იმუნური სისტემა. სხეულის თავდაცვის ინდუქციური ფაქტორები (იმუნური სისტემა). ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი (MHC პირველი და მეორე კლასი). MHC I და MHC II გენები.
იმუნური სისტემა- ორგანოების, ქსოვილებისა და უჯრედების ერთობლიობა, რომლებიც უზრუნველყოფენ სხეულის უჯრედების სტრუქტურულ და გენეტიკურ მუდმივობას; ქმნის სხეულის მეორე თავდაცვის ხაზს. უცხო აგენტების გზაზე პირველი ბარიერის ფუნქციებს ასრულებენ კანი და ლორწოვანი გარსები, ცხიმოვანი მჟავები (რომლებიც კანის ცხიმოვანი ჯირკვლების სეკრეციის ნაწილია) და კუჭის წვენის მაღალი მჟავიანობა, ნორმალური მიკროფლორა. სხეული, ისევე როგორც უჯრედები, რომლებიც ასრულებენ არასპეციფიკური დაცვის ფუნქციებს ინფექციური აგენტებისგან.
იმუნური სისტემაშეუძლია ამოიცნოს მილიონობით სხვადასხვა ნივთიერება, გამოავლინოს დახვეწილი განსხვავებები სტრუქტურის მსგავსი მოლეკულებს შორისაც კი. სისტემის ოპტიმალური ფუნქციონირება უზრუნველყოფილია ლიმფოიდური უჯრედებისა და მაკროფაგების ურთიერთქმედების დახვეწილი მექანიზმებით, რომლებიც ხორციელდება პირდაპირი კონტაქტებით და ხსნადი შუამავლების (იმუნური სისტემის შუამავლების) მონაწილეობით. სისტემას აქვს იმუნური მეხსიერება, ინფორმაციის შენახვა წინა ანტიგენური ზემოქმედების შესახებ. სხეულის სტრუქტურული მუდმივობის შენარჩუნების პრინციპები („ანტიგენური სისუფთავე“) ეფუძნება „მეგობრის ან მტრის“ აღიარებას.
ამისათვის არის გლიკოპროტეინის რეცეპტორები (Ag) სხეულის უჯრედების ზედაპირზე, რომლებიც ქმნიან ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი - WPC[ინგლისურიდან. ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი]. თუ ამ ანტიგენების სტრუქტურა ირღვევა, ანუ „საკუთარი“ ცვლილება, იმუნური სისტემა მათ „უცხოად“ მიიჩნევს.
MHC მოლეკულების სპექტრიუნიკალურია თითოეული ორგანიზმისთვის და განსაზღვრავს მის ბიოლოგიურ ინდივიდუალობას; ეს საშუალებას გაძლევთ განასხვავოთ "საკუთარი" ( ჰისტოთავსებადი) „უცხო“-დან (შეუთავსებელი). გამოყავით ორი ძირითადი კლასის გენები და Ag WPC.
ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი (MHC პირველი და მეორე კლასი). MHC I და MHC II გენები.
I და II კლასის მოლეკულებიაკონტროლეთ იმუნური პასუხი. ისინი აღიარებულია ზედაპირული დიფერენციაციის CD-Ar სამიზნე უჯრედებით და მონაწილეობენ უჯრედული ციტოტოქსიკურობის რეაქციებში, რომლებიც შუამავლობენ ციტოტოქსიური T-ლიმფოციტებით (CTLs).
MHC I კლასის გენებიგანსაზღვროს ქსოვილის Ag; Ag კლასი MHC Iიმყოფება ყველა ბირთვიანი უჯრედის ზედაპირზე.
MHC II კლასის გენებისაკონტროლო რეაქცია თიმუსზე დამოკიდებულ Ag-ზე; II კლასის ანტიგენები უპირატესად გამოხატულია იმუნოკომპეტენტური უჯრედების მემბრანებზე, მათ შორის მაკროფაგებზე, მონოციტებზე, B-ლიმფოციტებზე და გააქტიურებულ T- უჯრედებზე.
მაკროორგანიზმის თითქმის ყველა უჯრედის ციტოპლაზმურ გარსებზე, ჰისტოთავსებადობის ანტიგენები. მათი უმრავლესობა ეკუთვნის სისტემასმთავარი კომჰისტოთავსებადობის კომპლექსი, ან WPC(შემოკლ. ინგლისურიდან. მთავარი ჰისტოშეთავსებადობა კომპლექსი).
ჰისტოთავსებადობის ანტიგენები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ სპეციფიკის განხორციელებაში "მეგობრის ან მტრის" აღიარებადა შეძენილი იმუნური პასუხის ინდუქცია.ისინი განსაზღვრავენ ორგანოებისა და ქსოვილების თავსებადობას იმავე სახეობის ტრანსპლანტაციის დროს, იმუნური პასუხის გენეტიკურ შეზღუდვას (შეზღუდვას) და სხვა ეფექტებს.
დიდი დამსახურება MNS-ის, როგორც ბიოლოგიური სამყაროს ფენომენის შესწავლაში, ეკუთვნის ჯ.დოსეს, პ. დოჰერტის, პ. გორერს, გ. სნელს, რ. ცინკერნაგელს, რ.ვ. პეტროვს, რომლებიც გახდნენ დამფუძნებლები. იმუნოგენეტიკა.
MHC პირველად 1960-იან წლებში აღმოაჩინეს. თაგვების გენეტიკურად სუფთა (inbred) ხაზებზე ექსპერიმენტებში სიმსივნური ქსოვილების ინტერლაინ ტრანსპლანტაციის მცდელობისას (პ. გორერი, გ. სნელი). თაგვებში ამ კომპლექსს H-2 დაარქვეს და მე-17 ქრომოსომაზე იყო დატანილი.
ადამიანებში, MHC აღწერილი იყო მოგვიანებით J. Dosse-ის ნაშრომებში. მას მიაწოდეს იარლიყი, როგორც HLA (შემოკლ. ინგლისურიდან.ადამიანის ლეიკოციტი ანტიგენი ), ვინაიდან ის დაკავშირებულია ლეიკოციტებთან.
ბიოსინთეზიHLAგანსაზღვრულია გენებითლოკალიზებულია ერთდროულად მე-6 ქრომოსომის მოკლე მკლავის რამდენიმე ადგილას.
MHC-ს აქვს რთული სტრუქტურა და მაღალი პოლიმორფიზმი. ქიმიურად, ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენებია გლიკოპროტეინები, მჭიდროდ უკავშირდება ციტოპლაზმასუჯრედების მატური მემბრანა. მათი ცალკეული ფრაგმენტებია სტრუქტურული ჰომოლოგია იმუნოგლობულინის მოლეკულებთან და ამიტომ ეკუთვნის იგივე სუპეროჯახი.
გამოარჩევენ MHC მოლეკულების ორი ძირითადი კლასი.
პირობითად მიღებულია, რომ MHC I კლასი იწვევს უპირატესად უჯრედულ იმუნურ პასუხს.
MHC II კლასი - ჰუმორული.
ძირითადი კლასები აერთიანებს სტრუქტურის მსგავსი მრავალ ანტიგენს, რომლებიც დაშიფრულია მრავალი ალელური გენით. ამავდროულად, თითოეული MHC გენის პროდუქტის არაუმეტეს ორი სახეობა შეიძლება იყოს გამოხატული ინდივიდის უჯრედებზე, რაც მნიშვნელოვანია მოსახლეობის ჰეტეროგენურობის შესანარჩუნებლად და როგორც ინდივიდის, ისე მთლიანი პოპულაციის გადარჩენისთვის.
WPCმეკლასიშედგება ორი არაკოვალენტურად დაკავშირებული პოლიპეპტიდური ჯაჭვისგან სხვადასხვა მოლეკულური წონით: მძიმე ალფა ჯაჭვი და მსუბუქი ბეტა ჯაჭვი. ალფა ჯაჭვს აქვს უჯრედგარე რეგიონი დომენური სტრუქტურით (al-, a2- და a3-დომენები), ტრანსმემბრანული და ციტოპლაზმური. ბეტა ჯაჭვი არის ბეტა-2 მიკროგლობულინი, რომელიც "იწებება" a3 დომენს უჯრედის ციტოპლაზმურ მემბრანაზე ალფა ჯაჭვის გამოხატვის შემდეგ.
ალფა ჯაჭვს აქვს პეპტიდების მაღალი შთანთქმის უნარი. ეს თვისება განისაზღვრება al- და a2-დომენებით, რომლებიც ქმნიან ეგრეთ წოდებულ "ბიორკმანის უფსკრული" - ჰიპერცვლადი რეგიონი, რომელიც პასუხისმგებელია ანტიგენის მოლეკულების სორბციასა და პრეზენტაციაზე. "ბიორკმენის უფსკრული" MHC I კლასის შეიცავს ნანოპეპტიდს, რომელიც ამ ფორმით ადვილად ვლინდება სპეციფიური ანტისხეულებით.
მიმდინარეობს MHC კლასის I-ანტიგენის კომპლექსის ფორმირების პროცესი უჯრედშიდა განუწყვეტლივ.
მის შემადგენლობაში შედის ნებისმიერიენდოგენურად სინთეზირებული პეპტიდები,ვირუსების ჩათვლით. კომპლექსი თავდაპირველად იკრიბება ენდოპლაზმურ რეტიკულუმში, სადაც სპეციალური ცილის დახმარებით, პროტეასომა,პეპტიდების ტრანსპორტირება ციტოპლაზმიდან. კომპლექსში შემავალი პეპტიდი ანიჭებს სტრუქტურულ სტაბილურობას MHC I კლასს. მისი არარსებობის შემთხვევაში, სტაბილიზატორის ფუნქციას ასრულებს მოძღვარი(კალნექსინი).
MHC I კლასი ხასიათდება ბიოსინთეზის მაღალი სიჩქარით - პროცესი სრულდება 6 საათში.
ეს კომპლექსი გამოხატულითითქმის ზედაპირზე ყველა უჯრედი,გარდა ერითროციტებისა არაბირთვული უჯრედები არ არსებობსtvuetბიოსინთეზი) და ვილოზური ტროფობლასტური უჯრედები (ნაყოფის უარყოფის „პრევენცია“). MHC კლასის I სიმკვრივე აღწევს 7000 მოლეკულას უჯრედზე და ისინი ფარავს მისი ზედაპირის დაახლოებით 1%-ს. მოლეკულების ექსპრესია საგრძნობლად ძლიერდება ციტოკინების გავლენის ქვეშ, როგორიცაა γ-ინტერფერონი.
ამჟამად ადამიანებში HLAI კლასის 200-ზე მეტი განსხვავებული ვარიანტია გამორჩეული. ისინი დაშიფრულია მე-6 ქრომოსომის სამ ძირითად ქველოკზე შედგენილი გენების მიერ, რომლებიც მემკვიდრეობით მიიღება და გამოხატულია დამოუკიდებლად: HLA-A, HLA-B და HLA-C. ლოკუსი A აერთიანებს 60-ზე მეტ ვარიანტს, B - 130 და C - დაახლოებით 40.
HLA I კლასისთვის ინდივიდის ტიპირება ხორციელდება ლიმფოციტებზე სეროლოგიური მეთოდებით - მიკროლიმფოციტოლიზის რეაქციაში სპეციფიკურ შრატებთან. დიაგნოსტიკისთვის გამოიყენება პოლიკლონური სპეციფიური ანტისხეულები, რომლებიც გვხვდება მრავალშვილიანი ქალების სისხლის შრატში, პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს მასიური სისხლის გადასხმის თერაპია, ასევე მონოკლონური.
სუბლოციური გენების დამოუკიდებელი მემკვიდრეობის გათვალისწინებით, პოპულაციაში იქმნება HLAI კლასის არაგანმეორებადი კომბინაციების უსასრულო რაოდენობა. აქედან გამომდინარე, თითოეული ადამიანი მკაცრად უნიკალურია ჰისტოთავსებადობის ანტიგენების ნაკრების მიხედვით, გარდა იდენტური ტყუპებისა, რომლებიც აბსოლუტურად მსგავსია გენების ნაკრების თვალსაზრისით.
ძირითადი ბიოლოგებიაკადემიური როლი HLAმეკლასიარის ის, რომ ისინი განსაზღვრავენ ბიოლოგიური ინდივიდიness ("ბიოლოგიური პასპორტი")და არიან მარკერები "საკუთარი" იმუნოკომპეტენტური უჯრედებისთვის. უჯრედის ინფექცია ვირუსით ან მუტაციით ცვლის სტრუქტურასHLAIკლასი. შემცველიუცხო ან მოდიფიცირებული პეპტიდები MHC მოლეკულამეკლასს აქვს ატიპიურიამ ორგანიზმის სტრუქტურა და არის სიგნალი T-მკვლელების გააქტიურებისთვის (CO8 + -ლიმი-ფოციტები). უჯრედები, რომლებიც განსხვავდებიანმეკლასიგანადგურდა როგორც უცხო.
MHC 1 -უჯრედშიდა ინფექციის ამოცნობის გასაადვილებლად.
WHC-ის სტრუქტურასა და ფუნქციაშიIIკლასს აქვს მრავალი ფუნდამენტური განსხვავება.
პირველ რიგში, მათ აქვთ უფრო რთული სტრუქტურა. კომპლექსი იქმნება ორი არაკოვალენტურად დაკავშირებული პოლიპეპტიდური ჯაჭვისგან (ალფა ჯაჭვი და ბეტა ჯაჭვი), რომლებსაც აქვთ მსგავსი დომენის სტრუქტურა. ალფა ჯაჭვს აქვს ერთი გლობულური რეგიონი, ხოლო ბეტა ჯაჭვს აქვს ორი. ორივე ჯაჭვი, როგორც ტრანსმემბრანული პეპტიდი, შედგება სამი განყოფილებისგან - უჯრედგარე, ტრანსმემბრანული და ციტოპლაზმური.
მეორეც, "ბიორკმანის უფსკრული" MHC II კლასში წარმოიქმნება ერთდროულად ორივე ჯაჭვის მიერ. ის შეიცავს უფრო დიდ ოლიგოპეპტიდს (12-25 ამინომჟავის ნარჩენები) და ეს უკანასკნელი მთლიანად „იმალებულია“ ამ უფსკრულის შიგნით და ამ მდგომარეობაში არ არის გამოვლენილი სპეციფიური ანტისხეულებით.
