Enligt den kemiska strukturen är mediatorer en heterogen grupp. Det inkluderar kolinester (acetylkolin); en grupp av monoaminer, inklusive katekolaminer (dopamin, noradrenalin och epinefrin); indoler (serotonin) och imidazoler (histamin); sura (glutamat och aspartat) och basiska (GABA och glycin) aminosyror; puriner (adenosin, ATP) och peptider (enkefaliner, endorfiner, substans P). Till denna grupp hör även ämnen som inte kan klassificeras som äkta signalsubstanser – steroider, eikosanoider och ett antal ROS, främst NO.
Ett antal kriterier används för att besluta om en förenings signalsubstans. De viktigaste listas nedan.
- Ämnet måste ackumuleras i presynaptiska ändelser och frigöras som svar på en inkommande impuls. Den presynaptiska regionen måste innehålla systemet för syntesen av detta ämne, och den postsynaptiska zonen måste detektera en specifik receptor för denna förening.
- När den presynaptiska regionen stimuleras bör en Ca-beroende frisättning (genom exocytos) av denna förening till den intersynaptiska klyftan, proportionell mot stimulans styrka, ske.
- Obligatorisk identitet för effekterna av den endogena neurotransmittorn och den förmodade mediatorn när den appliceras på målcellen och möjligheten till farmakologisk blockering av effekterna av den förmodade mediatorn.
- Närvaron av ett återupptagssystem av den förmodade mediatorn till presynaptiska terminaler och/eller in i närliggande astrogliaceller. Det kan finnas fall då inte mediatorn själv, men produkten av dess klyvning utsätts för återupptag (till exempel kolin efter klyvning av acetylkolin av enzymet acetylkolinesteras).
Läkemedels inverkan på olika stadier av mediatorfunktion vid synaptisk överföring
|
Modifiera inflytande |
Resultat |
|
|
Syntes |
Prekursortillägg |
↓ |
|
Ackumulation |
Hämning av upptag i vesiklar Hämning av bindning i vesiklar |
|
|
Urval |
Stimulering av hämmande autoreceptorer Blockad av autoreceptorer |
↓ |
|
Handling |
Effekter av agonister på receptorer |
|
|
på receptorer |
Blockad av postsynaptiska receptorer |
|
|
Förstörelse |
Återupptagsblockad av neuroner och/eller glia |
|
|
Hämning av förstörelse i synaptisk klyfta |
Användningen av olika metoder för att testa mediatorfunktionen, inklusive de modernaste (immunhistokemiskt, rekombinant DNA, etc.), är svårt på grund av den begränsade tillgängligheten av de flesta individuella synapser, såväl som på grund av den begränsade uppsättningen av riktade farmakologiska medel .
Ett försök att definiera begreppet "mediatorer" stöter på ett antal svårigheter, eftersom under de senaste decennierna listan över ämnen som utför samma signalfunktion i nervsystemet som klassiska mediatorer, men skiljer sig från dem i kemisk natur, syntesvägar, receptorer , har utökats avsevärt. Först och främst gäller ovanstående för en stor grupp av neuropeptider, såväl som för ROS, och i första hand för kväveoxid (nitroxid, NO), för vilka mediatoregenskaperna är väl beskrivna. Till skillnad från de "klassiska" mediatorerna är neuropeptider som regel större, syntetiseras i låg hastighet, ackumuleras i låga koncentrationer och binder till receptorer med låg specifik affinitet; dessutom har de inte presynaptiska terminala återupptagsmekanismer. Varaktigheten av effekten av neuropeptider och mediatorer varierar också avsevärt. När det gäller nitroxid, trots dess deltagande i intercellulär interaktion, kan det enligt ett antal kriterier inte tillskrivas mediatorer utan till sekundära budbärare.
Till en början trodde man att en nervända bara kunde innehålla en signalsubstans. Hittills har möjligheten av närvaron i terminalen av flera mediatorer som släppts gemensamt som svar på en impuls och verkar på en målcell - samtidiga (samexisterande) mediatorer (medlare, samsändare) visats. I detta fall sker ackumuleringen av olika mediatorer i samma presynaptiska region, men i olika vesiklar. Exempel på mediatorer är klassiska neurotransmittorer och neuropeptider, som skiljer sig åt i syntesplatsen och som regel är lokaliserade i ena änden. Frisättningen av samsändare sker som svar på en serie excitatoriska potentialer av en viss frekvens.
I modern neurokemi, förutom neurotransmittorer, isoleras ämnen som modulerar deras effekter - neuromodulatorer. Deras agerande är tonic till sin natur och längre i tiden än agerandet av medlare. Dessa ämnen kan inte bara ha neuronalt (synaptiskt) utan också glialt ursprung och förmedlas inte nödvändigtvis av nervimpulser. Till skillnad från en neurotransmittor verkar en modulator inte bara på det postsynaptiska membranet, utan även på andra delar av neuronet, inklusive intracellulärt.
Det finns pre- och postsynaptisk modulering. Begreppet "neuromodulator" är bredare än begreppet "neurotransmitter". I vissa fall kan mediatorn också vara en modulator. Till exempel verkar noradrenalin, frisatt från den sympatiska nervändan, som en neurotransmittor på a1-receptorer, men som en neuromodulator på a2-adrenerga receptorer; i det senare fallet förmedlar det hämning av den efterföljande utsöndringen av noradrenalin.
Ämnen som utför mediatorfunktioner skiljer sig inte bara i sin kemiska struktur, utan också i vilka fack i nervcellen de syntetiseras. Klassiska små molekylmediatorer syntetiseras i axonterminalen och införlivas i små synaptiska vesiklar (50 nm i diameter) för lagring och frisättning. NO syntetiseras också i terminalen, men eftersom det inte kan förpackas i vesiklar diffunderar det omedelbart ut ur nervändan och påverkar målet. Peptidneurotransmittorer syntetiseras i den centrala delen av neuronen (perikaryon), packas i stora vesiklar med ett tätt centrum (100-200 nm i diameter) och transporteras med axonal ström till nervändarna.
Acetylkolin och katekolaminer syntetiseras från cirkulerande prekursorer, medan aminosyramediatorer och peptider slutligen bildas från glukos. Som bekant kan neuroner (liksom andra celler hos högre djur och människor) inte syntetisera tryptofan. Därför är det första steget som leder till början av syntesen av serotonin den underlättade transporten av tryptofan från blodet till hjärnan. Denna aminosyra, liksom andra neutrala aminosyror (fenylalanin, leucin och metionin), transporteras från blodet till hjärnan av speciella bärare som tillhör familjen monokarboxylsyrabärare. Således är en av de viktiga faktorerna som bestämmer nivån av serotonin i serotonerga neuroner den relativa mängden tryptofan i maten jämfört med andra neutrala aminosyror. Till exempel visade frivilliga som matades med en lågproteindiet under en dag och sedan fick en tryptofanfri aminosyrablandning aggressivt beteende och förändrade sömn-vakna cykler i samband med minskade nivåer av serotonin i hjärnan.
Val(sändare) - fysiologiskt aktiva ämnen som direkt överför information från en cell till en annan genom speciella intercellulära kontakter - synapser.
I periferin fungerar två ämnen oftast som mediatorer - ACh (neuromuskulära synapser och synapser av den parasympatiska divisionen av ANS) och NA (synapser av de postganglioniska fibrerna i den sympatiska divisionen av ANS). Men i CNS kan excitation och hämning överföras från neuron till neuron med hjälp av många mediatorer. De vanligaste excitatoriska mediatorerna är glutamat, ACh, NA, D, serotonin, och de hämmande är GABA och glycin. Men det finns också ganska sällsynta kemiska budbärare som produceras i ett relativt litet antal nervceller. Man tror att mediatorer i vår hjärna är minst 35-40 olika ämnen. Det är kränkningar i produktionen eller utnyttjandet av medlare som är huvudorsaken till många nervösa och psykiska störningar.
Egenskaperna hos en substans som kan bli en mediator visas i fig. 9.4.
Ris. 9.4.
