Cytokromer P450
Cytokrom P-450 (CYP-450) superfamiljen är ansvarig för mikrosomal oxidation och är en grupp enzymer med många isoformer (mer än 1000), som inte bara metaboliserar läkemedel utan också deltar i syntesen av steroidhormoner, kolesterol och andra ämnen.
Den största mängden cytokromer finns i hepatocyter, såväl som i organ som tarmar, njurar, lungor, hjärna, hjärta. Baserat på homologin av nukleotid- och aminosyrasekvenser delas cytokromisoenzymer in i familjer, som i sin tur är indelade i underfamiljer. Representanter för olika familjer skiljer sig åt i substratspecificitet och aktivitetsregulatorer (inducerare och inhibitorer). Även om enskilda familjemedlemmar kan ha "korsade" specificiteter och "kors"-inducerare och hämmare. Det har alltså visats att det antivirala läkemedlet ritonavir metaboliseras av sju enzymer (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) och cimetidin hämmar fyra enzymer (CYP2C9, CYP3, CYP3). De viktigaste cytokromerna för biotransformation av läkemedel är CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Det relativa bidraget från olika cytokromer och andra fas I-avgiftningsenzymer i läkemedelsmetabolism presenteras i figur 7.2.2.
Varje cytokrom P-450 isoenzym kodas av sin egen gen, som är lokaliserad på olika kromosomer. Vissa av dessa gener har pseudogener (icke-uttryckta kopior) placerade nära sig, vilket avsevärt komplicerar genetisk testning.
På grund av polymorfism av metabola gener kan aktiviteten hos motsvarande enzymer variera avsevärt mellan individer. Beroende på dessa interindividuella egenskaper särskiljs tre grupper av individer, som skiljer sig i aktiviteten hos ett eller annat metaboliskt enzym. Dessa är de så kallade "extensiva" metaboliserarna - individer med normal metabolism av läkemedel (huvuddelen av befolkningen), "långsamma" metaboliserare (individer med en reducerad metabolism av vissa läkemedel) och "snabb" (“ överaktiva") metaboliserare - individer med en ökad hastighet av biotransformation av vissa läkemedel. Andelen "långsamma" och "snabba" metaboliserare för individuella metaboliska enzymer avslöjar betydande skillnader mellan populationer. Samtidigt finns det inte alltid en fullständig korrelation mellan genotyp och fenotyp i hastigheten för läkemedelsmetabolism, vilket indikerar behovet av att använda biokemisk kontroll vid genotypning av metabola enzymer.
Låt oss överväga de funktionella egenskaperna hos polymorfism av huvudgenerna i CYP-450 cytokrom superfamiljer involverade i läkemedelsmetabolism. Detaljerad information om egenskaperna hos metaboliska enzymer, deras substrategenskaper och genetisk polymorfism finns i en serie inhemska monografier och läroböcker om klinisk farmakogenetik.
P-450 CYP1-familjen metaboliserar en relativt liten andel främlingsfientliga läkemedel, av vilka de viktigaste är polycykliska aromatiska kolväten (PAH), huvudkomponenterna i tobaksrök.
En särskilt viktig roll i detta tillhör generna CYP1A1 och CYP1A2, lokaliserade på kromosom 15. Uttrycket av båda generna regleras av ett komplex som bildas av Ah-receptorn med den inducerande PAH-molekylen, som penetrerar kärnan och specifikt stimulerar uttrycket av dessa gener.
CYP1A1 kodar för ett protein meditet, som styr den initiala metabolismen av PAH, vilket leder till bildandet av cancerframkallande ämnen (till exempel bensopyren, som bildas vid rökning). Genpolymorfism av CYP1A1 orsakas av tre punktmutationer: C4887A och A4889G i exon 7 och T6235C i den 3'-flankerande regionen. G4889(Val)+C6235-substitutionen kännetecknas av uppkomsten av den "snabba" allelen *2B. Den har 3 gånger högre aktivitet jämfört med vildtypsallelen. *2B förekommer hos nästan 7 % av kaukasierna och anses vara en riskfaktor för lungcancer. Det har visat sig att i närvaro av *2B-allelen hos rökare ökar risken för att utveckla lungcancer jämfört med icke-rökare med mer än sju gånger. Risken blir ännu större om den rökande individen, förutom *2B-allelen av CYP1A1-genen, även har en ”brist” allel av GSTM1-genen. Alleler *2A (C6235) och *4 (A4887(Asp) förekommer i befolkningen med en frekvens på endast 1-3% Dessutom är *2A-allelen associerad med en ärftlig predisposition för leukemi och resistens mot läkemedelsbehandling för denna sjukdom .
CYP1A2-genprodukten metaboliserar endast PAH, men även föreningar som koffein, teofyllin etc. Det har visat sig att närvaron av *1A-allelen av CYP1A2-genen hämmar metabolismen av läkemedel som koffein, deazepam, verapamil, metadon, teofyllin, östradiol.
P-450 CYP2-familjen representeras av en grupp av funktionellt mest betydelsefulla enzymer som metaboliserar ett stort antal olika läkemedel. Deras aktivitet visar ett uttalat beroende av genetisk polymorfism.
CYP2A-underfamiljen är det viktigaste isoenzymet i denna underfamilj. Det är involverat i omvandlingen av nikotin till kotinin, i hydroxyleringen av kumarin och cyklofosamid, och bidrar till metabolismen av ritonavir, paracetamol och valproinsyra. CYP2A6 är involverad i bioaktiveringen av komponenter i tobaksrök - nitrosaminer, som orsakar lungcancer. CYP1A6-genen är lokaliserad på kromosom 19 vid lokus 19q13.2. Genen uttrycks huvudsakligen i levern. Det har visats att *4-allelen av CYP1A6-genen är skyddande, dvs den är associerad med en lägre risk för lungcancer. Närvaron av *2 och *3 alleler är associerad med minskad kumarinmetabolism, vilket är viktigt vid dosering av detta läkemedel på grund av eventuell levertoxicitet.
