Cytochromy P450
Nadrodzina cytochromu P-450 (CYP-450) odpowiedzialna jest za utlenianie mikrosomów i stanowi grupę enzymów o wielu izoformach (ponad 1000), które nie tylko metabolizują leki, ale także biorą udział w syntezie hormonów steroidowych, cholesterolu i innych Substancje.
Najwięcej cytochromów znajduje się w hepatocytach, a także w narządach takich jak jelita, nerki, płuca, mózg, serce. Na podstawie homologii sekwencji nukleotydowych i aminokwasowych izoenzymy cytochromu dzieli się na rodziny, które z kolei dzielą się na podrodziny. Przedstawiciele różnych rodzin różnią się specyficznością substratową i regulatorami aktywności (induktorami i inhibitorami). Chociaż poszczególni członkowie rodzin mogą mieć „krzyżowe” swoistości oraz „krzyżowe” induktory i inhibitory. Wykazano zatem, że lek przeciwwirusowy rytonawir jest metabolizowany przez siedem enzymów (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), a cymetydyna hamuje cztery enzymy (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4). Najważniejszymi cytochromami biorącymi udział w biotransformacji leków są CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Względny udział różnych cytochromów i innych enzymów detoksykacyjnych I fazy w metabolizmie leków przedstawiono na rycinie 7.2.2.
Każdy izoenzym cytochromu P-450 jest kodowany przez własny gen, który jest zlokalizowany na różnych chromosomach. Niektóre z tych genów mają blisko siebie pseudogeny (niewyrażane kopie), co znacząco komplikuje badania genetyczne.
Ze względu na polimorfizm genów metabolicznych aktywność odpowiednich enzymów może znacznie różnić się u poszczególnych osób. W zależności od tych cech międzyosobniczych wyróżnia się trzy grupy osobników, różniące się aktywnością jednego lub drugiego enzymu metabolicznego. Są to tak zwani „ekstensywni” metabolizatorzy - osoby z prawidłowym tempem metabolizmu leków (większość populacji), „wolno” metabolizujący (osoby o zmniejszonym tempie metabolizmu niektórych leków) i „szybcy” („ nadaktywni”) metabolizujący – osoby ze zwiększoną szybkością biotransformacji niektórych leków. Proporcje osób „wolno” i „szybko” metabolizujących poszczególne enzymy metaboliczne wykazują istotne różnice międzypopulacyjne. Jednocześnie nie zawsze występuje pełna korelacja genotypu i fenotypu w tempie metabolizmu leków, co wskazuje na konieczność stosowania kontroli biochemicznej przy genotypowaniu enzymów metabolicznych.
Rozważmy funkcjonalne cechy polimorfizmu głównych genów nadrodzin cytochromów CYP-450 biorących udział w metabolizmie leków. Szczegółowe informacje na temat właściwości enzymów metabolicznych, charakterystyki ich substratów oraz polimorfizmu genetycznego można znaleźć w szeregu krajowych monografii i podręczników z zakresu farmakogenetyki klinicznej.
Rodzina P-450 CYP1 metabolizuje stosunkowo niewielką część ksenobiotyków, z których najważniejszymi są wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (WWA), główne składniki dymu tytoniowego.
Szczególnie ważną rolę odgrywają w tym geny CYP1A1 i CYP1A2, zlokalizowane na chromosomie 15. Ekspresję obu genów reguluje kompleks tworzony przez receptor Ah z indukującą cząsteczką PAH, który przenika do jądra i specyficznie stymuluje ekspresję te geny.
CYP1A1 koduje białko o aktywności hydroksylazy arylowęglowodorowęglanowej, które kontroluje początkowy metabolizm WWA prowadzący do powstawania substancji rakotwórczych (np. benzopirenu, który powstaje podczas palenia). Polimorfizm genu CYP1A1 wynika z trzech mutacji punktowych: C4887A i A4889G w eksonie 7 oraz T6235C w regionie 3’-flankującym. Podstawienie G4889(Val)+C6235 charakteryzuje się pojawieniem się „szybkiego” allelu *2B. Ma 3-krotnie wyższą aktywność w porównaniu do allelu typu dzikiego. *2B występuje u prawie 7% osób rasy kaukaskiej i jest uważany za czynnik ryzyka raka płuc. Wykazano, że w obecności allelu *2B u palaczy ryzyko zachorowania na raka płuc w porównaniu do osób niepalących wzrasta ponad siedmiokrotnie. Ryzyko staje się jeszcze większe, jeżeli osoba paląca oprócz allelu *2B genu CYP1A1 ma także „niedobór” allelu genu GSTM1. Allele *2A (C6235) i *4 (A4887(Asp) występują w populacji z częstotliwością zaledwie 1-3%. Ponadto allel *2A wiąże się z dziedziczną predyspozycją do białaczki i opornością na leczenie tej choroby .
Produkt genu CYP1A2 metabolizuje wyłącznie WWA, ale także związki takie jak kofeina, teofilina itp. Wykazano, że obecność allelu *1A genu CYP1A2 hamuje metabolizm leków takich jak kofeina, deazepam, werapamil, metadon, teofilina, estradiol.
Rodzina P-450 CYP2 reprezentowana jest przez grupę funkcjonalnie najważniejszych enzymów metabolizujących ogromną liczbę różnych leków. Ich działanie wykazuje wyraźną zależność od polimorfizmu genetycznego.
Podrodzina CYP2A jest najważniejszym izoenzymem tej podrodziny. Bierze udział w przemianie nikotyny do kotyniny, w hydroksylacji kumaryny i cyklofosamidu, bierze udział w metabolizmie rytonawiru, paracetamolu i kwasu walproinowego. CYP2A6 bierze udział w bioaktywacji składników dymu tytoniowego – nitrozoamin, które powodują raka płuc. Gen CYP1A6 jest zlokalizowany na chromosomie 19 w locus 19q13.2. Gen ulega ekspresji głównie w wątrobie. Wykazano, że allel *4 genu CYP1A6 ma działanie ochronne, czyli wiąże się z niższym ryzykiem zachorowania na raka płuc. Obecność alleli *2 i *3 wiąże się ze zmniejszonym metabolizmem kumaryny, co jest istotne przy dawkowaniu tego leku ze względu na możliwą hepatotoksyczność.