1 - mediatorn och dess kemiska prekursorer måste finnas i neuronen; 2 - mediatorn måste finnas i höga koncentrationer i synaptiska vesiklar; 3 - den synaptiska änden och (eller) neuronkroppen måste innehålla ett enzymsystem för syntesen av mediatorn; 4 - neurotransmittorn ska frigöras från vesiklarna in i synaptisk klyfta när AP anländer till nervändan; 5 - frisättningen av mediatorn i den synaptiska klyftan under stimulering bör föregås av ingången till slutet av kalciumjoner; 6 - i den synaptiska klyftan måste det finnas ett system för nedbrytning av neurotransmittorn och (eller) ett system för dess återupptag i den presynaptiska ändelsen; 7 - på det postsynaptiska membranet måste det finnas receptorer för signalsubstansen
På sitt sätt kemisk natur medlare kan delas in i " klassisk", som är modifierade aminosyror, och" icke-klassisk"- peptid och gasformig (tabell 9.1). Traditionellt kallas IA- och D-mediatorer som syntetiseras i kroppen från dietaminosyran fenylalanin, som innehåller en katekolkärna, katekolaminer. Serotonin, som syntetiseras från aminosyran tryptofan och är ett indolderivat till sin kemiska natur, tillhör tillsammans med NA och D gruppen av biogena aminer, även om det finns många "aminer" bland andra mediatorer.
Tabell 9.1
Vissa mediatorer finns hos djur
Enligt deras effekter delas klassiska mediatorer in i excitatoriska och inhiberande. Mycket senare än de "klassiska" mediatorerna upptäcktes peptidmediatorer, som är små kedjor av aminosyror. Förmedlarrollen för flera peptider har bevisats, och flera dussin peptider är "under misstanke". Och slutligen, ganska oväntat, var upptäckten av cellers förmåga att producera ett antal gasformiga ämnen, vars utsöndring inte kräver "förpackning" i vesikler; inte desto mindre är de fullfjädrade medlare. Bättre än andra gaser som mediator är kväveoxid (NO) känd, men mediatoregenskaperna för CO och H 2 S är också utom tvivel.
Varje medlare, oavsett kemisk eller fysisk natur, har sin egen livscykel, som inkluderar följande steg:
- - syntes;
- - transport till den presynaptiska änden;
- - ansamling i vesiklar;
- - släpp in i den synaptiska klyftan;
- - interaktion med receptorn på det postsynaptiska membranet;
- - förstörelse i den synaptiska klyftan;
- - transport av de resulterande metaboliterna tillbaka till den presynaptiska änden.
Syntesen av mediatorer kan ske både i neuronens kropp och i själva de presynaptiska ändarna. Molekyler av mediatorer av peptidnatur är enzymatiskt "utskurna" från stora prekursorproteiner som syntetiseras i kroppen av en neuron på en grov ER. Sedan dessa
mediatorer packas i Golgi-apparaten till stora vesiklar, som med hjälp av axonal transport rör sig längs axonet till synapserna. "Klassiska" neurotransmittorer syntetiseras i slutet, där enzymer för syntes och packning av molekyler till vesiklar kommer genom axonal transport. I de flesta neuroner dominerar en mediator, men på senare år har det konstaterats att flera mediatorer kan finnas i samma neuron och dessutom i samma synaps. De kan finnas både i samma och i olika vesiklar. Sådan samexistens har visats, till exempel, för biogena aminer och peptidmediatorer.
Frisättningen av mediatorn i den synaptiska klyftan sker i det ögonblick då AP når nervterminalen och det presynaptiska membranet depolariseras (Fig. 9.5).
Ris. 9.5.
- 1 - PD i den iresynaptiska fibern, vilket leder till partiell depolarisering av nervändan; 2 - Ca 2+ i det extracellulära utrymmet; 3 - Ca 2+ kanal som öppnas när membranet depolariseras; 4 - vesiklar med mediator;
- 5 - vesikeln interagerar med Ca 2+ och är inbäddad i det presynaptiska membranet, vilket skjuter ut mediatorn i den synaptiska klyftan; 6 - vesikeln interagerar med Ca 2+ och bildar en kortvarig kontakt med det icke-resynaptiska membranet för att frigöra mediatorn i gapet; 7 - Ca 2+ avlägsnas snabbt från den icke-resynaptiska änden in i den intercellulära miljön, endoplasmatiskt retikulum och mitokondrier
I detta ögonblick öppnas spänningsberoende kalciumkanaler i membranet och Ca 2+ går in i den presynaptiska änden, binder till ett visst protein på utsidan av vesikelmembranet och startar processen för fusion av vesikeln och det presynaptiska membranet. Vesikeln kan för det första integreras helt och hållet och "kasta ut" allt innehåll i den synaptiska klyftan ("fullständig fusion"). För det andra kan en kortvarig kontakt ("fusionspor") av speciella proteiner bildas mellan vesikelmembranet och det terminala membranet. Genom fusionsporten lyckas några av mediatormolekylerna komma in i den synaptiska klyftan (denna metod för mediatorsekretion kallas " kyss och spring" (översatt från engelska, "kyss och spring").
Så snart mediatorn är i gapet är det nödvändigt att snabbt ta bort kalciumet som har kommit in i nervändan. För detta finns speciella kalciumbindande buffertproteiner, samt kalciumpumpar som pumpar kalcium in i det endoplasmatiska retikulumet, in i mitokondrierna och in i den yttre miljön. Vid den här tiden, förkrossad ( kyss och spring) eller så är vesiklarna som återbildas i nervändan igen fyllda med mediatormolekyler.
Transmittermolekyler som har kommit in i synapspalten når det postsynaptiska membranet genom diffusion och interagerar med receptorer. Traditionellt betecknar termen "receptor" speciella celler eller cellulärt känsliga formationer som svarar på stimuli från den yttre och inre miljön: fotoreceptorer, mekanoreceptorer, etc. I modern biologi används termen "receptor" också i relation till proteinmolekyler inbäddade i cellmembranet eller lokaliserade i cytoplasman och som kan svara genom att ändra sin form och tillstånd till de effekter som är specifika för varje typ av receptor. Receptorer har hittats för mediatorer, hormoner, antikroppar och andra signalmolekyler som är viktiga för informationsöverföring i levande system.
Överföring av en signal över ett membran involverar tre steg:
- 1) interaktion mellan signalmolekylen och receptorn;
- 2) en förändring i formen (konformationen) av receptormolekylen, vilket leder till förändringar i aktiviteten hos specialiserade membranmediatorproteiner;
- 3) bildandet i cellen av molekyler eller joner (sekundära budbärare eller sekundära budbärare), som aktiverar eller tvärtom hämmar vissa intracellulära mekanismer, vilket förändrar hela cellens aktivitet.
Fördela två huvudtyper receptorer - jonotropa (kanal) och metabotropa.
Ett exempel kanalreceptor kan fungera som en ligandaktiverad (kemokänslig) receptor för ACh, lokaliserad på membranet av skelettmuskelfibrer (se fig. 8.17). Sådana receptorer, förutom naturlig ACh, aktiveras av tobaksalkaloiden nikotin. Därför kallas de nikotin- eller H-kolinerga receptorer. Förutom tvärstrimmiga muskler finns sådana receptorer även i det centrala nervsystemet. Kanalen består av fem proteinsubenheter sammansatta till ett slags rör som penetrerar membranet genom. De två underenheterna är desamma och betecknas a. När två molekyler av mediatorn ACh fästs till speciella bindningsställen på a-subenheterna, öppnas kanalen för Na + och Ca 2+ katjoner (Fig. 9.6).
Som ett resultat utvecklas en EPSP på det postsynaptiska membranet, och cellen kan bli exciterad. Interaktionen mellan mediatorn och receptorn varar 1-2 ms, och sedan måste mediatormolekylen lossas, annars kommer receptorn att "tappa känslighet" och tillfälligt sluta reagera.
gyrate till nya delar av mediatorn. Kanaltypen av mottagning är mycket snabb, men den reduceras antingen till depolarisering av den postsynaptiska cellen genom att öppna katjonkanaler, eller till hyperpolarisering genom att öppna kloridkanaler.
Ris. 9.6.