მესამე, MHC II კლასი მოიცავს უჯრედგარე გარემოდან აღებული პეპტიდიენდოციტოზით,არ არის სინთეზირებული თავად უჯრედის მიერ.
მეოთხე, WPCIIექსპრეს კლასიშეზღუდული რაოდენობის ზედაპირზეუჯრედები: დენდრიტული, B-ლიმფოციტები, T- დამხმარეები, გააქტიურებული მაკროფაგები, მასტი, ეპითელური და ენდოთელური უჯრედები. MHC II კლასის გამოვლენა ატიპიურ უჯრედებზე ამჟამად განიხილება, როგორც იმუნოპათოლოგია.
MHC II კლასის ბიოსინთეზი ხდება ენდოპლაზმურ რეტიკულუმში, შედეგად მიღებული დიმერული კომპლექსი შემდეგ შედის ციტოპლაზმურ მემბრანაში. სანამ მასში პეპტიდი შედის, კომპლექსი სტაბილიზდება ჩაპერონის (კალნექსინის) მიერ. MHC II კლასი გამოხატულია უჯრედის მემბრანაზე ანტიგენური ენდოციტოზის შემდეგ ერთი საათის განმავლობაში. კომპლექსის ექსპრესია შეიძლება გაძლიერდეს γ-ინტერფერონით და შემცირდეს პროსტაგლანდინით Eg
არსებული მონაცემებით, ადამიანის ორგანიზმს ახასიათებს უკიდურესად მაღალი კლასის II HLA პოლიმორფიზმი, რომელიც დიდწილად განისაზღვრება ბეტა ჯაჭვის სტრუქტურული თავისებურებებით. კომპლექსი მოიცავს სამი ძირითადი ადგილის პროდუქტებს: HLA DR, DQ და DP. ამავდროულად, DR ლოკუსი აერთიანებს დაახლოებით 300 ალელურ ფორმას, DQ - დაახლოებით 400 და DP - დაახლოებით 500.
II კლასის ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენების არსებობა და ტიპი განისაზღვრება სეროლოგიური (მიკროლიმფოციტოტოქსიური ტესტი) და უჯრედული იმუნიტეტის რეაქციებში (ლიმფოციტების შერეული კულტურა, ან MCL). II კლასის MHC-ის სეროლოგიური ტიპირება ტარდება B-ლიმფოციტებზე, მრავალნაყოფიანი ქალების სისხლის შრატში ნაპოვნი სპეციფიკური ანტისხეულების გამოყენებით, პაციენტები, რომლებმაც მიიღეს მასიური სისხლის გადასხმის თერაპია და ასევე სინთეზირებულია გენეტიკური ინჟინერიით. ტესტირება SCL-ში ავლენს II კლასის MHC-ის უმნიშვნელო კომპონენტებს, რომლებიც სეროლოგიურად არ არის გამოვლენილი. ბოლო დროს PCR სულ უფრო ხშირად გამოიყენება.
MHC-ის ბიოლოგიური როლიIIკლასი ძალიან დიდია. ფაქტობრივად, ეს კომპლექსი ჩართულია მის მიერ შეძენილი ინდუქციატალახიანი პასუხი.ანტიგენის მოლეკულის ფრაგმენტები გამოხატულია უჯრედების სპეციალური ჯგუფის ციტოპლაზმურ მემბრანაზე, რომელსაც ე.წ. ანტიგენის წარმდგენი უჯრედები (APCs). ეს არის კიდევ უფრო ვიწრო წრე უჯრედებს შორის, რომლებსაც შეუძლიათ MHC II კლასის სინთეზირება. ყველაზე აქტიურ APC ითვლება დენდრიტულ უჯრედად, შემდეგ B-ლიმფოციტი და მაკროფაგი.
ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენები არის გლიკოპროტეინები, რომლებიც გვხვდება ყველა უჯრედის ზედაპირზე. თავდაპირველად იდენტიფიცირებული იყო, როგორც ძირითადი სამიზნე ანტიგენები ტრანსპლანტაციის რეაქციებში. იმავე სახეობის ზრდასრული დონორისგან (ალოტრანსპლანტაცია) ან სხვა სახეობის (ქსენოტრანსპლანტაცია) ქსოვილის გადანერგვა ჩვეულებრივ იწვევს მის უარყოფას. კანის გადანერგვის ექსპერიმენტებმა თაგვების სხვადასხვა ხაზს შორის აჩვენა, რომ ტრანსპლანტაციის უარყოფა გამოწვეულია იმუნური პასუხით მისი უჯრედების ზედაპირზე მდებარე უცხო ანტიგენებზე. მოგვიანებით აჩვენეს, რომ T უჯრედები მონაწილეობენ ამ რეაქციებში. რეაქციები მიმართულია უჯრედის ზედაპირის გლიკოპროტეინების გენეტიკურად „უცხო“ ვარიანტების წინააღმდეგ, რომლებსაც ჰისტოთავსებადობის მოლეკულები ეწოდება (ანუ ქსოვილის თავსებადობა).
ძირითადი ჰისტოთავსებადობის მოლეკულები არის გლიკოპროტეინების ოჯახი, რომლებიც კოდირებულია გენების მიერ, რომლებიც ქმნიან ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი (WPC - ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსი). MHC-ის ფარგლებში ლოკალიზებულია გენები, რომლებიც აკონტროლებენ ტრანსპლანტაციის მთავარ ანტიგენებს და გენებს, რომლებიც განსაზღვრავენ კონკრეტული ანტიგენის მიმართ იმუნური პასუხის ინტენსივობას, ე.წ. ირ გენები (იმუნური პასუხი). MHC მოლეკულები წარმოდგენილია ყველა უმაღლესი ხერხემლიანის უჯრედის ზედაპირზე. ისინი პირველად აღმოაჩინეს თაგვებში და დაარქვეს H2 ანტიგენები ( ჰისტოთავსებადობა-2). ადამიანებში მათ ეძახიან HLA(ლეიკოციტები, ადამიანის ლეიკოციტებთან ასოცირებული), ვინაიდან ისინი თავდაპირველად აღმოაჩინეს ლეიკოციტებზე.
არსებობს MHC მოლეკულების ორი ძირითადი კლასი, რომელთაგან თითოეული წარმოადგენს უჯრედის ზედაპირის გლიკოპროტეინების კომპლექტს. მოლეკულები MHC კლასი Iგამოხატულია თითქმის ყველა უჯრედზე, მოლეკულაზე II კლასი- იმუნურ პასუხებში ჩართულ უჯრედებზე (ლიმფოციტები, მაკროფაგები). I კლასის მოლეკულები აღიარებულია ციტოტოქსიური T უჯრედებით (მკვლელები), რომლებიც ურთიერთქმედებენ სხეულის ნებისმიერ უჯრედთან, რომელიც ინფიცირებულია ვირუსით, ხოლო II კლასის მოლეკულები აღიარებულია T-ჰელპერებით (Tx), რომლებიც ძირითადად ურთიერთქმედებენ სხვა უჯრედებთან. მონაწილეობს იმუნურ რეაქციებში, როგორიცაა B-ლიმფოციტები და მაკროფაგები (ანტიგენის წარმომადგენლობითი უჯრედები).
Მიხედვით იმუნიტეტის კლონური შერჩევის თეორია, სხეულში არის ლიმფოციტების უამრავი ჯგუფი (კლონი) გენეტიკურად დაპროგრამებული ერთ ან მეტ ანტიგენზე რეაგირებისთვის. ამიტომ, თითოეულ სპეციფიკურ ანტიგენს აქვს შერჩევითი ეფექტი, ასტიმულირებს მხოლოდ იმ ლიმფოციტებს, რომლებსაც აქვთ მიდრეკილება მისი ზედაპირის დეტერმინანტებთან.
ანტიგენთან პირველი შეხვედრისას (ე.წ. პირველადი პასუხი) ლიმფოციტები სტიმულირებულია და განიცდიან ტრანსფორმაციას ბლასტურ ფორმებად, რომლებსაც შეუძლიათ პროლიფერაცია და დიფერენციაცია იმუნოციტებად. პროლიფერაციის შედეგად იზრდება შესაბამისი კლონის ლიმფოციტების რაოდენობა, რომელმაც „აღიცნო“ ანტიგენი. დიფერენციაცია იწვევს უჯრედების ორ ტიპს - ეფექტორიდა უჯრედები მეხსიერება. ეფექტორის უჯრედები უშუალოდ მონაწილეობენ უცხო მასალის აღმოფხვრაში ან განეიტრალებაში. ეფექტურ უჯრედებს მიეკუთვნება გააქტიურებული ლიმფოციტები და პლაზმური უჯრედები. მეხსიერების უჯრედები არის ლიმფოციტები, რომლებიც უბრუნდებიან არააქტიურ მდგომარეობას, მაგრამ ატარებენ ინფორმაციას (მეხსიერებას) კონკრეტულ ანტიგენთან შეხვედრის შესახებ. ამ ანტიგენის განმეორებით შეყვანით მათ შეუძლიათ უზრუნველყონ უფრო დიდი ინტენსივობის სწრაფი იმუნური პასუხი (ე.წ. მეორადი პასუხი) ლიმფოციტების გაზრდილი პროლიფერაციის და იმუნოციტების წარმოქმნის გამო.
ანტიგენის განადგურების მექანიზმიდან გამომდინარე, განასხვავებენ უჯრედულ იმუნიტეტს და ჰუმორულ იმუნიტეტს.
ზე ფიჭური იმუნიტეტიმოქმედი უჯრედები არის ციტოტოქსიური T-ლიმფოციტები, ან მკვლელი ლიმფოციტები (მკვლელები). ისინი უშუალოდ მონაწილეობენ სხვა ორგანოების ან პათოლოგიური საკუთარი (მაგალითად, სიმსივნური) უჯრედების უცხო უჯრედების განადგურებაში და გამოყოფენ ლიზურ ნივთიერებებს. ასეთი რეაქცია საფუძვლად უდევს უცხო ქსოვილების უარყოფას ტრანსპლანტაციის პირობებში ან კანზე ქიმიური (მგრძნობიარე) ნივთიერებების მოქმედებით, რომლებიც იწვევენ ჰიპერმგრძნობელობას (ე.წ. დაგვიანებული ტიპის ჰიპერმგრძნობელობა) და სხვა რეაქციებს.
ზე ჰუმორული იმუნიტეტიეფექტური უჯრედები არის პლაზმური უჯრედები, რომლებიც სინთეზირებენ და გამოყოფენ ანტისხეულებს სისხლში.
პრაქტიკული მედიცინის რამდენიმე ტერმინი:
· აგამაგლობულინემია(აგამაგლობულინემია; ა- + გამა გლობულინები + გრ. ჰაიმასისხლი; სინონიმი: ჰიპოგამაგლობულინემია, ანტისხეულების დეფიციტის სინდრომი) - დაავადებათა ჯგუფის ზოგადი სახელწოდება, რომელიც ხასიათდება სისხლის შრატში იმუნოგლობულინების დონის არარსებობით ან მკვეთრი დაქვეითებით;
· აუტოანტიგენები(ავტო-+ ანტიგენები) - ორგანიზმის საკუთარი ნორმალური ანტიგენები, აგრეთვე ანტიგენები, რომლებიც წარმოიქმნება სხვადასხვა ბიოლოგიური და ფიზიკურ-ქიმიური ფაქტორების გავლენის ქვეშ, რომელთა მიმართაც წარმოიქმნება აუტოანტისხეულები;
· აუტოიმუნური რეაქცია- ორგანიზმის იმუნური პასუხი აუტოანტიგენებზე;
· ალერგია (ალერგიები; ბერძენი ალოსსხვა, განსხვავებული + ერგონიმოქმედება) - ორგანიზმის შეცვლილი რეაქტიულობის მდგომარეობა მისი მგრძნობელობის გაზრდის სახით რაიმე ნივთიერების ან საკუთარი ქსოვილების კომპონენტების განმეორებითი ზემოქმედების მიმართ; ალერგია ეფუძნება იმუნურ პასუხს, რომელიც ხდება ქსოვილის დაზიანებით;
· აქტიური იმუნიტეტიიმუნიტეტი, რომელიც გამოწვეულია ორგანიზმის იმუნური პასუხით ანტიგენის შეყვანაზე;
ძირითადი უჯრედები, რომლებიც ახორციელებენ იმუნურ რეაქციებს, არის T- და B- ლიმფოციტები (და ამ უკანასკნელის წარმოებულები - პლაზმური უჯრედები), მაკროფაგები, აგრეთვე მათთან ურთიერთქმედების რიგი უჯრედები (მასტოციტები, ეოზინოფილები და ა.შ.).
· ლიმფოციტები
ლიმფოციტების პოპულაცია ფუნქციურად ჰეტეროგენულია. ლიმფოციტების სამი ძირითადი ტიპი არსებობს: T- ლიმფოციტები, B-ლიმფოციტებიდა ე.წ ნულილიმფოციტები (0-უჯრედები). ლიმფოციტები ვითარდება არადიფერენცირებული ლიმფოიდური ძვლის ტვინის წინამორბედებისგან და დიფერენცირებისას იძენს იმუნოლოგიური მეთოდებით გამოვლენილ ფუნქციურ და მორფოლოგიურ მახასიათებლებს (მარკერების არსებობა, ზედაპირული რეცეპტორები). 0-ლიმფოციტები (ნული) მოკლებულია ზედაპირულ მარკერებს და განიხილება, როგორც არადიფერენცირებული ლიმფოციტების სარეზერვო პოპულაცია.
· T- ლიმფოციტები- ლიმფოციტების ყველაზე მრავალრიცხოვანი პოპულაცია, რომელიც შეადგენს სისხლის ლიმფოციტების 70-90%-ს. ისინი განასხვავებენ თიმუსის ჯირკვალში - თიმუსს (აქედან მათი სახელი), შედიან სისხლსა და ლიმფში და ასახლებენ T- ზონებს იმუნური სისტემის პერიფერიულ ორგანოებში - ლიმფურ კვანძებში (კორტიკალური ნივთიერების ღრმა ნაწილი), ელენთა (ლიმფოიდური პერიარტერიული გარსები). კვანძები), სხვადასხვა ორგანოების ერთ და მრავლობით ფოლიკულებში, რომლებშიც ანტიგენების გავლენით წარმოიქმნება T-იმუნოციტები (ეფექტორი) და T-მეხსიერების უჯრედები. T- ლიმფოციტებს ახასიათებთ სპეციალური რეცეპტორების პლაზმური არსებობით, რომლებსაც შეუძლიათ სპეციალურად ამოიცნონ და დააკავშირონ ანტიგენები. ეს რეცეპტორები არის იმუნური პასუხის გენების პროდუქტები. T- ლიმფოციტები უზრუნველყოფენ ფიჭურიიმუნიტეტი, მონაწილეობს ჰუმორული იმუნიტეტის რეგულაციაში, ახორციელებს ციტოკინების გამომუშავებას ანტიგენების მოქმედებით.
