Ze względu na budowę chemiczną mediatory stanowią grupę heterogeniczną. Obejmuje ester choliny (acetylocholinę); grupa monoamin, do której zaliczają się katecholaminy (dopamina, noradrenalina i adrenalina); indole (serotonina) i imidazole (histamina); aminokwasy kwasowe (glutaminian i asparaginian) i zasadowe (GABA i glicyna); puryny (adenozyna, ATP) i peptydy (enkefaliny, endorfiny, substancja P). Do tej grupy zaliczają się także substancje, których nie można zaliczyć do prawdziwych neuroprzekaźników – steroidy, eikozanoidy oraz szereg RFT, przede wszystkim NO.
Aby rozwiązać kwestię natury neuroprzekaźnika dowolnego związku, stosuje się szereg kryteriów. Najważniejsze z nich opisano poniżej.
- Substancja musi gromadzić się w zakończeniach presynaptycznych i być uwalniana w odpowiedzi na nadchodzący impuls. W obszarze presynaptycznym musi znajdować się układ syntezy tej substancji, a w strefie postsynaptycznej musi znajdować się specyficzny receptor dla tego związku.
- W przypadku pobudzenia obszaru presynaptycznego powinno nastąpić zależne od Ca uwolnienie (poprzez egzocytozę) tego związku do szczeliny międzysynaptycznej, proporcjonalnie do siły bodźca.
- Obowiązkowa tożsamość skutków endogennego neuroprzekaźnika i domniemanego mediatora po jego zastosowaniu do komórki docelowej oraz możliwość farmakologicznego blokowania działania domniemanego mediatora.
- Obecność systemu wychwytu zwrotnego domniemanego przekaźnika do końcówek presynaptycznych i/lub do sąsiednich komórek astrogleju. Mogą zdarzyć się przypadki, gdy ponownie wychwytywany będzie nie sam mediator, ale produkt jego rozszczepienia (na przykład cholina po rozszczepieniu acetylocholiny przez enzym acetylocholinoesterazę).
Wpływ leków na różne etapy funkcji przekaźnikowej w transmisji synaptycznej
|
Wpływ modyfikujący |
Wynik |
|
|
Synteza |
Dodatek prekursora |
↓ |
|
Akumulacja |
Hamowanie wychwytu do pęcherzyków. Hamowanie wiązania do pęcherzyków |
|
|
Wybór |
Stymulacja autoreceptorów hamujących Blokada autoreceptorów |
↓ |
|
Działanie |
Wpływ agonistów na receptory |
|
|
do receptorów |
Blokada receptorów postsynaptycznych |
|
|
Zniszczenie |
Blokada wychwytu zwrotnego neuronów i/lub glejów |
|
|
Hamowanie destrukcji w szczelinie synaptycznej |
Stosowanie różnych metod badania funkcji przekaźnika, w tym najnowocześniejszych (immunohistochemicznych, rekombinowanego DNA itp.), jest trudne ze względu na ograniczoną dostępność większości pojedynczych synaps, a także ograniczony zakres ukierunkowanych efektów farmakologicznych.
Próba zdefiniowania pojęcia „przekaźniki” napotyka szereg trudności, gdyż w ostatnich dziesięcioleciach powstała lista substancji, które pełnią w układzie nerwowym tę samą funkcję sygnalizacyjną co klasyczne mediatory, ale różnią się od nich naturą chemiczną, drogami syntezy, i receptorów, znacznie się rozwinęła. Przede wszystkim dotyczy to szerokiej grupy neuropeptydów, ale także ROS, a przede wszystkim tlenku azotu (nitrotlenek, NO), dla którego dość dobrze opisano właściwości mediatora. W odróżnieniu od mediatorów „klasycznych”, neuropeptydy z reguły są większe, syntetyzowane z małą szybkością, gromadzą się w małych stężeniach i wiążą się z receptorami o niskim powinowactwie swoistym, ponadto nie mają mechanizmów wychwytu zwrotnego przez końcówkę presynaptyczną . Czas działania neuropeptydów i neuroprzekaźników również znacznie się różni. Jeśli chodzi o nitroksyd, pomimo jego udziału w interakcjach międzykomórkowych, według szeregu kryteriów można go zaklasyfikować nie jako mediatora, ale jako przekaźnika wtórnego.
Początkowo sądzono, że zakończenie nerwowe może zawierać tylko jeden przekaźnik. Dotychczas wykazano możliwość obecności w terminalu kilku mediatorów, uwalnianych wspólnie w odpowiedzi na impuls i działających na jedną komórkę docelową - mediatorów towarzyszących (współistniejących) (komedory, koprzekaźniki). W tym przypadku akumulacja różnych mediatorów zachodzi w tym samym regionie presynaptycznym, ale w różnych pęcherzykach. Przykładami komediatorów są klasyczne neuroprzekaźniki i neuropeptydy, które różnią się miejscem syntezy i z reguły są zlokalizowane na jednym końcu. Uwalnianie nadajników następuje w odpowiedzi na szereg potencjałów pobudzających o określonej częstotliwości.
We współczesnej neurochemii oprócz neuroprzekaźników wyodrębnia się substancje modulujące ich działanie - neuromodulatory. Ich działanie ma charakter toniczny i jest trwalsze niż działanie mediatorów. Substancje te mogą mieć pochodzenie nie tylko neuronalne (synaptyczne), ale także glejowe i niekoniecznie pośredniczą w nich impulsy nerwowe. W przeciwieństwie do neuroprzekaźnika modulator działa nie tylko na błonę postsynaptyczną, ale także na inne części neuronu, w tym wewnątrzkomórkowo.
Rozróżnia się modulację przed- i postsynaptyczną. Pojęcie „neuromodulatora” jest szersze niż pojęcie „neuroprzekaźnika”. W niektórych przypadkach mediator może być również modulatorem. Na przykład norepinefryna uwalniana z zakończenia nerwu współczulnego działa jako neuroprzekaźnik na receptory α1, ale jako neuromodulator na receptory adrenergiczne α2; w tym drugim przypadku pośredniczy w hamowaniu późniejszego wydzielania noradrenaliny.
Substancje pełniące funkcje mediatorów różnią się nie tylko budową chemiczną, ale także tym, w jakich przedziałach komórki nerwowej zachodzi ich synteza. Klasyczne nadajniki o niskiej masie cząsteczkowej są syntetyzowane na końcu aksonu i włączane do małych pęcherzyków synaptycznych (o średnicy 50 nm) w celu przechowywania i uwalniania. NO jest również syntetyzowany w zakończeniach, ale ponieważ nie można go pakować w pęcherzyki, natychmiast dyfunduje z zakończeń nerwowych i wpływa na cele. Neuroprzekaźniki peptydowe są syntetyzowane w centralnej części neuronu (perikarionie), pakowane w duże pęcherzyki z gęstym środkiem (o średnicy 100-200 nm) i transportowane prądem aksonalnym do zakończeń nerwowych.
Acetylocholina i katecholaminy są syntetyzowane z krążących prekursorów, podczas gdy mediatory aminokwasowe i peptydy ostatecznie powstają z glukozy. Jak wiadomo, neurony (podobnie jak inne komórki ciała zwierząt wyższych i ludzi) nie potrafią syntetyzować tryptofanu. Dlatego pierwszym krokiem prowadzącym do rozpoczęcia syntezy serotoniny jest ułatwiony transport tryptofanu z krwi do mózgu. Aminokwas ten, podobnie jak inne aminokwasy obojętne (fenyloalanina, leucyna i metionina), transportowany jest z krwi do mózgu za pomocą specjalnych transporterów należących do rodziny transporterów kwasów monokarboksylowych. Zatem jednym z ważnych czynników determinujących poziom serotoniny w neuronach serotoninergicznych jest względna ilość tryptofanu w pożywieniu w porównaniu do innych obojętnych aminokwasów. Na przykład ochotnicy, którym przez jeden dzień podawano dietę niskobiałkową, a następnie mieszaninę aminokwasów niezawierającą tryptofanu, wykazali agresywne zachowanie i zmiany w cyklu snu i czuwania, co jest związane ze obniżonym poziomem serotoniny w mózgu. .
Mediatorzy(przekaźniki) - substancje fizjologicznie czynne, które bezpośrednio przekazują informacje z jednej komórki do drugiej poprzez specjalne kontakty międzykomórkowe - synapsy.
Na obwodzie mediatorami są najczęściej dwie substancje - ACh (synapsy nerwowo-mięśniowe i synapsy przywspółczulnego podziału ANS) i NA (synapsy włókien pozwojowych współczulnego podziału ANS). Jednak w ośrodkowym układzie nerwowym pobudzenie i hamowanie mogą być przekazywane z neuronu na neuron za pomocą wielu mediatorów. Wśród mediatorów pobudzających najczęstsze są glutaminian, ACh, NA, D, serotonina, a wśród hamujących – GABA i glicyna. Ale istnieją również dość rzadkie przekaźniki chemiczne produkowane w stosunkowo małej liczbie komórek nerwowych. Uważa się, że mediatorami w naszym mózgu jest co najmniej 35-40 różnych substancji. To właśnie zaburzenia w produkcji lub wykorzystaniu mediatorów są główną przyczyną wielu zaburzeń nerwowych i psychicznych.
Właściwości substancji, która może stać się mediatorem przedstawiono na ryc. 9.4.