A- byggnadsdiagram; 6 - cap.;: stängd; V- kanalen är öppen; A - ångström (1SG 10 m)
Metabotropa receptorerär proteinmolekyler som "dras" genom cellmembranet sju gånger och bildar tre slingor inuti cellen och tre på utsidan av cellmembranet (fig. 9.7).
Ris. 9.7.
A, p, y - subenheter G-vit ka
Många liknande receptorproteiner har nu upptäckts, med den del av proteinmolekylen som vetter mot insidan av cellen bunden till motsvarande G-protein. G-proteiner är namngivna för sin förmåga att bryta ner GTP (guanosintrifosfat) till BNP (guanosindifosfat) och en fosforsyrarest. Dessa proteiner består av tre subenheter: a, p, y (se fig. 9.7), och flera subtyper av a-subenheter är kända. En eller annan subtyp av a-subenheter som utgör G-proteinet avgör vilken process i cellen som kommer att påverkas av detta G-protein. Till exempel stimulerar Gj.-protein (dvs. inklusive en 5 subenhet) AC-enzymet, G q stimulerar fosfolipas C, G 0 binder till jonkanaler, Gj hämmar blodtrycksaktiviteten. Ofta påverkar en typ av G-protein flera processer i cellen. I frånvaro av en ligand (mediator eller hormon) som kan binda till den metabotropa receptorn, G-protein inaktiv. Om motsvarande aktiverande ligand binder till receptorn, aktiveras a-subenheten (GDP ersätts med GTP), lossnar från Py-subenhetskomplexet och interagerar med målproteiner under en kort tid, vilket startar eller, omvänt, hämmar intracellulära processer. G-proteinsubenheterna kan inte existera separat under lång tid, och efter hydrolys av GTP av α-subenheten bildar de ett enda inaktivt G-protein. Aktiverade G-proteiner verkar på ett antal enzymer och jonkanaler och utlöser en kaskad av intracellulära kemiska reaktioner, som ett resultat av vilka koncentrationen av ett antal regulatoriska molekyler förändras - sekundära mellanhänder(primära mediatorer - molekyler som bär en signal från cell till cell, dvs mediator, hormon).
De vanligaste andra budbärarna (budbärarna) inkluderar cAMP, som bildas av ATP under verkan av enzymet AC. Om, som ett resultat av ligandens verkan på receptorn, G^-formen av proteinet aktiveras, aktiverar det enzymet fosfolipas C, vilket i sin tur stimulerar bildningen av två mediatorer från membranfosfolipider: IP 3 ( inositoltrifosfat) och DAG (diacylglycerol). Båda mediatorerna leder till en ökning av koncentrationen av kalcium i cellen på grund av dess intag utifrån (genom jonkanaler) eller när det frigörs från intracellulära depåer. Ca 2+ är den mest kraftfulla intracellulära stimulatorn av cellvitala processer. Dessutom stimulerar IF-3 och DAG celltillväxt, främjar genuttryck, mediatorfrisättning, hormonsekretion och så vidare. Men den andra budbäraren direkt eller genom ett antal mellanstadier påverkar kemokänsliga jonkanaler - den öppnar eller stänger dem. Detta bidrar till utvecklingen av excitation eller hämning av cellen, beroende på vilka kanaler som påverkades. Storleken och varaktigheten av potentialerna kommer att bero på typen, kvantiteten och tiden för interaktion mellan mediatormolekylerna och receptorer, och slutligen på vilket system av sekundära budbärare som aktiveras under inverkan av mediatorn.
Ett karakteristiskt drag för metabotropisk mottagning är dess kaskadbildning, vilket gör det möjligt att multiplicera effekten av mediatorn på cellen (fig. 9.8).
Ris. 9.8.
Som redan nämnts bör mediatorn inte interagera med den jonotropa eller metabotropa receptorn längre än 1–2 ms. I neuromuskulära synapser bryts ACh snabbt ned av enzymet acetylkolinesteras till kolin och acetat. Den resulterande kolinen transporteras till den presynaptiska änden och används återigen för syntesen av ACh. På liknande sätt förstörs andra mediatorer (ATP, peptider) av motsvarande enzymer i den synaptiska klyftan.
Ett annat vanligt sätt att eliminera signalsubstansen från den synaptiska klyftan är dess återupptag (eng. återupptag) till den presynaptiska änden eller till gliaceller. NA, D och serotonin efter att ha fångats av ändarna "packas" igen i vesiklar eller kan förstöras av intracellulära enzymer. GABA och glutamat transporteras från den synaptiska klyftan till gliacellerna och, efter att ha genomgått en serie biokemiska transformationer, kommer de återigen in i nervändarna.
I evolutionsprocessen har naturen skapat många fysiologiskt aktiva ämnen som verkar på metabolismen av mediatorer. Många av dessa ämnen produceras av växter för försvarsändamål. Samtidigt produceras gifter som påverkar livscykeln för neurotransmittorer och synaptisk överföring av vissa djur: för att attackera bytet eller för att försvara sig mot rovdjur.
Ett stort antal kemiska föreningar som påverkar funktionen av medlarsystem skapas på konstgjord väg av människan på jakt efter nya läkemedel som påverkar NS-funktionen.
- Se avsnitt 10.3.
7.4. MEDELARE OCH RECEPTORER AV CNS
CNS-mediatorer är många strukturellt heterogena kemiska substanser (omkring 30 biologiskt aktiva substanser har hittills hittats i hjärnan). Ämnet från vilket signalsubstansen (föregångaren till mediatorn) syntetiseras kommer in i neuronen eller dess ände från blodet eller cerebrospinalvätskan, som ett resultat av biokemiska reaktioner under inverkan av enzymer förvandlas det till motsvarande mediator och transporteras sedan till synaptisk vesiklar. Enligt deras kemiska struktur kan de delas in i flera grupper, varav de viktigaste är aminer, aminosyror, polypeptider. Tillräckligt bred
Den vanligaste mediatorn är acetylkolin.
A. Acetylkolin finns i hjärnbarken, i bålen, i ryggmärgen, huvudsakligen känd som en excitatorisk mediator; i synnerhet är det en mediator av a-mo-toneuroner i ryggmärgen som innerverar skelettmusklerna. Med hjälp av acetylkolin överför a-motoneuroner en excitatorisk effekt till Renshaws hämmande celler genom kollateralerna i deras axoner. I den retikulära bildningen av hjärnstammen, i hypotalamus, hittades M- och H-kolinerga receptorer. CNS har 7 typer av H-kolinerga receptorer. I det centrala nervsystemet är de huvudsakliga M-kolinerga receptorerna Mg- och M2-receptorer. M,-ho-linoreceptorer lokaliserad på neuronerna i hippocampus, striatum, hjärnbarken. M 2 -kolinerga receptorer lokaliserad på cellerna i lillhjärnan, hjärnstammen. N-kolinerga receptorer ganska tätt placerad i hypotalamus och däck. Dessa receptorer har studerats ganska väl, de har isolerats med hjälp av α-bungarotoxin (huvudkomponenten i giftet från den bandade kraiten) och α-neurotoxin som finns i giftet i kobran. När acetylkolin interagerar med det H-kolinerga receptorproteinet ändrar det senare sin konformation, vilket resulterar i att jonkanalen öppnas. När acetylkolin interagerar med den M-kolinerga receptorn, utförs aktiveringen av jonkanaler (K +, Ca 2+) med hjälp av andra intracellulära mediatorer (cAMP - cykliskt adenosinmonofosfat för M 2 -receptorn och IP3 / DAG - inositol -3-fosfat (diacylglycerol för M ,-receptor).Acetylkolin aktiverar både excitatoriska och hämmande neuroner, vilket bestämmer dess effekt.Acetylkolin har en hämmande effekt med hjälp av M-kolinerga receptorer i de djupa lagren av hjärnbarken, i hjärnstam, kaudatkärna.
B. Aminer (dopamin, noradrenalin, serotonin, histamin). De flesta av dem finns i betydande mängder i hjärnstammens neuroner, och i mindre mängder detekteras i andra delar av CNS.
Aminer ger uppkomsten av processer av excitation och hämning, till exempel i diencephalon, i substantia nigra, i det limbiska systemet, i striatum. Noradrenerga neuroner är koncentrerade främst i locus coeruleus (mellanhjärnan), där det bara finns några hundra av dem. Men grenar av deras axoner finns i hela CNS.