CYP2B underfamilj. Alla enzymer i denna underfamilj induceras av fenobarbital. Det viktigaste enzymet är CYP2B6, som metaboliserar många cellgifter (cyklofosfamid), antivirala medel (efavirenz och nevirapin), antidepressiva medel (bupropion), anestetika (propofol) och syntetiska opioider (metadon), och är också involverat i metabolismen av endogena steroider. CYP2B6-genen är lokaliserad på samma plats som CYP2A6-genen och uttrycks övervägande i levern. Närvaron av långsamma alleler av CYP2B6-genen (*2, *4, *5, *6) minskar metabolismen av antivirala läkemedel, vilket leder till minskat clearance och ökar risken för komplikationer från centrala nervsystemet.
CYP2C-underfamiljen spelar en nyckelroll i metabolismen av många läkemedel. En vanlig egenskap hos dessa isoenzymer är närvaron av 4-hydrolasaktivitet mot det antikonvulsiva läkemedlet mefenytoin.
Särskilt viktigt för klinisk farmakogenetik är testning av polymorfism av CYP2C9-genen lokaliserad i 10q24-lokuset. Genen uttrycks övervägande i levern och är den huvudsakliga metaboliseraren av angiotensinreceptorhämmare (losartan och irbersartan). Dess substrat inkluderar också antikoagulantia (warfarin), glukossänkande läkemedel (glipizid), antikonvulsiva medel (fenytoin, diazepam), antidepressiva medel (amitriptylin, klomipramin, imipramin), protonpumpshämmare (omeprazol), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (diklofenak, ibuprofen, piroxikam), tolbutamin. Som nämnts var CYP2C9-genpolymorfismanalys det första officiellt godkända genetiska testet (se ovan). Antalet individer med minskad aktivitet av detta enzym i den inhemska befolkningen är upp till 20%. Samtidigt, för att undvika oönskade biverkningar, måste den terapeutiska dosen av ovanstående läkemedel hos bärare av *2 och *3 allelerna av CYP2C9-genen minskas med 2-4 gånger.
CYP2C19-genen är lokaliserad i 10q24.1-q24.3-lokuset och uttrycks i levern. Dess proteinprodukt är huvudenzymet i metabolismen av protonpumpshämmare (omeprazol) och antikonvulsiva medel (proguanil, valproinsyra, diazepam, barbiturater). Frekvensen av dess "långsamma" allel (*2) i den europeiska befolkningen varierar från 5 till 200 %.
CYP2D underfamilj. Cytokrom CYP2D6 metaboliserar cirka 20 % av alla kända läkemedel. CYP2D6-genen är lokaliserad på kromosom 22 vid lokus 22q13.1. Huvudplatsen för dess uttryck är levern. För närvarande har mer än 36 alleler identifierats i CYP2D6-genen, några av dem kännetecknas av frånvaron av en proteinprodukt, medan andra leder till uppkomsten av ett enzym med förändrade egenskaper. Substrat av CYP2D6-enzymet är läkemedel som används i stor utsträckning i klinisk praxis, såsom betablockerare, antidepressiva medel, antipsykotropa substanser, antiarytmika, antipsykotika, antihypertensiva läkemedel, monooxidreduktashämmare, morfinderivat, neurotransmittorer (dopaminer, opiater), analgetika. Med hänsyn till att cirka 6-10% av kaukasierna är långsamma metaboliserare av detta enzym, finns det ett uppenbart behov av genetisk testning av CYP2D6 för att justera doserna av dessa läkemedel. Dessutom är "funktionellt försvagade" alleler av denna gen associerade med en ärftlig predisposition för sådana allvarliga sjukdomar som lungcancer, tarmcancer, etc.
CYP2E underfamilj. Cytokrom CYP2E1 är ett etanolin-inducerbart enzym. Dess substrat är koltetraklorid, dimetylnitrosamin. Det finns bevis för att CYP2E1, tillsammans med CYP1A2, är involverad i omvandlingen av paracetamol till N-acetylbensokinoneimin, som har en kraftig hepatotoxisk effekt. Dessutom är det det viktigaste isoenzymet i gruppen av cytokromer som oxiderar lågdensitetslipoproteinkolesterol, vilket i sin tur leder till bildandet av aterosklerotiska plack. CYP2E1-genen är lokaliserad på 10q24.3-qter-lokuset och uttrycks i levern hos vuxna människor. Taq1-polymorfism i CYP2E1-genen leder till en minskning av aktiviteten hos detta enzym. M/M-homozygoter för den försvagade allelen av CYP2E1-genen visar ökad känslighet för ovanstående läkemedel på grund av deras försenade avgiftning.
Cytokrom P-450 CYP3-familjen
CYP3A-underfamiljen är den mest talrika. Det står för cirka 30 % av alla cytokrom P-450 isoenzymer i levern och 70 % av alla isoenzymer i väggarna i mag-tarmkanalen. De mest betydande enzymerna är CYP3A4 och CYP3A5, vars gener är lokaliserade i 7q22.1-lokuset. CYP3A4-genen uttrycks övervägande i levern och CYP3A5 i mag-tarmkanalen.
CYP3A4-enzymet metaboliserar över 60 % av alla läkemedel och spelar en stor roll i metabolismen av testosteron och östrogener. Allelvarianter av CYP3A4-genen är mycket många, men data om deras effekt på farmakokinetiken för motsvarande läkemedel är motsägelsefulla.
CYP3A5-enzymet metaboliserar några av de läkemedel som CYP3A4 interagerar med. Det har visats att närvaron av *3-allelen av CYP3A5-genen leder till en minskning av clearance av läkemedel som alprazalam, midazolam och saquinavir.
Paraoxonas är ett enzym som ansvarar för syntesen av paraoxonas, ett blodplasmaprotein. Dessutom inaktiverar enzymet organofosforföreningar, organofosfater, karbamater och ättiksyraestrar. Vissa av dessa ämnen är kemiska krigföringsmedel - sarin, soman, tabun. Av de tre kända isoformerna är enzymet PON1 det viktigaste. Dess gen är lokaliserad vid lokus 7q21.3. Den mest signifikanta och studerade polymorfismen är ersättningen av glutamin med arginin vid position 192 (L/M polymorfism). M-allelen har visats vara associerad med minskad metabolism av organofosforföreningar.