Podrodzina CYP2B. Wszystkie enzymy z tej podrodziny są indukowane przez fenobarbital. Najważniejszym enzymem jest CYP2B6, który metabolizuje wiele leków cytotoksycznych (cyklofosfamid), leków przeciwwirusowych (efawirenz i newirapina), leków przeciwdepresyjnych (bupropion), środków znieczulających (propofol) i syntetycznych opioidów (metadon), a także bierze udział w metabolizmie endogennych steroidów. Gen CYP2B6 jest zlokalizowany w tym samym locus co gen CYP2A6 i ulega ekspresji głównie w wątrobie. Obecność wolnych alleli genu CYP2B6 (*2, *4, *5, *6) zmniejsza tempo metabolizmu leków przeciwwirusowych, co prowadzi do zmniejszenia klirensu i zwiększa ryzyko powikłań ze strony ośrodkowego układu nerwowego.
Podrodzina CYP2C odgrywa kluczową rolę w metabolizmie wielu leków. Wspólną właściwością tych izoenzymów jest aktywność 4-hydrolazy wobec mefenytoiny, leku przeciwdrgawkowego.
Szczególnie ważne dla farmakogenetyki klinicznej jest badanie polimorfizmu genu CYP2C9 zlokalizowanego w locus 10q24. Gen ulega ekspresji głównie w wątrobie i jest głównym metabolizatorem inhibitorów receptora angiotensyny (losartanu i irbersartanu). Do jego substratów zaliczają się także leki przeciwzakrzepowe (warfaryna), leki hipoglikemizujące (glipizyd), leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, diazepam), leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, klomipramina, imipramina), inhibitory pompy protonowej (omeprazol), niesteroidowe leki przeciwzapalne (diklofenak, ibuprofen, piroksykam), tolbutamina. Jak wspomniano, analiza polimorfizmu genu CYP2C9 była pierwszym oficjalnie zatwierdzonym testem genetycznym (patrz wyżej). Liczba osobników o obniżonej aktywności tego enzymu w populacji krajowej sięga do 20%. Jednocześnie, aby uniknąć niepożądanych skutków ubocznych, należy 2-4-krotnie zmniejszyć dawkę terapeutyczną powyższych leków u nosicieli alleli *2 i *3 genu CYP2C9.
Gen CYP2C19 jest zlokalizowany w locus 10q24.1-q24.3 i ulega ekspresji w wątrobie. Jego produkt białkowy jest głównym enzymem w metabolizmie inhibitorów pompy protonowej (omeprazol) i leków przeciwdrgawkowych (proguanil, kwas walproinowy, diazepam, barbiturany). Częstość występowania jego allelu „powolnego” (*2) w populacji europejskiej waha się od 5 do 200%.
Podrodzina CYP2D. Cytochrom CYP2D6 metabolizuje około 20% wszystkich znanych leków. Gen CYP2D6 jest zlokalizowany na chromosomie 22 w locus 22q13.1. Głównym miejscem jego ekspresji jest wątroba. Obecnie w genie CYP2D6 zidentyfikowano ponad 36 alleli, niektóre z nich charakteryzują się brakiem produktu białkowego, inne natomiast prowadzą do pojawienia się enzymu o zmienionych właściwościach. Substratami enzymu CYP2D6 są leki szeroko stosowane w praktyce klinicznej, takie jak: beta-blokery, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotropowe, leki przeciwarytmiczne, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwnadciśnieniowe, inhibitory reduktazy monotlenkowej, pochodne morfiny, neuroprzekaźniki (dopaminy), leki przeciwbólowe, opiaty. Biorąc pod uwagę, że około 6-10% osób rasy kaukaskiej ma powolny metabolizm tego enzymu, istnieje oczywista potrzeba przeprowadzenia badań genetycznych CYP2D6 w celu dostosowania dawek tych leków. Ponadto „funkcjonalnie osłabione” allele tego genu są powiązane z dziedziczną predyspozycją do tak poważnych chorób, jak rak płuc, rak jelit itp.
Podrodzina CYP2E. Cytochrom CYP2E1 jest enzymem indukowanym etanoliną. Jego substratami są czterochlorek węgla, dimetylonitrozamina. Istnieją dowody na to, że CYP2E1 wraz z CYP1A2 biorą udział w przemianie paracetamolu do N-acetylobenzochinoiminy, która ma silne działanie hepatotoksyczne. Ponadto jest najważniejszym izoenzymem z grupy cytochromów utleniającym cholesterol lipoprotein o małej gęstości, co z kolei prowadzi do powstawania blaszek miażdżycowych. Gen CYP2E1 jest zlokalizowany w locus 10q24.3-qter i ulega ekspresji w wątrobie dorosłych ludzi. Polimorfizm Taq1 w genie CYP2E1 prowadzi do zmniejszenia aktywności tego enzymu. Homozygoty M/M pod względem osłabionego allelu genu CYP2E1 wykazują zwiększoną wrażliwość na powyższe leki ze względu na ich opóźnioną detoksykację.
Rodzina cytochromu P-450 CYP3
Podrodzina CYP3A jest najliczniejsza. Stanowi około 30% wszystkich izoenzymów cytochromu P-450 w wątrobie i 70% wszystkich izoenzymów w ścianie przewodu pokarmowego. Najważniejszymi enzymami są CYP3A4 i CYP3A5, których geny zlokalizowane są w locus 7q22.1. Gen CYP3A4 ulega ekspresji głównie w wątrobie, a CYP3A5 w przewodzie pokarmowym.
Enzym CYP3A4 metabolizuje ponad 60% wszystkich leków i odgrywa główną rolę w metabolizmie testosteronu i estrogenów. Warianty alleliczne genu CYP3A4 są bardzo liczne, jednak dane na temat ich wpływu na farmakokinetykę odpowiednich leków są sprzeczne.
Enzym CYP3A5 metabolizuje niektóre leki, z którymi wchodzi w interakcję CYP3A4. Wykazano, że obecność allelu *3 genu CYP3A5 prowadzi do zmniejszenia klirensu takich leków jak alprazalam, midazolam i sakwinawir.
Paraoksonaza jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę paraoksonazy, białka osocza krwi. Ponadto enzym inaktywuje związki fosforoorganiczne, fosforany organiczne, karbaminiany i estry kwasu octowego. Niektóre z tych substancji to chemiczne środki bojowe - sarin, soman, tabun. Spośród trzech znanych izoform najważniejszy jest enzym PON1. Jego gen jest zlokalizowany w locus 7q21.3. Najbardziej znaczącym i zbadanym polimorfizmem jest zastąpienie glutaminy argininą w pozycji 192 (polimorfizm L/M). Wykazano, że allel M jest powiązany ze zmniejszonym metabolizmem związków fosforoorganicznych.