Noradrenalinär en hämmande mediator av Purkinje-celler i cerebellum och perifera ganglier; excitatorisk - i hypotalamus, i kärnorna i epitalamus. α- och β-adrenerga receptorer hittades i den retikulära bildningen av hjärnstammen och hypotalamus.
Dopaminreceptorer uppdelad i Dg och D 2 undertyper. D, receptorer är lokaliserade på cellerna i striatum, verkar genom dopaminkänsligt adenylatcyklas, som D2-receptorer. D2-receptorer finns i hypofysen. Under verkan av dopamin på dem hämmas syntesen och utsöndringen av prolaktin, oxytocin, melanocytstimulerande hormon och endorfin. D2-receptorer har hittats på striatala neuroner, där deras funktion ännu inte har fastställts.
Serotonin. Med dess hjälp överförs excitatoriska och hämmande influenser i hjärnstammens neuroner, och hämmande influenser överförs i hjärnbarken. Det finns flera typer av serotoninoreceptorer. Serotonin inser sitt inflytande med hjälp av jonotropa och metabotropa receptorer (cAMP och IFz/DAG). Serotonin finns främst i strukturer relaterade till regleringen av autonoma funktioner. Speciellt mycket av det i det limbiska systemet, raphe-kärnorna. Enzymer involverade i syntesen av serotonin hittades i nervcellerna i dessa strukturer. Axonerna av dessa neuroner passerar i bulbospinalkanalen och slutar på neuroner i olika segment av ryggmärgen. Här kommer de i kontakt med celler av preganglioniska sympatiska neuroner och med interkalära neuroner av den gelatinösa substansen. Man tror att några av dessa så kallade sympatiska neuroner (och kanske alla) är serotonerga nervceller i det autonoma nervsystemet. Deras axoner, enligt de senaste uppgifterna, går till organen i mag-tarmkanalen och stimulerar deras sammandragningar.
Gnetami n. Dess ganska höga koncentration hittades i hypofysen och median eminensen av hypotalamus - det är här som huvudantalet histaminerga neuroner är koncentrerat. I andra delar av det centrala nervsystemet är nivån av histamin mycket låg. Dess medlarroll har studerats lite. Allokera H, -, H 2 - och H 3 -histaminreceptorer. H-receptorer finns i hypotalamus och är involverade i regleringen av födointag, termoreglering, utsöndring av prolaktin och antidiuretiskt hormon. H2-receptorer finns på gliaceller. Histamin implementerar sitt inflytande med hjälp av andra mellanhänder (cAMP och IF 3 / DAG).
B. Aminosyror. Sura aminosyror (glycin, gamma-aminosmörsyra) är hämmande mediatorer i synapserna i det centrala nervsystemet och verkar på motsvarande receptorer (se avsnitt 7.8), glycin - i ryggmärgen, i hjärnstammen, GABA - i cerebral cortex, lillhjärnan, hjärnstammen, ryggmärgen. Neutrala aminosyror (alfa-glutamat, alfa-aspartat) överför excitatoriska influenser och verkar på motsvarande excitatoriska receptorer. Det antas att glutamat kan vara en mediator av afferenter i ryggmärgen. Receptorer för glutamin och asparaginsyraaminosyror finns på cellerna i ryggmärgen, lillhjärnan, thalamus, hippocampus och hjärnbarken. Glutamat är den huvudsakliga excitatoriska mediatorn i CNS (75 % av excitatoriska hjärnsynapser). Glutamatreceptorer är jonotropa (K+, Ca2+, Na+) och metabotropa (cAMP och IPs/DAG).
D. Polypeptideräven utföra en mediatorfunktion i CNS-synapserna. I synnerhet är substans P en mediator av neuroner som överför smärtsignaler. Särskilt mycket av denna polypeptid finns i ryggmärgens dorsala rötter. Detta fungerade som grunden för antagandet att substans P kan vara en förmedlare av känsliga nervceller i området för deras byte till interkalära neuroner. Ämnet P finns i stora mängder i hypotalamusregionen. Det finns två typer av substans II-receptorer: SP-P-typreceptorer placerade på neuronerna i hjärnans septum och SP-E-typreceptorer lokaliserade på neuronerna i hjärnbarken.
Enkefaliner och endorfiner är mediatorer av neuroner som blockerar smärtimpulser. De utövar sitt inflytande genom lämpliga opiatreceptorer, som är särskilt tätt belägna på cellerna i det limbiska systemet, det finns också många av dem på cellerna i substantia nigra, kärnorna i diencephalon och solitärområdet, de finns på cellerna i den blå fläcken, ryggmärgen. Deras ligander är p-endorfin, dynorfin, leu- och me-tenkefaliner. Olika opiatreceptorer betecknas med bokstäverna i det grekiska alfabetet: c, k, su, 1, e. K-receptorer interagerar med dynorfin och leu-enkefalin; selektiviteten för verkan av andra ligander på opiatreceptorer har inte bevisats.
Angiotensin är involverat i överföringen av information om kroppens behov av vatten, luliberin - vid sexuell aktivitet.
ness. Bindning av angiotensin till receptorer orsakar en ökning av cellmembranens permeabilitet för Ca 2+. Denna reaktion orsakas inte av konformationsförändringar i receptorproteinet, utan av processerna för fosforylering av membranproteiner på grund av aktiveringen av adenylatcyklassystemet och förändringar i syntesen av prostaglandiner. Angiotensinreceptorer har hittats på hjärnans neuroner, på celler i mellanhjärnan, diencephalon och hjärnbarken.
finns på hjärnans neuroner VIP-receptorer och receptorer för somatostatin. Receptorer för kolecystokinin finns på cellerna i hjärnbarken, caudate nucleus, luktlökar. Verkan av kolecystokinin på receptorer ökar membranpermeabiliteten för Ca 2+ genom att aktivera adenylatcyklassystemet.
D. ATP kan också spela rollen som en klassisk mediator, särskilt i frenulumneuronerna (excitatorisk effekt). I ryggmärgen utsöndras det tillsammans med GABA K, men utför en excitatorisk funktion. ATP-receptorer är mycket olika, några av dem är jonotropa, andra är metabotropa. ATP och adenosin är involverade i bildandet av smärta, begränsar överexcitationen av det centrala nervsystemet.
E. Kemikalier som cirkulerar i blodet(vissa hormoner, prostaglandiner), som har en modulerande effekt på synapsernas aktivitet. Prostaglandiner - omättade hydroxikarboxylsyror som frigörs från celler påverkar många delar av den synaptiska processen, till exempel utsöndringen av en mediator, arbetet med adenylatcyklaser. De har en hög fysiologisk aktivitet, men inaktiveras snabbt och verkar därför lokalt.
G. Hypotalamus neurohormoner. reglera funktionen hos hypofysen, också utföra medlarroll.
Fysiologiska effekter av verkan av vissa förmedlare av hjärnan. H om r-adrenalin reglerar humör, känslomässiga reaktioner, säkerställer upprätthållande av vakenhet, deltar i mekanismerna för bildandet av vissa faser av sömn, drömmar; dopamin - i bildandet av en känsla av njutning, reglering av känslomässiga reaktioner, upprätthållande av vakenhet. Striatal dopamin reglerar komplexa muskelrörelser. Seroton påskyndar inlärningsprocessen, bildandet av smärta, sensorisk uppfattning, somna; angiotensin -
ökning av blodtrycket, hämning av syntesen av katekolaminer, stimulerar utsöndringen av hormoner, informerar centrala nervsystemet om blodets osmotiska tryck. Oligopeptider - förmedlare av humör, sexuellt beteende; överföring av nociceptiv excitation från periferin till centrala nervsystemet, bildandet av smärtförnimmelser. Endorfiner, enkefaliner, en peptid som orsakar delta a-c på n, ger anti-smärtreaktioner, ökar motståndskraften mot stress, sömn. Prostaglandiner orsakar en ökning av blodkoagulering; en förändring i tonen i glatta muskler, en ökning av den fysiologiska effekten av mediatorer och hormoner. Hjärnspecifika proteiner i olika delar av hjärnan påverkar inlärningsprocesser.