M-allelen och M/M-genotypen ökar risken för att utveckla Parkinsons sjukdom, särskilt i kombination med GSTP1-gen 5-allelen, och är associerade med bildandet av aterosklerotiska plack.
Alkohol och aldehyddehydrogenaser
Alkoholdehydrogenas är ett nyckelenzym i katabolismen av etanol och andra alkoholer, vilket oxiderar alkoholer till aldehyder. Hos vuxna uttrycks ADH1B-genen i levern. Det finns en viss dynamik i dess uttrycksnivå beroende på ålder. ADH1B (ADH2)-genen är lokaliserad vid 4q22-lokuset. Den mest studerade polymorfismen är G141A. Det har visat sig att allel A är associerad med ökad enzymaktivitet, vilket leder till överdriven ackumulering av intermediära metaboliska produkter - aldehyder, som har en uttalad toxisk effekt. Individer med A-allelen av ADH1B-genen har ökad känslighet för etanol och är mindre mottagliga för alkoholism.
Det finns också två aldehyddehydrogenaser närvarande i leverceller: ALDH1 (cytosolisk) och ALDH2 (mitokondriell). ALDH2-genen är lokaliserad i 12q24.2-lokuset, dess produkt spelar en nyckelroll i omvandlingen av giftiga aldehyder till motsvarande karboxylsyror, som lätt tas bort från kroppen. ALDH2 spelar en viktig roll i alkoholkatabolism. Det är känt att bland representanter för den gula rasen orsakas alkoholförgiftning av frånvaron av ALDH2 i nästan 50% av befolkningen. Polymorfism i ALDH2-genen resulterar i att Glu i position 487 i proteinet (ALDH2*1-allelen) ersätts med Lys (ALDH2*2-allelen). ALDH2*2-allelen kodar för ett enzym med reducerad aktivitet. Hos heterozygoter reduceras enzymaktiviteten med 10 gånger. ALDH2-enzymet är involverat i patogenesen av olika cancerformer förknippade med överdriven alkoholkonsumtion - hepatocellulärt karcinom, cancer i matstrupen, svalget och munhålan.
Intensivt alkoholintag hos individer med ogynnsamma allelvarianter av generna ADH1B och ALDH2 kan leda till snabb utveckling av leverkomplikationer: alkoholsjukdom och levercirros.
P450 är membranproteiner.
Cytokrom P450-systemet är involverat i oxidationen av många föreningar, både endogena och exogena. Enzymer av denna grupp spelar en viktig roll i metabolismen av steroider, gallsyror, omättade fettsyror, fenoliska metaboliter, såväl som i neutraliseringen av främlingsfientliga läkemedel (läkemedel, gifter, droger).
Reaktioner som involverar cytokrom P450-systemet
Cytokrom P450-beroende monooxygenaser katalyserar nedbrytningen av olika ämnen genom hydroxylering med deltagande av elektrondonatorn NADP H och molekylärt syre. I denna reaktion tillsätts en syreatom till substratet och den andra reduceras till vatten.
Enzymer av cytokrom P450-familjen är, till skillnad från andra hemoproteiner, som vanligtvis har en typ av aktivitet och en strikt definierad funktion, ganska olika i funktioner, typer av enzymatisk aktivitet och har ofta låg substratspecificitet. P450s kan uppvisa både monooxygenas- och oxygenasaktivitet och kallas därför ibland för oxidaser med blandad funktion.
Oxygenasreaktioner katalyserade av cytokrom P450 är mycket olika. En av de vanligaste oxidationsreaktionerna av xenobiotika är oxidativ dealkylering, åtföljd av oxidation av en alkylgrupp fäst vid N-, O- eller S-atomerna. Denna process sker i det endoplasmatiska retikulumet (ER) hos hepatocyter. Deras substratspecificitet är låg. De katalyserar mest effektivt oxidationen av opolära föreningar med alifatiska eller aromatiska ringar. Lever P450 är bland annat involverad i oxidationen av alkoholer till motsvarande aldehyder. Hydroxylering av hydrofoba föreningar förbättrar deras löslighet i vatten och främjar utsöndring genom njurarna. Hos olika människor skiljer sig uppsättningen av cytokrom P450 i ER på grund av genetiska egenskaper. I detta avseende är studiet av det enzymatiska systemet P450 av stor betydelse för farmakologi. Alla andra enzymer i P450-familjen är lokaliserade på * och deras katalytiska centra är vända mot matrisen.
En annan vanlig typ av reaktion är hydroxylering av cykliska föreningar (aromatiska, mättade och heterocykliska kolväten). Enzymer från P450-familjen kan också katalysera hydroxyleringsreaktioner av alifatiska föreningar, N-oxidation, oxidativ deaminering och reduktionsreaktioner av nitroföreningar.