Ryż. 9.4.
1 - w neuronie musi być obecny przekaźnik i jego prekursory chemiczne; 2 - mediator musi być zawarty w wysokich stężeniach w pęcherzykach synaptycznych; 3 - zakończenie synaptyczne i (lub) ciało neuronu muszą zawierać układ enzymatyczny do syntezy przekaźnika; 4 - nadajnik musi zostać uwolniony z pęcherzyków do szczeliny synaptycznej, gdy AP dotrze do zakończenia nerwu; 5 - uwolnienie nadajnika do szczeliny synaptycznej podczas stymulacji musi być poprzedzone wejściem jonów wapnia do końcówki; 6 - w szczelinie synaptycznej musi istnieć system degradacji przekaźnika i (lub) system jego ponownego wychwytu do zakończenia presynaptycznego; 7 - receptory przekaźnika muszą być obecne na błonie postsynaptycznej
Na swój sposób Natura chemiczna mediatorów można podzielić na „ klasyczny„, które są modyfikowanymi aminokwasami, oraz „ nieklasyczne» - peptydowy i gazowy (tab. 9.1). Tradycyjnie mediatory IA i D, syntetyzowane w organizmie z dietetycznego aminokwasu fenyloalaniny zawierającego jądro katecholowe, nazywane są katecholaminami. Serotonina, syntetyzowana z aminokwasu tryptofanu i ze względu na swój charakter chemiczny będąca pochodną indolu, wraz z NA i D należy do grupy amin biogennych, chociaż wśród innych mediatorów występuje wiele „amin”.
Tabela 9.1
Niektóre mediatory występujące u zwierząt
Ze względu na działanie klasyczne mediatory dzielą się na pobudzające i hamujące. Znacznie później niż „klasyczne” mediatory odkryto mediatory peptydowe, czyli małe łańcuchy aminokwasów. Udowodniono rolę mediatora kilku peptydów, a kilkadziesiąt peptydów jest „podejrzanych”. I wreszcie dość nieoczekiwane było odkrycie zdolności komórek do wytwarzania szeregu substancji gazowych, których wydzielanie nie wymaga „pakowania” w pęcherzyki; niemniej jednak są pełnoprawnymi mediatorami. Tlenek azotu (NO) jest lepiej znany jako mediator niż inne gazy, ale właściwości mediatorów CO i H2S również nie budzą wątpliwości.
Każdy mediator, niezależnie od jego natury chemicznej lub fizycznej, ma swojego własnego koło życia, który obejmuje następujące kroki:
- - synteza;
- - transport do terminala presynaptycznego;
- - akumulacja w pęcherzykach;
- - uwolnienie do szczeliny synaptycznej;
- - interakcja z receptorem na błonie postsynaptycznej;
- - zniszczenie szczeliny synaptycznej;
- - transport powstałych metabolitów z powrotem do terminala presynaptycznego.
Synteza mediatorów może zachodzić zarówno w ciele neuronu, jak i w samych zakończeniach presynaptycznych. Cząsteczki mediatorów peptydowych są enzymatycznie „wycinane” z dużych białek prekursorowych, które są syntetyzowane w ciele neuronu na szorstkim ER. Potem te
Mediatory są pakowane w aparacie Golgiego w duże pęcherzyki, które za pomocą transportu aksonalnego przemieszczają się wzdłuż aksonu do synaps. „Klasyczne” mediatory syntetyzowane są na samym końcu, gdzie w wyniku transportu aksonalnego docierają enzymy do syntezy i pakowania cząsteczek w pęcherzyki. W większości neuronów dominuje jeden nadajnik, jednak w ostatnich latach ustalono, że w tym samym neuronie i co więcej, w tej samej synapsie może znajdować się kilka przekaźników. Mogą być zlokalizowane w tym samym lub w różnych pęcherzykach. Taką współistnienie wykazano m.in. w przypadku amin biogennych i mediatorów peptydowych.
Uwolnienie przekaźnika do szczeliny synaptycznej następuje w momencie, gdy PD dociera do zakończenia nerwowego i następuje depolaryzacja błony presynaptycznej (ryc. 9.5).
Ryż. 9,5.
- 1 - PD we włóknie iresynaptycznym, prowadząca do częściowej depolaryzacji zakończenia nerwowego; 2 - Ca 2+ w przestrzeni zewnątrzkomórkowej; 3 - kanał Ca 2+, który otwiera się, gdy membrana ulega depolaryzacji; 4 - pęcherzyki z mediatorem;
- 5 - pęcherzyk oddziałuje z Ca 2+ i jest osadzony w błonie presynaptycznej, uwalniając przekaźnik do szczeliny synaptycznej; 6 - pęcherzyk oddziałuje z Ca2+ i tworzy krótkotrwały kontakt z błoną nieresynaptyczną, uwalniając przekaźnik do szczeliny; 7 - Ca 2+ jest szybko usuwany z zakończenia nieresynaptycznego do ośrodka międzykomórkowego, siateczki śródplazmatycznej i mitochondriów
W tym momencie w błonie otwierają się kanały wapniowe bramkowane napięciem i Ca 2+ przedostaje się do zakończenia presynaptycznego, wiążąc się ze specyficznym białkiem na zewnątrz błony pęcherzyka i uruchamiając proces fuzji pęcherzyka z błoną presynaptyczną. Pęcherzyk można po pierwsze całkowicie z nim zintegrować i „wyrzucić” całą swoją zawartość do szczeliny synaptycznej („całkowita fuzja”). Po drugie, pomiędzy błoną pęcherzyka a błoną końcową może powstać krótkotrwały kontakt („czas fuzji”) specjalnych białek. Przez pory fuzyjne niektóre cząsteczki przekaźnika przedostają się do szczeliny synaptycznej (ta metoda wydzielania przekaźnika nazywa się „ pocałuj i uciekaj„(przetłumaczone z angielskiego jako „pocałuj i uciekaj”).
Gdy tylko mediator znajdzie się w szczelinie, konieczne jest bardzo szybkie usunięcie wapnia, który dostał się do zakończenia nerwowego. W tym celu służą specjalne białka buforowe wiążące wapń, a także pompy wapniowe, które pompują wapń do siateczki śródplazmatycznej, do mitochondriów i do środowiska zewnętrznego. W tym czasie zdewastowany ( pocałuj i uciekaj) lub nowo utworzone pęcherzyki w zakończeniu nerwowym są ponownie wypełniane cząsteczkami mediatorów.
Cząsteczki przekaźnikowe, które dostają się do szczeliny synaptycznej, docierają do błony postsynaptycznej poprzez dyfuzję i oddziałują z nią receptory. Tradycyjnie termin „receptor” odnosi się do specjalnych komórek lub wrażliwych formacji komórkowych, które reagują na bodźce ze środowiska zewnętrznego i wewnętrznego: fotoreceptorów, mechanoreceptorów itp. We współczesnej biologii termin „receptor” używany jest również w odniesieniu do cząsteczek białka osadzonych w błonie komórkowej lub znajdujących się w cytoplazmie i zdolnych do reagowania poprzez zmianę swojego kształtu i stanu na wpływy specyficzne dla każdego typu receptora. Znaleziono receptory dla mediatorów, hormonów, przeciwciał i innych cząsteczek sygnalizacyjnych ważnych dla przekazywania informacji w żywych układach.
Transmisja sygnału przez membranę składa się z trzech etapów:
- 1) oddziaływanie cząsteczki sygnalizacyjnej z receptorem;
- 2) zmiana kształtu (konformacji) cząsteczki receptora, prowadząca do zmian w aktywności wyspecjalizowanych białek mediatorów błonowych;
- 3) powstawanie w komórce cząsteczek lub jonów (wtórnych przekaźników lub wtórnych przekaźników), które aktywują lub przeciwnie, hamują pewne mechanizmy wewnątrzkomórkowe, zmieniając aktywność całej komórki.
Atrakcja dwa główne typy receptory - jonotropowy (kanałowy) i metabotropowy.
Przykład receptor kanałowy może służyć jako aktywowany ligandem (chemoczuły) receptor dla ACh, zlokalizowany na błonie włókien mięśni szkieletowych (patrz ryc. 8.17). Receptory takie, oprócz naturalnego ACh, aktywowane są przez alkaloid tytoniowy – nikotynę. Dlatego nazywane są receptorami nikotynowymi lub H-cholinergicznymi. Oprócz mięśni poprzecznie prążkowanych receptory takie występują także w ośrodkowym układzie nerwowym. Kanał składa się z pięciu podjednostek białkowych połączonych w rodzaj rurki, która przenika przez błonę. Obie podjednostki są identyczne i oznaczone są jako a. Kiedy dwie cząsteczki mediatora ACh przyłączają się do specjalnych miejsc wiązania na podjednostkach α, kanał otwiera się dla kationów Na + i Ca 2+ (ryc. 9.6).
W rezultacie na błonie postsynaptycznej rozwija się EPSP, a komórka może zostać pobudzona. Oddziaływanie mediatora z receptorem trwa 1-2 ms, po czym cząsteczka mediatora musi się odłączyć, w przeciwnym razie receptor „straci wrażliwość” i chwilowo przestanie reagować.
przeniesienie do nowych części mediatora. Odbiór kanałowy jest bardzo szybki, ale sprowadza się albo do depolaryzacji komórki postsynaptycznej poprzez otwarcie kanałów kationowych, albo do hiperpolaryzacji poprzez otwarcie kanałów chlorkowych.