T-ლიმფოციტების პოპულაციაში გამოიყოფა უჯრედების რამდენიმე ფუნქციური ჯგუფი: ციტოტოქსიური ლიმფოციტები (TC), ან თ-მკვლელები(TK), T-დამხმარეები(Tx), T-სუპრესორები(ც). TK ჩართულია უჯრედული იმუნიტეტის რეაქციებში, რაც უზრუნველყოფს უცხო უჯრედების და საკუთარი შეცვლილი უჯრედების (მაგალითად, სიმსივნური უჯრედების) განადგურებას (ლიზას). რეცეპტორები საშუალებას აძლევს მათ ამოიცნონ ვირუსებისა და სიმსივნური უჯრედების ცილები მათ ზედაპირზე. ამავდროულად, Tc-ის (მკვლელების) გააქტიურება ხდება გავლენის ქვეშ ჰისტოთავსებადობის ანტიგენებიუცხო უჯრედების ზედაპირზე.
გარდა ამისა, T- ლიმფოციტები მონაწილეობენ ჰუმორული იმუნიტეტის რეგულირებაში Tx და Tc-ის დახმარებით. Tx ასტიმულირებს B-ლიმფოციტების დიფერენციაციას, მათგან პლაზმური უჯრედების წარმოქმნას და იმუნოგლობულინების (Ig) გამომუშავებას. Tx-ს აქვს ზედაპირული რეცეპტორები, რომლებიც აკავშირებენ ცილებს B უჯრედების და მაკროფაგების პლაზმოლემაზე, ასტიმულირებენ Tx-ს და მაკროფაგებს პროლიფერაციას, წარმოქმნიან ინტერლეუკინს (პეპტიდურ ჰორმონებს) და B უჯრედებს ანტისხეულების წარმოქმნით.
ამრიგად, Tx-ის მთავარი ფუნქციაა უცხო ანტიგენების ამოცნობა (მაკროფაგების მიერ წარმოდგენილი), ინტერლეიკინების სეკრეცია, რომლებიც ასტიმულირებენ B-ლიმფოციტებს და სხვა უჯრედებს იმუნურ პასუხებში მონაწილეობის მისაღებად.
· სისხლში Tx-ის რაოდენობის შემცირება იწვევს ორგანიზმის თავდაცვითი რეაქციების შესუსტებას (ეს პირები უფრო მგრძნობიარენი არიან ინფექციების მიმართ). აღინიშნა Tx-ის რაოდენობის მკვეთრი შემცირება შიდსის ვირუსით ინფიცირებულ პირებში.
· Tc-ს შეუძლია დათრგუნოს Tx, B-ლიმფოციტების და პლაზმური უჯრედების აქტივობა. ისინი მონაწილეობენ ალერგიულ რეაქციებში, ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციებში. Tc თრგუნავს B-ლიმფოციტების დიფერენციაციას.
T- ლიმფოციტების ერთ-ერთი მთავარი ფუნქციაა წარმოება ციტოკინები, რომლებსაც აქვთ მასტიმულირებელი ან ინჰიბიტორული მოქმედება იმუნურ პასუხში ჩართულ უჯრედებზე (ქიმიოტაქსიური ფაქტორები, მაკროფაგების ინჰიბიტორული ფაქტორი - MIF, არასპეციფიკური ციტოტოქსიური ნივთიერებები და სხვ.).
· ბუნებრივი მკვლელები. სისხლში ლიმფოციტებს შორის, გარდა ზემოთ აღწერილი Tc-ებისა, რომლებიც ასრულებენ მკვლელების ფუნქციას, არის ე.წ ბუნებრივი მკვლელები (Hk, ნკ), რომლებიც ასევე მონაწილეობენ უჯრედულ იმუნიტეტში. ისინი ქმნიან თავდაცვის პირველ ხაზს უცხო უჯრედებისგან, მოქმედებენ დაუყოვნებლივ, სწრაფად ანადგურებენ უჯრედებს. NK საკუთარ სხეულში ანადგურებს სიმსივნურ უჯრედებს და ვირუსით ინფიცირებულ უჯრედებს. Tc ქმნიან თავდაცვის მეორე ხაზს, რადგან დრო სჭირდება მათ განვითარებას არააქტიური T-ლიმფოციტებიდან, ამიტომ ისინი მოქმედებენ უფრო გვიან, ვიდრე Hc. NK არის დიდი ლიმფოციტები 12-15 მიკრონი დიამეტრით, აქვთ ლობირებული ბირთვი და აზუროფილი გრანულები (ლიზოსომები) ციტოპლაზმაში.
T- და B- ლიმფოციტების განვითარება
· იმუნური სისტემის ყველა უჯრედის წინაპარია სისხლმბადი ღეროვანი უჯრედი (HSC). HSC-ები ლოკალიზებულია ემბრიონულ პერიოდში ყვითლის პარკში, ღვიძლში და ელენთაში. ემბრიოგენეზის შემდგომ პერიოდში ისინი ჩნდებიან ძვლის ტვინში და აგრძელებენ გამრავლებას პოსტნატალურ ცხოვრებაში. ძვლის ტვინში HSC აწარმოებს ლიმფოპოეტურ წინამორბედ უჯრედს (ლიმფოიდური მულტიპოტენტური პროგენიტორული უჯრედი), რომელიც წარმოქმნის ორ ტიპის უჯრედებს: პრე-T უჯრედებს (T უჯრედების წინამორბედები) და პრე-B უჯრედებს (B უჯრედების წინამორბედები).
T- ლიმფოციტების დიფერენციაცია
პრე-T უჯრედები ძვლის ტვინიდან სისხლის მეშვეობით გადადიან იმუნური სისტემის ცენტრალურ ორგანოში, თიმუსის ჯირკვალში. ემბრიონის განვითარების პერიოდშიც კი თიმუსის ჯირკვალში იქმნება მიკროგარემო, რაც მნიშვნელოვანია T-ლიმფოციტების დიფერენციაციისთვის. მიკროგარემოს ფორმირებაში განსაკუთრებული როლი ენიჭება ამ ჯირკვლის რეტიკულოეპითელურ უჯრედებს, რომლებსაც შეუძლიათ მრავალი ბიოლოგიურად აქტიური ნივთიერების გამომუშავება. პრე-T უჯრედები, რომლებიც მიგრირებენ თიმუსში, იძენენ მიკროგარემოს სტიმულებზე რეაგირების უნარს. პრე-T უჯრედები თიმუსში მრავლდება, გარდაიქმნება T-ლიმფოციტებად, რომლებიც ატარებენ დამახასიათებელ მემბრანულ ანტიგენებს (CD4+, CD8+). T- ლიმფოციტები წარმოქმნიან და "მიწოდებენ" სისხლის მიმოქცევას და თიმუსზე დამოკიდებულ ზონებში პერიფერიული ლიმფოიდური ორგანოების 3 ტიპის ლიმფოციტების: Tc, Tx და Tc. თიმუსიდან მიგრირებული "ქალწული" T-ლიმფოციტები (ქალწული T-ლიმფოციტები) ხანმოკლეა. პერიფერიული ლიმფოიდური ორგანოების ანტიგენთან სპეციფიური ურთიერთქმედება იწვევს მათი გამრავლებისა და დიფერენცირების პროცესებს სექსუალურ და გრძელვადიან უჯრედებად (T-ეფექტური და T-მეხსიერების უჯრედები), რომლებიც ქმნიან რეცირკულირებული T-ლიმფოციტების უმრავლესობას.
ყველა უჯრედი არ მიგრირებს თიმუსის ჯირკვალიდან. T- ლიმფოციტების ნაწილი კვდება. არსებობს მოსაზრება, რომ მათი გარდაცვალების მიზეზი არის ანტიგენის მიმაგრება ანტიგენის სპეციფიკურ რეცეპტორზე. თიმუსში არ არის უცხო ანტიგენები, ამიტომ ეს მექანიზმი შეიძლება ემსახურებოდეს T- ლიმფოციტების ამოღებას, რომლებსაც შეუძლიათ რეაგირება მოახდინოს სხეულის საკუთარ სტრუქტურებთან, ე.ი. ასრულებს აუტოიმუნური რეაქციებისგან დაცვის ფუნქციას. ზოგიერთი ლიმფოციტის სიკვდილი გენეტიკურად არის დაპროგრამებული (აპოპტოზი).
· T უჯრედების დიფერენციაციის ანტიგენები. ლიმფოციტების დიფერენცირების პროცესში მათ ზედაპირზე ჩნდება გლიკოპროტეინების სპეციფიკური მემბრანული მოლეკულები. ასეთი მოლეკულების (ანტიგენების) აღმოჩენა შესაძლებელია სპეციფიური მონოკლონური ანტისხეულების გამოყენებით. მიღებულია მონოკლონური ანტისხეულები, რომლებიც რეაგირებენ მხოლოდ ერთ უჯრედის მემბრანის ანტიგენთან. მონოკლონური ანტისხეულების ნაკრების გამოყენებით შესაძლებელია ლიმფოციტების ქვეპოპულაციების იდენტიფიცირება. არსებობს ანტისხეულების ნაკრები ადამიანის ლიმფოციტების დიფერენციალური ანტიგენების მიმართ. ანტისხეულები ქმნიან შედარებით მცირე ჯგუფს (ან "კლასტერებს"), რომელთაგან თითოეული ამოიცნობს უჯრედის ზედაპირის ერთ პროტეინს. შეიქმნა მონოკლონური ანტისხეულების მიერ გამოვლენილი ადამიანის ლეიკოციტების დიფერენციაციის ანტიგენების ნომენკლატურა. ეს CD ნომენკლატურა ( CD - დიფერენციაციის კლასტერი- დიფერენციაციის კლასტერი) დაფუძნებულია მონოკლონური ანტისხეულების ჯგუფებზე, რომლებიც რეაგირებენ იმავე დიფერენციაციის ანტიგენებთან.
· მიღებულია პოლიკლონური ანტისხეულები ადამიანის T-ლიმფოციტების რიგი დიფერენცირებული ანტიგენების მიმართ. T უჯრედების მთლიანი პოპულაციის განსაზღვრისას შეიძლება გამოყენებულ იქნას CD სპეციფიკის მონოკლონური ანტისხეულები (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7).
· ცნობილია T-უჯრედების დიფერენცირების ანტიგენები, რომლებიც დამახასიათებელია ან ონტოგენეზის გარკვეული სტადიებისთვის, ან ფუნქციური აქტივობით განსხვავებული სუბპოპულაციებისთვის. ამრიგად, CD1 არის T-უჯრედების მომწიფების ადრეული ფაზის მარკერი თიმუსში. თიმოციტების დიფერენცირებისას CD4 და CD8 მარკერები ერთდროულად გამოხატულია მათ ზედაპირზე. თუმცა, შემდგომში, CD4 მარკერი ქრება უჯრედების ნაწილიდან და რჩება მხოლოდ იმ სუბპოპულაციაზე, რომელმაც შეწყვიტა CD8 ანტიგენის გამოხატვა. მომწიფებული CD4+ უჯრედები არის Th. CD8 ანტიგენი გამოხატულია პერიფერიული T უჯრედების დაახლოებით ⅓ზე, რომლებიც მწიფდებიან CD4+/CD8+ T ლიმფოციტებისგან. CD8+ T უჯრედების სუბპოპულაცია მოიცავს ციტოტოქსიურ და სუპრესორული T ლიმფოციტებს. ანტისხეულები CD4 და CD8 გლიკოპროტეინების მიმართ ფართოდ გამოიყენება T უჯრედების გამოსაყოფად და Tx და Tc-ად გამოყოფისთვის.
დიფერენციაციის ანტიგენების გარდა, ცნობილია T- ლიმფოციტების სპეციფიკური მარკერები.
· T-უჯრედების რეცეპტორები ანტიგენებისთვის არის ანტისხეულების მსგავსი ჰეტეროდიმერები, რომლებიც შედგება პოლიპეპტიდური α- და β-ჯაჭვებისგან. თითოეული ჯაჭვი 280 ამინომჟავის სიგრძისაა და თითოეული ჯაჭვის დიდი უჯრედგარე ნაწილი იკეცება ორ Ig-ის მსგავს დომენად: ერთი ცვლადი (V) და ერთი მუდმივი (C). ანტისხეულების მსგავსი ჰეტეროდიმერი დაშიფრულია გენებით, რომლებიც იკრიბებიან რამდენიმე გენის სეგმენტიდან თიმუსში T უჯრედების განვითარების დროს.
განასხვავებენ ანტიგენდამოუკიდებელ და ანტიგენდამოკიდებულ დიფერენციაციას და B- და T- ლიმფოციტების სპეციალიზაციას.
· ანტიგენისგან დამოუკიდებელიპროლიფერაცია და დიფერენციაცია გენეტიკურად დაპროგრამებულია უჯრედების ფორმირებისთვის, რომლებსაც შეუძლიათ კონკრეტული ტიპის იმუნური პასუხის გაცემა, როდესაც ისინი ხვდებიან სპეციფიკურ ანტიგენს ლიმფოციტების პლაზმოლემაზე სპეციალური „რეცეპტორების“ გამოჩენის გამო. ის ხდება იმუნიტეტის ცენტრალურ ორგანოებში (თიმუსი, ძვლის ტვინი ან ფაბრიციუსის ბურსა ფრინველებში) უჯრედების მიერ წარმოქმნილი სპეციფიკური ფაქტორების გავლენის ქვეშ, რომლებიც ქმნიან მიკროგარემოს (რეტიკულური სტრომა ან რეტიკულოეპითელური უჯრედები თიმუსში).