Enligt Dale-principen syntetiserar en neuron och använder samma signalsubstans i alla grenar av sitt axon ("en neuron - en signalsubstans"). Förutom huvudmediatorn, som det visade sig, kan andra frigöras i axonets ändar - medföljande mediatorer (mediatorer) som spelar en modulerande roll eller agerar långsammare. Men i ryggmärgen är två snabbverkande typiska mediatorer installerade i en hämmande neuron - GAM K och glycin, och till och med en hämmande (GABA.) och en excitatorisk (ATP). Därför lät Dale-principen i den nya utgåvan först så här: "En neuron - en snabb signalsubstans", och sedan: "En neuron - en snabb synaptisk effekt."
Effekten av mediatorns verkan beror huvudsakligen på egenskaperna hos jonkanalerna i det postsynaptiska membranet. Detta fenomen visas särskilt tydligt när man jämför effekterna av individuella mediatorer i det centrala nervsystemet och i kroppens perifera synapser. Acetylkolin, till exempel, i hjärnbarken med mikroapplikationer till olika neuroner kan orsaka excitation och hämning, i hjärtats synapser - hämning, i synapserna i de glatta musklerna i mag-tarmkanalen - excitation. Katekolaminer stimulerar hjärtaktivitet, men hämmar sammandragningar av mage och tarmar.
Intercellulär interaktion realiseras inte bara med hjälp av väl studerade mediatorer, utan också med hjälp av många ämnen som vid låga koncentrationer förändrar intracellulära biokemiska processer i neuroner, aktiverar gliaceller och förändrar en neurons respons på en mediator . Alla dessa ämnen kallas "informationsämnen". Kemisk överföring av signaler i nervsystemet kan ske både på den ”anatomiska adressen” (implementerad i synapser med hjälp av klassiska mediatorer) och på den ”kemiska adressen”. I det senare fallet syntetiserar cellerna och utsöndrar olika informationssubstanser till den intercellulära vätskan eller blodet, vilka styrs av långsam diffus rörelse till målceller, som kan placeras på avsevärt avstånd från platsen för substanssyntesen.
Studiet av mediatorprocesser är en av neurokemins uppgifter, som under de senaste decennierna har gjort betydande framsteg för att förstå nervsystemets underliggande mekanismer under normala och patologiska tillstånd. Framgångar inom neurokemi låg till grund för utvecklingen av neuro- och psykofarmakologi, neuro- och psykoendokrinologi.
Informationsämnen i nervsystemet kan klassificeras enligt olika kriterier. Vi begränsar oss till att dela in dem i två grupper: 1) klassiska förmedlare, släpps i det presynaptiska slutet och direkt sänder excitation i synapsen och 2) modulatorer , eller regulatoriska peptider som förändrar cellens svar på klassiska mediatorer eller andra former av nervcellsaktivitet (även om vissa av dem också kan utföra en överföringsfunktion).
Klassiska val
Acetylkolin (AH) - en av de första studerade medlarna. Dess molekyl består av det kvävehaltiga ämnet kolin och resten av ättiksyra. ACh fungerar som en mediator i tre funktionella block av nervsystemet: 1) i neuromuskulära synapser av skelettmuskler (syntetiseras i motorneuroner); 2) i den perifera delen av ANS (syntetiserad i preganglioniska sympatiska och parasympatiska neuroner, postganglioniska parasympatiska neuroner); 3) i hjärnhalvorna, där de kolinerga systemen representeras av neuroner av några retikulära kärnor i bron, interneuroner i striatum, neuroner i kärnorna i det transparenta septumet. Axonerna i dessa neuroner reser till olika strukturer i framhjärnan, främst till neocortex och hippocampus. Nyare forskningsresultat visar att det kolinerga systemet spelar en viktig roll för inlärning och minne. I hjärnan hos avlidna personer som lider av Alzheimers sjukdom sker således en kraftig minskning av antalet kolinerga neuroner i hjärnhalvorna.
Synaptiska receptorer för ACh är indelade i nikotin(upphetsad av ACh och nikotin) och muskarin(upphetsad av ACh och flugsvamptoxin muskarin). Nikotinreceptorer öppnar natriumkanaler och leder till bildandet av EPSP. De finns i de neuromuskulära synapserna i skelettmusklerna, i de autonoma ganglierna och lite i det centrala nervsystemet. De autonoma ganglierna är mest känsliga för nikotin, så de första försöken att röka leder till uttalade autonoma manifestationer - blodtrycksfall, illamående, yrsel. I processen att vänja sig förbli i princip sympatisk handling. Nikotinreceptorer finns också i det centrala nervsystemet, på grund av vilka nikotin, som är en psykoaktiv substans, har en centralstimulerande effekt. Antagonister av nikotinreceptorer - föreningar som liknar giftkuraren - verkar huvudsakligen på neuromuskulära synapser, vilket orsakar förlamning av skelettmusklerna. Muskarina receptorer finns i synapserna hos autonoma postganglioniska (främst parasympatiska) neuroner, i CNS. Deras excitation kan öppna både kalium- och natriumkanaler. En klassisk muskarinreceptorantagonist är atropin, som orsakar sympatiska effekter, motorisk och talexcitation och hallucinationer. ACh inaktiveras av enzymet acetylkolinesteras. Reversibla blockerare av detta enzym förbättrar den neuromuskulära överföringen och används i neurologisk praxis, irreversibla blockerare orsakar farlig förgiftning (klorofos, nervgaser).
Biogena aminer (BA) - en grupp av mediatorer innehållande en aminogrupp. De är uppdelade i katekolaminer (noradrenalin, dopamin) och serotonin.
Noradrenalin (NA) i det perifera NS syntetiseras det i nervcellerna i de sympatiska ganglierna, i CNS - i den blå fläcken och den interpedunkulära kärnan i mellanhjärnan. Axonerna i cellerna i dessa kärnor är brett fördelade i olika strukturer i hjärnan och ryggmärgen. Excitation av adrenerga receptorer kan öka både natrium (EPSP) och kalium (TPSP) ledning. Agonister av NA-ergiska synapser är efedrin och andra läkemedel för bronkial astma, vasokonstriktorläkemedel - naftyzin, galazolin. Antagonister är läkemedel som används för att sänka blodtrycket (blockerare).
I CNS är effekterna av NA:
Öka nivån av vakenhet;
Hämmande reglering av sensoriska flöden, anestesi;
Öka nivån av fysisk aktivitet;
Ökad aggressivitet, stheniska känslor under stressreaktioner (spänning, glädje av risk, övervinna trötthet). I vissa former av depression sker en minskning av nivån av NA, och många antidepressiva medel stimulerar dess bildning.
Dopamin (JA) – omedelbar föregångare till HA. Det fungerar i det centrala nervsystemet, där tre huvudsakliga DA-ergiska system särskiljs:
1) svart substans - striatum. Huvudfunktionen för detta system är att upprätthålla den allmänna nivån av motorisk aktivitet, säkerställa noggrannheten i utförandet av motorprogram och eliminera onödiga rörelser. Brist på dopamin i detta system leder till utvecklingen av parkinsonism;
2) retikulära kärnor i mitthjärnans tegmentum - KBP (ny, gammal, gammal). Reglerar känslo- och tankeprocesser, "ansvarig" för positiva känslor, som oftast är förknippade med njutningen av rörelse, ger ordning och reda och konsekvens i tankeprocesser. Brist i detta system kan leda till utveckling av depression, överdriven aktivitet (särskilt ett stort antal DA-receptorer) observeras i vissa former av schizofreni;
3) hypotalamus - hypofysen. Deltar i regleringen av hypotalamus-hypofyssystemet (särskilt DA hämmar utsöndringen av prolaktin), orsakar hämning av centra för hunger, aggressivitet, sexuellt beteende, excitation av nöjescentret.
Läkemedel som blockerar dopaminreceptorer används inom medicinen som antipsykotika. Farliga psykoaktiva ämnen som psykostimulanter och kokain förstärker effekten av DA (ökar frisättning eller blockerar återupptag av signalsubstanser).