Ryż. 9.6.
A- schemat struktury; 6 - pojemność;: zamknięta; V- kanał jest otwarty; A - angstrem (1SG 10 m)
Receptory metabotropowe to cząsteczki białka, które są „przeciągnięte” przez błonę komórkową siedem razy, tworząc trzy pętle wewnątrz komórki i trzy na zewnątrz błony komórkowej (ryc. 9.7).
Ryż. 9.7.
A, p, y - podjednostki G-biały ka
Obecnie odkryto wiele podobnych białek receptorowych, a część cząsteczki białka skierowana do wnętrza komórki jest powiązana z odpowiednim białkiem G. Białka G swoją nazwę zawdzięczają zdolności do rozkładania GTP (trifosforanu guanozyny) na PKB (difosforan guanozyny) i resztę kwasu fosforowego. Białka te składają się z trzech podjednostek: a, p, y (patrz ryc. 9.7) i znanych jest kilka podtypów podjednostek a. Ten lub inny podtyp podjednostki a tworzący białko G określa, na który proces w komórce będzie miało wpływ to białko G. Na przykład białko Gj. (tj. zawierające podjednostkę α 5) stymuluje enzym AC, Gq pobudza fosfolipazę C, G 0 wiąże się z kanałami jonowymi, Gj hamuje działanie ciśnienia krwi. Często jeden rodzaj białka G wpływa na kilka procesów zachodzących w komórce. W przypadku braku liganda (przekaźnika lub hormonu), który może wiązać się z receptorem metabotropowym, białko G nieaktywny. Jeśli odpowiedni ligand aktywujący zostanie związany z receptorem, podjednostka α zostaje aktywowana (GDP zostaje zastąpiona przez GTP), odłącza się od kompleksu podjednostek Py i przez krótki czas oddziałuje z białkami docelowymi, uruchamiając lub odwrotnie, hamując procesy wewnątrzkomórkowe . Podjednostki białka G nie mogą długo istnieć oddzielnie i po hydrolizie GTP przez podjednostkę α tworzą pojedyncze nieaktywne białko G. Działając na szereg enzymów i kanałów jonowych, aktywowane białka G wyzwalają kaskadę wewnątrzkomórkowych reakcji chemicznych, w wyniku których zmienia się stężenie szeregu cząsteczek regulatorowych - pośrednicy wtórni(głównymi przekaźnikami są cząsteczki przenoszące sygnał z komórki do komórki, tj. mediator, hormon).
Do najpowszechniejszych wtórnych przekaźników (posłańców) zalicza się cAMP, który powstaje z ATP pod wpływem enzymu AC. Jeżeli w wyniku oddziaływania ligandu na receptor aktywowana jest forma G^ białka, wówczas aktywuje się enzym fosfolipaza C, co z kolei stymuluje tworzenie dwóch związków pośrednich z fosfolipidów błonowych: IP 3 ( trifosforan inozytolu) i DAG (diacyloglicerol). Obydwa mediatory prowadzą do wzrostu stężenia wapnia w komórce na skutek jego przedostawania się z zewnątrz (kanałami jonowymi) lub podczas uwalniania z magazynów wewnątrzkomórkowych. Ca 2+ jest silnym wewnątrzkomórkowym stymulatorem procesów życiowych komórek. Ponadto IF 3 i DAG stymulują wzrost komórek, promują ekspresję genów, uwalnianie mediatorów, wydzielanie hormonów itp. Natomiast drugi przekaźnik bezpośrednio lub poprzez szereg etapów pośrednich oddziałuje na chemowrażliwe kanały jonowe – otwiera je lub zamyka. Sprzyja to rozwojowi pobudzenia lub hamowania komórki, w zależności od tego, które kanały są dotknięte. Wielkość i czas trwania potencjałów będą zależeć od rodzaju, ilości i czasu oddziaływania cząsteczek mediatora z receptorami, a ostatecznie od tego, który system wtórnych przekaźników zostanie aktywowany pod wpływem mediatora.
Cechą charakterystyczną odbioru metabotropowego jest jego kaskada, która umożliwia wielokrotne wzmacnianie działania mediatora na komórkę (ryc. 9.8).
Ryż. 9,8.
Jak już wspomniano, nadajnik nie powinien oddziaływać z receptorem jonotropowym lub metabotropowym dłużej niż 1-2 ms. Na połączeniach nerwowo-mięśniowych ACh jest bardzo szybko niszczony przez enzym acetylocholinoesterazę do choliny i octanu. Powstała cholina jest transportowana do zakończenia presynaptycznego i ponownie wykorzystywana do syntezy ACh. Inne mediatory (ATP, peptydy) są podobnie niszczone przez odpowiednie enzymy w szczelinie synaptycznej.
Inną powszechną opcją eliminacji przekaźnika ze szczeliny synaptycznej jest jego wychwyt zwrotny (ang. wychwyt zwrotny) do terminala presynaptycznego lub do komórek glejowych. NA, D i serotonina po wychwyceniu przez zakończenia są ponownie „upakowane” w pęcherzyki lub mogą zostać zniszczone przez enzymy wewnątrzkomórkowe. GABA i glutaminian transportowane są ze szczeliny synaptycznej do komórek glejowych i po przejściu szeregu przemian biochemicznych ponownie przedostają się do zakończeń nerwowych.
W procesie ewolucji natura stworzyła wiele substancji fizjologicznie czynnych, które wpływają na metabolizm mediatorów. Wiele z tych substancji jest wytwarzanych przez rośliny w celach ochronnych. Jednocześnie niektóre zwierzęta wytwarzają trucizny, które wpływają na cykl życiowy neuroprzekaźników i transmisję synaptyczną: w celu ataku na ofiarę lub obrony przed drapieżnikami.
Ogromna liczba związków chemicznych wpływających na funkcjonowanie układów neuroprzekaźników jest wytwarzana sztucznie przez człowieka w poszukiwaniu nowych leków wpływających na funkcjonowanie układu nerwowego.
- Patrz paragraf 10.3.
7.4. MEDIATORY I RECEPTORY OUN
Mediatorami ośrodkowego układu nerwowego jest wiele substancji chemicznych, które są strukturalnie niejednorodne (do tej pory w mózgu odkryto około 30 substancji biologicznie czynnych). Substancja, z której syntetyzuje się mediator (prekursor mediatora) przedostaje się do neuronu lub jego końcówki z krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego, w wyniku reakcji biochemicznych pod działaniem enzymów zostaje przekształcona w odpowiedni mediator, następnie transportowana do pęcherzyki synaptyczne. Ze względu na budowę chemiczną można je podzielić na kilka grup, z których najważniejsze to aminy, aminokwasy i polipeptydy. Wystarczająco szeroko
Powszechnym neuroprzekaźnikiem jest acetylocholina.
A. Acetylocholina występujący w korze mózgowej, pniu mózgu i rdzeniu kręgowym, znany głównie jako przekaźnik pobudzający; w szczególności jest mediatorem a-motoneuronów rdzenia kręgowego unerwiających mięśnie szkieletowe. Za pomocą acetylocholiny α-motoneurony przekazują efekt pobudzający wzdłuż zabezpieczeń swoich aksonów do hamujących komórek Renshawa. Receptory M- i N-cholinergiczne znaleziono w strukturze siateczkowej pnia mózgu i podwzgórzu. W ośrodkowym układzie nerwowym występuje 7 typów N-cholinoreceptorów. W ośrodkowym układzie nerwowym głównymi M-cholinoreceptorami są receptory Mg i M2. M,-cholinoreceptory zlokalizowane na neuronach hipokampa, prążkowia i kory mózgowej. M 2 -receptory cholinergiczne zlokalizowane na komórkach móżdżku i pnia mózgu. Receptory H-cholinergiczne dość gęsto położony w obszarze podwzgórza i nakrywki. Receptory te zostały dość dobrze zbadane, wyizolowano je przy użyciu α-bungarotoksyny (głównego składnika jadu kraita kraita) i α-neurotoksyny zawartej w jadzie kobry. Kiedy acetylocholina wchodzi w interakcję z białkiem receptora H-cholinergicznego, ten ostatni zmienia swoją konformację, co powoduje otwarcie kanału jonowego. Kiedy acetylocholina oddziałuje z receptorem M-cholinergicznym, aktywacja kanałów jonowych (K +, Ca 2+) odbywa się za pomocą wtórnych przekaźników wewnątrzkomórkowych (cAMP – cykliczny monofosforan adenozyny dla receptora M 2 i IF3/DAG – inozytol- 3-fosforan (diacyloglicerol dla receptora M ).Acetylocholina aktywuje zarówno neurony pobudzające, jak i hamujące, co decyduje o jej działaniu.Acetylocholina swoje działanie hamujące wywiera poprzez receptory M-cholinergiczne znajdujące się w głębokich warstwach kory mózgowej, w pniu mózgu oraz jądro ogoniaste.
B. Aminy (dopamina, noradrenalina, serotonina, histamina). Większość z nich występuje w znacznych ilościach w neuronach pnia mózgu i jest wykrywana w mniejszych ilościach w innych częściach ośrodkowego układu nerwowego.