· ანტიგენზე დამოკიდებული T- და B- ლიმფოციტების პროლიფერაცია და დიფერენციაცია ხდება მაშინ, როდესაც ისინი ხვდებიან ანტიგენებს პერიფერიულ ლიმფოიდურ ორგანოებში, ეფექტური უჯრედების და მეხსიერების უჯრედების წარმოქმნით (ინარჩუნებენ ინფორმაციას მოქმედი ანტიგენის შესახებ).
მიღებული T- ლიმფოციტები ქმნიან აუზს დიდხანს იცოცხლარეცირკულირებადი ლიმფოციტები და B-ლიმფოციტები - ხანმოკლეუჯრედები.
66. B-ლიმფოციტების მახასიათებლები.
B- ლიმფოციტები არის ძირითადი უჯრედები, რომლებიც მონაწილეობენ ჰუმორულ იმუნიტეტში. ადამიანებში, ისინი წარმოიქმნება წითელი ძვლის ტვინის SCM-დან, შემდეგ შედიან სისხლში და შემდეგ ასახლებენ პერიფერიული ლიმფოიდური ორგანოების B ზონებს - ელენთა, ლიმფური კვანძები, მრავალი შინაგანი ორგანოს ლიმფური ფოლიკულები. მათი სისხლი შეიცავს ლიმფოციტების მთელი პოპულაციის 10-30%-ს.
B-ლიმფოციტებს ახასიათებთ პლაზმალემაზე ანტიგენების ზედაპირული იმუნოგლობულინის რეცეპტორების (SIg ან MIg) არსებობით. თითოეული B უჯრედი შეიცავს 50,000-150,000 ანტიგენის სპეციფიკურ SIg მოლეკულას. B-ლიმფოციტების პოპულაციაში არის უჯრედები სხვადასხვა SIg-ით: უმეტესობა (⅔) შეიცავს IgM, უფრო მცირე რაოდენობა (⅓) შეიცავს IgG-ს და დაახლოებით 1-5% შეიცავს IgA, IgD, IgE. B-ლიმფოციტების პლაზმურ მემბრანაში ასევე არის კომპლემენტის (C3) და Fc რეცეპტორების რეცეპტორები.
ანტიგენის მოქმედებით პერიფერიული ლიმფოიდური ორგანოების B-ლიმფოციტები აქტიურდებიან, მრავლდებიან, დიფერენცირდებიან პლაზმურ უჯრედებად, აქტიურად ასინთეზირებენ სხვადასხვა კლასის ანტისხეულებს, რომლებიც შედიან სისხლში, ლიმფსა და ქსოვილის სითხეში.
B- ლიმფოციტების დიფერენციაცია
B-უჯრედების წინამორბედები (პრე-B-უჯრედები) შემდგომში ვითარდება ფრინველებში ფაბრიციუსის (ბურსა) ბურსაში, საიდანაც მომდინარეობს სახელი B-ლიმფოციტები, ადამიანებში და ძუძუმწოვრებში - ძვლის ტვინში.
ფაბრიციუსის ჩანთა (bursa Fabricii) - ფრინველებში იმუნოპოეზის ცენტრალური ორგანო, სადაც ხდება B-ლიმფოციტების განვითარება, მდებარეობს კლოაკაში. მისი მიკროსკოპული სტრუქტურა ხასიათდება ეპითელიუმით დაფარული მრავალრიცხოვანი ნაკეცების არსებობით, რომლებშიც განლაგებულია ლიმფოიდური კვანძები, რომლებიც შემოსაზღვრულია გარსით. კვანძები შეიცავს ეპითელიოციტებს და ლიმფოციტებს დიფერენციაციის სხვადასხვა სტადიაზე. ემბრიოგენეზის დროს ფოლიკულის ცენტრში წარმოიქმნება ტვინის ზონა, ხოლო პერიფერიაზე (მემბრანის გარეთ) წარმოიქმნება კორტიკალური ზონა, რომელშიც სავარაუდოდ მიგრირებენ ტვინის ზონიდან ლიმფოციტები. გამომდინარე იქიდან, რომ ფრინველებში ფაბრიციუსის ბურსაში მხოლოდ B- ლიმფოციტები იქმნება, ეს არის მოსახერხებელი ობიექტი ამ ტიპის ლიმფოციტების სტრუქტურისა და იმუნოლოგიური მახასიათებლების შესასწავლად. B-ლიმფოციტების ულტრამიკროსკოპული სტრუქტურა ხასიათდება ციტოპლაზმაში როზეტების სახით რიბოზომების ჯგუფების არსებობით. ამ უჯრედებს აქვთ უფრო დიდი ბირთვები და ნაკლებად მკვრივი ქრომატინი ვიდრე T-ლიმფოციტები ევქრომატინის შემცველობის გაზრდის გამო.
B-ლიმფოციტები სხვა უჯრედებისგან განსხვავდებიან იმუნოგლობულინების სინთეზის უნარით. მომწიფებული B-ლიმფოციტები გამოხატავს Ig-ს უჯრედის მემბრანაზე. ასეთი მემბრანული იმუნოგლობულინები (MIg) ფუნქციონირებს როგორც ანტიგენ-სპეციფიკური რეცეპტორები.
პრე-B უჯრედები სინთეზირებენ უჯრედშიდა ციტოპლაზმურ IgM-ს, მაგრამ არ აქვთ ზედაპირული იმუნოგლობულინის რეცეპტორები. ძვლის ტვინის ვირჯილ B ლიმფოციტებს ზედაპირზე აქვთ IgM რეცეპტორები. მომწიფებული B-ლიმფოციტები თავის ზედაპირზე ატარებენ სხვადასხვა კლასის იმუნოგლობულინის რეცეპტორებს - IgM, IgG და ა.შ.
დიფერენცირებული B-ლიმფოციტები შედიან პერიფერიულ ლიმფოიდურ ორგანოებში, სადაც, ანტიგენების მოქმედებით, B- ლიმფოციტების პროლიფერაცია და შემდგომი სპეციალიზაცია ხდება პლაზმური უჯრედების და მეხსიერების B- უჯრედების (VP) წარმოქმნით.
მათი განვითარების დროს, მრავალი B უჯრედი გადადის ერთი კლასის ანტისხეულების წარმოქმნიდან სხვა კლასის ანტისხეულებზე. ამ პროცესს კლასის გადართვა ეწოდება. ყველა B უჯრედი იწყებს ანტისხეულების სინთეზის აქტივობას IgM მოლეკულების წარმოქმნით, რომლებიც ინკორპორირებულია პლაზმურ მემბრანაში და ემსახურება როგორც ანტიგენის რეცეპტორებს. შემდეგ, ანტიგენთან ურთიერთქმედებამდეც კი, B უჯრედების უმეტესობა აგრძელებს IgM და IgD მოლეკულების ერთდროულ სინთეზს. როდესაც ქალწულის B უჯრედი გადადის მხოლოდ მემბრანასთან დაკავშირებული IgM-ის გამომუშავებიდან მემბრანასთან დაკავშირებული IgM და IgD-ის ერთდროულად წარმოებაზე, შეცვლა სავარაუდოდ გამოწვეულია რნმ-ის დამუშავების ცვლილებით.
ანტიგენით სტიმულირებისას ამ უჯრედებიდან ზოგიერთი აქტიურდება და იწყებს IgM ანტისხეულების სეკრეციას, რომლებიც ჭარბობენ პირველად ჰუმორულ პასუხში.
სხვა ანტიგენით სტიმულირებული უჯრედები გადადიან IgG, IgE ან IgA ანტისხეულების გამომუშავებაზე; მეხსიერების B უჯრედები ატარებენ ამ ანტისხეულებს მათ ზედაპირზე და აქტიური B უჯრედები გამოყოფენ მათ. IgG, IgE და IgA მოლეკულებს ერთობლივად მოიხსენიებენ, როგორც მეორად კლასის ანტისხეულებს, რადგან ისინი წარმოიქმნება მხოლოდ ანტიგენის გამოწვევის შემდეგ და ჭარბობს მეორად ჰუმორულ პასუხებში.
მონოკლონური ანტისხეულების დახმარებით შესაძლებელი გახდა გარკვეული დიფერენციაციის ანტიგენების იდენტიფიცირება, რომლებიც ციტოპლაზმური μ-ჯაჭვების გამოჩენამდეც კი შესაძლებელს ხდის მათ მატარებელი ლიმფოციტების მიკუთვნებას B-უჯრედულ ხაზს. ამრიგად, CD19 ანტიგენი არის ყველაზე ადრეული მარკერი, რომელიც საშუალებას აძლევს ადამიანს მიაკუთვნოს ლიმფოციტი B-უჯრედების სერიას. ის იმყოფება ძვლის ტვინის პრე-B უჯრედებზე, ყველა პერიფერიულ B უჯრედებზე.
CD20 ჯგუფის მონოკლონური ანტისხეულების მიერ გამოვლენილი ანტიგენი სპეციფიკურია B-ლიმფოციტებისთვის და ახასიათებს დიფერენცირების შემდგომ ეტაპებს.
ჰისტოლოგიურ მონაკვეთებზე CD20 ანტიგენი აღმოჩენილია ლიმფოიდური კვანძების ჩანასახის ცენტრების B უჯრედებზე, ლიმფური კვანძების კორტიკალურ ნივთიერებაში. B-ლიმფოციტები ასევე ატარებენ სხვა მარკერებს (მაგ. CD24, CD37).
67. მაკროფაგები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ორგანიზმის როგორც ბუნებრივ, ისე შეძენილ იმუნიტეტში. მაკროფაგების მონაწილეობა ბუნებრივ იმუნიტეტში გამოიხატება მათ ფაგოციტოზის უნარში და მრავალი აქტიური ნივთიერების სინთეზში - საჭმლის მომნელებელი ფერმენტები, კომპლემენტის სისტემის კომპონენტები, ფაგოციტინი, ლიზოზიმი, ინტერფერონი, ენდოგენური პიროგენი და ა.შ., რომლებიც მთავარია. ბუნებრივი იმუნიტეტის ფაქტორები. მათი როლი შეძენილ იმუნიტეტში არის ანტიგენის პასიურ გადაცემაში იმუნოკომპეტენტურ უჯრედებში (T- და B-ლიმფოციტები), ანტიგენებზე სპეციფიური პასუხის ინდუქციაში. მაკროფაგები ასევე მონაწილეობენ იმუნური ჰომეოსტაზის უზრუნველსაყოფად, უჯრედების რეპროდუქციის კონტროლით, რომლებიც ხასიათდება რიგი ანომალიებით (სიმსივნური უჯრედები).
იმუნური პასუხების ოპტიმალური განვითარებისთვის ანტიგენების უმეტესობის მოქმედებით, მაკროფაგების მონაწილეობა აუცილებელია როგორც იმუნიტეტის პირველ ინდუქციურ ფაზაში, როდესაც ისინი ასტიმულირებენ ლიმფოციტებს, ასევე მის საბოლოო (პროდუქტიულ) ფაზაში, როდესაც ისინი მონაწილეობენ წარმოქმნაში. ანტისხეულები და ანტიგენის განადგურება. მაკროფაგების მიერ ფაგოციტირებული ანტიგენები იწვევს უფრო ძლიერ იმუნურ პასუხს, ვიდრე მათ მიერ არ არის ფაგოციტირებული. მაკროფაგების ბლოკადა ცხოველების სხეულში ინერტული ნაწილაკების (მაგალითად, გვამების) სუსპენზიის შეყვანით მნიშვნელოვნად ასუსტებს იმუნურ პასუხს. მაკროფაგებს შეუძლიათ როგორც ხსნადი (მაგალითად, ცილები) ასევე ნაწილაკების ანტიგენების ფაგოციტირება. კორპუსკულური ანტიგენები იწვევს უფრო ძლიერ იმუნურ პასუხს.
ზოგიერთი ტიპის ანტიგენი, როგორიცაა პნევმოკოკები, რომლებიც შეიცავს ნახშირწყლების კომპონენტს ზედაპირზე, შეიძლება ფაგოციტიზდეს მხოლოდ წინასწარი ოპსონიზაცია. ფაგოციტოზს დიდად უადვილდება, თუ უცხო უჯრედების ანტიგენური დეტერმინანტები ოპსონიზირებულია, ე.ი. დაკავშირებულია ანტისხეულთან ან ანტისხეულ-კომპლექტის კომპლექსთან. ოპსონიზაციის პროცესი უზრუნველყოფილია მაკროფაგის მემბრანაზე რეცეპტორების არსებობით, რომლებიც აკავშირებენ ანტისხეულის მოლეკულის ნაწილს (Fc ფრაგმენტი) ან კომპლემენტის ნაწილს (C3). მხოლოდ IgG კლასის ანტისხეულებს შეუძლიათ პირდაპირ დაუკავშირდნენ ადამიანებში მაკროფაგების მემბრანას, როდესაც ისინი შერწყმულია შესაბამის ანტიგენთან. IgM შეიძლება დაუკავშირდეს მაკროფაგის მემბრანას კომპლემენტის თანდასწრებით. მაკროფაგებს შეუძლიათ "აღიცნონ" ხსნადი ანტიგენები, როგორიცაა ჰემოგლობინი.
ანტიგენის ამოცნობის მექანიზმში ორი ეტაპი მჭიდროდ არის დაკავშირებული ერთმანეთთან. პირველი ნაბიჯი არის ფაგოციტოზი და ანტიგენის მონელება. მეორე ეტაპზე მაკროფაგების ფაგოლიზოსომები აგროვებენ პოლიპეპტიდებს, ხსნად ანტიგენებს (შრატის ალბუმინებს) და კორპუსკულარულ ბაქტერიულ ანტიგენებს. რამდენიმე დანერგილი ანტიგენი გვხვდება იმავე ფაგოლიზოსომებში. სხვადასხვა სუბუჯრედული ფრაქციების იმუნოგენურობის შესწავლამ აჩვენა, რომ ყველაზე აქტიური ანტისხეულების წარმოქმნა გამოწვეულია ლიზოსომების ორგანიზმში შეყვანით. ანტიგენი ასევე გვხვდება უჯრედის მემბრანებში. მაკროფაგების მიერ გამოყოფილი დამუშავებული ანტიგენური მასალის უმეტესობას აქვს მასტიმულირებელი ეფექტი T- და B- ლიმფოციტების კლონების პროლიფერაციასა და დიფერენციაციაზე. მცირე რაოდენობის ანტიგენური მასალა შეიძლება დიდი ხნის განმავლობაში ინახებოდეს მაკროფაგებში ქიმიური ნაერთების სახით, რომელიც შედგება მინიმუმ 5 პეპტიდისგან (შესაძლოა რნმ-თან დაკავშირებით).