Serotonin tillhör samma kemiska grupp som katekolaminerna. Serotonin är inte bara en mediator, utan också ett vävnadshormon med många funktioner: det orsakar en förändring i blodkärlens lumen, förbättrar gastrointestinal motilitet, tonus i livmodern, bronkialmuskler, frigörs från blodplättar när blodkärl skadas och hjälper till sluta blöda, är en av inflammationsfaktorerna. I CNS syntetiseras det i raphe-kärnorna. Axoner av serotonerga neuroner slutar i striatum, neocortex, strukturer i det limbiska systemet, mellanhjärnans kärnor och ryggmärgen. Av detta följer att serotonin påverkar nästan alla hjärnfunktioner. Faktum är att serotonins deltagande i regleringen av nivån av vakenhet, arbetet med sensoriska system, inlärning, emotionella och motiverande processer har fastställts. I sömn-vak-systemet konkurrerar serotonin med katekolaminer, vilket orsakar en minskning av nivån av vakenhet (raphe-kärnan är ett av sömncentra). I sensoriska system har serotonin en hämmande effekt, vilket förklarar dess smärtstillande effekt (i ryggmärgens bakre horn aktiverar det hämmande neuroner). I de kortikala zonerna av sensoriska system begränsar det den överdrivna spridningen av sensoriska signaler, vilket ger "fokusering" av signalen. Blockaden av denna mekanism kan kraftigt förvränga uppfattningsprocesserna, upp till uppkomsten av illusioner och hallucinationer. Serotonin har en liknande effekt i de associativa zonerna i cortex, "organiserar" integrerande processer, i synnerhet tänkande. Deltar i inlärningsprocesser, och i större utsträckning, om utvecklingen av reflexer är förknippad med positiv förstärkning (belöning), medan noradrenalin hjälper till att befästa de beteendeformer som syftar till att undvika straff. På den känslomässiga och motiverande sfären har serotonin en lugnande effekt (minskar ångest, aptit). Av intresse är en av grupperna av ämnen som blockerar serotoninreceptorer - lysergsyraderivat (ergotalkaloider). De används inom medicin (stimulering av livmodern, med migrän) och är den aktiva principen för hallucinogener (LSD är ett syntetiskt hallucinogen).
Inaktivering av serotonin, liksom andra biogena aminer, sker under verkan av enzymet monoaminoxidas (MAO). Intressant nog kan en sådan psykologisk egenskap hos människor som önskan att söka efter nya starka förnimmelser vara associerad med en liten mängd av detta enzym i centrala nervsystemet. MAO-hämmare eller serotoninåterupptagshämmare används inom medicin som antidepressiva.
Aminosyramediatorer (AA). Mer än 80 % av CNS-neuronerna använder aminosyramediatorer. AA är ganska enkla i sin sammansättning, kännetecknade av en större specificitet av synaptiska effekter (de har antingen excitatoriska egenskaper - glutaminsyra och asparaginsyra, eller hämmande egenskaper - glycin och GABA).
Glutaminsyra (HA) – den viktigaste excitatoriska neurotransmittorn i CNS. Det finns i vilken proteinmat som helst, men mat HA penetrerar normalt mycket dåligt genom blod-hjärnbarriären, som skyddar hjärnan från misslyckanden i dess aktivitet. Nästan all HA som hjärnan behöver syntetiseras i nervvävnaden. Men när man äter en stor mängd HA-salter kan dess neurotropa effekt observeras: det centrala nervsystemet aktiveras, och detta används på kliniken, förskrivning av glutamattabletter (2-3g) för mental retardation eller utmattning av nervsystemet . Glutamat används flitigt i livsmedelsindustrin som smakämne, och ingår i livsmedelskoncentrat, korv etc. (har en köttig smak). Med samtidig användning av 10-30 g glutamat med mat kan överdriven excitation av det vasomotoriska centret inträffa, blodtrycket stiger och pulsen ökar. Detta är farligt för hälsan, särskilt för barn och personer som lider av hjärt-kärlsjukdomar. GC-antagonister, såsom calypsol (ketamin), används kliniskt som kraftfulla analgetika och snabba anestesimedel. En biverkning är uppkomsten av hallucinationer. Vissa ämnen i denna grupp är starka hallucinogena droger.
Inaktivering av HA sker genom upptag av astrocyter, där det omvandlas till asparaginsyra och GABA.
Gamma-aminosmörsyra (GABA) – non-food AA (fullständigt syntetiserad i kroppen). Spelar en viktig roll i intracellulär metabolism; endast en liten del av GABA utför medlarfunktioner. Det är en förmedlare av små hämmande neuroner som är brett distribuerade i det centrala nervsystemet. Denna mediator används också av Purkinje-celler, globus pallidus-neuroner. Öppnar Ka + och Cl - kanaler på det postsynaptiska membranet. GABA-receptorer har en komplex struktur, de har centra som binder till andra ämnen, vilket leder till en förändring av mediatorns effekter. Sådana substanser används som lugnande och lugnande medel, hypnotika, antiepileptika och bedövningsmedel. Ibland kan samma substans orsaka alla dessa effekter beroende på dosen. Till exempel barbiturater, som används för anestesi (hexenal), vid svåra former av epilepsi (bensonal, fenobarbital). I mindre doser fungerar de som sömnmedel, men används i begränsad omfattning, eftersom de stör sömnens normala struktur (förkortar den paradoxala fasen), efter sådan sömn kvarstår slöhet och försämrad koordination av rörelser under lång tid. Långvarig användning av barbiturater orsakar drogberoende. Alkohol förstärker effekten av barbiturater, överdosering uppstår lätt, vilket leder till andningsstopp. En annan grupp av GABA-agonister är bensodiazepinerna. De verkar mer selektivt och skonsamt, eftersom sömntabletter ökar sömndjupet och varaktigheten av sömnen (Relanium, Phenazepam). Stora mängder orsakar också slöhet efter sömn. GABA-agonister används som lugnande medel (lugnande) eller ångestdämpande (dämpande ångest). Beroendebildning är möjlig. GABA-baserade läkemedel används som milda psykostimulerande medel för åldersrelaterade förändringar, kärlsjukdomar, mental retardation, efter stroke och skador. De verkar genom att förbättra internuronernas arbete och tillhör gruppen nootropics som förbättrar inlärning och minne, ökar motståndet i det centrala nervsystemet mot negativa effekter och återställer nedsatt hjärnfunktion (aminalon, pantogam, nootropil). Som med alla neurotropa läkemedel bör de endast användas av strikta medicinska skäl.
Glycin – en hämmande signalsubstans, men mindre vanlig än GABA. Glycinerga neuroner hämmar huvudsakligen motorneuroner och skyddar dem från överexcitation. Antagonisten till glycin är stryknin (ett gift som orsakar kramper och kvävning). Glycin används som ett lugnande medel och förbättrar hjärnans ämnesomsättning.
Modulerande mediatorer
Puriner -ämnen som innehåller adenosin. De påverkar det presynaptiska membranet, vilket minskar frisättningen av signalsubstansen. ATP, ADP, AMP har samma effekt. Den fysiologiska rollen är att skydda nervsystemet från utmattning. Om dessa receptorer blockeras aktiveras många mediatorsystem, nervsystemet kommer att arbeta "till stopp". Koffein, teobromin, teofyllin (kaffe, te, kakao, kolanötter) har denna effekt. Med en stor dos koffein töms lagren av medlare snabbt ut, och "upprörande hämning" sätter in. Med den konstanta introduktionen av koffein ökar antalet purinreceptorer, så att vägran av kaffe orsakar depression och dåsighet.
Peptidmediatorer- ämnen som består av korta aminosyrakedjor.
Substans P (från det engelska pulvret - pulver: det isolerades från det torra pulvret från ryggmärgen hos kor). Det produceras i nervcellerna i spinalganglierna som är involverade i ledning av smärtimpulser. I nervcellerna i ryggmärgens bakre horn arbetar substans P tillsammans med glutaminsyra som en klassisk signalsubstans som överför smärtsignaler. Det finns i hudens känsliga ändar, varifrån det släpps när det skadas, vilket orsakar en inflammatorisk process. Det produceras också av vissa interneuroner i CNS, som fungerar som en modulerande mediator.