Aminy zapewniają zachodzenie procesów wzbudzenia i hamowania np. w międzymózgowiu, w istocie czarnej, w układzie limbicznym, w prążkowiu. Neurony noradrenergiczne skupiają się głównie w miejscu sinawym (śródmózgowie), gdzie jest ich zaledwie kilkaset. Ale ich gałęzie aksonalne znajdują się w całym centralnym układzie nerwowym.
Norepinefryna jest hamującym przekaźnikiem komórek Purkiniego móżdżku i zwojów obwodowych; pobudzający - w podwzgórzu, w jądrach nadwzgórza. Receptory α i β-adrenergiczne znaleziono w strukturze siatkowej pnia mózgu i podwzgórza.
Receptory dopaminy podzielony na podtypy D g i D 2. Receptory D są zlokalizowane na komórkach prążkowia i działają poprzez wrażliwą na dopaminę cyklazę adenylanową, podobnie jak receptory D2. Receptory D2 znajdują się w przysadce mózgowej. Kiedy działa na nie dopamina, hamowana jest synteza i wydzielanie prolaktyny, oksytocyny, hormonu stymulującego melanocyty i endorfin. Receptory D2 znajdują się na neuronach prążkowia, gdzie ich funkcja nie została jeszcze ustalona.
Serotonina. Za jego pomocą przekazywane są wpływy pobudzające i hamujące w neuronach pnia mózgu oraz wpływy hamujące w korze mózgowej. Istnieje kilka typów receptorów serotoninowych. Serotonina oddziałuje poprzez receptory jonotropowe i metabotropowe (cAMP i IF3/DAG). Serotonina występuje głównie w strukturach związanych z regulacją funkcji autonomicznych. Jest go szczególnie dużo w układzie limbicznym, jądrach szwu. W neuronach tych struktur zidentyfikowano enzymy biorące udział w syntezie serotoniny. Aksony tych neuronów przechodzą przez przewód opuszkowo-rdzeniowy i kończą się na neuronach różnych odcinków rdzenia kręgowego. Tutaj kontaktują się z komórkami przedzwojowych neuronów współczulnych i interneuronów istoty żelatynowej. Uważa się, że niektóre (a może wszystkie) z tak zwanych neuronów współczulnych są neuronami serotoninergicznymi autonomicznego układu nerwowego. Ich aksony, według najnowszych danych, trafiają do narządów przewodu pokarmowego i stymulują ich skurcze.
Ucisk r. Dość wysokie jego stężenie stwierdzono w przysadce mózgowej i środkowym wzniesieniu podwzgórza – tam skupia się większość neuronów histaminergicznych. W innych częściach ośrodkowego układu nerwowego poziom histaminy jest bardzo niski. Niewiele zbadano jego rolę mediatora. Istnieją receptory histaminowe H, -, H 2 - i H 3. Receptory H znajdują się w podwzgórzu i biorą udział w regulacji przyjmowania pokarmu, termoregulacji oraz wydzielaniu prolaktyny i hormonu antydiuretycznego. Receptory H2 znajdują się na komórkach glejowych. Histamina oddziałuje za pomocą wtórnych przekaźników (cAMP i IF 3/DAG).
B. Aminokwasy. Aminokwasy kwasowe (glicyna, kwas gamma-aminomasłowy) są mediatorami hamującymi w synapsach ośrodkowego układu nerwowego i działają na odpowiednie receptory (patrz punkt 7.8), glicyna – w rdzeniu kręgowym, w pniu mózgu, GABA – w kora mózgowa, móżdżek, pień mózgu, rdzeń kręgowy. Aminokwasy neutralne (alfa-glutaminian, alfa-asparaginian) przekazują działanie stymulujące i działają na odpowiednie receptory pobudzające. Zakłada się, że glutaminian może być mediatorem włókien doprowadzających w rdzeniu kręgowym. Receptory glutaminy i aminokwasów asparaginowych znajdują się na komórkach rdzenia kręgowego, móżdżku, wzgórza, hipokampa i kory mózgowej. Glutaminian jest głównym przekaźnikiem pobudzającym ośrodkowego układu nerwowego (75% synaps pobudzających w mózgu). Receptory glutaminianu są jonotropowe (K+, Ca2+, Na+) i metabotropowe (cAMP i IFz/DAG).
G. Polipeptydy pełnią także funkcję mediatora w synapsach ośrodkowego układu nerwowego. W szczególności substancja P jest mediatorem neuronów przekazujących sygnały bólowe. Polipeptyd ten występuje szczególnie obficie w korzeniach grzbietowych rdzenia kręgowego. Dało to podstawę do założenia, że substancja P może być mediatorem wrażliwych komórek nerwowych w obszarze ich przełączania na interneurony. Substancja P występuje w dużych ilościach w obszarze podwzgórza. Istnieją dwa rodzaje receptorów dla substancji P: receptory typu SP-P, zlokalizowane na neuronach przegrody mózgowej oraz receptory typu SP-E, zlokalizowane na neuronach kory mózgowej.
Enkefaliny i endorfiny to neuroprzekaźniki blokujące impulsy bólowe. Wywierają swój wpływ poprzez odpowiednie receptory opioidowe, które są szczególnie gęsto rozmieszczone na komórkach układu limbicznego, dużo ich jest także na komórkach istoty czarnej, jądrach międzymózgowia i przewodu ślepego, są obecne na komórkach miejsca sinawego i rdzenia kręgowego . Ich ligandami są p-endorfina, dynorfina, leu- i me-tenkefaliny. Różne receptory opioidowe są oznaczone literami alfabetu greckiego: ts, k, su, 1, tj. Receptory K oddziałują z dynorfiną i leu-enkefaliną, nie udowodniono selektywności działania innych ligandów na receptory opioidowe.
Angiotensyna bierze udział w przekazywaniu informacji o zapotrzebowaniu organizmu na wodę, luliberyna – w aktywności seksualnej
ness. Wiązanie angiotensyny z receptorami powoduje wzrost przepuszczalności błon komórkowych dla Ca 2+. Reakcja ta nie jest spowodowana zmianami konformacyjnymi białka receptorowego, ale procesami fosforylacji białek błonowych na skutek aktywacji układu cyklazy adenylanowej i zmianami w syntezie prostaglandyn. Receptory angiotensyny znajdują się na neuronach mózgu, komórkach śródmózgowia i międzymózgowia oraz korze mózgowej.
Znaleziono na neuronach mózgu Receptory VIP i receptory somatostatyny. Receptory cholecystokininy występuje na komórkach kory mózgowej, jądrze ogoniastym i opuszkach węchowych. Działanie cholecystokininy na receptory zwiększa przepuszczalność błony dla Ca 2+ poprzez aktywację układu cyklazy adenylanowej.
D. ATP może również działać jako klasyczny przekaźnik, szczególnie w neuronach wędzidełka (efekt pobudzający). W rdzeniu kręgowym jest wydzielany razem z GAM K, ale pełni funkcję pobudzającą. Receptory ATP są bardzo zróżnicowane, niektóre z nich są jonotropowe, inne metabotropowe. ATP i adenozyna biorą udział w powstawaniu bólu i ograniczają nadmierne pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego.
E. Substancje chemiczne krążące we krwi(niektóre hormony, prostaglandyny), które mają modulujący wpływ na aktywność synaps. Prostaglandyny to nienasycone kwasy hydroksykarboksylowe uwalniane z komórek i wpływają na wiele części procesu synaptycznego, na przykład na wydzielanie przekaźnika i pracę cyklaz adenylanowych. Mają wysoką aktywność fizjologiczną, ale szybko ulegają inaktywacji i dlatego działają lokalnie.
G. Neurohormony podwzgórza. regulują także funkcję przysadki mózgowej rolę mediatora.
Fizjologiczne skutki niektórych mediatorów mózgowych. N o r-adrenalina reguluje nastrój, reakcje emocjonalne, zapewnia utrzymanie czuwania, uczestniczy w mechanizmach powstawania niektórych faz snu i snów; dopamina - w tworzeniu uczucia przyjemności, regulacji reakcji emocjonalnych, utrzymaniu czuwania. Dopamina prążkowia reguluje złożone ruchy mięśni. Seroton przyspiesza procesy uczenia się, powstawanie odczuć bólowych, percepcję zmysłową i zasypianie; angiotensyna -
wzrost ciśnienia krwi, hamowanie syntezy amin katecholowych, pobudza wydzielanie hormonów, informuje centralny układ nerwowy o ciśnieniu osmotycznym krwi. Oligopeptydy są mediatorami nastroju i zachowań seksualnych; przenoszenie pobudzenia nocyceptywnego z obwodu do ośrodkowego układu nerwowego, powstawanie bólu. Endorfiny, enkefaliny, peptyd powodujący delta a-son, zapewniają reakcje przeciwbólowe, zwiększoną odporność na stres i sen. Prostaglandyny powodują zwiększone krzepnięcie krwi; zmiany napięcia mięśni gładkich, zwiększone działanie fizjologiczne mediatorów i hormonów. Specyficzne dla mózgu białka z różnych części mózgu wpływają na procesy uczenia się.