Allel M i genotyp M/M zwiększają ryzyko rozwoju choroby Parkinsona, szczególnie w połączeniu z allelem 5 genu GSTP1 i są związane z powstawaniem blaszek miażdżycowych.
Dehydrogenazy alkoholowe i aldehydowe
Dehydrogenaza alkoholowa jest kluczowym enzymem w katabolizmie etanolu i innych alkoholi, utleniającym alkohole do aldehydów. U dorosłych gen ADH1B ulega ekspresji w wątrobie. Istnieje pewna dynamika poziomu jej ekspresji w zależności od wieku. Gen ADH1B (ADH2) jest zlokalizowany w locus 4q22. Najbardziej zbadanym polimorfizmem jest G141A. Wykazano, że allel A wiąże się ze zwiększoną aktywnością enzymów, co prowadzi do nadmiernego gromadzenia się pośrednich produktów przemiany materii - aldehydów, które mają wyraźne działanie toksyczne. Osoby z allelem A genu ADH1B mają zwiększoną wrażliwość na etanol i są mniej podatne na alkoholizm.
W komórkach wątroby obecne są również dwie dehydrogenazy aldehydowe: ALDH1 (cytozolowa) i ALDH2 (mitochondrialna). Gen ALDH2 zlokalizowany jest w locus 12q24.2, jego produkt odgrywa kluczową rolę w przemianie toksycznych aldehydów do odpowiednich kwasów karboksylowych, które są łatwo usuwane z organizmu. ALDH2 odgrywa ważną rolę w katabolizmie alkoholu. Wiadomo, że wśród przedstawicieli rasy żółtej zatrucie alkoholem jest spowodowane brakiem ALDH2 u prawie 50% populacji. Polimorfizm w genie ALDH2 skutkuje zastąpieniem Glu w pozycji 487 białka (allel ALDH2*1) przez Lys (allel ALDH2*2). Allel ALDH2*2 koduje enzym o obniżonej aktywności. U heterozygot aktywność enzymu jest zmniejszona 10-krotnie. Enzym ALDH2 bierze udział w patogenezie różnych nowotworów związanych z nadmiernym spożyciem alkoholu – raka wątrobowokomórkowego, raka przełyku, gardła i jamy ustnej.
Intensywne spożycie alkoholu u osób z niekorzystnymi wariantami allelicznym genów ADH1B i ALDH2 może prowadzić do szybkiego rozwoju powikłań wątrobowych: choroby alkoholowej i marskości wątroby.
P450 to białka błonowe.
Układ cytochromu P450 bierze udział w utlenianiu wielu związków, zarówno endogennych, jak i egzogennych. Enzymy z tej grupy odgrywają ważną rolę w metabolizmie steroidów, kwasów żółciowych, nienasyconych kwasów tłuszczowych, metabolitów fenolowych, a także w neutralizacji ksenobiotyków (leków, trucizn, leków).
Reakcje z udziałem układu cytochromu P450
Monooksygenazy zależne od cytochromu P450 katalizują rozkład różnych substancji hydroksylacja z udziałem donora elektronów NADP H i tlenu cząsteczkowego. W tej reakcji do substratu dodaje się jeden atom tlenu, a drugi redukuje się do wody.
Enzymy z rodziny cytochromu P450, w odróżnieniu od innych hemoprotein, które zwykle mają jeden rodzaj działania i ściśle określoną funkcję, są dość zróżnicowane pod względem funkcji, typów aktywności enzymatycznej i często mają niską specyficzność substratową. P450 mogą wykazywać aktywność zarówno monooksygenazy, jak i oksygenazy i dlatego czasami określa się je mianem oksydaz o mieszanych funkcjach.
Reakcje oksygenazy katalizowane przez cytochrom P450 są bardzo zróżnicowane. Jedną z najczęstszych reakcji utleniania ksenobiotyków jest oksydacyjna dealkilacja, której towarzyszy utlenianie grupy alkilowej przyłączonej do atomów N, O lub S. Proces ten zachodzi w retikulum endoplazmatycznym (ER) hepatocytów. Ich specyficzność substratowa jest niska. Najskuteczniej katalizują utlenianie związków niepolarnych z pierścieniami alifatycznymi lub aromatycznymi. Liver P450 bierze m.in. udział w utlenianiu alkoholi do odpowiednich aldehydów. Hydroksylacja związków hydrofobowych poprawia ich rozpuszczalność w wodzie i ułatwia wydalanie przez nerki. U różnych osób zestaw cytochromów P450 w ER różni się ze względu na cechy genetyczne. Pod tym względem badanie układu enzymatycznego P450 ma ogromne znaczenie dla farmakologii. Wszystkie pozostałe enzymy z rodziny P450 są zlokalizowane na * , a ich centra katalityczne są zwrócone w stronę matrycy.
Innym powszechnym typem reakcji jest hydroksylacja związków cyklicznych (węglowodorów aromatycznych, nasyconych i heterocyklicznych). Enzymy z rodziny P450 mogą także katalizować reakcje hydroksylacji związków alifatycznych, N-utleniania, oksydacyjnej deaminacji i reakcje redukcji związków nitrowych.
Geny ludzkiego cytochromu P450
| Rodzina | Funkcje | Mieszanina | Tytuły |
| CYP1 | metabolizm leków i sterydów (zwłaszcza estrogenów) | 3 podrodziny, 3 geny, 1 pseudogen | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | metabolizm leków i sterydów | 13 podrodzin, 16 genów, 16 pseudogenów | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 |
| CYP3 | metabolizm leków i sterydów (w tym testosteronu) | 1 podrodzina, 4 geny, 2 pseudogeny | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | metabolizm kwasu arachidonowego | 6 podrodzin, 12 genów, 10 pseudogenów | CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 |
| CYP5 | synteza tromboksanu A 2 | 1 podrodzina, 1 gen | CYP5A1 (syntaza tromboksanu A 2) |
| CYP7 | biosynteza kwasów żółciowych, udział w metabolizmie steroidów | 2 podrodziny, 2 geny | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | różny | 2 podrodziny, 2 geny | CYP8A1 (synteza prostacykliny), CYP8B1 (biosynteza kwasów żółciowych) |
| CYP11 | biosynteza steroidów | 2 podrodziny, 3 geny | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | biosynteza steroidów, 17-alfa hydroksylaza | 1 podrodzina, 1 gen | CYP17A1 |
| CYP19 | biosynteza steroidów (aromataza, która syntetyzuje estrogen) | 1 podrodzina, 1 gen | CYP19A1 |
| CYP20 | nie zainstalowany | 1 podrodzina, 1 gen | CYP20A1 |
| CYP21 | biosynteza steroidów | 2 podrodziny, 1 gen, 1 pseudogen | CYP21A2 |
| CYP24 | biodegradacja witaminy D | 1 podrodzina, 1 gen | CYP24A1 |
| CYP26 | hydroksylacja kwasu retinolowego | 3 podrodziny, 3 geny | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | różny | 3 podrodziny, 3 geny | CYP27A1 (biosynteza kwasów żółciowych), CYP27B1 (1-alfa-hydroksylaza witaminy D3, aktywująca witaminę D3), CYP27C1 (funkcja nieznana) |
| CYP39 | 7-alfa-hydroksylacja 24-hydroksycholesterolu | 1 podrodzina, 1 gen | CYP39A1 |
| CYP46 | 24-hydroksylaza cholesterolu | 1 podrodzina, 1 gen | CYP46A1 |
| CYP51 | biosynteza cholesterolu | 1 podrodzina, 1 gen, 3 pseudogeny | CYP51A1 (14 alfa demetylaza lanosterol) |
Napisz recenzję o artykule "Cytochrom P450"
Notatki
- , Z. 180-181.