Opioida peptider – ämnen som opium. Opium är en alkaloid av den sövande vallmo. Den aktiva substansen är morfin, som orsakar smärtlindring (genom ryggmärgens bakre horn), eufori (stimulering av nöjescentrum i hypotalamus), insomning (hämning av stamstrukturer). Överdosering leder till hämning av andningscentrum. En så snabb och stark effekt av morfin beror på att det finns opiatreceptorer i centrala nervsystemet, som upptäcktes på 70-talet av 1900-talet. Senare upptäcktes flera varianter av opioidpeptider. Deras huvudsakliga verkningsmekanism är presynaptisk hämning av mediatorfrisättning. De biokemiska processerna i cellen anpassar sig mycket snabbt till opiaters verkan, och en ökande dos behövs för att uppnå effekten. Med vägran av morfin har neuroner en "reserv" av ämnen som underlättar överföringen av signaler, så smärta och andra impulser utförs mycket intensivt, vilket orsakar uppkomsten av "abstinens" i abstinenssyndromet. Morfin har använts flitigt för smärtlindring sedan 1800-talet, särskilt under krig på sjukhus. En bieffekt var bildandet av missbruk. Syntesen av heroin var resultatet av försök att skapa ett mindre farligt smärtstillande medel. Det var 10 gånger mer aktivt än morfin, men det visade sig snart att frekvensen av heroinberoende var ännu högre än till morfin, och på 1920-talet förbjöds heroin att användas, vilket gick över i kategorin droger. Morfinliknande läkemedel används för smärtlindring i de svåraste fallen (narkotiska analgetika). Förutom morfin används kodein (även en vallmoalkaloid) som har en hostdämpande effekt.
Utöver dessa utförs funktionerna hos modulerande mediatorer av vissa hypotalamus-, hypofys- och vävnadshormoner. Till exempel orsakar tyroliberin känslomässig aktivering, en ökning av nivån av vakenhet och stimulerar andningscentrumet. Kolecystokinin - orsakar ångest och rädsla. Vasopressin - aktiverar minnet. ACTH - stimulerar uppmärksamhet och förbättrar metaboliska processer i nervceller. Det finns neuropeptider som selektivt kontrollerar sexuellt beteende, matmotivation och termoreglering. Alla bildar ett komplext hierarkiskt system av interaktioner som fint reglerar det centrala nervsystemets arbete.
Föreläsning 5. HJÄRNCIRKULATIONENS EGENSKAPER. CSF OCH HEMATOENCEFALISKA BARRIÄR
Blodtillförsel till hjärnan och ryggmärgen
Hjärnans arbete är förknippat med höga energikostnader. Hjärnan utgör cirka 2 % av kroppsvikten, men 15 % av blodet som skjuts ut av hjärtat i aortan i en sammandragning kommer in i hjärnans kärl. Brott mot cerebral cirkulation påverkar oundvikligen nervsystemets funktion.
Hjärnan tillförs arteriellt blod från två huvudkällor - de inre halsartärerna, som förgrenar sig från de gemensamma halsartärerna, som kommer från aortabågen, och från de vertebrala artärerna, som förgrenar sig från de subklaviana artärerna. De vanliga halspulsådrorna och de subklaviana artärerna härstammar från aortabågen.
Inre halspulsåder- stora kärl, deras diameter är ca 1 cm De går in i kranialhålan genom halshålan i tinningbenen, passerar genom dura mater, förgrenar sig och förser ögongloberna, synvägarna, diencephalon, basala kärnor, frontal parietal , temporala, insulära lober i hjärnhalvorna. De största grenarna främre och mellersta cerebrala artärerna.
Vertebrala artärer utgå från de subklaviana artärerna i nivå med 7:e halskotan, gå upp genom halskotornas tvärgående foramina och tränga in i kranialhålan genom foramen magnum. Grenarna av dessa artärer försörjer ryggmärgen, medulla oblongata och lillhjärnan, samt hjärnhinnorna. I den bakre kanten av pons förenas höger och vänster vertebrala artärer och bildar basilarartären, som löper i sulcus med samma namn på pons ventrala yta. Vid den främre kanten av pons delar sig basilarartären i två bakre cerebrala artärer. Dess grenar levererar blod till pons, lillhjärnan, medulla oblongata, mellanhjärnan, delvis diencephalon och occipitalloberna i hjärnhalvorna.
På basis av hjärnan är grenarna av den inre halspulsådern och basilarartären sammankopplade och bildar arteriell (willisian) cirkel i hjärnan. Denna cirkel är belägen i subaraknoidalrummet och täcker den optiska chiasmen och hypotalamus. Tack vare denna cirkel utjämnas blodflödena till olika delar av hjärnan, även om ett av kärlen (halspulsådern eller kotartären) är i kläm eller underutvecklad.
Ryggmärgen förses med blod genom grenar av vertebrala artärer (cervikala segment), såväl som av grenar av bröst- och bukaorta.
Hjärnartärernas grenar är belägna i pia mater, som också kallas kärl, och tränger tillsammans med dess fibrer in i hjärnvävnaden, där de förgrenar sig till små arterioler och kapillärer.
Kapillärer är de minsta kärlen, vars vägg består av ett enda lager av celler. Genom denna vägg tränger ämnen upplösta i blodet in i hjärnvävnaden, och produkterna från hjärnans metabolism passerar in i blodet. Kapillärer samlas i venoler, sedan i venerna som ligger i åderhinnan i hjärnan. Tunna blodkärl i pia mater tränger in i hjärnans ventriklar, där de bildar choroidplexus. I slutändan rinner venöst blod in i bihålorna i dura mater, varifrån det kommer in i de stora venerna i den systemiska cirkulationen.
GABA - gamma-aminosmörsyra - är den huvudsakliga hämmande signalsubstansen i hjärnan, den är involverad i både postsynaptisk och presynaptisk hämning. GABA bildas av glutamat under påverkan av glutamatdekarboxylas och interagerar med två typer av GABA-receptorer på postsynaptiska synaptiska membran: a) när de interagerar med GABA-receptorer ökar permeabiliteten av membranjonkanalerna för SG-joner, vilket inträffar i klinisk praxis när barbiturater används; b) vid interaktion med GABAB-receptorer ökar permeabiliteten hos jonkanaler för K+-joner. Glycin - en hämmande signalsubstans som i första hand utsöndras av neuroner i ryggmärgen och hjärnstammen. Det ökar konduktiviteten hos jonkanalerna i det postsynaptiska membranet för SG-joner, vilket leder till utvecklingen av hyperpolarisering - HPSP. Glycinantagonist är stryknin, vars införande leder till muskelhyperaktivitet och omdöme, vilket bekräftar den viktiga rollen av postsynaptisk hämning i det centrala nervsystemets normala funktion. Tetanustoxin orsakar också anfall. verkar på protein synaptobrevin membran av vesikler, blockerar det exocytosen av den presynaptiska hämmande neurotransmittorn, vilket resulterar i en skarp excitation av det centrala nervsystemet.
elektriska synapser
Internuronal överföring av excitation kan också ske elektriskt, det vill säga utan medverkan av medlare. Villkoret för detta är en tät kontakt mellan två celler upp till 9 nm breda. Så natriumströmmen från en av dem kan passera genom de öppna kanalerna i det andra membranet. Det vill säga källan till den postsynaptiska strömmen i den andra neuronen är den förstas presynaptiska membran. Processen är medlarfri; tillhandahålls uteslutande av kanalproteiner (lipidmembran är ogenomträngliga för joner). Det är dessa intercellulära förbindelser som kallas Nexus (gap junctions). De är belägna strikt mittemot varandra i membranen hos två neuroner - det vill säga på samma linje; stor i diameter (upp till 1,5 nm i diameter), transmissiv även för makromolekyler som väger upp till 1000 Består av subenheter som väger upp till 25000, deras närvaro är vanlig för CNS hos både ryggradsdjur och ryggradslösa djur; inneboende i grupper av synkront fungerande celler (i synnerhet i lillhjärnan mellan granulceller).
De flesta elektriska synapser är exciterande. Men med vissa morfologiska egenskaper kan de vara hämmande. Med bilateral ledning har några av dem en likriktande effekt, det vill säga de leder elektrisk ström mycket bättre än presynaptiska strukturer till postsynaptisk än i motsatt riktning.