Zgodnie z zasadą Dale’a jeden neuron syntetyzuje i wykorzystuje ten sam przekaźnik we wszystkich gałęziach swojego aksonu („jeden neuron – jeden nadajnik”). Oprócz głównego mediatora, jak się okazało, na zakończeniach aksonów mogą być uwalniane inne - mediatory towarzyszące (komedory), pełniące rolę modulującą lub działające wolniej. Natomiast w rdzeniu kręgowym w jednym neuronie hamującym zainstalowane są dwa szybko działające typowe przekaźniki – GAM K i glicyna, a nawet jeden hamujący (GABA) i jeden pobudzający (ATP). Dlatego zasada Dale’a w nowym wydaniu brzmiała najpierw tak: „Jeden neuron – jeden szybki nadajnik”, a następnie: „Jeden neuron – jeden szybki efekt synaptyczny”.
Działanie mediatora zależy głównie od właściwości kanałów jonowych błony postsynaptycznej. Zjawisko to szczególnie wyraźnie widać porównując działanie poszczególnych mediatorów w ośrodkowym układzie nerwowym i synapsach obwodowych organizmu. Acetylocholina na przykład w korze mózgowej przy mikroaplikacjach do różnych neuronów może powodować pobudzenie i hamowanie, w synapsach serca - hamowanie, w synapsach mięśni gładkich przewodu żołądkowo-jelitowego - pobudzenie. Katecholaminy stymulują czynność serca, ale hamują skurcze żołądka i jelit.
Interakcja międzykomórkowa realizowana jest nie tylko za pomocą dobrze poznanych mediatorów, ale także za pomocą licznych substancji, które w niskich stężeniach zmieniają wewnątrzkomórkowe procesy biochemiczne w neuronach, aktywują komórki glejowe i zmieniają reakcję neuronu na mediator. Wszystkie te substancje nazywane są zwykle „substancjami informacyjnymi”. Chemiczna transmisja sygnałów w układzie nerwowym może zachodzić zarówno pod „adresem anatomicznym” (realizowanym w synapsach przy użyciu klasycznych mediatorów), jak i pod „adresem chemicznym”. W tym drugim przypadku komórki syntetyzują i wydzielają do płynu międzykomórkowego lub krwi różne substancje informacyjne, które poprzez powolny ruch rozproszony kierowane są do komórek docelowych, które mogą znajdować się w znacznej odległości od miejsca syntezy substancji.
Badanie procesów mediatorów wpisuje się w zakres zadań neurochemii, która w ostatnich dziesięcioleciach poczyniła znaczne postępy w zrozumieniu mechanizmów leżących u podstaw funkcjonowania układu nerwowego w zdrowiu i chorobie. Osiągnięcia neurochemii stały się podstawą rozwoju neuro- i psychofarmakologii, neuro- i psychoendokrynologii.
Substancje informacyjne układu nerwowego można klasyfikować według różnych kryteriów. Ograniczymy się do podzielenia ich na dwie grupy: 1) klasyczni mediatorzy, uwalniany na końcu presynaptycznym i bezpośrednio przenoszący wzbudzenie do synapsy i 2) modulatory , lub peptydy regulatorowe, które zmieniają odpowiedź komórki na klasyczne mediatory lub inne formy aktywności komórek nerwowych (chociaż niektóre z nich mogą również pełnić funkcję przenoszącą).
Klasyczne typy
Acetylocholina (ACh) – jeden z pierwszych badanych mediatorów. Jego cząsteczka składa się z substancji zawierającej azot, choliny i reszty kwasu octowego. ACh działa jako mediator w trzech blokach funkcjonalnych układu nerwowego: 1) w synapsach nerwowo-mięśniowych mięśni szkieletowych (syntetyzowanych w neuronach ruchowych); 2) w obwodowej części AUN (syntetyzowany w przedzwojowych neuronach współczulnych i przywspółczulnych, pozazwojowych neuronach przywspółczulnych); 3) w półkulach mózgowych, gdzie układy cholinergiczne są reprezentowane przez neurony niektórych jąder siatkowych mostu, interneurony prążkowia, neurony jąder przegrody przezroczystej. Aksony tych neuronów wystają do różnych struktur przodomózgowia, głównie do kory nowej i hipokampa. Ostatnie badania pokazują, że układ cholinergiczny odgrywa ważną rolę w uczeniu się i zapamiętywaniu. Tak więc w mózgach zmarłych osób cierpiących na chorobę Alzheimera następuje gwałtowny spadek liczby neuronów cholinergicznych w półkulach mózgowych.
Receptory synaptyczne dla ACh dzielą się na nikotyna(podekscytowany ACh i nikotyną) i muskarynowy(podekscytowany przez ACh i muskarynę, toksynę muchomora). Receptory nikotynowe otwierają kanały sodowe i prowadzą do powstania EPSP. Znajdują się one w synapsach nerwowo-mięśniowych mięśni szkieletowych, w zwojach autonomicznych i trochę w ośrodkowym układzie nerwowym. Zwoje autonomiczne są najbardziej wrażliwe na nikotynę, więc pierwsze próby palenia prowadzą do wyraźnych objawów wegetatywnych - zmian ciśnienia krwi, nudności, zawrotów głowy. Kiedy się do tego przyzwyczaisz, efekt głównie współczujący zostanie zachowany. Receptory nikotynowe występują także w ośrodkowym układzie nerwowym, dzięki czemu nikotyna będąc substancją psychoaktywną ma działanie stymulujące na ośrodkowy układ nerwowy. Antagoniści receptora nikotynowego – związki podobne do trucizny kurary – działają głównie na synapsy nerwowo-mięśniowe, powodując paraliż mięśni szkieletowych. Receptory muskarynowe zlokalizowane są w synapsach autonomicznych neuronów pozazwojowych (głównie przywspółczulnych) w ośrodkowym układzie nerwowym. Ich wzbudzenie może otworzyć zarówno kanały potasowe, jak i sodowe. Klasycznym antagonistą receptorów muskarynowych jest atropina, która powoduje efekty współczulne, pobudzenie motoryczne i mowy oraz halucynacje. Inaktywację ACh przeprowadza enzym acetylocholinoesteraza. Odwracalne blokery tego enzymu poprawiają transmisję nerwowo-mięśniową i są stosowane w praktyce neurologicznej, nieodwracalne powodują niebezpieczne zatrucia (chlorofos, gazy nerwowe).
Aminy biogenne (BA) - grupa mediatorów zawierająca grupę aminową. Dzielą się na katecholaminy (noradrenalina, dopamina) i serotoninę.
Norepinefryna (NA) w obwodowym układzie nerwowym jest syntetyzowana w neuronach zwojów współczulnych, w ośrodkowym układzie nerwowym – w miejscu sinawym i jądrze międzykonopnym śródmózgowia. Aksony komórek tych jąder są szeroko rozpowszechnione w różnych strukturach mózgu i rdzenia kręgowego. Pobudzenie receptorów adrenergicznych może zwiększyć przewodnictwo sodu (EPSP) i potasu (IPSP). Agonistami synaps HA-ergicznych są efedryna i inne leki na astmę oskrzelową, leki zwężające naczynia krwionośne - naftyzyna, galazolina. Antagoniści to leki stosowane w celu obniżenia ciśnienia krwi (blokery adrenergiczne).
W ośrodkowym układzie nerwowym działanie NA jest następujące:
Zwiększony poziom czuwania;
Hamująca regulacja przepływów sensorycznych, łagodzenie bólu;
Zwiększenie poziomu aktywności fizycznej;
Zwiększona agresywność, steniczne emocje podczas reakcji stresowych (podniecenie, przyjemność z ryzyka, pokonywanie zmęczenia). W niektórych postaciach depresji następuje spadek poziomu NA, a wiele leków przeciwdepresyjnych stymuluje jego powstawanie.
Dopamina (TAK) – bezpośredni poprzednik NA. Działa w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie funkcjonują trzy główne układy DA-ergiczne:
1) istota czarna – prążkowie. Główną funkcją tego układu jest utrzymanie ogólnego poziomu aktywności ruchowej, zapewnienie dokładności wykonania programów motorycznych i eliminacja zbędnych ruchów. Brak dopaminy w tym układzie prowadzi do rozwoju parkinsonizmu;
2) jądra siatkowe nakrywki śródmózgowia - KBP (nowe, stare, starożytne). Reguluje procesy emocjonalne i psychiczne, jest „odpowiedzialny” za pozytywne emocje, które najczęściej kojarzą się z przyjemnością płynącą z ruchu, zapewnia porządek i spójność procesów myślowych. Niedobór tego układu może prowadzić do rozwoju depresji, nadmierną aktywność (w szczególności dużą liczbę receptorów DA) obserwuje się w niektórych postaciach schizofrenii;
3) podwzgórze - przysadka mózgowa. Bierze udział w regulacji układu podwzgórzowo-przysadkowego (w szczególności DA hamuje wydzielanie prolaktyny), powoduje hamowanie ośrodków głodu, agresywności, zachowań seksualnych i pobudzenie ośrodka przyjemności.
Leki blokujące receptory dopaminy stosowane są w medycynie jako leki przeciwpsychotyczne. Niebezpieczne substancje psychoaktywne, takie jak psychostymulanty i kokaina, wzmacniają działanie DA (zwiększają uwalnianie lub blokują wychwyt zwrotny neuroprzekaźnika).