ლიმფური კვანძების და ელენთის B- ზონებში არის სპეციალიზებული მაკროფაგები (დენდრიტული უჯრედები), რომელთა ზედაპირზე მრავალი პროცესი ინახება მრავალი ანტიგენი, რომელიც შედის სხეულში და გადაეცემა B- ლიმფოციტების შესაბამის კლონებს. ლიმფური ფოლიკულების T- ზონებში განლაგებულია უჯრედები, რომლებიც გავლენას ახდენენ T- ლიმფოციტების კლონების დიფერენციაციაზე.
ამრიგად, მაკროფაგები უშუალოდ მონაწილეობენ უჯრედების (T- და B- ლიმფოციტების) კოოპერატიულ ურთიერთქმედებაში სხეულის იმუნურ პასუხებში.
ჩარლზ ბ . დურგალი (ჩარლზ IN . დურგალი)
ანტიგენები, რომლებიც უზრუნველყოფენ ინტრასპეციფიკურ განსხვავებებს ინდივიდებში, ინიშნება როგორც ალოანტიგენები და როდესაც ისინი ჩართულია ალოგენური ქსოვილის გრაფტების უარყოფის პროცესში, ისინი გახდებიან ცნობილი როგორც ქსოვილის თავსებადობის (ჰისტოშეთავსებადობის) ანტიგენები. ევოლუციამ დააფიქსირა მჭიდროდ დაკავშირებული ჰისტოთავსებადობის გენების ერთი რეგიონი, რომლის პროდუქტებიც უჯრედის ზედაპირზე ძლიერ ბარიერს უქმნის ალოტრანსპლანტაციას. ტერმინები "ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენები" (ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენები) და "მთავარი ჰისტოშეთავსებადობის გენის კომპლექსი" (MHC) (მთავარი ჰისტოშეთავსებადობის გენის კომპლექსი) შესაბამისად ეხება ამ ქრომოსომული რეგიონის გენურ პროდუქტებსა და გენებს. არაერთი მცირე ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენი, პირიქით, კოდირებულია გენომის მრავალი რეგიონით. ისინი შეესაბამება უფრო სუსტ ალოანტიგენურ განსხვავებებს მოლეკულებს შორის, რომლებიც ასრულებენ სხვადასხვა ფუნქციებს. სტრუქტურები, რომლებიც ატარებენ MHC დეტერმინანტებს, მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ იმუნიტეტისა და თვითაღცნობაში უჯრედებისა და ქსოვილების დიფერენციაციის დროს. ინფორმაცია იმუნური პასუხის MHC-კონტროლის შესახებ მიღებული იყო ცხოველებზე ჩატარებულ ექსპერიმენტებში, როდესაც იმუნური პასუხის გენები დაფიქსირდა MHC-ში თაგვებში (H-2), ვირთხებში (RT1), ზღვის გოჭებში (GPLA). ადამიანებში MHC-ს ჰქვია HLA. აბრევიატურა HLA-ს ცალკეულ ასოებს ენიჭება განსხვავებული მნიშვნელობა და საერთაშორისო შეთანხმებით, HLA ემსახურება ადამიანის MHC კომპლექსის აღნიშვნას.
MHC-ის შესახებ რამდენიმე განზოგადების გაკეთება შეიძლება. პირველ რიგში, მცირე რეგიონში (2 სანტიმოგანზე ნაკლები) MHC კოდირებს გენის პროდუქტების სამ კლასს. I კლასის მოლეკულები, რომლებიც გამოხატულია თითქმის ყველა უჯრედის მიერ, შეიცავს ერთ მძიმე და ერთ მსუბუქ პოლიპეპტიდურ ჯაჭვს და წარმოადგენს სამი რედუპლიცირებული ადგილის - HLA-A, HLA-B და HLA-C. II კლასის მოლეკულები, რომელთა ექსპრესია შემოიფარგლება მხოლოდ B-ლიმფოციტებით, მონოციტებით და გააქტიურებული T-ლიმფოციტებით, შეიცავს არათანაბარი ზომის ორ პოლიპეპტიდურ ჯაჭვს (a და b) და წარმოადგენენ რამდენიმე მჭიდროდ დაკავშირებული გენის პროდუქტებს, რომლებიც ერთობლივად მოიხსენიება როგორც HLA-D ზონა. . III კლასის მოლეკულები არის C4, C2 და Bf შემავსებლის კომპონენტები. მეორე, I და II კლასის მოლეკულები ქმნიან კომპლექსს ფსევდოანტიგენთან, ან ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენი და ფსევდოანტიგენი ერთად აღიარებულია T-ლიმფოციტების მიერ, რომლებსაც აქვთ ანტიგენისთვის შესაბამისი რეცეპტორი. იმუნური პასუხის საწყისსა და ეფექტურ ფაზაში საკუთარი თავის და არა-მეს ამოცნობა პირდაპირ მიმართულია I და II კლასების მოლეკულებით. მესამე, არ არსებობს მკაფიო შეზღუდვები უჯრედშორისი ურთიერთქმედების შესახებ, რომელიც მოიცავს სუპრესორული T-ლიმფოციტების ადამიანებში, მაგრამ HLA გენების როლი საკმაოდ მნიშვნელოვანია სუპრესორული T-უჯრედების აქტივობის ზოგიერთი გამოვლინებისთვის. მეოთხე, MHC რეგიონი შეიცავს გენებს ფერმენტული სისტემებისთვის, რომლებიც პირდაპირ არ არის დაკავშირებული იმუნიტეტთან, მაგრამ მნიშვნელოვანია ჩონჩხის ზრდისა და განვითარებისთვის. ცნობილი HLA ლოკუსები მე-6 ქრომოსომის მოკლე მკლავზე ნაჩვენებია 63-1-ზე.
HLA სისტემის ლოკუსები. I კლასის ანტიგენები. HLA კლასის I ანტიგენები სეროლოგიურად განისაზღვრება ადამიანის შრატის გამოყენებით, ძირითადად მრავალშვილიანი ქალების, და ნაკლებად მონოკლონური ანტისხეულების გამოყენებით. I კლასის ანტიგენები მოძრაობენ სხვადასხვა სიმკვრივით სხეულის ბევრ ქსოვილში, მათ შორის B უჯრედებში, T უჯრედებსა და თრომბოციტებში, მაგრამ არა მომწიფებულ ერითროციტებზე. სეროლოგიურად შესამჩნევი სპეციფიკაციების რაოდენობა დიდია და HLA სისტემა ყველაზე პოლიმორფულია ადამიანის ცნობილ გენეტიკურ სისტემებს შორის. HLA კომპლექსში, სამი ადგილი მკაფიოდ არის განსაზღვრული სეროლოგიურად აღმოჩენილი HLA I კლასის ანტიგენებისთვის. 1 კლასის თითოეული ანტიგენი შეიცავს b2-მიკროგლობულინის ქვედანაყოფს (მოლ. წონა 11500) და მძიმე ჯაჭვს (მოლ. წონა. 44000), რომელსაც აქვს ანტიგენური სპეციფიკა (63-2). არსებობს 70 კარგად განსაზღვრული A და B სპეციფიკა და რვა C ლოკუსის სპეციფიკა. აღნიშვნა HLA ჩვეულებრივ გამოიყენება ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის ანტიგენების დასახელებისას, მაგრამ შეიძლება გამოტოვდეს, როდესაც კონტექსტი ამას იძლევა. ჯანმო-ს მიერ არაზუსტად კლასიფიცირებული ანტიგენები ლოკუსის სახელის შემდეგ აღინიშნება w-ით. ლოკუსის აღნიშვნის შემდეგ რიცხვი ემსახურება ანტიგენის საკუთარ სახელს. აფრიკის, აზიისა და ოკეანიის პოპულაციების HLA ანტიგენები ამჟამად კარგად არ არის განსაზღვრული, თუმცა ისინი მოიცავს ზოგიერთ საერთო ანტიგენს, რომელიც საერთოა დასავლეთ ევროპული წარმოშობის ადამიანებისთვის. HLA ანტიგენების განაწილება განსხვავებულია სხვადასხვა რასობრივ ჯგუფში და ისინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას როგორც ანთროპოლოგიური მარკერები დაავადებებისა და მიგრაციული პროცესების შესწავლაში.
63-1. მე-6 ქრომოსომის სქემატური წარმოდგენა.
ნაჩვენებია HLA ზონის ლოკალიზაცია მოკლე მკლავის 21 რეგიონში. HLA-A, HLA-B და HLA-C ლოკუსი კოდირებს I კლასის მძიმე ჯაჭვებს (44000), ხოლო b2-მიკროგლობულინის მსუბუქი ჯაჭვი (11500) I კლასის მოლეკულების კოდირებულია გენით მე-15 ქრომოსომაზე. HLA- D ზონა (II კლასი) მდებარეობს ცენტრომერში A, B და C ლოკებთან მიმართებაში მჭიდროდ დაკავშირებული გენებით კომპლემენტის კომპონენტების C4A, C4B, Bf და C2 B-D რეგიონში. კომპლემენტის გენების რიგი არ არის დადგენილი. D-რეგიონის II კლასის თითოეული მოლეკულა იქმნება a- და b-ჯაჭვებით. ისინი მოგზაურობენ უჯრედის ზედაპირზე სხვადასხვა ზონაში (DP, DQ და DR). a და b სიმბოლოების წინ რიცხვი ნიშნავს, რომ ამ ტიპის ჯაჭვისთვის არსებობს სხვადასხვა გენები, მაგალითად, DR-სთვის არის სამი b-ჯაჭვის გენი, ამიტომ გამოხატული მოლეკულები შეიძლება იყოს 1ba, 2ba ან 3ba. DRw52(MT2) და DRw53(MT3) ანტიგენები არის 2b ჯაჭვზე, ხოლო DR არის lb ჯაჭვზე. DR არის არაპოლიმორფული, ხოლო DQ ანტიგენის მოლეკულები პოლიმორფულია როგორც a-, ასევე b-ჯაჭვებში (2a2b). სხვა DQ ტიპებს (1a1b) აქვთ შეზღუდული პოლიმორფიზმი. DP პოლიმორფიზმი დაკავშირებულია b-ჯაჭვებთან. HLA რეგიონის მთლიანი სიგრძე დაახლოებით 3 სმ-ია.
იმის გამო, რომ ქრომოსომა დაწყვილებულია, თითოეულ ინდივიდს აქვს ექვსამდე სეროლოგიურად გამოვლენილი HLA-A, HLA-B და HLA-C ანტიგენი, სამი თითოეული მშობლისგან. თითოეული ეს ნაკრები განიხილება, როგორც ჰაპლოტიპი და მარტივი მენდელის მემკვიდრეობის მიხედვით, შთამომავლობის მეოთხედს აქვს იდენტური ჰაპლოტიპები, ნახევარი არის საერთო ჰაპლოტიპების ნაწილი, ხოლო დანარჩენი მეოთხედი სრულიად შეუთავსებელია (63-3). ამ გენის კომპლექსის როლის მნიშვნელობა ტრანსპლანტაციის რეაქციაში დასტურდება იმით, რომ ერთი თაობის შთამომავლებს შორის დონორი-მიმღები წყვილის ჰაპლოტიპის შერჩევა უზრუნველყოფს საუკეთესო შედეგებს თირკმლის ტრანსპლანტაციაში - გრძელვადიანი გადარჩენის დაახლოებით 85-90%. (თავი 221).
II კლასის ანტიგენები. HLA-D ზონა მე-6 ქრომოსომის მოკლე მკლავზე (63-1) I კლასის ლოკუსების მიმდებარეა. ეს რეგიონი კოდირებს II კლასის მოლეკულების სერიას, თითოეული შეიცავს a-ჯაჭვს (მოლეკულური წონა 29000) და b-ჯაჭვს (მოლეკულური წონა 34000) (63-2). შეუთავსებლობა ამ რეგიონში, განსაკუთრებით DR ანტიგენებში, განსაზღვრავს ლიმფოციტების პროლიფერაციულ პასუხს in vitro. შერეული ლიმფოციტური რეაქცია (MLR) ფასდება პროლიფერაციის დონის მიხედვით შერეულ ლიმფოციტურ კულტურაში (MLC) და შეიძლება დადებითი იყოს მაშინაც კი, როდესაც იდენტურია HLA-A, HLA-B და HLA-C ანტიგენებისთვის (63-3). HLA-D ანტიგენები გამოვლენილია სტანდარტული მასტიმულირებელი ლიმფოციტების გამოყენებით, რომლებიც ჰომოზიგოტურია HLA-D-სთვის და ინაქტივირებულია რენტგენის სხივებით ან მიტომიცინ C-ით ცალმხრივი პასუხის მისაცემად. არსებობს 19 ასეთი ანტიგენი (HLA-Dwl-19) აღმოჩენილი ჰომოზიგოტური ტიპის უჯრედების გამოყენებით.
სეროლოგიური მეთოდებით HLA-D-ის განსაზღვრის მცდელობებმა პირველად შესაძლებელი გახადა D-დაკავშირებული (DR) ანტიგენების სერიის გამოვლენა, რომლებიც გამოხატულია B ლიმფოციტების, მონოციტების და გააქტიურებული T ლიმფოციტების II კლასის მოლეკულებზე. შემდეგ აღწერილი იქნა სხვა მჭიდროდ დაკავშირებული ანტიგენური სისტემები, რომლებმაც მიიღეს სხვადასხვა სახელები (MB, MT, DC, SB). ახლა დადგენილია II კლასის მოლეკულების ცალკეული ჯგუფების იდენტურობა და შესაბამისი ა - და b-ჯაჭვები იზოლირებულია და თანმიმდევრული. II კლასის გენის რუკა, რომელიც ნაჩვენებია 63-1-ში, ასახავს გენების მინიმალურ რაოდენობას და მოლეკულურ რეგიონებს. მიუხედავად იმისა, რომ II მასის მოლეკულა შეიძლება შეიცავდეს DRa-ს ერთი მშობლის ჰაპლოტიპიდან და DRb მეორისგან (ტრანსკომპლმენტაცია), კომბინატორიკა DP, DQ, DR თითოეული რეგიონის გარეთ იშვიათია, თუ არა შეუძლებელი. DR მოლეკულები და გარკვეულწილად DQ შეიძლება იყოს სტიმული პირველადი MLR-სთვის. მეორადი MLR განისაზღვრება, როგორც ლიმფოციტების პრაიმირებული ტესტი (PLT) და იძლევა 24-36 საათს, ნაცვლად 6-7 დღისა პირველადი პასუხისთვის. DP ალოანტიგენები აღმოაჩინეს PLT სტიმულაციის გამოწვევის უნარის გამო, თუმცა ისინი არ ანიჭებენ პირველადი MLR-ს. მიუხედავად იმისა, რომ B-ლიმფოციტები და გააქტიურებული T-ლიმფოციტები გამოხატავს II კლასის მოლეკულების სამივე კომპლექტს, DQ ანტიგენები არ არის გამოხატული DP- და DR-დადებითი მონოციტების 60-90%-ზე.