Att leda impulser över synapser
Varje nervcentrum har sin egen morfologiska och funktionella specificitet. Men neurodynamiken hos någon av dem är baserad på ett antal gemensamma egenskaper. De är förknippade med mekanismerna för överföring av excitation i synapser; med interaktionen mellan neuronerna som utgör detta centrum; med genetiskt programmerade funktionella egenskaper hos neuroner och kopplingar mellan dem.
Funktioner för ledning av excitation genom synapser är följande.
1 Ensidighet av excitation. I axonet passerar excitation i båda riktningarna från platsen för dess ursprung, i nervcentrum - bara i en riktning: från receptorn till effektorn (dvs i nivån av synapsen från det presynaptiska membranet till det postsynaptiska), vilket förklaras av den strukturella och funktionella organisationen av synapsen, nämligen - frånvaron av synaptiska vesiklar med en mediator i postsynaptiska neuroner, 2 Snap fördröjning i excitation. excitation i nervcentrum utförs med lägre hastighet än i andra delar av reflexbågen. Detta beror på det faktum att det spenderas på processerna för frisättning av mediator, med de fysikalisk-kemiska processer som sker i synapsen, med förekomsten av EPSPs och genereringen av AP. Allt detta i en synaps tar 0,5-1 ms. Detta fenomen kallas synaptisk fördröjning i ledningen av excitation. Ju mer komplex reflexbågen är, desto fler synapser och följaktligen desto större synaptisk fördröjning.
Summan av synaptiska fördröjningar i reflexbågen kallas reflexens nutid. Tiden från början av stimulans verkan till uppkomsten av ett reflexsvar kallas den latenta eller latenta perioden (LP) för reflexen. Varaktigheten av denna period beror på antalet neuroner, och därmed synapserna som är involverade i reflexen. Till exempel har ett senknäryck, vars reflexbåge är monosynaptisk, en latens på 24 ms, en visuell eller auditiv reaktion är 200 ms.
Beroende på om excitatoriska eller hämmande neuroner gör synaptiska kontakter, kan signalen förstärkas eller undertryckas. Mekanismerna för interaktion mellan excitatoriska och hämmande influenser på en neuron ligger till grund för deras integrerande funktion.
En sådan interaktionsmekanism är summeringen av excitatoriska influenser på neuronen - excitatorisk postsynaptisk potential (EPSP), eller inhiberande influenser - inhiberande postsynaptisk potential (IPSP), eller både excitatorisk (EPSP) och inhiberande (GPSP).
3 Summering av nervprocesser - fenomenet med uppkomsten av excitation under vissa villkor för tillämpning av subtröskelirritationer. Summation beskrivs av I. M. Sechenov. Det finns två typer av summering: temporal summering och rumslig summering (Fig. 3.15).
Tidssumma - förekomsten av excitation på ett antal subtröskelstimuli som sekventiellt kommer in i cellen eller centrum från ett receptorfält (Fig. 3.16). Stimulansfrekvensen bör vara
RIS. 3.15. summering av excitation. A - tidssumma. B - rumslig summering
RIS. 3.16.
så att intervallet mellan dem inte är mer än 15 ms, det vill säga varaktigheten för EPSP är kortare. Under sådana förhållanden utvecklas EPSP för nästa stimulans innan EPSP för föregående stimulans slutar. EPSPs summeras, deras amplitud växer och slutligen, när en kritisk nivå av depolarisering nås, uppstår AP.
Rumslig summering - uppkomsten av excitation (EPSP) med samtidig applicering av flera förtröskelstimuli till olika delar av receptorfältet (Fig. 3.17).
Om EPSPs förekommer samtidigt i flera neuronsynapser (minst 50), depolariseras neuronmembranet till kritiska värden och som ett resultat uppstår AP. Spatial summation av excitation (EPSP) och inhibering (GPSP) processer säkerställer den integrerande funktionen hos neuroner. Om hämning dominerar, överförs inte information till nästa neuron; om excitation råder, överförs information vidare till nästa neuron på grund av genereringen av AP på axonmembranet (Fig. 3.18).
4 Transformation av excitationsrytmen - detta är en diskrepans mellan frekvensen av AP i de afferenta och efferenta länkarna i reflexbågen. Till exempel som svar på en enda stimulans som appliceras
RIS. 3.17.
RIS. 3.18.
till den afferenta nerven sänder centra längs de efferenta fibrerna en hel serie impulser till arbetsorganet efter varandra. I en annan situation, vid en hög stimuleringsfrekvens, kommer en mycket lägre frekvens till effektorn.
5 Efterverkan av excitation - fenomenet med fortsättning av excitation i centrala nervsystemet efter upphörande av irritation. Den kortsiktiga efterverkan är förknippad med en lång varaktighet av den kritiska nivån EPSP. Den långa efterverkan beror på cirkulationen av excitation av slutna nervkretsar. Ett sådant fenomen kallas reverb. På grund av efterklangen av excitationer (PD) är nervcentra ständigt i tonläge. Utvecklingen av efterklang på hela organismens nivå är viktig i organisationen av minnet.
6 Postetanisk potentiering - fenomenet med utseende eller förstärkning av svaret på individuella testande sensoriska stimuli under en tid efter den tidigare svaga frekventa (100-200 NML / s) rytmisk stimulering. Potentiering beror på processer på nivån av det presynaptiska membranet och uttrycks av en ökning av frisättningen av mediatorn. Detta fenomen har en homosynaptisk natur, det vill säga det inträffar när rytmisk stimulering och en testimpuls anländer till neuronen längs samma afferenta fibrer. Potentieringen baseras först och främst på ökningen av Ca2fs inträde genom det presynaptiska membranet. Detta fenomen ökar successivt för varje impuls. Och när mängden Ca 2+ blir större än mitokondriernas och det endoplasmatiska retikulumets förmåga att absorbera dem, sker en förlängd frisättning av mediatorn i synapsen. Följaktligen finns det en mobilisering av beredskapen för frisättning av mediatorn av ett stort antal vesikler och, som ett resultat, en ökning av antalet mediatorkvanta på det postsynaptiska membranet. Enligt moderna data spelar utsöndringen av endogena neuropeptider en viktig roll i uppkomsten av post-tetanisk potentiering, särskilt under övergången av kortsiktig potentiering till långsiktig potentiering. Bland dem finns neuromodulatorer som verkar på både de presynaptiska och postsynaptiska membranen. Stimulerande medel är somatostatin, tillväxtfaktor, och hämmare är interleukin, tyroliberin, melatonin. Viktiga är också arakidonsyra, NO. Potentiering spelar roll i organisationen av minnet. Tack vare förstärkande kretsar organiseras lärandet.
7 Trötthet nervcentra. Med långvarig upprepad prestation av samma reflex, efter ett tag, uppstår ett tillstånd av minskning av styrkan hos reflexreaktionen och till och med dess fullständiga undertryckande, det vill säga trötthet sätter in. Trötthet utvecklas främst i nervcentrum. Det är associerat med försämrad överföring i synapser, utarmning av mediatorresurser i presynaptiska vesiklar, en minskning av känsligheten hos subsynaptiska membranreceptorer för mediatorer och en försvagning av enzymsystemens verkan. En av anledningarna är "beroendet" av det postsynaptiska membranet till medlarens verkan - tillvänjning.
Vissa kemikalier har en specifik effekt på motsvarande nervcentra, som är förknippad med strukturerna hos dessa kemikalier, som kan vara relaterade till motsvarande neurotransmittorer i nervcentra.
Bland dem:
1 narkotika - de som används i kirurgisk praktik för anestesi (kloretyl, ketamin, barbiturater, etc.);
2 lugnande medel - lugnande medel (relanium, klorpromazin, trioxazin, amizil, oxylidin, bland växtbaserade preparat - infusion av moderört, pion, etc.);
3 neurotropa substanser med selektiv verkan (lobelin, cytiton - orsakande medel i andningscentrumet; apomorfin - orsaksmedlet i kräkningscentrum; meskalin - visuell hallucinogen, etc.).