Serotonina należy do tej samej grupy chemicznej co katecholaminy. Serotonina jest nie tylko mediatorem, ale także hormonem tkankowym o licznych funkcjach: powoduje zmiany w świetle naczyń krwionośnych, poprawia motorykę przewodu pokarmowego, napięcie macicy, mięśni oskrzeli, jest uwalniana z płytek krwi w przypadku uszkodzenia naczyń krwionośnych i pomaga zatrzymać krwawień i jest jednym z czynników stanu zapalnego. W ośrodkowym układzie nerwowym jest syntetyzowany w jądrach szwu. Aksony neuronów serotoninergicznych kończą się w prążkowiu, korze nowej, strukturach układu limbicznego, jądrach śródmózgowia i rdzeniu kręgowym. Wynika z tego, że serotonina wpływa na prawie wszystkie funkcje mózgu. Rzeczywiście ustalono udział serotoniny w regulacji poziomu czuwania, funkcjonowaniu układów sensorycznych, uczeniu się oraz procesach emocjonalnych i motywacyjnych. W układzie sen-czuwanie serotonina konkuruje z katecholaminami, powodując obniżenie poziomu czuwania (jądra szwu są jednym z ośrodków snu). W układach czuciowych serotonina działa hamująco, co tłumaczy jej działanie przeciwbólowe (w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego aktywuje neurony hamujące). W obszarach korowych układów sensorycznych ogranicza nadmierną propagację sygnałów sensorycznych, zapewniając „skupianie” sygnału. Blokada tego mechanizmu może znacznie zaburzyć procesy percepcji, aż do pojawienia się złudzeń i halucynacji. Serotonina działa podobnie w strefach asocjacyjnych kory, „organizując” procesy integracyjne, w szczególności myślenie. Uczestniczy w procesach uczenia się, a w większym stopniu, jeśli rozwój odruchów wiąże się z pozytywnym wzmocnieniem (nagrodą), natomiast noradrenalina pomaga utrwalić te formy zachowań, które mają na celu uniknięcie kary. W sferze emocjonalnej i motywacyjnej serotonina działa uspokajająco (zmniejszając niepokój, apetyt). Interesująca jest jedna z grup substancji blokujących receptory serotoninowe – pochodne kwasu lizergowego (alkaloidy sporyszu). Stosowane są w medycynie (stymulacja macicy, przy migrenach) i są aktywnym składnikiem halucynogenów (LSD jest syntetycznym halucynogenem).
Inaktywacja serotoniny, podobnie jak innych amin biogennych, następuje pod wpływem enzymu oksydazy monoaminowej (MAO). Co ciekawe, taka psychologiczna cecha człowieka, jak chęć poszukiwania nowych, silnych wrażeń, może być powiązana z niewielką ilością tego enzymu w ośrodkowym układzie nerwowym. Inhibitory MAO lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny stosowane są w medycynie jako leki przeciwdepresyjne.
Mediatory aminokwasów (AA). Ponad 80% neuronów OUN wykorzystuje mediatory aminokwasowe. AA są dość proste w swoim składzie i charakteryzują się większą swoistością działania synaptycznego (mają albo właściwości pobudzające - kwas glutaminowy i asparaginowy, albo właściwości hamujące - glicyna i GABA).
Kwas glutaminowy (GA) – główny przekaźnik pobudzający ośrodkowego układu nerwowego. Występuje w każdym pokarmie białkowym, jednak dietetyczny HA zazwyczaj bardzo słabo przenika przez barierę krew-mózg, co chroni mózg przed zakłóceniami w jego działaniu. Prawie cały kwas hialuronowy potrzebny mózgowi jest syntetyzowany w tkance nerwowej. Jednakże przy spożywaniu dużej ilości soli HA można zaobserwować jej działanie neurotropowe: zostaje pobudzona centralny układ nerwowy, co wykorzystuje się w klinice przepisując glutaminian w tabletkach (2-3g) na opóźniony rozwój umysłowy lub wyczerpanie organizmu. system nerwowy. Glutaminian jest szeroko stosowany w przemyśle spożywczym jako dodatek smakowo-zapachowy, wchodzi w skład koncentratów spożywczych, kiełbas itp. (posiada mięsny smak). Przy jednoczesnym spożyciu 10-30 g glutaminianu z jedzeniem może wystąpić nadmierne pobudzenie ośrodka naczynioruchowego, wzrost ciśnienia krwi i przyspieszenie tętna. Jest to niebezpieczne dla zdrowia, szczególnie dla dzieci i osób cierpiących na choroby układu krążenia. Antagoniści GK, tacy jak kalypsol (ketamina), są stosowani klinicznie jako silne leki przeciwbólowe i środki do szybkiego znieczulenia. Skutkiem ubocznym jest pojawienie się halucynacji. Niektóre substancje z tej grupy są silnymi narkotykami halucynogennymi.
Inaktywacja HA następuje poprzez wychwyt przez astrocyty, gdzie jest on przekształcany w kwas asparaginowy i GABA.
Gama-aminomasłowy (GABA) – niespożywczy AA (całkowicie syntetyzowany w organizmie). Odgrywa ważną rolę w metabolizmie wewnątrzkomórkowym; tylko niewielka część GABA pełni funkcje mediatora. Jest mediatorem małych neuronów hamujących, szeroko rozpowszechnionych w ośrodkowym układzie nerwowym. Przekaźnik ten jest również używany przez komórki Purkiniego i neurony gałki bladej. Otwiera kanały Ka+ i Cl- na błonie postsynaptycznej. Receptory GABA mają złożoną budowę, posiadają centra wiążące się z innymi substancjami, co prowadzi do zmian w działaniu mediatora. Substancje te stosowane są jako środki uspokajające i uspokajające, nasenne, przeciwpadaczkowe i znieczulające. Czasami wszystkie te skutki mogą być spowodowane przez tę samą substancję, w zależności od dawki. Na przykład barbiturany, które są stosowane do znieczulenia (heksenal), w przypadku ciężkich postaci padaczki (benzonal, fenobarbital). W mniejszych dawkach działają jak środki nasenne, jednak stosowane są z ograniczonym skutkiem, gdyż zakłócają prawidłową strukturę snu (skrócą fazę paradoksalną), po takim śnie przez dłuższy czas utrzymuje się letarg i zaburzenia koordynacji ruchów. Długotrwałe stosowanie barbituranów powoduje uzależnienie od narkotyków. Alkohol nasila działanie barbituranów i łatwo może nastąpić przedawkowanie, prowadzące do zatrzymania oddechu. Kolejną grupą agonistów GABA są benzodiazepiny. Działają bardziej selektywnie i delikatniej, jako leki nasenne zwiększają głębokość i czas snu (Relanium, fenazepam). W dużych ilościach powodują także letarg po zaśnięciu. Agonistów GABA stosuje się jako środki uspokajające (uspokajające) lub przeciwlękowe (zmniejszające niepokój). Może powstać zależność. Leki na bazie GABA stosowane są jako łagodne środki psychostymulujące przy zmianach związanych z wiekiem, chorobach naczyniowych, upośledzeniu umysłowym, po udarach i urazach. Działają poprzez poprawę funkcjonowania interneuronów i należą do grupy nootropów poprawiających uczenie się i pamięć, zwiększających odporność ośrodkowego układu nerwowego na działania niepożądane oraz przywracających zaburzone funkcje mózgu (aminalon, pantogam, nootropil). Podobnie jak wszystkie leki neurotropowe, należy je stosować wyłącznie ze ścisłych wskazań medycznych.
Glicyna – neuroprzekaźnik hamujący, ale rzadziej niż GABA. Neurony glicynergiczne hamują głównie neurony ruchowe i chronią je przed nadmiernym pobudzeniem. Antagonistą glicyny jest strychnina (trucizna powodująca drgawki i uduszenie). Glicyna stosowana jest jako środek uspokajający i poprawiający metabolizm mózgu.
Mediatory modulujące
Puryny – substancje zawierające adenozynę. Wpływają na błonę presynaptyczną, zmniejszając uwalnianie przekaźnika. ATP, ADP, AMP mają ten sam efekt. Rolą fizjologiczną jest ochrona układu nerwowego przed wyczerpaniem. Jeśli receptory te zostaną zablokowane, aktywowanych zostanie wiele układów mediatorów, a układ nerwowy będzie działał „na całego”. Takie działanie mają kofeina, teobromina, teofilina (kawa, herbata, kakao, orzechy cola). Przy dużej dawce kofeiny zapasy mediatorów szybko się wyczerpują i następuje „nadmierne hamowanie”. Wraz ze stałym wprowadzaniem kofeiny zwiększa się liczba receptorów purynowych, dlatego rezygnacja z kawy powoduje depresję i senność.
Mediatory peptydowe– substancje składające się z krótkich łańcuchów aminokwasowych.
Substancja P (z angielskiego proszek - proszek: wyizolowano go z suchego proszku rdzenia kręgowego krów). Wytwarzany w neuronach zwojów rdzeniowych zaangażowanych w przewodzenie impulsów bólowych. W neuronach rogu grzbietowego rdzenia kręgowego substancja P współdziała z kwasem glutaminowym jako klasyczny neuroprzekaźnik, przekazując sygnały bólowe. Występuje na wrażliwych końcach skóry, skąd w przypadku uszkodzenia jest uwalniany, powodując proces zapalny. Jest także wytwarzany przez niektóre interneurony ośrodkowego układu nerwowego, pełniąc funkcję przekaźnika modulującego.