63-2. I და II კლასის უჯრედის ზედაპირის მოლეკულების სქემატური წარმოდგენა.
I კლასის მოლეკულები შედგება ორი პოლიპეპტიდური ჯაჭვისგან. მძიმე ჯაჭვი ბურჯით. 44000 მასით გადის პლაზმურ მემბრანაში; მისი გარე განყოფილება შედგება სამი დომენისგან (a 1, a 2 და a 3), რომლებიც წარმოიქმნება დისულფიდური ბმებით. მსუბუქი ჯაჭვი მოლით. მასით 11500 (b2-მიკროგლობულინი, b2mu) კოდირებულია მე-15 ქრომოსომით და არაკოვალენტურად არის დაკავშირებული მძიმე ჯაჭვთან. ამინომჟავების ჰომოლოგია I კლასის მოლეკულებს შორის არის 80-85%, მცირდება 50%-მდე a 1 და a 2 რეგიონებში, რაც სავარაუდოდ შეესაბამება ალოანტიგენური პოლიმორფიზმის რეგიონებს. II კლასის მოლეკულები წარმოიქმნება ორი არაკოვალენტურად დაკავშირებული პოლიპსტიდური ჯაჭვით, a-ჯაჭვით ბურჯით. მასით 34000 და b-ჯაჭვით მოლური მასით 29000. თითოეული ჯაჭვი შეიცავს ორ დომენს, რომლებიც წარმოიქმნება დისულფიდური ბმებით (S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. რექტორი, ნიუ-იორკი: Samiders, 1985).
63-3. მე-6 ქრომოსომის HLA რეგიონი: HLA ჰაპლოტიპების მემკვიდრეობა. დაკავშირებული გენების თითოეული ქრომოსომული სეგმენტი განიხილება, როგორც ჰაპლოტიპი და თითოეული ინდივიდი მემკვიდრეობით იღებს თითო ჰაპლოტიპს თითოეული მშობლისგან. დიაგრამაზე ნაჩვენებია a და b ჰაპლოტიპების A, B და C ანტიგენები ამ ჰიპოთეტური ინდივიდისთვის; ქვემოთ, ჰაპლოტიპების აღნიშვნები მოცემულია ტექსტის შესაბამისად. თუ Ab ჰაპლოტიპის მქონე მამაკაცი დაქორწინდება ქალზე cd ჰაპლოტიპით, შთამომავლობა შეიძლება იყოს მხოლოდ ოთხი ტიპის (HLA-ს თვალსაზრისით). თუ მეიოზის დროს ერთ-ერთი მშობელი განიცდის რეკომბინაციას (გამოკვეთილი ხაზებით), მაშინ ეს იწვევს შეცვლილი ჰაპლოტიპის ფორმირებას. ბავშვებში შეცვლილი ჰაპლოტიპების სიხშირე ემსახურება გენეტიკურ ჰაგზე მანძილების საზომს (1% რეკომბინაციის სიხშირე == 1 სმ; 63-1) (H. W. Carpenter. Kidney International, D)78. 14.283).
მოლეკულური გენეტიკა. I და II კლასების მოლეკულების თითოეული პოლიპეპტიდური ჯაჭვი შეიცავს რამდენიმე პოლიმორფულ რეგიონს „პირადი“ ანტიგენური დეტერმინანტის გარდა, რომელიც განისაზღვრება ანტისერების გამოყენებით. უჯრედის შუამავლობით ლიმფოლიზის (CML) ანალიზი ზომავს მკვლელი T უჯრედების (TK) სპეციფიკას, რომლებიც მრავლდებიან MLR-ში დონორების სამიზნე უჯრედებზე ტესტირებით, რომლებსაც არ აქვთ MLR მასტიმულირებელი უჯრედები. ამ მეთოდით განსაზღვრული ანტიგენური სისტემები აჩვენებენ მჭიდრო, მაგრამ არასრულ კორელაციას 1 კლასის ანტიგენებთან. ციტოტოქსიური უჯრედის კლონირებამ გამოავლინა პოლიმორფული სამიზნე დეტერმინანტების ნაკრები HLA მოლეკულებზე, რომელთა ნაწილის აღმოჩენა შეუძლებელია იმუნიზაციით მიღებული ალოანტისერებისა და მონოკლონური ანტისხეულების გამოყენებით. თაგვების ადამიანის უჯრედები. ამ რეაგენტების ზოგიერთი ნაწილი შეიძლება გამოყენებულ იქნას „განსაკუთრებული“ HLA დეტერმინანტების იდენტიფიცირებისთვის, ზოგი კი უფრო „ზოგად“ (ზოგჯერ მას სუპერტიპინგს უწოდებენ) დეტერმინანტებს. "საერთო" HLA-B ანტიგენების ერთ-ერთ ასეთ სისტემას აქვს ორი ალელი, Bw4 და Bw6. "პირადი" HLA-B-ების უმეტესობა ასოცირდება Bw4 ან Bw6-თან. სხვა სისტემები დაკავშირებულია HLA ანტიგენების ქვეჯგუფებთან. მაგალითად, HLA-B დადებითი მძიმე ჯაჭვები შეიცავს დამატებით რეგიონებს, რომლებიც საერთოა B7, B27, Bw22 და B40 ან B5, B15, B18 და Bw35. არსებობს სხვა ტიპის გადახურვის ანტიგენური დეტერმინანტები, რასაც მოწმობს მონოკლონური ანტისხეულების რეაქცია HLA-A და HLA-B მძიმე ჯაჭვებისთვის საერთო ადგილით. ზოგიერთი HLA მოლეკულის ამინომჟავების თანმიმდევრობისა და პსტიდის რუქების შესწავლამ აჩვენა, რომ I კლასის ანტიგენების ჰიპერცვლადი რეგიონები კონცენტრირებულია 1-დომენის გარე (63-2) და a 2-დომენის მიმდებარე რეგიონში. II კლასის მოლეკულების ცვლადი თანმიმდევრობა განსხვავებულია სხვადასხვა ლოკისთვის. აღსანიშნავია, რომ I კლასის 3-დომენი, II კლასის 2-დომენი და b2-დომენი, ისევე როგორც მემბრანული მოლეკულის T8 (Leu 2) ნაწილი, რომელიც მონაწილეობს უჯრედშორის ურთიერთქმედებებში (თავ. 62). მნიშვნელოვანი ამინომჟავების თანმიმდევრობის ჰომოლოგია იმუნოგლობულინების მუდმივ უბნებთან. ეს ადასტურებს ჰიპოთეზას გენის პროდუქტების ოჯახის ევოლუციური ფორმირების შესახებ, რომლებიც ახორციელებენ იმუნოლოგიური ამოცნობის ფუნქციებს. HLA გენომიური დნმ-ის შესწავლისას I და II კლასების მოლეკულებისთვის, ნაპოვნი იქნა ტიპიური ეგზონ-ინტრონის თანმიმდევრობები და გამოვლინდა ეგზონები თითოეული დომენის სასიგნალო პეპტიდისთვის (5), ტრანსმემბრანული ჰიდროფობიური სეგმენტისთვის და ციტოპლაზმური სეგმენტისთვის (3). . cDNA ზონდები ხელმისაწვდომია HLA ჯაჭვების უმრავლესობისთვის და ფერმენტული დიჯესტების გამოყენებამ შეზღუდვის ფრაგმენტის სიგრძის პოლიმორფიზმის (RFLP) სტატუსის შესაფასებლად გამოიღო მონაცემები, რომლებიც დაკავშირებულია MLR-ში მე-11 კლასის სეროლოგიურ ანალიზებთან. თუმცა, 1 კლასის გენების სიმრავლე (20-30) ართულებს პოლიმორფიზმის შეფასებას RFLP-ით. ამ გენებიდან ბევრი არ არის გამოხატული (ფსევდოგენები), თუმცა ზოგიერთი შეიძლება შეესაბამებოდეს I კლასის დამატებით ადგილს, რომელიც გამოხატულია მხოლოდ გააქტიურებულ T უჯრედებზე; მათი ფუნქციები უცნობია. HLA-A და HLA-B ლოკების სპეციფიკური ტესტების შემუშავება დაგეხმარებათ ამ საკმაოდ რთული პრობლემის გაგებაში.
კომპლემენტი (III კლასი). სამი კომპლემენტის C4, C2 და Bf კომპონენტის სტრუქტურული გენები მოგზაურობენ HLA-B-D ზონაში (63-1). ეს არის ორი C4 ლოკი, რომელიც აკოდირებს C4A და C4B, თავდაპირველად აღწერილია, როგორც ერითროციტების ანტიგენები, შესაბამისად, როჯერსი და ჩიდო. ეს ანტიგენები ფაქტობრივად შეიწოვებოდა პლაზმიდან C4 მოლეკულებით. კომპლემენტის სხვა კომპონენტებს არ აქვთ მჭიდრო კავშირი HLA-სთან. არ არის აღწერილი C2, Bf და C4 გენების გადაკვეთა. ყველა მათგანი კოდირებულია HLA-B-სა და HLA-DR-ს შორის განყოფილებით, რომლის სიგრძეა დაახლოებით 100 კბ. არის ორი C2 ალელი, ოთხი Bf, შვიდი C4A და სამი C4B ალელი, გარდა ამისა, თითოეულ ლოკუსში არის მდუმარე QO ალელები. კომპლემენტის ჰისტოტიპების (კომპლოტიპების) განსაკუთრებული პოლიმორფიზმი ამ სისტემას გენეტიკური კვლევისთვის შესაფერისს ხდის.
ცხრილი 63-1. ყველაზე გავრცელებული HLA ჰაპლოტინები
მაგიდაზე. სურათი 63-1 გვიჩვენებს ოთხ ყველაზე გავრცელებულ ჰაპლოტიპს, რომლებიც გვხვდება დასავლეთ ევროპის წინაპრების ინდივიდებში. MLR-ის შედეგები ამ ჰაპლოტიპებისთვის თავსებადობისთვის შერჩეული არანათესავი ინდივიდებისთვის უარყოფითია, ხოლო რეაქცია ჩვეულებრივ ხდება, თუ დაუკავშირებელი პირები შეესაბამება მხოლოდ HLA-DR და DQ თავსებადობას. ასეთი იდენტური საერთო ჰაპლოტიპები შეიძლება უცვლელი იყოს ერთი წინაპრისგან.
მე-6 ქრომოსომის სხვა გენები. სტეროიდ 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტი, აუტოსომური რეცესიული თვისება, იწვევს თირკმელზედა ჯირკვლის თანდაყოლილი ჰიპერპლაზიის სინდრომს (თრ. 325 და 333). ამ ფერმენტის გენი მდებარეობს HLA-B-D რეგიონში. C4A გენის მიმდებარე 21-ჰიდროქსილაზას გენი იშლება აღნიშნული სინდრომით დაავადებულ ადამიანებში C4A-სთან ერთად (C4AQO), ხოლო HLA-B გენი შეიძლება გარდაიქმნას B 13-ის იშვიათ Bw47-ად გარდაქმნით, რომელიც გვხვდება მხოლოდ შეცვლილში. ჰაპლოტიპები. გვიან დაწყებული HLA-თან დაკავშირებული 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტისგან განსხვავებით, 21b-ჰიდროქსილაზა-დეფიციტური თირკმელზედა ჯირკვლის თანდაყოლილი ჰიპერპლაზია არ არის დაკავშირებული HLA-თან. რამდენიმე ოჯახურმა კვლევამ აჩვენა, რომ იდიოპათიური ჰემოქრომატოზი, აუტოსომური რეცესიული დაავადება, დაკავშირებულია HLA-სთან (თავ. 310). მიუხედავად იმისა, რომ კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში რკინის შეწოვის დარღვევის პათოგენეზი უცნობია, დადგენილია, რომ გენები, რომლებიც ამ პროცესს არეგულირებენ, განლაგებულია HLA-A რეგიონის მახლობლად.
| ცხრილი 63-2. გენეტიკური დეფექტების კავშირი | ||
| ლოკალიზაცია | აღმოჩენადი |
|
| ჰაპლოტიპები |
||
| C2 დეფიციტი | Aw25, B18, BfS, DR2 |
|
| 21-OH დეფიციტი | A3, Bw47, BfF, DR7 |
|
| 21-OH დეფიციტი (გვიანი გამოვლინება) | ||
| იდიოპათიური ჰემოქრომატოზი | ||
| პეჯეტის დაავადება | ||
| სპინო-ცერებრალური ატაქსია | ||
| ჰოჯკინის დაავადება | ||
63-4. HLA-A, HLA-B, HLA-C და HLA-D ანტიგენების ფარდობითი როლის სქემა ალოიმუნური პასუხის დაწყებასა და ეფექტური უჯრედების და ანტისხეულების ფორმირებაში.
T ლიმფოციტების ორი ძირითადი კლასი აღიარებს ანტიგენებს: Tk - ციტოტოქსიური "მკვლელი" უჯრედების წინამორბედები და Tx დამხმარე უჯრედები, რომლებიც ხელს უწყობენ ციტოტოქსიური პასუხის განვითარებას. Tx ასევე ეხმარება B-ლიმფოციტებს "მომწიფებული" IgG პასუხის განვითარებაში. მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ TK ჩვეულებრივ აღიარებს I კლასის ანტიგენებს, ხოლო Th-ზე სიგნალი წარმოიქმნება უპირატესად HLA-D-ს მიერ, რომელიც მჭიდრო კავშირშია II კლასის ანტიგენებთან (C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).