Humana cytokrom P450-gener
| Familj | Funktioner | Förening | Titlar |
| CYP1 | metabolism av läkemedel och steroider (särskilt östrogen) | 3 underfamiljer, 3 gener, 1 pseudogen | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | metabolism av läkemedel och steroider | 13 underfamiljer, 16 gener, 16 pseudogener | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2U1, CYP1 CYP |
| CYP3 | metabolism av läkemedel och steroider (inklusive testosteron) | 1 underfamilj, 4 gener, 2 pseudogener | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | arakidonsyrametabolism | 6 underfamiljer, 12 gener, 10 pseudogener | CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 |
| CYP5 | syntes av tromboxan A 2 | 1 underfamilj, 1 gen | CYP5A1 (tromboxan A 2-syntas) |
| CYP7 | biosyntes av gallsyror, deltagande i steroidmetabolism | 2 underfamiljer, 2 gener | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | olika | 2 underfamiljer, 2 gener | CYP8A1 (prostacyklinsyntes), CYP8B1 (gallsyrabiosyntes) |
| CYP11 | steroidbiosyntes | 2 underfamiljer, 3 gener | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | steroidbiosyntes, 17-alfa-hydroxylas | 1 underfamilj, 1 gen | CYP17A1 |
| CYP19 | steroidbiosyntes (aromatas, som syntetiserar östrogen) | 1 underfamilj, 1 gen | CYP19A1 |
| CYP20 | inte installerad | 1 underfamilj, 1 gen | CYP20A1 |
| CYP21 | steroidbiosyntes | 2 underfamiljer, 1 gen, 1 pseudogen | CYP21A2 |
| CYP24 | biologisk nedbrytning av vitamin D | 1 underfamilj, 1 gen | CYP24A1 |
| CYP26 | hydroxylering av retinolsyra | 3 underfamiljer, 3 gener | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | olika | 3 underfamiljer, 3 gener | CYP27A1 (biosyntes av gallsyror), CYP27B1 (vitamin D 3 1-alfa-hydroxylas, aktiverande vitamin D 3), CYP27C1 (funktion okänd) |
| CYP39 | 7-alfa-hydroxylering av 24-hydroxikolesterol | 1 underfamilj, 1 gen | CYP39A1 |
| CYP46 | kolesterol 24-hydroxylas | 1 underfamilj, 1 gen | CYP46A1 |
| CYP51 | kolesterolbiosyntes | 1 underfamilj, 1 gen, 3 pseudogener | CYP51A1 (14 alfa demetylas lanosterol) |
Skriv en recension om artikeln "Cytochrome P450"
Anteckningar
- , Med. 180-181.
- , Med. 310-311.
- Danielson P.B.(engelska) // Aktuell läkemedelsmetabolism. - 2002. - Vol. 3, nr. 6. - s. 561-597. - PMID 12369887.att korrigera
- Ortiz de Montellano, Paul R. Cytokrom P450: struktur, mekanism och biokemi. - 3:e upplagan. - New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
- , Med. 348-349.
- .
Litteratur
- D. Nelson, M. Cox. Grunderna i Lehningers biokemi: i 3 volymer - M.: BINOM, 2014. - T. 2. - P. 348-349. - 636 s. - ISBN 978-5-94774-366-1.
- Britton G.. - Moskva: Mir, 1986. - 422 sid. - 3050 exemplar.
- Jan Kolman, Klaus-Heinrich Rehm.= Taschenatlas der Biochemie. - Moskva: Mir, 2000. - 470 sid. - 7000 exemplar.
- Ponomarenko T. M., Sychev D. A., Chikalo A. O., Berdnikova N. G., Kukes V. G.// Farmakokinetik och farmakodynamik. - 2012. - Nr 1. - s. 25-28.
Länkar
- .
- .
- .
Utdrag som kännetecknar Cytokrom P450
Både grevinnan och Sonya förstod att Moskva, Moskvas eld, vad det än var, naturligtvis inte kunde spela någon roll för Natasha.Greven gick åter bakom skiljeväggen och lade sig. Grevinnan gick fram till Natasha, rörde vid hennes huvud med sin omvända hand, som hon gjorde när hennes dotter var sjuk, rörde sedan vid hennes panna med sina läppar, som för att ta reda på om det var feber, och kysste henne.
-Du är kall. Du skakar överallt. Du borde gå och lägga dig, sa hon.
- Gå och lägg dig? Ja, okej, jag ska gå och lägga mig. "Jag ska gå och lägga mig nu," sa Natasha.
Eftersom Natasha fick veta i morse att prins Andrei var allvarligt skadad och skulle följa med dem, frågade hon bara i första minuten mycket om var? Hur? Är han farligt skadad? och får hon se honom? Men efter att hon fått veta att hon inte kunde se honom, att han var allvarligt skadad, men att hans liv inte var i fara, trodde hon uppenbarligen inte på vad hon fick veta, utan var övertygad om att hur mycket hon än sa, hon skulle svara på samma sak, slutade fråga och prata. Hela vägen, med stora ögon, som grevinnan kände så väl och vars uttryck grevinnan var så rädd för, satt Natasha orörlig i hörnet av vagnen och satte sig nu på samma sätt på bänken som hon satte sig på. Hon tänkte på något, något hon bestämt sig för eller redan hade bestämt i sitt sinne nu - det visste grevinnan, men vad det var visste hon inte, och detta skrämde och plågade henne.
- Natasha, klä av dig, min kära, lägg dig på min säng. (Bara grevinnan ensam hade en säng bäddad på sängen; jag Schoss och båda de unga damerna fick sova på golvet på höet.)
"Nej, mamma, jag ska ligga här på golvet," sa Natasha argt, gick fram till fönstret och öppnade det. Adjutantens stön från det öppna fönstret hördes tydligare. Hon stack ut huvudet i nattens fuktiga luft och grevinnan såg hur hennes tunna axlar skakade av snyftningar och slog mot stommen. Natasha visste att det inte var prins Andrei som stönade. Hon visste att prins Andrei låg i samma förbindelse som de var, i en annan hydda tvärs över korridoren; men detta fruktansvärda oupphörliga stön fick henne att snyfta. Grevinnan utbytte blickar med Sonya.
"Lägg dig ner, min kära, lägg dig ner, min vän," sa grevinnan och rörde lätt vid Natashas axel med sin hand. - Nåväl, gå och lägg dig.
"Åh, ja... jag ska gå och lägga mig nu", sa Natasha och klädde hastigt av sig och drog av sig kjolsnöret. Efter att ha tagit av sig klänningen och tagit på sig en jacka, stoppade hon in benen, satte sig på sängen förberedd på golvet och kastade sin korta tunna fläta över axeln och började fläta den. Tunna, långa, välbekanta fingrar tog snabbt isär, flätade och knöt flätan. Natashas huvud vände sig med en vanlig gest, först åt ena hållet, sedan åt det andra, men hennes ögon, febrilt öppna, såg raka och orörliga ut. När nattdräkten var klar sjönk Natasha tyst ner på lakanet som låg på höet på kanten av dörren.