Peptydy opioidowe – substancje podobne do opium. Opium jest alkaloidem maku nasennego. Substancją czynną leku jest morfina, która powoduje działanie przeciwbólowe (poprzez rogi tylne rdzenia kręgowego), euforię (pobudzenie ośrodka przyjemności podwzgórza) i sen (hamowanie struktur pnia). Przedawkowanie prowadzi do zahamowania ośrodka oddechowego. Tak szybkie i silne działanie morfiny wynika z faktu, że w ośrodkowym układzie nerwowym znajdują się receptory dla opiatów, które odkryto w latach 70. XX wieku. Później odkryto kilka odmian peptydów opioidowych. Głównym mechanizmem ich działania jest presynaptyczne hamowanie uwalniania przekaźnika. Procesy biochemiczne zachodzące w komórce bardzo szybko dostosowują się do działania opiatów, a do uzyskania efektu potrzebna jest coraz większa dawka. Po odstawieniu morfiny neurony mają „rezerwę” substancji ułatwiających przekazywanie sygnału, dzięki czemu ból i inne impulsy przekazywane są bardzo intensywnie, co powoduje początek „odstawienia” podczas zespołu odstawienia. Morfina była szeroko stosowana w uśmierzaniu bólu od XIX wieku, zwłaszcza w szpitalach podczas wojen. Skutkiem ubocznym było powstanie uzależnienia. Synteza heroiny była efektem prób stworzenia mniej niebezpiecznego leku przeciwbólowego. Była 10 razy bardziej aktywna niż morfina, ale szybko okazało się, że wskaźnik uzależnienia od heroiny jest jeszcze wyższy niż od morfiny i w latach dwudziestych XX wieku heroina została zakazana do użytku, stając się narkotykiem. W najcięższych przypadkach stosuje się leki morfinopodobne (narkotyczne leki przeciwbólowe). Oprócz morfiny stosuje się kodeinę (również alkaloid makowy), która działa przeciwkaszlowo.
Oprócz wymienionych, funkcje mediatorów modulujących pełnią niektóre hormony podwzgórza, przysadki mózgowej i tkankowe. Przykładowo tyroliberyna powoduje aktywację emocjonalną, zwiększa poziom czuwania i pobudza ośrodek oddechowy. Cholecystokinina – powoduje niepokój i strach. Wazopresyna – aktywuje pamięć. ACTH – pobudza uwagę i usprawnia procesy metaboliczne w komórkach nerwowych. Istnieją neuropeptydy, które selektywnie kontrolują zachowania seksualne, motywację do jedzenia i termoregulację. Wszystkie tworzą złożony, hierarchiczny system interakcji, który precyzyjnie reguluje funkcjonowanie centralnego układu nerwowego.
Wykład 5. CECHY KRĄŻENIA MÓZGOWEGO. płyn mózgowo-rdzeniowy i barierę krew-mózg
Dopływ krwi do mózgu i rdzenia kręgowego
Funkcjonowanie mózgu wiąże się z wysokimi kosztami energii. Mózg stanowi około 2% masy ciała, ale 15% krwi wyrzucanej przez serce do aorty na każde uderzenie dostaje się do naczyń mózgowych. Upośledzenie krążenia mózgowego nieuchronnie wpływa na funkcjonowanie układu nerwowego.
Mózg zaopatrywany jest w krew tętniczą z dwóch głównych źródeł - tętnic szyjnych wewnętrznych, które odchodzą od tętnic szyjnych wspólnych, wychodzących z łuku aorty, oraz z tętnic kręgowych, które odchodzą od tętnic podobojczykowych. Od łuku aorty odchodzą tętnice szyjne wspólne i podobojczykowe.
Tętnice szyjne wewnętrzne– duże naczynia, ich średnica wynosi około 1 cm, wchodzą do jamy czaszki przez otwór szyjny w kościach skroniowych, przechodzą przez oponę twardą, rozgałęziają się i dostarczają krew do gałek ocznych, dróg wzrokowych, międzymózgowia, zwojów podstawy, ciemieniowego czołowego, skroniowe, wyspowe płaty półkul mózgowych. Największe gałęzie to tętnice przednie i środkowe mózgu.
Tętnice kręgowe Zaczynają się od tętnic podobojczykowych na poziomie VII kręgu szyjnego, idą w górę przez otwory poprzeczne kręgów szyjnych i wchodzą do jamy czaszki przez otwór wielki. Gałęzie tych tętnic dostarczają krew do rdzenia kręgowego, rdzenia przedłużonego i móżdżku, a także do opon mózgowo-rdzeniowych. Na tylnej krawędzi mostu prawa i lewa tętnica kręgowa łączą się, tworząc tętnicę podstawną, która biegnie w rowku o tej samej nazwie na brzusznej powierzchni mostu. Na przednim brzegu mostu tętnica podstawna dzieli się na dwie tylne tętnice mózgowe. Jego gałęzie dostarczają krew do mostu, móżdżku, rdzenia przedłużonego, śródmózgowia, częściowo międzymózgowia i płatów potylicznych półkul mózgowych.
U podstawy mózgu gałęzie tętnicy szyjnej wewnętrznej i tętnicy podstawnej są ze sobą połączone, tworząc koło tętnicze (willisowskie) mózgu. Okrąg ten znajduje się w przestrzeni podpajęczynówkowej i obejmuje skrzyżowanie wzrokowe i podwzgórze. Dzięki temu okręgowi wyrównuje się przepływ krwi do różnych części mózgu, nawet jeśli jedno z naczyń (tętnica szyjna lub kręgowa) jest ściśnięte lub słabo rozwinięte.
Rdzeń kręgowy zaopatrywany jest w krew przez gałęzie tętnic kręgowych (odcinki szyjne), a także przez gałęzie aorty piersiowej i brzusznej.
Gałęzie tętnic mózgowych znajdują się w pia mater, zwanej także naczyniówką, i wraz z jej włóknami wnikają do tkanki mózgowej, gdzie rozgałęziają się na małe tętniczki i naczynia włosowate.
Kapilary to najmniejsze naczynia, których ściana składa się z pojedynczej warstwy komórek. Przez tę ścianę substancje rozpuszczone we krwi przenikają do tkanki mózgowej, a produkty metabolizmu mózgu przedostają się do krwi. Kapilary łączą się w żyłki, a następnie w żyły leżące w naczyniówce mózgu. Cienkie naczynia krwionośne pia mater wnikają do komór mózgu, gdzie tworzą splot naczyniówkowy. Ostatecznie krew żylna wpływa do zatok opony twardej, skąd przedostaje się do dużych żył krążenia ogólnoustrojowego.
GABA – kwas gamma-aminomasłowy - jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w mózgu, bierze udział zarówno w hamowaniu postsynaptycznym, jak i presynaptycznym. GABA powstaje z glutaminianu pod wpływem dekarboksylazy glutaminianowej i oddziałuje z dwoma typami receptorów GABA błon postsynaptycznych synaps: a) podczas interakcji z receptorami GABA zwiększa się przepuszczalność błonowych kanałów jonowych dla jonów SG, co ma miejsce w praktyce klinicznej, gdy stosowanie barbituranów; b) podczas interakcji z receptorami GABAB zwiększa się przepuszczalność kanałów jonowych dla jonów K +. Glicyna - neuroprzekaźnik hamujący, wydzielany głównie przez neurony rdzenia kręgowego i pnia mózgu. Zwiększa przewodność kanałów jonowych błony postsynaptycznej dla jonów SG, co prowadzi do rozwoju hiperpolaryzacji – HPSP. Antagonistą glicyny jest strychnina, której podawanie prowadzi do nadpobudliwości mięśni i drgawek, co potwierdza istotną rolę hamowania postsynaptycznego w prawidłowym funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego. Toksyna tężcowa powoduje również drgawki. Działając na białka synaptobrewina błony pęcherzyków blokuje egzocytozę presynaptycznego neuroprzekaźnika hamującego, co powoduje gwałtowne pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego.
Synapsy elektryczne
Międzyneuronalna transmisja wzbudzenia może również zachodzić elektrycznie, to znaczy bez udziału mediatorów. Warunkiem tego jest ścisły kontakt pomiędzy dwoma komórkami o szerokości do 9 nm. Zatem prąd sodu z jednego z nich może przejść przez otwarte kanały drugiej membrany. Oznacza to, że źródłem prądu postsynaptycznego drugiego neuronu jest błona presynaptyczna pierwszego. Proces jest bez mediatora; dostarczają wyłącznie białka kanałowe (błony lipidowe są nieprzepuszczalne dla jonów). To właśnie te połączenia międzykomórkowe nazywane są Nexusami (połączenia szczelinowe). Znajdują się one dokładnie naprzeciw siebie w błonach dwóch neuronów - to znaczy na tej samej linii; duża średnica (do 1,5 nm średnicy), przepuszczalna nawet dla makrocząsteczek o masie do 1000. Składają się z podjednostek o masie do 25 000, ich obecność jest powszechna w ośrodkowym układzie nerwowym zarówno kręgowców, jak i bezkręgowców; nieodłącznie związany z grupami synchronicznie funkcjonujących komórek (w szczególności występujących w móżdżku pomiędzy komórkami ziarnistymi).
Większość synaps elektrycznych ma charakter pobudzający. Ale przy pewnych cechach morfologicznych mogą mieć działanie hamujące. Przewodząc dwustronnie, niektóre z nich mają działanie prostujące, to znaczy znacznie lepiej przewodzą prąd elektryczny ze struktur presynaptycznych do postsynaptycznych niż w przeciwnym kierunku.