- , Z. 310-311.
- Danielson P. B.(Angielski) // Aktualny metabolizm leków. - 2002. - Cz. 3, nie. 6. - s. 561-597. - PMID 12369887.poprawić
- Ortiz de Montellano, Paul R. Cytochrom P450: struktura, mechanizm i biochemia. - 3. edycja. - Nowy Jork: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
- , Z. 348-349.
- .
Literatura
- D. Nelson, M. Cox. Podstawy biochemii Lehningera: w 3 tomach - M.: BINOM, 2014. - T. 2. - P. 348-349. - 636 s. - ISBN 978-5-94774-366-1.
- Brytyjczyk G.. - Moskwa: Mir, 1986. - 422 s. - 3050 egzemplarzy.
- Jana Kolmana, Klausa-Heinricha Rehma.= Taschenatlas der Biochemie. - Moskwa: Mir, 2000. - 470 s. - 7000 egzemplarzy.
- Ponomarenko T. M., Sychev D. A., Chikalo A. O., Berdnikova N. G., Kukes V. G.// Farmakokinetyka i farmakodynamika. - 2012. - nr 1. - s. 25-28.
Spinki do mankietów
- .
- .
- .
Fragment charakteryzujący cytochrom P450
Zarówno hrabina, jak i Sonya rozumiały, że Moskwa, pożar Moskwy, cokolwiek to było, oczywiście nie mogło mieć znaczenia dla Nataszy.Hrabia znowu poszedł za przegrodę i położył się. Hrabina podeszła do Nataszy, dotknęła jej głowy odwróconą ręką, jak to robiła, gdy córka była chora, potem dotknęła ustami jej czoła, jakby chciała sprawdzić, czy ma gorączkę, i pocałowała ją.
-Jesteś zimny. Cały się trzęsiesz. Powinieneś iść do łóżka – powiedziała.
- Iść do łóżka? Tak, ok, idę spać. „Pójdę teraz spać” – powiedziała Natasza.
Ponieważ dziś rano Nataszy powiedziano, że książę Andriej jest ciężko ranny i jedzie z nimi, dopiero w pierwszej minucie dużo pytała, dokąd? Jak? Czy jest niebezpiecznie ranny? i czy wolno jej się z nim spotykać? Ale kiedy powiedziano jej, że nie może go widzieć, że jest ciężko ranny, ale jego życiu nie zagraża niebezpieczeństwo, ona oczywiście nie uwierzyła w to, co jej powiedziano, ale była przekonana, że niezależnie od tego, ile mówiła, odpowiedziałaby to samo, przestała pytać i mówić. Przez całą drogę z dużymi oczami, które hrabina znała tak dobrze i których wyrazu hrabina tak się bała, Natasza siedziała nieruchomo w kącie powozu i teraz w ten sam sposób siedziała na ławce, na której usiadła. Myślała o czymś, o czym decydowała lub już zdecydowała w myślach - hrabina o tym wiedziała, ale nie wiedziała, co to było, i to ją przerażało i dręczyło.
- Natasza, rozbierz się, kochanie, połóż się na moim łóżku. (Tylko sama hrabina miała pościelone łóżko na łóżku; ja, Schoss i obie młode damy musieliśmy spać na podłodze na sianie.)
„Nie, mamo, położę się tutaj na podłodze” – powiedziała ze złością Natasza, podeszła do okna i je otworzyła. Wyraźniej słychać było jęk adiutanta z otwartego okna. Wystawiła głowę w wilgotne powietrze nocy i hrabina zobaczyła, jak jej chude ramiona trzęsą się od szlochu i uderzają o ramę. Natasza wiedziała, że to nie książę Andriej jęczy. Wiedziała, że książę Andriej leżał w tym samym miejscu co oni, w innej chatce po drugiej stronie korytarza; ale ten straszny, nieustanny jęk sprawił, że załkała. Hrabina wymieniła spojrzenia z Sonią.
„Połóż się, kochanie, połóż się, przyjacielu” - powiedziała hrabina, lekko dotykając ręką ramienia Nataszy. - No to idź spać.
„Och, tak… Już idę spać” – powiedziała Natasza, pospiesznie rozbierając się i zrywając sznurki spódnicy. Zdjęła sukienkę i założyła marynarkę, podwinęła nogi, usiadła na przygotowanym na podłodze łóżku i zarzuciwszy krótki, cienki warkocz na ramię, zaczęła go zaplatać. Cienkie, długie, znajome palce szybko, zręcznie rozeszły, zapleciły i zawiązały warkocz. Głowa Nataszy odwróciła się zwykłym gestem, najpierw w jedną, potem w drugą stronę, ale jej gorączkowo otwarte oczy wyglądały prosto i nieruchomo. Kiedy kostium był już gotowy, Natasza spokojnie opadła na prześcieradło rozłożone na sianie na krawędzi drzwi.
„Natasza, połóż się na środku” – powiedziała Sonya.
„Nie, jestem tutaj” – powiedziała Natasza. – Idź do łóżka – dodała z irytacją. I schowała twarz w poduszce.
Hrabina, ja Schoss i Sonia pospiesznie rozebrały się i położyły. W pokoju pozostała jedna lampa. Ale na podwórzu było coraz jaśniej od ogniska Malye Mytishchi, oddalonego o dwie mile, i pijackie krzyki ludzi rozległy się w karczmie, którą rozbili Kozacy Mamona, na skrzyżowaniu, na ulicy, i nieustanne jęki przesłuchano adiutanta.