"Natasha, lägg dig i mitten", sa Sonya.
"Nej, jag är här," sa Natasha. "Gå och lägg dig", tillade hon irriterat. Och hon begravde sitt ansikte i kudden.
Grevinnan, m jag Schoss och Sonya klädde hastigt av sig och lade sig. En lampa stod kvar i rummet. Men på gården blev det ljusare av branden från Malye Mytishchi, två mil bort, och folkets berusade rop surrade i krogen, som Mamons kosacker hade krossat, på vägskälet, på gatan, och det oupphörliga stönandet av adjutanten hördes.
Natasha lyssnade länge på de inre och yttre ljuden som kom till henne och rörde sig inte. Hon hörde först sin mors bön och suckar, knasandet från hennes säng under henne, det välbekanta visslande snarkandet från mig Schoss, Sonyas tysta andetag. Då ropade grevinnan till Natasha. Natasha svarade henne inte.
"Han verkar sova, mamma," svarade Sonya tyst. Grevinnan, efter att ha varit tyst en stund, ropade igen, men ingen svarade henne.
Strax efter detta hörde Natasha sin mammas jämna andetag. Natasha rörde sig inte, trots att hennes lilla bara fot, efter att ha rymt under filten, låg kylig på det bara golvet.
Som om man firade segern över alla, skrek en syrsa i springan. Tuppen galade långt borta, och nära och kära svarade. Skriken tystnade på krogen, bara samma adjutants ställning hördes. Natasha reste sig.
- Sonya? sover du? Mor? - hon viskade. Ingen svarade. Natasha reste sig sakta och försiktigt upp, korsade sig och klev försiktigt med sin smala och flexibla bara fot upp på det smutsiga, kalla golvet. Golvskivan knarrade. Hon rörde snabbt fötterna, sprang några steg som en kattunge och tog tag i det kalla dörrfästet.
Det föreföll henne som om något tungt, jämnt slående, knackade på alla hyddans väggar: det var hennes hjärta, fruset av rädsla, av fasa och kärlek, slog, spricker.
Hon öppnade dörren, gick över tröskeln och klev upp på den fuktiga, kalla marken i korridoren. Den gripande kylan fräschade upp henne. Hon kände den sovande mannen med sin bara fot, steg över honom och öppnade dörren till kojan där prins Andrei låg. Det var mörkt i denna hydda. I det bakre hörnet av sängen, som något låg på, stod ett talgljus på en bänk som brunnit ut som en stor svamp.
Natasha, på morgonen, när de berättade för henne om såret och närvaron av prins Andrei, bestämde sig för att hon skulle träffa honom. Hon visste inte vad det var för något, men hon visste att mötet skulle bli smärtsamt, och hon var ännu mer övertygad om att det var nödvändigt.
Hela dagen levde hon bara i hopp om att på natten skulle hon se honom. Men nu, när detta ögonblick kom, kom skräcken över vad hon skulle se. Hur stympades han? Vad var kvar av honom? Var han som adjutantens oupphörliga stön? Ja, han var sådan. Han var i hennes fantasi personifieringen av detta fruktansvärda stön. När hon såg en obskyr massa i hörnet och misstog hans upphöjda knän under filten för hans axlar, föreställde hon sig någon sorts hemsk kropp och stannade upp förskräckt. Men en oemotståndlig kraft drog henne framåt. Hon tog försiktigt ett steg, sedan ett till, och befann sig mitt i en liten, rörig hydda. I kojan, under ikonerna, låg en annan person på bänkarna (det var Timokhin), och ytterligare två personer låg på golvet (dessa var läkaren och betjänten).
Betjänten reste sig och viskade något. Timokhin, som led av smärta i sitt sårade ben, sov inte och såg med alla ögon på det konstiga utseendet av en tjej i en dålig skjorta, jacka och evig keps. Betjäntens sömniga och rädda ord; "Vad behöver du, varför?" – de tvingade bara Natasha att snabbt närma sig det som låg i hörnet. Oavsett hur skrämmande eller olik en människa den här kroppen var, var hon tvungen att se den. Hon passerade betjänten: den brända svampen från ljuset föll av, och hon såg tydligt prins Andrei ligga med armarna utsträckta på filten, precis som hon alltid hade sett honom.
Han var densamma som alltid; men den inflammerade färgen i hans ansikte, hans gnistrande ögon, entusiastiskt fästa vid henne, och särskilt den ömma barnets hals, som sticker ut ur skjortans vikta krage, gav honom ett speciellt, oskyldigt, barnsligt utseende, som hon dock aldrig sett. i Prins Andrei. Hon gick fram till honom och knäböjde med en snabb, smidig, ungdomlig rörelse.
Han log och sträckte ut sin hand till henne.
För prins Andrei har det gått sju dagar sedan han vaknade vid omklädningsstationen på Borodinofältet. Hela denna tid var han i nästan konstant medvetslöshet. Febern och inflammationen i tarmarna, som skadats, borde enligt läkaren som reste med den sårade mannen ha fört bort honom. Men på den sjunde dagen åt han glatt en brödskiva med te, och läkaren märkte att den allmänna febern hade minskat. Prins Andrei återfick medvetandet på morgonen. Den första natten efter att ha lämnat Moskva var det ganska varmt, och prins Andrei lämnades för att tillbringa natten i en vagn; men i Mytishchi krävde den sårade mannen själv att han skulle bäras ut och få te. Smärtan som orsakades honom av att bäras in i kojan fick prins Andrei att stöna högt och förlora medvetandet igen. När de lade honom på en lägersäng låg han länge med slutna ögon utan att röra på sig. Sedan öppnade han dem och viskade tyst: "Vad ska jag ha till te?" Detta minne för livets små detaljer förvånade doktorn. Han kände pulsen och märkte till sin förvåning och missnöje att pulsen var bättre. Till sitt missnöje märkte läkaren detta eftersom han av sin erfarenhet var övertygad om att prins Andrei inte kunde leva och att om han inte dog nu så skulle han dö med stort lidande en tid senare. Tillsammans med prins Andrei bar de majoren av hans regemente, Timokhin, som hade anslutit sig till dem i Moskva med en röd näsa och sårad i benet i samma strid vid Borodino. Med dem åkte en läkare, prinsens betjänt, hans kusk och två ordningsmän.