Przewodzenie wzbudzenia przez synapsy
Każdy ośrodek nerwowy ma swoją specyfikę morfologiczną i funkcjonalną. Ale neurodynamika każdego z nich opiera się na wielu wspólnych cechach. Są one związane z mechanizmami transmisji pobudzenia w synapsach; z interakcją między neuronami tworzącymi to centrum; z genetycznie zaprogramowanymi cechami funkcjonalnymi neuronów i połączeniami między nimi.
Cechy wzbudzenia przez synapsy są następujące.
1 Jednostronne przewodzenie wzbudzenia. W aksonie pobudzenie przebiega w obu kierunkach od miejsca jego powstania, w ośrodku nerwowym - tylko w jednym kierunku: od receptora do efektora (tj. na poziomie synapsy od błony presynaptycznej do postsynaptycznej), co wyjaśniono przez strukturalną i funkcjonalną organizację synapsy, a mianowicie - brak pęcherzyków synaptycznych z przekaźnikiem w neuronach postsynaptycznych, 2 Występuje opóźnienie w przewodzeniu wzbudzenia. wzbudzenie w ośrodku nerwowym odbywa się z mniejszą prędkością niż w innych częściach łuku odruchowego. Dzieje się tak dlatego, że jest on wydawany na procesy uwalniania przekaźnika, procesy fizykochemiczne zachodzące w synapsie, występowanie EPSP i generowanie AP. Wszystko to zajmuje 0,5-1 ms w jednej synapsie. Zjawisko to nazywane jest opóźnieniem synaptycznym wzbudzenia. Im bardziej złożony łuk odruchowy, tym więcej synaps i, odpowiednio, większe opóźnienie synaptyczne.
Nazywa się sumą opóźnień synaptycznych w łuku odruchowym odruch czasu teraźniejszego. Czas od wystąpienia bodźca do pojawienia się reakcji odruchowej nazywany jest okresem utajonym lub okresem utajonym (LP) odruchu. Czas trwania tego okresu zależy od liczby neuronów, a tym samym synaps, zaangażowanych w odruch. Na przykład odruch kolanowy ścięgna, którego łuk odruchowy jest monosynaptyczny, ma opóźnienie 24 ms, reakcję wzrokową lub słuchową - 200 ms.
W zależności od tego, czy neurony pobudzające, czy hamujące nawiązują kontakty synaptyczne, sygnał może zostać wzmocniony lub stłumiony. Mechanizmy interakcji pomiędzy wpływami pobudzającymi i hamującymi na neuron leżą u podstaw ich funkcji integracyjnej.
Taki mechanizm interakcji polega na sumowaniu wpływów pobudzających na neuron - pobudzającego potencjału postsynaptycznego (EPSP) lub wpływów hamujących - hamującego potencjału postsynaptycznego (IPSP) lub jednocześnie pobudzającego (EPSP) i hamującego (GPSP).
3 Podsumowanie procesów nerwowych - zjawisko występowania wzbudzenia w określonych warunkach stosowania stymulacji podprogowej. Podsumowanie opisuje I.M. Sechenov. Istnieją dwa rodzaje sumowania: sumowanie czasowe i sumowanie przestrzenne (ryc. 3.15).
Sumowanie czasu - wystąpienie pobudzenia do serii bodźców podprogowych, które kolejno wchodzą do komórki lub centrum z jednego pola receptora (ryc. 3.16). Częstotliwość bodźców powinna być następująca:
RYŻ. 3.15. Podsumowanie wzbudzenia. A - sumowanie czasu. B - sumowanie przestrzenne
RYŻ. 3.16.
tak, aby odstęp między nimi był nie dłuższy niż 15 ms, to znaczy czas trwania EPSP był krótszy. W takich warunkach EPSP do następnego bodźca rozwija się przed zakończeniem EPSP do poprzedniego bodźca. EPSP sumują się, ich amplituda wzrasta, aż w końcu po osiągnięciu krytycznego poziomu depolaryzacji następuje AP.
Sumowanie przestrzenne - wystąpienie wzbudzenia (EPSP) przy jednoczesnym zastosowaniu kilku bodźców podprogowych do różnych części POLA receptora (ryc. 3.17).
Jeśli EPSP występują jednocześnie w kilku synapsach neuronu (co najmniej 50), błona neuronu ulega depolaryzacji do wartości krytycznych, w wyniku czego następuje AP. Przestrzenne sumowanie procesów wzbudzenia (EPSP) i hamowania (GPSP) zapewnia integracyjną funkcję neuronów. Jeśli dominuje hamowanie, informacja nie jest przekazywana do następnego neuronu; jeśli dominuje pobudzenie, informacja jest przekazywana dalej do następnego neuronu w wyniku generowania AP na błonie aksonu (ryc. 3.18).
4 Transformacja rytmu wzbudzenia - jest to rozbieżność między częstotliwością potencjałów czynnościowych w części doprowadzającej i odprowadzającej łuku odruchowego. Na przykład w odpowiedzi na zastosowany pojedynczy bodziec
RYŻ. 3.17.
RYŻ. 3.18.
do nerwu doprowadzającego ośrodki wzdłuż włókien odprowadzających wysyłają jeden po drugim całą serię impulsów do narządu roboczego. W innej sytuacji, przy dużej częstotliwości stymulacji, do efektora dociera znacznie niższa częstotliwość.
5 Skutki podniecenia – zjawisko ciągłego pobudzenia w ośrodkowym układzie nerwowym po ustaniu pobudzenia. Krótkoterminowy skutek uboczny jest związany z długim czasem trwania krytycznego poziomu EPSP. Długotrwały efekt wynika z krążenia wzbudzenia w zamkniętych obwodach nerwowych. Zjawisko to nazywa się pogłos. Dzięki pogłosowi wzbudzeń (RD) ośrodki nerwowe są stale w stanie napięcia. Rozwój pogłosu na poziomie całego organizmu ma znaczenie w organizacji pamięci.
6 Wzmocnienie postgetaniczne - zjawisko pojawienia się lub nasilenia reakcji na poszczególne bodźce sensoryczne testujące przez jakiś czas po poprzedniej słabej, częstej (100-200 NML/s) stymulacji rytmicznej. Wzmocnienie jest spowodowane procesami zachodzącymi na poziomie błony presynaptycznej i wyraża się wzrostem uwalniania przekaźnika. Zjawisko to ma charakter homosynaptyczny, to znaczy zachodzi, gdy rytmiczna stymulacja i impuls testujący docierają do neuronu tymi samymi włóknami doprowadzającymi. Podstawą wzmocnienia jest przede wszystkim zwiększenie napływu Ca2f przez błonę presynaptyczną. Zjawisko to narasta stopniowo z każdym impulsem. A kiedy ilość Ca 2+ staje się większa niż zdolność mitochondriów i retikulum endoplazmatycznego do ich wchłaniania, następuje przedłużone uwalnianie przekaźnika do synapsy. W konsekwencji następuje mobilizacja gotowości do uwolnienia mediatora przez dużą liczbę pęcherzyków i w konsekwencji wzrost liczby kwantów mediatora na błonie postsynaptycznej. Według współczesnych danych wydzielanie endogennych neuropeptydów odgrywa ważną rolę w genezie wzmocnienia po tężcowego, zwłaszcza podczas przejścia wzmocnienia krótkotrwałego do wzmocnienia długotrwałego. Należą do nich neuromodulatory działające zarówno na błonę presynaptyczną, jak i postsynaptyczną. Stymulantami są somatostatyna, czynnik wzrostu, a inhibitorami są interleukina, hormon uwalniający tyreotropinę, melatonina. Znaczące są także kwas arachidonowy NO. Potencjał ma znaczenie w organizacji pamięci. Dzięki obwodom wzmacniającym nauka jest uporządkowana.
7 Zmęczenie ośrodki nerwowe. Jeśli ten sam odruch powtarza się przez dłuższy czas, po pewnym czasie następuje stan osłabienia siły odruchu, a nawet jego całkowitego stłumienia, czyli pojawia się zmęczenie. Zmęczenie rozwija się głównie w ośrodku nerwowym. Wiąże się to z upośledzeniem transmisji w synapsach, wyczerpywaniem zasobów przekaźnikowych w pęcherzykach presynaptycznych, zmniejszoną wrażliwością receptorów błony subsynaptycznej na mediatory, a także osłabieniem działania układów enzymatycznych. Jednym z powodów jest „uzależnienie” błony postsynaptycznej od działania nadajnika - przyzwyczajenie.
Niektóre substancje chemiczne specyficznie wpływają na odpowiednie ośrodki nerwowe, co wynika ze struktury tych substancji chemicznych, która może być powiązana z odpowiednimi mediatorami ośrodków nerwowych.
Pomiędzy nimi:
1 narkotyk - stosowane w praktyce chirurgicznej do znieczulenia (chloretyl, ketamina, barbiturany itp.);
2 środki uspokajające - środki uspokajające (relan, aminazyna, trioksazyna, amizil, oksylidyna, wśród preparatów ziołowych - napar z serdecznika, piwonii itp.);
3 substancje neurotropowe o selektywnym działaniu (lobelina, cititon - stymulatory ośrodka oddechowego; apomorfina - stymulator ośrodka wymiotnego; meskalina - halucynogen wzrokowy itp.).