Natasza przez długi czas słuchała dochodzących do niej dźwięków wewnętrznych i zewnętrznych i nie poruszała się. Najpierw usłyszała modlitwę i westchnienia matki, trzask łóżka pod nią, znajome, gwiżdżące chrapanie me Schoss, cichy oddech Soni. Wtedy hrabina zawołała Nataszę. Natasza jej nie odpowiedziała.
„Wygląda na to, że śpi, mamo” – odpowiedziała cicho Sonya. Hrabina po chwili milczenia zawołała ponownie, ale nikt jej nie odpowiedział.
Niedługo potem Natasza usłyszała nawet oddech swojej matki. Natasza nie poruszyła się, mimo że jej mała bosa stopa, wymknąwszy się spod koca, zmarzła na gołej podłodze.
Jakby świętując zwycięstwo nad wszystkimi, w szczelinie zawył świerszcz. Kogut zapiał daleko, a bliscy odpowiedzieli. W karczmie krzyki ucichły, słychać było jedynie stanowisko tego samego adiutanta. Natasza wstała.
- Sonia? śpisz? Matka? - wyszeptała. Nikt nie odpowiedział. Natasza powoli i ostrożnie wstała, przeżegnała się i ostrożnie stąpała wąską i elastyczną bosą stopą na brudną, zimną podłogę. Deska podłogowa zaskrzypiała. Ona szybko poruszając nogami, przebiegła kilka kroków jak kotek i chwyciła się zimnego wspornika drzwi.
Zdawało jej się, że coś ciężkiego, uderzającego równomiernie, puka do wszystkich ścian chaty: to było jej serce, zmarznięte ze strachu, z przerażenia i miłości, bijące, pękające.
Otworzyła drzwi, przekroczyła próg i stanęła na wilgotnej, zimnej podłodze korytarza. Przenikliwe zimno ją orzeźwiło. Dotknęła bosą stopą śpiącego mężczyzny, przeszła nad nim i otworzyła drzwi do chaty, w której leżał książę Andriej. W tej chatce było ciemno. W tylnym rogu łóżka, na którym coś leżało, na ławce stała świeca łojowa, która wypaliła się niczym duży grzyb.
Natasza rano, kiedy powiedziano jej o ranie i obecności księcia Andrieja, zdecydowała, że powinna się z nim spotkać. Nie wiedziała, po co to było, ale wiedziała, że spotkanie będzie bolesne, a tym bardziej była przekonana, że jest konieczne.
Przez cały dzień żyła tylko nadzieją, że w nocy go zobaczy. Ale teraz, gdy nadeszła ta chwila, ogarnęło ją przerażenie tego, co zobaczy. Jak został okaleczony? Co z niego zostało? Czy przypominał ten nieustanny jęk adiutanta? Tak, taki był. Był w jej wyobraźni uosobieniem tego strasznego jęku. Kiedy zobaczyła w kącie nieznaną masę i pomyliła jego uniesione kolana pod kocem z ramionami, wyobraziła sobie jakieś okropne ciało i zatrzymała się z przerażeniem. Jednak nieodparta siła pociągnęła ją do przodu. Ostrożnie zrobiła jeden krok, potem drugi i znalazła się pośrodku małej, zagraconej chaty. W chacie pod ikonami na ławkach leżała kolejna osoba (był to Timokhin), a na podłodze leżały jeszcze dwie osoby (byli to lekarz i lokaj).
Lokaj wstał i coś szepnął. Timokhin, cierpiący na ból zranionej nogi, nie spał i wszystkimi oczami patrzył na dziwny wygląd dziewczyny w biednej koszuli, marynarce i wiecznej czapce. Senne i przestraszone słowa lokaja; „Czego potrzebujesz, dlaczego?” - zmusili tylko Nataszę do szybkiego podejścia do tego, co leżało w kącie. Nieważne, jak przerażające i niepodobne do człowieka było to ciało, musiała je zobaczyć. Minęła lokaja: spalony grzyb świecy opadł i wyraźnie zobaczyła księcia Andrieja leżącego z wyciągniętymi ramionami na kocu, tak jak zawsze go widziała.
Był taki sam jak zawsze; ale płomienny kolor jego twarzy, jego błyszczące oczy, wpatrzone w nią z entuzjazmem, a zwłaszcza delikatna dziecięca szyja wystająca spod złożonego kołnierzyka koszuli, nadawały mu szczególny, niewinny, dziecinny wygląd, jakiego jednak nigdy nie widziała w księciu Andrieju. Podeszła do niego i szybkim, elastycznym, młodzieńczym ruchem uklękła.
Uśmiechnął się i wyciągnął do niej rękę.
Dla księcia Andrieja minęło siedem dni, odkąd obudził się w stacji opatrunkowej na polu Borodino. Przez cały ten czas przebywał niemal w ciągłej nieprzytomności. Gorączka i zapalenie jelit, które uległy uszkodzeniu, zdaniem lekarza podróżującego z rannym, powinny były go zabrać. Ale siódmego dnia z radością zjadł kromkę chleba z herbatą, a lekarz zauważył, że ogólna gorączka spadła. Książę Andriej odzyskał przytomność rano. Pierwszej nocy po wyjeździe z Moskwy było dość ciepło i książę Andriej pozostał na noc w powozie; ale w Mytishchi sam ranny zażądał, aby go wyniesiono i podano mu herbatę. Ból wywołany wniesieniem do chaty sprawił, że książę Andriej głośno jęknął i ponownie stracił przytomność. Kiedy położyli go na łóżku polowym, leżał przez długi czas z zamkniętymi oczami, bez ruchu. Następnie je otworzył i cicho szepnął: „Co mam dostać do herbaty?” Ta pamięć o drobnych szczegółach życia zdumiała lekarza. Zmierzył puls i ku swemu zaskoczeniu i niezadowoleniu zauważył, że puls był lepszy. Ku swojemu niezadowoleniu lekarz zauważył to, gdyż z własnego doświadczenia był przekonany, że książę Andriej nie może żyć i że jeśli nie umrze teraz, to umrze dopiero za jakiś czas z wielkimi cierpieniami. Z księciem Andriejem nieśli majora jego pułku Timochina, który dołączył do nich w Moskwie z czerwonym nosem i został ranny w nogę w tej samej bitwie pod Borodino. Wraz z nimi jechał lekarz, lokaj księcia, jego woźnica i dwóch sanitariuszy.
Książę Andriej otrzymał herbatę. Pił łapczywie, patrząc przed siebie gorączkowymi oczami, jakby chciał coś zrozumieć i zapamiętać.