Prins Andrey fick te. Han drack girigt och tittade framåt mot dörren med febriga ögon, som om han försökte förstå och komma ihåg något.
– Jag vill inte längre. Är Timokhin här? - han frågade. Timokhin kröp mot honom längs bänken.
- Jag är här, ers excellens.
- Hur är såret?
- Min då? Ingenting. Är det du? ”Prins Andrei började tänka igen, som om han kom ihåg något.
-Kan jag få en bok? - han sa.
- Vilken bok?
- Evangelium! Jag har ingen.
Läkaren lovade att få det och började fråga prinsen om hur han mådde. Prins Andrei svarade motvilligt, men klokt på alla doktorns frågor och sa sedan att han behövde lägga en kudde på honom, annars skulle det vara besvärligt och mycket smärtsamt. Läkaren och betjänten lyfte upp den stora kappan som han var täckt med och började rycka till av den tunga lukten av ruttet kött som spred sig från såret och började undersöka denna fruktansvärda plats. Läkaren var mycket missnöjd med något, ändrade något annorlunda, vände på den sårade mannen så att han stönade igen och av smärtan när han vände, tappade han medvetandet igen och började rasa. Han fortsatte att prata om att skaffa den här boken åt honom så snart som möjligt och lägga den där.
Drapkina O.M.
i>Akademiker Ivashkin V.T.: – Oksana Mikhailovna, du har möjlighet att presentera ditt budskap "Cytochrome P450 and farmakokinetics of drugs." Snälla du!
Professor Drapkina O.M.:– Idag fick jag möjlighet att prata om cytokrom P450 och möjliga läkemedelsinteraktioner. Och i grund och botten kommer jag genast att säga att jag kommer att beröra frågan om interaktion mellan protonpumpshämmare och klopidogrel. Det finns många publikationer om detta ämne. I allmänhet är allt fortfarande inte helt klart, men jag ska försöka presentera min syn på detta problem.
Så, om vi talar om läkemedelsinteraktioner, så kan eller måste vi först, tydligen, definiera att läkemedelsinteraktioner är en förändring i den farmakologiska effekten av ett eller flera läkemedel (läkemedel) när de används samtidigt eller sekventiellt.
Och precis som i allmänhet alla interaktioner i livet kan delas in, så kan läkemedelsinteraktioner i:
- sensibiliserande effekt;
- additiv verkan;
- de ögonblick då summeringen av handling inträffar;
- och potentiering av effekter.
Allt detta tillhör klassen synergi, när en vänlig reaktion av droger inträffar, eller antagonism.
Typer av läkemedelsinteraktioner är också indelade enligt klinisk farmakokinetik i:
– Läkemedel, vilket innebär olika interaktioner utanför kroppen;
– farmakokinetisk – detta är en förändring av de farmakokinetiska egenskaperna hos läkemedel;
– farmakodynamisk, när en förändring sker i ett av de använda läkemedlen.
Alla läkemedel som vår patient använder, som vi använder med dig, går igenom samma väg. Det finns två faser.
Fas I är oxidationsfasen. Och det är här som cytokrom P450-systemet spelar en stor roll, eller huvudrollen.
Och fas II, där flera sådana subfaser också kan urskiljas, som slutar med metylering och konjugering med olika ämnen som presenteras på bilden.
Det måste sägas att cytokrom P450-systemet är ett mycket komplext system; det är ett mikrosomalt oxidationssystem. Om, eller på grund av, detta system vi fortsätter att leva och leva länge, och vi strävar efter att säkerställa att våra patienter lever länge, eftersom den huvudsakliga vägen för avgiftning och metabolism av droger, och dessutom är detta det viktigaste sättet och största möjligheten att göra ämnen lösliga och utsöndra dem från kroppen.
Den huvudsakliga lokaliseringen är levern, även om detta system är representerat i några andra organ. Och, som jag redan sa, är huvuduppgiften att göra komplexa system, att göra ämnen mindre giftiga och bättre lösliga så att de utsöndras av njurarna.
Jag ska försöka kort illustrera hur cytokrom P450 fungerar. Detta är ett kraftfullt system. Den är så kraftfull att den kan bryta en syreatom, d.v.s. O 2, dela den i två elektroner och infoga en elektron i ett främlingsfientligt medel, eller i ett läkemedel som är dåligt lösligt. Så vi har ett dåligt lösligt ämne, eller främlingsfientligt, det finns syre O 2, och det finns ett universellt reduktionsmedel NADP + H +. Detta H+ behövs också för att ytterligare en proton ska kunna ges. Och som ett resultat av omvandling genom cytokrom P450-systemet, ser vi att som ett resultat av denna reaktion bildas vatten, det oxiderade reduktionsmedlet NADP och redan ett främlingsämne, i vilket protonen och elektronen av syre är inbyggda. Denna främlingsfientliga substans kan redan utsöndras som ett lösligt ämne.
Huvudarbetet i denna stora familj, bestående av olika isoformer av cytokrom P450, naturligtvis, det huvudsakliga arbetet faller på CYP3A4, vilket är nästan 34%. Men idag ska jag fokusera mer på isoformen som står för 8% av ämnesomsättningen och protonpumpshämmaren, till största delen metaboliseras den även med hjälp av cytokrom och dess isoform CYP2C19. Det metaboliseras också av cytokrom och dess isoform CYP2C19.
Dess egenskaper är sådana att den utgör en liten mängd, endast cirka 1% av poolen av levercytokromer, medan den, som visas i föregående bild, metaboliserar cirka 8% av läkemedlen. Det kännetecknas av genetisk polymorfism och dess metabolism har studerats huvudsakligen på omeprazol, så de nästa två bilderna kommer att presentera kinetiken och transformationen av omeprazol. Det finns verk studerade med andra substrat, som presenteras på denna bild. Men för vår klinik är förstås metabolismen av warfarin av största intresse, eftersom det finns fler och fler sådana patienter med förmaksflimmer, propranolol och protonpumpshämmare.