იმუნური პასუხის გენები. სინთეზურ პოლიპეპტიდურ ანტიგენებზე, ჰემოციანინის, კოლაგენისა და ტეტანუსის ტოქსოიდზე პასუხის ინ ვიტრო კვლევამ აჩვენა, რომ HLA-D ზონა მსგავსია H-2 რეგიონისა. მე თაგვში. ანტიგენური ფრაგმენტების პრეზენტაცია მაკროფაგების ან II კლასის მოლეკულების მატარებელი სხვა უჯრედების ზედაპირზე მოითხოვს II კლასის მოლეკულის + ანტიგენის კომპლექსის ერთად აღიარებას T-ლიმფოციტების მიერ შესაბამისი რეცეპტორ(ებ)ის მატარებელი (თავ. 62). ამ "თვით-)-X" ან "შეცვლილი თვით" ჰიპოთეზის არსი არის ის, რომ T-დამოკიდებული იმუნური პასუხი, T-დამხმარეების/ინდუქტორების მოქმედება (Tx) ხორციელდება მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სინთეზირებულია შესაბამისი II კლასის დეტერმინანტები. ამ უკანასკნელის გენები არის Ir-გენები. იმის გამო, რომ I კლასის ალოგენური დეტერმინანტები აღიარებულია, როგორც უკვე შეცვლილი, ალოგენური MLP არის იმუნური სისტემის მოდელი, რომელშიც ფსევდოანტიგენის გავლა არჩევითია (63-4). იმუნიტეტის ეფექტური ფაზები მოითხოვს ფსევდოანტიგენის აღიარებას საკუთარ სტრუქტურებთან ერთად. ეს უკანასკნელი ადამიანებში, ისევე როგორც თაგვებში, არის I კლასის ჰისტოთავსებადობის ანტიგენების მოლეკულები. გრიპით ინფიცირებული ადამიანის უჯრედული ხაზები ლიზდება იმუნური ციტოტოქსიური T-ლიმფოციტებით (TC) მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ პასუხი და სამიზნე უჯრედები იდენტურია HLA-A და HLA-B ლოკებზე. ალოგენური MLR ასევე ემსახურება I კლასის შეზღუდული ციტოტოქსიური T-ლიმფოციტების ფორმირების მოდელს (63-4). I და II კლასის სხვადასხვა მოლეკულებისა და ეპიტოპების შეზღუდვის დეტალები შეიძლება იზოლირებული იყოს გაფართოებული და კლონირებული პრაიმირებული უჯრედების გამოყენებით. მაგალითად, ანტიგენის წარმომადგენლობითი უჯრედების დონეზე, მოცემული Th კლონი ამოიცნობს ანტიგენურ ფრაგმენტს, რომელიც დაკომპლექსებულია II კლასის მოლეკულის სპეციფიკურ რეგიონთან Ti რეცეპტორის მეშვეობით. ზოგიერთი მიკრობული ანტიგენისთვის შემზღუდველი ელემენტებია DR და Dw ალელები.
იმუნური პასუხის დათრგუნვა (ან რეაქციის დაბალი დონე) კედარის მტვრის, სტრეპტოკოკური ანტიგენებისა და შისტოსომების ანტიგენებზე დომინანტურია და დაკავშირებულია HLA-თან, რაც მიუთითებს იმუნური სუპრესიის გენების არსებობაზე (Is). ასევე ნაჩვენები იყო HLA-ს სპეციფიკური ალელური ასოციაციების არსებობა იმუნური პასუხის დონესთან, მაგალითად, აბუსალათინის ლობიოს ანტიგენისთვის Ra5 - DR2-თან და კოლაგენისთვის - DR4-თან.
ასოციაციები დაავადებებთან.თუ მთავარ ჰისტოთავსებადობის კომპლექსს აქვს მნიშვნელოვანი ბიოლოგიური ფუნქცია, რა არის ეს ფუნქცია? ერთი ჰიპოთეზა არის ის, რომ ის თამაშობს როლს ნეოპლასტიკური უჯრედების იმუნურ მეთვალყურეობაში, რომლებიც ჩნდება ინდივიდის სიცოცხლის განმავლობაში. ორსულობის დროს ამ სისტემის მნიშვნელობა დიდია, ვინაიდან დედასა და ნაყოფს შორის ყოველთვის არის ქსოვილების შეუთავსებლობა. პოლიმორფიზმის მაღალმა ხარისხმა ასევე შეიძლება ხელი შეუწყოს სახეობების გადარჩენას გარემოში მოხეტიალე დიდი რაოდენობით მიკრობული აგენტების ფონზე. ტოლერანტობა „საკუთარი თავის“ მიმართ (თვით-ტოლერანტობა) შეიძლება გადავიდეს მიკრობულ ანტიგენებზე, რის შედეგადაც მაღალი მგრძნობელობა იწვევს ფატალურ ინფექციებს, ხოლო HLA სისტემაში პოლიმორფიზმი ხელს უწყობს იმ ფაქტს, რომ მოსახლეობის ნაწილი აღიარებს საშიშ აგენტებს, როგორც უცხოს და მოიცავს ადექვატურ აგენტებს. პასუხი . ეს ჰიპოთეზები აკავშირებს HLA-ს როლს შერჩევის ზეწოლის ქვეშ გადარჩენილი სისტემის უპირატესობებთან. თითოეულ ამ ჰიპოთეზას აქვს გარკვეული მხარდაჭერა.
იმუნობიოლოგიაში HLA კომპლექსის როლის მნიშვნელოვანი მტკიცებულება იყო ზოგიერთი პათოლოგიური პროცესის დადებითი ასოციაციის აღმოჩენა HLA ანტიგენებთან. ამ ასოციაციების შესწავლა სტიმულირდა თაგვებში H-2 კომპლექსთან დაკავშირებული იმუნური პასუხის გენების აღმოჩენით. მაგიდაზე. 63-3 აჯამებს ყველაზე მნიშვნელოვან HLA-ს და დაავადების ასოციაციებს.
დადგენილია, რომ HLA-B27-ის გაჩენის სიხშირე იზრდება ზოგიერთ რევმატულ დაავადებაში, განსაკუთრებით მაანკილოზებელი სპონდილიტის, აშკარად ოჯახური ხასიათის დაავადების დროს. B27 ანტიგენი იმყოფება დასავლეთ ევროპული წარმოშობის ადამიანების მხოლოდ 7%-ში, მაგრამ ის გვხვდება მაანკილოზებელი სპონდილიტის მქონე პაციენტების 80-90%-ში. ამ თვალსაზრისით, ეს ნიშნავს, რომ ეს ანტიგენი პასუხისმგებელია მაანკილოზებელი სპონდილიტის განვითარებისადმი მგრძნობელობაზე, რაც 87-ჯერ უფრო მაღალია მის მატარებლებში, ვიდრე ზოგადად პოპულაციაში. ანალოგიურად, ნაჩვენებია B27 ანტიგენთან ასოცირების მაღალი ხარისხი მწვავე წინა უვეიტის, რეიტერის სინდრომისა და რეაქტიული ართრიტის დროს სულ მცირე სამ ბაქტერიულ ინფექციაში (იერსინიოზი, სალმონელოზი და გონორეა). მიუხედავად იმისა, რომ არასრულწლოვანთა რევმატოიდული ართრიტის საერთო ფორმა ასევე დაკავშირებულია B27-თან, დაავადების ტიპი მსუბუქი სასახსრე სინდრომით და ირიტით ასოცირდება B27-თან. ცენტრალური ტიპის ფსორიაზული ართრიტის დროს B27 უფრო ხშირია, ხოლო Bw38 ასოცირდება როგორც ცენტრალურ, ისე პერიფერიულ ტიპებთან. ფსორიაზი ასოცირდება Cw6-თან. დეგენერაციული ართრიტის ან ჩიყვის მქონე პაციენტებს არ აღენიშნებათ რაიმე ცვლილება ანტიგენების სიხშირეში.
დაავადებებთან ასოციაციების უმეტესობა დამახასიათებელია HLA-D ანტიგენებისთვის. მაგალითად, გლუტენზე მგრძნობიარე ენტეროპათია ბავშვებში და მოზრდილებში ასოცირდება DR3 ანტიგენთან (21-თან შედარებით) ამ ანტიგენის მქონე პაციენტების რეალური პროცენტი მერყეობს 63-დან 96%-მდე შედარებით. 22-27%-მდე კონტროლში. იგივე ანტიგენი უფრო ხშირად გვხვდება პაციენტებში აქტიური ქრონიკული ჰეპატიტით და ჰერპეტიფორმული დერმატიტით, რომლებსაც ასევე აწუხებთ გლუტენ-მგრძნობიარე ენტეროპათია. არასრულწლოვანთა ინსულინდამოკიდებული შაქრიანი დიაბეტი (ტიპი I) ასოცირდება DR3 და DR4-თან და უარყოფითად ასოცირდება DR2-თან I ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტთა 17-25%-ში იშვიათი ალელი Bf (M) იქნა ნაპოვნი. დიაბეტს ზრდასრულ ასაკში (ტიპი II) არ აქვს კავშირი HLA-სთან. ჰიპერთირეოზი შეერთებულ შტატებში ასოცირდება B8 და Dw3-თან, ხოლო იაპონურ მოსახლეობაში ის ასოცირდება Bw35-თან. სხვადასხვა რასის ჯანმრთელი და ავადმყოფი წარმომადგენლების უფრო ფართო გამოკითხვა დაგეხმარებათ უნივერსალური HLA მარკერების საკითხის გარკვევაში. მაგალითად, B27 ანტიგენი, რომელიც იშვიათია ჯანმრთელ იაპონელებში, ხშირია მაანკილოზებელი სპონდილიტის მქონე პაციენტებში. ანალოგიურად, DR4 არის ბუგრების ტიპი I დიაბეტის მარკერი ყველა რასაში. ზოგჯერ HLA მარკერი აშკარად ასოცირდება სინდრომის სიმპტომების მხოლოდ ნაწილთან. მაგალითად, მიასთენია გრავისი მნიშვნელოვნად არის დაკავშირებული B8 და DR3 ანტიგენებთან თიმომის გარეშე პაციენტებში, ხოლო გაფანტული სკლეროზი ასოცირდება DR2 ანტიგენთან დაავადების სწრაფად პროგრესირებადი კურსის მქონე პირებში. გუდპასტურის სინდრომი, რომელიც დაკავშირებულია გლომერულარული სარდაფის მემბრანების აუტოიმუნურ დაზიანებასთან, იდიოპათიური მემბრანული გლომერულონეფრიტი, რომელიც ასახავს აუტოიმუნურ პროცესებს გლომერულ ანტიგენებზე ანტისხეულების წარმოქმნით, ისევე როგორც ოქროთი გამოწვეული მემბრანული ნეფრიტი, დიდწილად ასოცირდება HLA-DR-თან.
ცხრილი 63-3. HLA ანტიგენებთან დაკავშირებული დაავადებები
| Დაავადებები | Შედარებით | |||
| რევმატოიდული | ||||
| მაანკილოზებელი სპონდილიტი | ||||
| რეიტერის სინდრომი | ||||
| მწვავე წინა უვეიტი | ||||
| რეაქტიული ართრიტი (Yersinia, Salmonella, Gonococcus) | ||||
| ფსორიაზული ართრიტი (ცენტრალური) | ||||
| ფსორიაზული ართრიტი (პერიფერიული) | ||||
| იუვენილური რევმატოიდული ართრიტი | ||||
| იუვენილური ართრიტი მსუბუქი სახსრის სინდრომით | ||||
| Რევმატოიდული ართრიტი | ||||
| სიოგრენის სინდრომი | ||||
| სისტემური წითელი მგლურა | ||||
| სისტემური წითელი მგლურა (შედეგად | ||||
| აპრესინის მიღება) | ||||
| კუჭ-ნაწლავის | ||||
| გლუტენზე მგრძნობიარე ენტეროპათია | ||||
| ქრონიკული აქტიური ჰეპატიტი | ||||
| Წყლულოვანი კოლიტი | ||||
| ჰემატოლოგიური | ||||
| იდიოპათიური ჰემოქრომატოზი | ||||
| პერნიციული ანემია | ||||
| ჰერპეტიფორმული დერმატიტი | ||||
| ვულგარული ფსორიაზი | ||||
| ვულგარული ფსორიაზი (იაპონიის მოსახლეობაში) | ||||
| ვულგარული პემფიგუსი (ევროპის პოპულაციაში) | ||||
| ბეჰჩეტის დაავადება | ||||
| ენდოკრინული | ||||
| I ტიპის დიაბეტი | ||||
| ჰიპერთირეოზი | ||||
| გინერთირეოზი (იაპონიის მოსახლეობაში) | ||||
| Დაავადებები | ყველაზე მჭიდროდ დაკავშირებული ანტიგენები | Შედარებით |
||
| თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა | ||||
| ქვემწვავე თირეოიდიტი (de Quervain) | ||||
| ჰაშიმოტოს თირეოიდიტი | ||||
| H ევროლოგიური | ||||
| მიასთენია გრავისი | ||||
| Გაფანტული სკლეროზის | ||||
| მანიაკალური დეპრესიული აშლილობა | ||||
| შიზოფრენია | ||||
| თირკმლის | ||||
| იდიოპათიური მემბრანული გლომერულო- | ||||
| გუდპასჩერის დაავადება (ანტი-გმბ) | ||||
| მინიმალური ცვლილების დაავადება (სტეროიდული | ||||
| თირკმელების პოლიკისტოზური დაავადება | ||||
| IgA ნეფროპათია | ||||
| ოქროთი გამოწვეული ნეფროპათია | ||||
| ინფექციური | ||||
| ტუბერკულოიდური კეთრი (აზიურ ვირში | ||||
| სრული დამბლა | ||||
| ცუდი რეაქცია ვირუსის ვაქცინაზე | ||||
| იმუნოდეფიციტის | ||||
| IgA დეფიციტი (სისხლის დონორები) | ||||
გაუწონასწორებელი დაჭერა.მიუხედავად იმისა, რომ HLA ალელების განაწილება განსხვავდება რასობრივ და ეთნიკურ პოპულაციებში, HLA ანტიგენების პოპულაციის გენეტიკის ყველაზე დამახასიათებელი მახასიათებელია კავშირის დისბალანსის არსებობა ზოგიერთი A და B, B და C, B, D ანტიგენებისა და კომპლემენტის ლოკებისთვის. კავშირის დისბალანსი ნიშნავს, რომ ანტიგენები მჭიდროდ დაკავშირებული ლოკებიდან უფრო ხშირად გვხვდება ერთად, ვიდრე მოსალოდნელია შემთხვევითი ასოციაციის დაშვებით. კავშირის დისბალანსის კლასიკური მაგალითია AHLA-A1 ლოკუსის ანტიგენის კავშირი HLA-B8 B ლოკუსის ანტიგენთან დასავლეთ ევროპის წარმოშობის ინდივიდებში. A1 და B8-ის ერთდროული არსებობა, გამოთვლილი მათი გენების სიხშირეების საფუძველზე, უნდა შეინიშნოს 0,17 სიხშირით. 0.11, ანუ დაახლოებით 0.02. მაშინ როცა მათი თანაარსებობის დაკვირვებული სიხშირე არის 0,08, ანუ მოსალოდნელზე 4-ჯერ მეტი და ამ მნიშვნელობებს შორის სხვაობა არის 0,06. ბოლო მნიშვნელობა აღინიშნება დელტა (D) და ემსახურება არაწონასწორობის საზომს. ასევე დაფიქსირდა სხვა A- და B-ლოკების ჰაპლოტიპების კავშირის დისბალანსი: A3 და B7, A2 და B12, A29 და B12, A11 და Bw35.AT 8); ასევე B და C ლოკების ანტიგენებისთვის. სეროლოგიურად აღმოჩენილი HLA ანტიგენები ემსახურება როგორც მარკერებს მთელი ჰაპლოტიპური გენების ოჯახში და როგორც მარკერები კონკრეტული გენების პოპულაციაში, მაგრამ მხოლოდ კავშირის დისბალანსის არსებობისას.