- Już nie chcę. Czy Timochin tu jest? - on zapytał. Timokhin podczołgał się do niego wzdłuż ławki.
- Jestem tutaj, Wasza Ekscelencjo.
- Jak rana?
- Więc mój? Nic. Czy to ty? „Książę Andriej znów zaczął myśleć, jakby coś sobie przypominał.
-Mogę dostać książkę? - powiedział.
- Która książka?
- Ewangelia! Nie mam.
Lekarz obiecał, że to zrobi i zaczął wypytywać księcia o jego samopoczucie. Książę Andriej niechętnie, ale mądrze odpowiedział na wszystkie pytania lekarza, a następnie stwierdził, że trzeba go przykryć poduszką, bo inaczej byłoby to niezręczne i bardzo bolesne. Lekarz i lokaj podnieśli płaszcz, którym był okryty i krzywiąc się na silny zapach zgniłego mięsa wydobywający się z rany, zaczęli badać to straszne miejsce. Lekarz był z czegoś bardzo niezadowolony, zmienił coś inaczej, przewrócił rannego na drugą stronę, tak że ten znów jęknął i z powodu bólu podczas obracania się znów stracił przytomność i zaczął się bredzić. Ciągle mówił, żeby jak najszybciej zdobyć dla niego tę książkę i ją tam umieścić.
Drapkina O.M.
i>Akademik Iwaszkin V.T.: – Oksana Michajłowna, masz okazję przedstawić swoje przesłanie „Cytochrom P450 i farmakokinetyka leków”. Proszę!
Profesor Drapkina O.M.:– Dziś miałem okazję porozmawiać na temat cytochromu P450 i możliwych interakcji lekowych. I w zasadzie od razu powiem, że poruszę kwestię interakcji inhibitorów pompy protonowej z klopidogrelem. Istnieje wiele publikacji na ten temat. Generalnie nadal nie wszystko jest do końca jasne, ale postaram się przedstawić mój punkt widzenia na ten problem.
Jeśli więc mówimy o interakcjach leków, to najwyraźniej możemy lub musimy najpierw zdefiniować, że interakcje leków to zmiana działania farmakologicznego jednego lub większej liczby leków (narkotyków), stosowanych jednocześnie lub sekwencyjnie.
I tak jak ogólnie wszystkie interakcje w życiu można podzielić, tak też interakcje leków można podzielić na:
- działanie uczulające;
- działanie addytywne;
- te momenty, w których następuje sumowanie działań;
- i wzmocnienie efektów.
To wszystko należy do klasy synergii, kiedy następuje przyjazna reakcja leków, czyli antagonizm.
Rodzaje interakcji leków dzieli się także według farmakokinetyki klinicznej na:
– farmaceutyczny, co oznacza różne interakcje poza organizmem;
– farmakokinetyczne – jest to zmiana właściwości farmakokinetycznych substancji leczniczych;
– farmakodynamiczny, gdy następuje zmiana w jednym ze stosowanych leków.
Wszystkie leki, których używa nasz pacjent, które stosujemy u Was, przechodzą tę samą drogę. Istnieją dwie fazy.
Faza I to faza utleniania. I to właśnie tutaj układ cytochromu P450 odgrywa główną rolę, a właściwie główną rolę.
Oraz faza II, w której również można wyróżnić kilka takich podfaz, kończąca się metylacją i koniugacją z różnymi substancjami przedstawionymi na szkiełku.
Trzeba powiedzieć, że układ cytochromu P450 jest układem bardzo złożonym, jest to mikrosomalny układ utleniania. Jeśli lub z powodu tego systemu będziemy nadal żyć i żyć długo, i staramy się, aby nasi pacjenci żyli długo, ponieważ główna droga detoksykacji i metabolizmu leków, a w dodatku jest to główna droga i główna szansa na rozpuszczenie substancji i wydalenie ich z organizmu.
Główną lokalizacją jest wątroba, chociaż układ ten jest reprezentowany w niektórych innych narządach. I, jak już powiedziałem, głównym zadaniem jest tworzenie złożonych systemów, aby substancje były mniej toksyczne i lepiej rozpuszczalne, aby były wydalane przez nerki.
Spróbuję pokrótce zilustrować działanie cytochromu P450. To jest potężny system. Jest tak potężny, że może rozbić atom tlenu, czyli tzw. O 2, podziel go na dwa elektrony i wstaw jeden elektron do ksenobiotyku, czyli do leku, który jest słabo rozpuszczalny. Mamy więc słabo rozpuszczalną substancję, czyli ksenobiotyk, jest tlen O 2 i jest uniwersalny środek redukujący NADP + H +. Ten H+ jest również potrzebny, aby otrzymać dodatkowy proton. I w wyniku transformacji poprzez układ cytochromu P450 widzimy, że w wyniku tej reakcji powstaje woda, utleniony reduktor NADP i już ksenobiotyk, w który wbudowany jest proton i elektron tlenu. Ten ksenobiotyk może być już wydalony w postaci substancji rozpuszczalnej.
Główna praca w tej dużej rodzinie, składającej się z różnych izoform cytochromu P450, oczywiście główna praca przypada na CYP3A4, który stanowi prawie 34%. Ale dzisiaj skupię się bardziej na izoformie odpowiedzialnej za 8% metabolizmu i inhibitorze pompy protonowej, w większości jest ona również metabolizowana za pomocą cytochromu i jego izoformy CYP2C19. Jest także metabolizowany przez cytochrom i jego izoformę CYP2C19.
Jego cechy są takie, że stanowi niewielką ilość, zaledwie około 1% puli cytochromów wątrobowych, podczas gdy jak pokazano na poprzednim slajdzie, metabolizuje około 8% leków. Charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym, a jego metabolizm badano głównie na omeprazolu, dlatego na kolejnych dwóch slajdach przedstawiona zostanie kinetyka i przemiana omeprazolu. Na slajdzie prezentowane są prace wykonane na innych podłożach. Ale dla naszej kliniki największym zainteresowaniem cieszy się metabolizm warfaryny, ponieważ coraz więcej jest takich pacjentów z migotaniem przedsionków, propranololem i inhibitorami pompy protonowej.
Możemy zatem powiedzieć lub modelować sytuację, że istnieją trzy możliwe wzorce interakcji lek-lek.
Pierwsza ma miejsce, gdy lek i drugi lek, będący induktorem cytochromu (na przykład fenobarbital), prowadzą do przyspieszenia metabolizmu i skrócenia czasu życia leku w osoczu krwi, co jest pokazane jako pierwsze na tym slajdzie.