Så vi kan säga, eller modellera situationen, att det finns tre möjliga mönster av läkemedelsinteraktioner.
Den första är när ett läkemedel och ett andra läkemedel, som är en cytokrominducerare (till exempel fenobarbital), leder till en acceleration av ämnesomsättningen och en minskning av livslängden i läkemedlets blodplasma som visas först på denna bild.
Den andra situationen är när en person använder en cytokromhämmare (till exempel fluorokinoloner) utöver läkemedlet eller med läkemedlet. Detta leder till en nedgång i ämnesomsättningen och en ökning av "livstiden" i blodplasman.
Det finns också en situation där två läkemedel metaboliseras av samma isoform av cytokrom P450 CYP-systemet, läkemedel 1 och läkemedel 2, i vilket fall metabolismen av båda läkemedlen saktas ner. Det är just det upplägget som jag mest kommer att överväga idag.
Jag har redan sagt att cytokrom P450 CYP2C19, dess markörmedel är omeprazol, och därför har effekten av omeprazol på cytokrom P450-systemet studerats mycket väl. Det är känt att det hämmar, att det inducerar och att det metaboliseras.
Det finns olika omeprazoler. Vi känner till vänster och vänster. Men i själva verket, trots många publikationer, har vänstervridande isomerer något olika egenskaper och något annorlunda metabolism. Cytokrom P450, nämligen isoformen CYP2C19, är ansvarig för både metabolismen av omeprazol - både den höger- och vänstervridande isomeren, som vi känner som esomeprazol.
Som jag sa, bidraget från genetiska polymorfismer är viktigt. Detta är cirka 3 % av befolkningen. Detta leder till det faktum att koncentrationen av omeprazol ökar i blodplasma, och följaktligen, ju högre koncentration av omeprazol, desto större är risken för läkemedelsinteraktioner, till exempel med klopidogrel, som också metaboliseras av cytokrom P450-systemet specifikt av isoformen CYP2C19.
Nyligen genomförda studier har visat att livet för en person med akut kranskärlssyndrom också kan bero på aktiviteten av detta cytokrom, därför har personer med nedsatt metabolism av cytokrom P450 en svårare prognos och en högre risk för stenttrombos och upprepade hjärtinfarkter. I den kaukasiska rasen är detta cirka 2%, och mongoloider har något fler av dessa långsamma metaboliserare.
Om vi nu berör farmakokinetiken för klopidogrel, så vet vi också att detta är en inaktiv substans, och för att förvandlas till ett aktivt tiolderivat av klopidogrel, är det nödvändigt för klopidogrel att passera genom levern, genom CYP2C19-systemet, till denna inaktiva substans, i ett mellanstadium omvandlas till 2-oxo-klopidogrel. Och först då kan detta tiolderivat irreversibelt binda till ATP-inducerade receptorer på blodplättar.
Det verkar alltså som om den farmakodynamiska interaktionen av klopidogrel, som illustrerades flera bilder tidigare, inte bara beror på det faktum att samma cytokromisoform är laddad, utan också på dosen. Ju högre, till exempel, dosen av omeprazol eller annan protonpumpshämmare, desto lägre dos av den aktiva metaboliten av klopidogrel, och följaktligen, desto större är risken för att utveckla trombos hos dessa patienter.
Frågan uppstår: vad ska man göra? Clopidogrel får till exempel inte användas till patienter. Eller så bör du byta ut klopidogrel mot aspirin. Du kan utelämna omeprazol eller ersätta omeprazol med andra protonpumpshämmare (PPI). Det förefaller mig som om vi kommer att besvara de två första frågorna, särskilt den första frågan, nekande. Det är omöjligt att ersätta eller inte använda klopidogrel, eftersom statistik visar att fler och fler stentar installeras, och det finns också många kranskärlssjukdomar med olika komplikationer. Därför visade alla data, här är en av studierna - CURE-studien, att användningen av tvåkomponentsbehandling med trombocyter (klopidogrel + aspirin) minskar risken för att utveckla akut hjärtinfarkt med 31%. Samma eller liknande data hittades i ACAPRI-studien, som tidigt visade att klopidogrel var lika effektivt som aspirin.
Den andra frågan är: finns det en möjlig kliniskt signifikant interaktion mellan PPI och aspirin? Det visar sig att 2011 publicerades arbete som visade att kliniska interaktioner också är möjliga mellan aspirin och protonpumpshämmare. Och denna studie visade att hos cirka 50 000 patienter med akut hjärtinfarkt, om de tog en PPI, ökade risken för akut hjärtinfarkt med 46 %.
Och slutligen, klopidogrel. Man tror, särskilt efter ACAPRI-studien, att klopidogrel är lika effektivt och verkar vara säkrare. Men inte desto mindre är även denna något större säkerhet fortfarande förknippad med det faktum att det finns risk för att utveckla gastroduodenala sår. Risken ökar särskilt vid kombinerad användning av klopidogrel och aspirin, den är 7 gånger högre. Och följaktligen kan PPI verkligen hjälpa till här.
Genomförbarheten av profylaktisk administrering av protonpumpshämmare har bevisats i många studier. Här är statistiken också. PPI kombinerat med användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel minskar gastrointestinala blödningar med 37 %. Och vi ser att låga doser acetylsalicylsyra hos patienter, som vi i grova drag täckt med protonpumpshämmare, också minskar risken för blödningar med ungefär en tredjedel i genomsnitt.
Således indikerar de rekommendationer som vi för närvarande ges att PPI (inte omeprazol) är indicerat för patienter med kranskärlsstent installerade i kransartärerna, som får klopidogrel, som är över 65 år, som har en historia av magsår, och som har andra faktorer för ökad risk för gastrointestinala blödningar. Detta är faktiskt den CRUSADE-skalan som professor Zateishchikov talade om idag. Många metaanalyser har genomförts. Och faktiskt, nu i rekommendationerna är det också överlåtet till läkarens önskan vilken PPI att välja, men inte desto mindre indikerar de metaanalyser som presenteras på denna bild att PPI fortfarande minskar aktiviteten av klopidogrel och i mindre utsträckning påverkar kinetiken för cytokrom P450 CYP2C19, nämligen rabeprazol och pantoprazol.
Interaktionseffekten har noterats i många verk. Jag har samlat några av dem. För det första visade en studie på 26 patienter initialt att en laddningsdos av klopidogrel plus lansoprazol resulterade i en minskning av klopidogrelkoncentrationerna med 13 %.
En annan lovande studie - patienter (redan 300 av dem) med akut koronarsyndrom, efter angioplastik, klopidogrel med pantoprazol - en statistiskt opålitlig minskning av effekten av klopidogrel på blodplättar.
Slutligen, en retrospektiv studie av mer än 16 000 patienter som genomgick angioplastik, klopidogrel med en PPI visade också en ökad risk för att uppnå det sammansatta effektmåttet.
Följande studie är en ganska berömd studie Ho et al., också en retrospektiv kohortstudie, patienter med akut koronarsyndrom. De följdes i 3 år. De fick klopidogrel i 3 år. Ökad mortalitet och återkommande ACS noterades, d.v.s. hjärtinfarkt, i gruppen patienter som fick PPI tillsammans med klopidogrel, med 25 %.
I Kanada bekräftades dessa uppgifter också. Mer än 13 000 patienter med ACS. En ökning av dödligheten noterades vid användning av klopidogrel i kombination med en PPI (detta var omeprazol) med 40 %. Undantaget var patienter som fick rabeprazol och pantoprazol, som hade en mindre effekt på CYP2C19, och en ökning av dödligheten observerades inte heller med H 2 -blockerare.
Dessutom fanns det studier som visade förändringar i trombocytfunktion, undertryckande av trombocytfunktion, när klopidogrel användes tillsammans med acetylsalicylsyra och sedan tillsattes omeprazol till denna kombination. Så hos dessa patienter som fick omeprazol sågs en signifikant ökning av trombocytreaktivitet på den 7:e dagen. Således är rabeprazol och pantoprazol enligt min åsikt de läkemedel som bör användas av patienter på dubbel trombocythämmande behandling.
Och även flera bekräftelser. Sharara-studien, som beslutade att undersöka om klopidogrel med rabeprazol eller klopidogrel med esoprazol påverkar trombocythämmande egenskaper. Det visade sig att andelen patienter vars vasoreaktivitet förändrades var högre i klopidogrelgruppen med omeprazol.
Och nästa studie är den sista jag kommer att fokusera på. Forskarna satte som mål att titta på effekten av rabeprazol på klopidogrels antitrombocythämmande egenskaper. Vi känner till rabeprazol som ett parietläkemedel som utvärderas i vår kliniska praxis. Trombocytreaktivitetsindexet bedömdes. Och det visade sig, när vi tittade och jämförde gruppen med placebo, gruppen med omeprazol och gruppen med rabeprazol, att det inte var några förändringar, d.v.s. förändringarna är inte statistiskt signifikanta. Men när vi tittade på och utvärderade patienter som svarade bra på klopidogrelbehandling, visade det sig att i rabeprazolgruppen var denna förändring i trombocytreaktivitetsindex nästan densamma som i placebo. Men i omeprazol var den 43,2 %. En liten siffra (–47,3 % och –43,2 %), men den hade en statistiskt signifikant egenskap, vilket tydde på att trombocytreaktivitetsindexet i omeprazolgruppen verkligen ändrades.
Därför, om en patient kommer till oss på behandling med dubbla trombocyter, är det första steget att utvärdera risken för icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och blodplättsdämpande läkemedel. Vi delar in dem i patienter med hög risk, måttlig risk och låg risk när det inte finns några riskfaktorer. Alltså hög risk. Historik med komplicerat sår, flera riskfaktorer. Måttlig risk är ålder över 65 år, hög dos av NSAID.
Och därför, genom att sammanfatta alla dessa rekommendationer, föreslår jag följande schema. PPI när du tar trombocythämmande läkemedel vill jag säga igen - rabeprazol, pariet, bör förskrivas till alla patienter med ulcerösa komplikationer i anamnesen, utan blödning, till de med en historia av gastrointestinala blödningar, till alla som för närvarande får dubbla blodplättar terapi, samtidig antikoagulantiabehandling och har en av riskfaktorerna, till exempel ålder, behandling med kortikosteroider, eller har manifestationer av gastroesofageal refluxsjukdom.
Vad är en patient från 2000-talet? Vi arbetar främst med patienter över 65 år. Så hur är den här patienten? Den här patienten har blockerat nästan allt som kan blockeras. Med hjälp av kalciumkanalblockerare och betablockerare och medel som påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet blockerade vi motsvarande receptorer. Aspirin och klopidogrel är cyklooxygenas och blodplättar, också blockerade. Gud förbjude om dessa patienter fortfarande är överviktiga, och Gud förbjude om han använder läkemedel som minskar nivån av orlistat (pankreatisk lipasinhibitor). HMC-CoA-reduktas blockerades också med rosuvastatin och blockerades med metformin. Därför tar mer än 50 patienter som kommer till oss över 6 år fler än 5 mediciner. Följaktligen är läkemedelsinteraktioner oundvikliga här. Och naturligtvis, i det här fallet är det bättre att välja ett läkemedel som inte kommer eller kommer att störa funktionen av cytokrom P450 i mindre utsträckning. Och därför, i detta förlopp mellan Scylla och Charybdis, hos en patient med dubbel trombocytbehandling eller till och med med enstaka trombocytterapi, å ena sidan, finns det ett sår och blödning, å andra sidan, en minskning av kranskärlshändelser, troligen rabeprazol (pariet) kan hjälpa. Tack för din uppmärksamhet!
| (0) |