Druga sytuacja ma miejsce, gdy dana osoba stosuje inhibitor cytochromu (na przykład fluorochinolony) oprócz leku lub razem z lekiem. Prowadzi to do spowolnienia metabolizmu i wydłużenia czasu „życia” w osoczu krwi.
Zdarza się również, że dwa leki są metabolizowane przez tę samą izoformę układu CYP cytochromu P450, lek 1 i lek 2, co powoduje spowolnienie metabolizmu obu leków. Właśnie ten schemat będę dzisiaj głównie rozważał.
Mówiłem już, że cytochrom P450 CYP2C19, jego markerem jest omeprazol, dlatego też wpływ omeprazolu na układ cytochromu P450 został bardzo dobrze zbadany. Wiadomo, że hamuje, że indukuje i że ulega metabolizmowi.
Istnieją różne omeprazole. Znamy prawoskrętny i lewoskrętny. Ale tak naprawdę, pomimo wielu publikacji, izomery lewoskrętne mają nieco inne właściwości i nieco inny metabolizm. Cytochrom P450, czyli izoforma CYP2C19, odpowiada zarówno za metabolizm omeprazolu – zarówno izomeru prawoskrętnego, jak i lewoskrętnego, który znamy jako esomeprazol.
Jak powiedziałem, istotny jest udział polimorfizmów genetycznych. Stanowi to około 3% populacji. Prowadzi to do tego, że stężenie omeprazolu wzrasta w osoczu krwi, a zatem im wyższe stężenie omeprazolu, tym większe ryzyko interakcji leków, na przykład z klopidogrelem, który jest również metabolizowany przez układ cytochromu P450 szczególnie przez izoformę CYP2C19.
Ostatnie badania wykazały, że życie osoby z ostrym zespołem wieńcowym może zależeć również od aktywności tego cytochromu, dlatego osoby z obniżonym metabolizmem cytochromu P450 mają cięższe rokowanie i większe ryzyko zakrzepicy w stencie i powtórnych zawałów mięśnia sercowego. U rasy kaukaskiej odsetek ten wynosi około 2%, a u mongoloidów występuje nieco więcej tych wolno metabolizujących.
Jeśli dotkniemy teraz farmakokinetyki klopidogrelu, to wiemy również, że jest to substancja nieaktywna i aby przekształcić się w aktywną tiolową pochodną klopidogrelu, konieczne jest, aby klopidogrel przeszedł przez wątrobę, przez układ CYP2C19, do tej nieaktywnej substancji, przekształcając się na etapie pośrednim w 2-okso-klopidogrel. I tylko wtedy ta pochodna tiolowa może nieodwracalnie związać się z indukowanymi ATP receptorami na płytkach krwi.
Wydaje się zatem, że interakcja farmakodynamiczna klopidogrelu, co zostało zilustrowane kilka slajdów wcześniej, zależy nie tylko od faktu, że ładowana jest ta sama izoforma cytochromu, ale także od dawki. Im wyższa jest na przykład dawka omeprazolu lub innego inhibitora pompy protonowej, tym mniejsza jest dawka aktywnego metabolitu klopidogrelu i tym samym większe ryzyko rozwoju zakrzepicy u tych pacjentów.
Powstaje pytanie: co robić? Na przykład klopidogrelu nie można stosować u pacjentów. Lub powinieneś zastąpić klopidogrel aspiryną. Można pominąć omeprazol lub zastąpić omeprazol innymi inhibitorami pompy protonowej (PPI). Wydaje mi się, że na dwa pierwsze pytania, zwłaszcza na pytanie pierwsze, odpowiemy przecząco. Nie da się zastąpić ani nie stosować klopidogrelu, gdyż statystyki pokazują, że instaluje się coraz więcej stentów, a także istnieje wiele chorób niedokrwiennych serca z różnymi powikłaniami. Dlatego wszystkie dane, oto jedno z badań - badanie CURE, wykazały, że stosowanie dwuskładnikowej terapii płytkowej (klopidogrel + aspiryna) zmniejsza ryzyko rozwoju ostrego zawału mięśnia sercowego o 31%. Te same lub podobne dane znaleziono w badaniu ACAPRI, które już na początku wykazało, że klopidogrel jest tak samo skuteczny jak aspiryna.
Drugie pytanie brzmi: czy istnieje klinicznie istotna interakcja pomiędzy IPP a aspiryną? Okazuje się, że w 2011 roku opublikowano pracę, która wykazała, że możliwe są interakcje kliniczne także pomiędzy aspiryną a inhibitorami pompy protonowej. Badanie to wykazało, że u około 50 000 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, jeśli przyjmowali IPP, ryzyko ostrego zawału mięśnia sercowego wzrosło o 46%.
I wreszcie klopidogrel. Uważa się, zwłaszcza po badaniu ACAPRI, że klopidogrel jest równie skuteczny, a wydaje się bezpieczniejszy. Niemniej jednak nawet to nieco większe bezpieczeństwo nadal wiąże się z ryzykiem wystąpienia wrzodów żołądka i dwunastnicy. Ryzyko szczególnie wzrasta w przypadku łącznego stosowania klopidogrelu i aspiryny, jest 7-krotnie wyższe. W związku z tym PPI z pewnością mogą tutaj pomóc.
W wielu badaniach udowodniono możliwość profilaktycznego podawania inhibitorów pompy protonowej. Tutaj też są statystyki. IPP w połączeniu ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych zmniejszają krwawienie z przewodu pokarmowego o 37%. I widzimy, że niskie dawki aspiryny u pacjentów, które z grubsza pokrywamy inhibitorami pompy protonowej, również zmniejszają ryzyko krwawienia średnio o około jedną trzecią.
Zatem z zaleceń, które obecnie otrzymujemy, wynika, że IPP (nie omeprazol) są wskazane u pacjentów ze stentami wieńcowymi zainstalowanymi w tętnicach wieńcowych, otrzymujących klopidogrel, którzy ukończyli 65. rok życia, z chorobą wrzodową w wywiadzie oraz u których występują inne czynniki zwiększające ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. W rzeczywistości jest to skala KRUSADY, o której mówił dzisiaj profesor Zateiszczikow. Przeprowadzono wiele metaanaliz. I faktycznie, obecnie w zaleceniach wybór PPI również pozostaje w gestii lekarza, niemniej jednak metaanalizy przedstawione na tym slajdzie wskazują, że IPP w dalszym ciągu zmniejszają aktywność klopidogrelu i w mniejszym stopniu wpływają na kinetyka cytochromu P450 CYP2C19, czyli rabeprazolu i pantoprazolu.
Efekt interakcji został odnotowany w wielu pracach. Zebrałem ich kilka. Po pierwsze, badanie z udziałem 26 pacjentów początkowo wykazało, że dawka nasycająca klopidogrelu w skojarzeniu z lansoprazolem powoduje zmniejszenie stężenia klopidogrelu o 13%.
Kolejne obiecujące badanie - u pacjentów (jest ich już 300) z ostrym zespołem wieńcowym, po angioplastyce klopidogrelu z pantoprazolem - statystycznie niewiarygodne zmniejszenie działania klopidogrelu na płytki krwi.
Wreszcie, retrospektywne badanie z udziałem ponad 16 000 pacjentów, u których wykonano angioplastykę klopidogrelem w skojarzeniu z PPI, również wykazało zwiększone ryzyko osiągnięcia złożonego punktu końcowego.
Poniższe badanie jest dość znanym badaniem Ho i in., także retrospektywne badanie kohortowe, pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Obserwowano ich przez 3 lata. Otrzymywali klopidogrel przez 3 lata. Odnotowano zwiększoną śmiertelność i nawroty OZW, tj. zawał mięśnia sercowego w grupie pacjentów otrzymujących IPP w skojarzeniu z klopidogrelem o 25%.
W Kanadzie dane te również zostały potwierdzone. Ponad 13 000 pacjentów z ACS. W przypadku stosowania klopidogrelu w skojarzeniu z IPP (był to omeprazol) zaobserwowano wzrost śmiertelności o 40%. Wyjątkiem byli pacjenci, którzy otrzymywali rabeprazol i pantoprazol, które miały mniejszy wpływ na CYP2C19, a wzrostu śmiertelności nie zaobserwowano również w przypadku H 2-blokerów.
Ponadto przeprowadzono badania, które wykazały zmiany w funkcji płytek krwi, supresję funkcji płytek krwi, gdy klopidogrel stosowano razem z aspiryną, a następnie do tego połączenia dodano omeprazol. Tak więc u tych pacjentów, którzy otrzymywali omeprazol, do 7 dnia nastąpił znaczny wzrost reaktywności płytek krwi. Zatem rabeprazol i pantoprazol są moim zdaniem lekami, które powinny stosować pacjenci stosujący podwójną terapię przeciwpłytkową.
A także kilka potwierdzeń. W badaniu Sharara, w którym postanowiono sprawdzić, czy klopidogrel z rabeprazolem lub klopidogrel z ezoprazolem wpływają na właściwości przeciwpłytkowe. Okazało się, że odsetek pacjentów, u których doszło do zmiany reaktywności wazoreaktywnej, był większy w grupie klopidogrelu z omeprazolem.
Następne badanie będzie ostatnim, na którym się skupię. Naukowcy postawili sobie za cel zbadanie wpływu rabeprazolu na przeciwpłytkowe właściwości klopidogrelu. Znamy rabeprazol jako lek parytetowy oceniany w naszej praktyce klinicznej. Oceniono wskaźnik reaktywności płytek krwi. I okazało się, że gdy porównaliśmy grupę z placebo, grupę z omeprazolem i grupę z rabeprazolem, to nie było żadnych zmian, tj. zmiany nie są istotne statystycznie. Kiedy jednak przyjrzeliśmy się i oceniliśmy pacjentów, którzy dobrze zareagowali na terapię klopidogrelem, okazało się, że w grupie rabeprazolu ta zmiana wskaźnika reaktywności płytek krwi była prawie taka sama jak w grupie placebo. Natomiast w przypadku omeprazolu było to 43,2%. Liczba ta była niewielka (–47,3% i –43,2%), ale miała cechę istotną statystycznie, która wskazywała, że w grupie otrzymującej omeprazol rzeczywiście zmienił się wskaźnik reaktywności płytek krwi.
Dlatego też, jeśli pacjent zgłasza się do nas na terapię dwupłytkową, pierwszym krokiem jest ocena ryzyka stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i leków przeciwpłytkowych. Dzielimy ich na pacjentów wysokiego ryzyka, umiarkowanego ryzyka i niskiego ryzyka, gdy nie występują czynniki ryzyka. Zatem duże ryzyko. Historia powikłanych wrzodów, wiele czynników ryzyka. Umiarkowane ryzyko to wiek powyżej 65 lat, duża dawka NLPZ.
W związku z tym podsumowując wszystkie te zalecenia, proponuję następujący schemat. IPP podczas przyjmowania leków przeciwpłytkowych, chcę jeszcze raz powiedzieć - rabeprazol, pariet, należy przepisywać wszystkim pacjentom z powikłaniami wrzodziejącymi w wywiadzie, bez krwawień, osobom z krwawieniem z przewodu pokarmowego w wywiadzie, wszystkim, którzy obecnie otrzymują podwójne leki przeciwpłytkowe jednoczesnego leczenia przeciwzakrzepowego i występuje jeden z czynników ryzyka, na przykład wiek, leczenie kortykosteroidami lub objawy choroby refluksowej przełyku.
Kim jest pacjent XXI wieku? Zajmujemy się głównie pacjentami powyżej 65 roku życia. Jaki więc jest ten pacjent? Ten pacjent zablokował prawie wszystko, co można zablokować. Stosując blokery kanałów wapniowych i beta-blokery oraz środki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, zablokowaliśmy odpowiednie receptory. Aspiryna i klopidogrel są cyklooksygenazą i płytkami krwi, również zablokowanymi. Nie daj Boże, żeby ci pacjenci nadal byli otyli i nie daj Boże, żeby stosował leki obniżające poziom orlistatu (inhibitora lipazy trzustkowej). Reduktazę HMC-CoA blokowano także rozuwastatyną i metforminą. Dlatego ponad 50 pacjentów, którzy zgłaszają się do nas powyżej 6 roku życia, przyjmuje więcej niż 5 leków. W związku z tym interakcje leków są tutaj nieuniknione. I oczywiście w tym przypadku lepiej wybrać taki lek, który nie będzie lub w mniejszym stopniu będzie zakłócał funkcjonowanie cytochromu P450. I dlatego w tym przebiegu pomiędzy Scyllą i Charybdą u pacjenta stosującego podwójną terapię przeciwpłytkową lub nawet terapię pojedynczą płytką krwi z jednej strony występuje wrzód i krwawienie, z drugiej strony zmniejszenie incydentów wieńcowych, prawdopodobnie rabeprazol (pariet) może pomóc. Dziękuję za uwagę!
| (0) |