კავშირის დისბალანსი მნიშვნელოვანია, რადგან ასეთი გენის ასოციაციებს შეუძლიათ გარკვეული ფუნქციების წარმოქმნა. ევოლუციის დროს სელექციური წნევა შეიძლება იყოს ძირითადი ფაქტორი გენოტიპებში გარკვეული გენების კომბინაციების შესანარჩუნებლად. მაგალითად, არსებობს თეორია, რომ A1 და B8, ისევე როგორც D და სხვა რეგიონების ზოგიერთი განმსაზღვრელი, იძლევა შერჩევით უპირატესობას ისეთი დაავადებების ეპიდემიების წინაშე, როგორიცაა ჭირი ან ჩუტყვავილა. თუმცა, ასევე შესაძლებელია, რომ ადამიანების შთამომავლები, რომლებიც გადაურჩნენ ასეთ ეპიდემიებს, დარჩნენ მგრძნობიარე სხვა დაავადებების მიმართ, რადგან მათი უნიკალური გენის კომპლექსი არ იძლევა ადეკვატურ პასუხს სხვა გარემო ფაქტორებზე. ამ ჰიპოთეზის მთავარი სირთულე მდგომარეობს იმ დაშვებაში, რომ სელექცია მოქმედებს რამდენიმე გენზე ერთდროულად და ამით უზრუნველყოფს P-ის დაკვირვებული მნიშვნელობების წარმოქმნას, თუმცა, MHC კომპლექსის სხვადასხვა ლოკუსის პროდუქტებს შორის რთული ურთიერთქმედების საჭიროება მხოლოდ. დაკვირვებული ფენომენების საწყისი ბმული და შერჩევამ შეიძლება გააძლიეროს მრავალჯერადი კავშირის დისბალანსი. ზემოთ დასახელებული ზოგიერთი გავრცელებული ჰაპლოტიპის შეკავება ამ მოსაზრებას ადასტურებს.
მეორეს მხრივ, შერჩევის ჰიპოთეზას არ სჭირდება ახსნას კავშირის დისბალანსი. როდესაც პოპულაციას, რომელსაც აკლია ზოგიერთი ანტიგენი, გადაკვეთს მეორეს, რომელსაც აქვს ამ ანტიგენების მაღალი სიხშირე წონასწორობაში, D შეიძლება გამოჩნდეს რამდენიმე თაობის შემდეგ. მაგალითად, D-ის ზრდა A1-სა და B8-ისთვის, რომელიც გვხვდება აღმოსავლეთ-დასავლეთის მიმართულებით ინდოეთიდან დასავლეთ ევროპისკენ მიმავალ პოპულაციებში, შეიძლება აიხსნას მოსახლეობის მიგრაციისა და ასიმილაციის საფუძველზე. მცირე ჯგუფებში, უთანასწორობა შეიძლება გამოწვეული იყოს თავსებადობით, დამფუძნებელი ეფექტებით და გენეტიკური დრიფტით. დაბოლოს, კავშირის დისბალანსის ზოგიერთი შემთხვევა მეიოზის დროს არა შემთხვევითი გადაკვეთის შედეგია, რადგან ქრომოსომის სეგმენტები შეიძლება იყოს მეტ-ნაკლებად მყიფე. იქნება ეს შერჩევის წნევა თუ გადაკვეთის შეზღუდვები, კავშირის დისბალანსი შეიძლება გაქრეს რამდენიმე თაობაში. არა შემთხვევითი ასოციაციების დიდი რაოდენობა არსებობს HLA გენის კომპლექსში და მათი გამომწვევი მიზეზების დადგენას შეუძლია გაამხილოს დაავადებისადმი მიდრეკილების ძირითადი მექანიზმები.
Clutch და ასოციაციები.მაგიდაზე. 63-2 ჩამოთვლილია დაავადებები, რომლებიც ემსახურება HLA კავშირის მაგალითს, როდესაც მემკვიდრეობითი ნიშნები აღინიშნება ოჯახში შესაბამისი ჰაპლოტიპებით. მაგალითად, C2, 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტი, იდიოპათიური ჰემოქრომატოზი მემკვიდრეობით მიიღება რეცესიული გზით ჰეტეროზიგოტებში ნაწილობრივი დეფიციტით. ეს გენეტიკური დარღვევები ასევე ასოცირებულია HLA-სთან და გამოწვეულია გარკვეული HLA ალელის სიჭარბით არანათესავ ინფიცირებულ პირებში. C2 დეფიციტი ჩვეულებრივ დაკავშირებულია HLA-Aw 25, B 18, B55, D / DR2 ჰაპლოტიპებთან, ხოლო იდიოპათიური ჰემოქრომატოზის დროს ვლინდება როგორც კავშირი, ასევე ძლიერი კავშირი HLA-A3-სა და B 14-ს შორის. კავშირის დისბალანსის მაღალი ხარისხი ეს შემთხვევა გამოწვეულია იმ ადამიანში მუტაციით, რომელიც მისი წყარო იყო; გარდა ამისა, არასაკმარისი იყო გენოფონდის წონასწორობის მდგომარეობაში დასაბრუნებლად საჭირო პერიოდი. ამ თვალსაზრისით, HLA გენები არის დაკავშირებული გენების მარტივი მარკერები. მეორეს მხრივ, კონკრეტული HLA ალელებთან ურთიერთქმედება შეიძლება საჭირო გახდეს კონკრეტული აშლილობის გამოვლენისთვის. ეს უკანასკნელი ჰიპოთეზა მოითხოვს მუტაციების უფრო მაღალი სიჩქარის აღიარებას დეფექტური გენების გამოხატვით, რაც ხდება მხოლოდ ზოგიერთ HLA გენთან კავშირის პირობებში.
პეჯეტის დაავადება და ზურგის ატაქსია არის HLA-თან დაკავშირებული, აუტოსომურ დომინანტური მემკვიდრეობითი დარღვევები; ისინი ერთდროულად რამდენიმე ოჯახის წევრში გვხვდება. ჰოჯკინის დაავადება არის HLA-თან დაკავშირებული რეცესიული მემკვიდრეობითი დეფექტის გამოვლინება. ამ დაავადებებში არ არის ნაპოვნი HLA ასოციაციები, რაც მიუთითებს ამ დაავადებების წარმოშობის თავდაპირველ სიმრავლეზე სხვადასხვა HLA ალელებთან დაკავშირებული მუტაციებით.
HLA-თან კავშირი ადვილად დგინდება, როდესაც ნიშან-თვისებების დომინანტობა და რეცესიულობა ადვილია განასხვავოთ, ანუ როდესაც ექსპრესიულობა მაღალია და პროცესი განისაზღვრება ცალკეული გენების დეფექტით. უმეტეს ასოციაციებში, HLA მარკერები ასახავს ფაქტორებს, რომლებიც მონაწილეობენ იმუნური პასუხის განხორციელებასა და მოდულაციაში მრავალი გენის გავლენის ქვეშ. პოლიგენური იმუნური დაავადების მაგალითია ატონური ალერგია, რომლის დროსაც კავშირი HLA-სთან შეიძლება გამოვლინდეს მხოლოდ იმ პირებში, რომლებსაც აქვთ გენეტიკურად კონტროლირებადი (არა HLA-ს გამო) IgE წარმოების დაბალი დონე. ამ ტიპის კიდევ ერთი მაგალითია IgA დეფიციტი (ცხრილი 63-3), რომელიც დაკავშირებულია HLA-DR3-თან.
HLA სისტემის კლინიკური მნიშვნელობა. HLA ტიპინგის კლინიკური მნიშვნელობა დიაგნოსტიკისთვის შემოიფარგლება B27-ის განსაზღვრით მაანკილოზებელი სპონდილიტის დიაგნოსტიკაში; თუმცა ამ შემთხვევაში არის ცრუ დადებითი და ცრუ უარყოფითი შედეგების 10%. HLA-ს შესწავლა ასევე ღირებულია გენეტიკური კონსულტაციის პრაქტიკაში იდიოპათიური ჰემოქრომატოზის, სტეროიდული ჰიდროქსილაზას დეფიციტთან დაკავშირებული თანდაყოლილი თირკმელზედა ჯირკვლის ჰიპერპლაზიის მქონე ოჯახებში დაავადებების ადრეული გამოვლენის მიზნით, განსაკუთრებით იმ შემთხვევაში, თუ HLA ტიპირება ხორციელდება ამნიოცენტეზით მიღებულ უჯრედებზე. HLA სისტემაში პოლიმორფიზმის მაღალი ხარისხი მას ღირებულ ინსტრუმენტად აქცევს სხვადასხვა უჯრედული პრეპარატების შესამოწმებლად, განსაკუთრებით სასამართლო მედიცინაში. ზოგიერთი დაავადება, როგორიცაა I ტიპის შაქრიანი დიაბეტი და სხვა, რომლებზეც მითითებულია HLA ასოციაციები, საჭიროებს HLA სისტემის კომპონენტების როლის შემდგომ შესწავლას ამ დაავადებების პათოგენეზში.
1967 წელს C. Barnard-ის მიერ შესრულებული პირველი ადამიანის გულის გადანერგვისას და ასობით შემდგომი ტრანსპლანტაციის დროს, ქირურგებს შეექმნათ ტრანსპლანტაციის უარყოფის პრობლემა. აღმოჩნდა, რომ მთავარი სირთულე მდგომარეობს არა ოპერაციის ტექნიკაში, რომელიც ახლა კარგად არის განვითარებული, არამედ იმუნოლოგიური მექანიზმების გამო ქსოვილების შეუთავსებლობაში. ამრიგად, ადამიანებში, შემთხვევითი დონორისგან აღებული ტრანსპლანტაციის მიმღებთა გადარჩენა 10,5 დღეა, ხოლო ტრანსპლანტანტები გაცვლიან იდენტურ ტყუპებს შორის. (იზოტრანსპლანტები),ფესვის გაღება. ეს გამოწვეულია უჯრედების ზედაპირზე ანტიგენების არსებობით, ე.წ ტრანსპლანტაციის ანტიგენებიან ჰისტოთავსებადობის ანტიგენები.ტრანსპლანტაციის ანტიგენების უმეტესობა განლაგებულია ლეიკოციტებზე, მაგრამ ისინი ასევე გვხვდება ყველა სხვა ბირთვულ უჯრედებზე (კანის, ფილტვების, ღვიძლის, თირკმელების, ნაწლავების, გულის და ა.შ.). ამ ანტიგენების მაკოდირებელი გენები ე.წ ქსოვილის თავსებადობის გენები.გენების სისტემას, რომელიც აკონტროლებს ლეიკოციტების ტრანსპლანტაციის ანტიგენებს, ეწოდება ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსი (MHC). ჰისტოთავსებადობის გენები კოდომინანტურია.
ტრანსპლანტაციის ეფექტურობა დამოკიდებულია არა მხოლოდ ლეიკოციტებისა და ერითროციტების ანტიგენებზე, არამედ მცირე ჰისტოთავსებადობის სისტემა.მონოზიგოტურ ტყუპებს შორის გადანერგვა ფესვებს იღებს. თუმცა, ძმებსა და დებში, თუ MHC ჰაპლოტიპები ემთხვევა, მაგრამ მცირე ჰისტოთავსებადობის სისტემები არ ემთხვევა, კანის გრაფტები უარყოფილია.
იმუნოგლობულინებისა და T-უჯრედების რეცეპტორების შემდეგ, ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის პროტეინები ყველაზე მრავალფეროვანია ყველა ცილიდან. არსებობს MHC ცილების ორი კლასი. I კლასის ცილები გვხვდება თითქმის ყველა უჯრედის ზედაპირზე. ცილის მოლეკულა შედგება ორი პოლიპეპტიდური ჯაჭვისგან: დიდი და პატარა. ციყვები
MHC II კლასი წარმოდგენილია ზოგიერთი უჯრედის ზედაპირზე (B- "ლიმფოციტები, მაკროფაგები, სპეციალიზებული ეპითელური, უჯრედები) და მათი მოლეკულა შედგება დაახლოებით თანაბარი პოლიპეპტიდ-* ჯაჭვებისგან. MHC პროტეინებს აქვთ გარკვეული მსგავსება იმუნოგლობულინებთან. მთავარი როლი MHC ცილები არ არის უცხო ქსოვილის უარყოფაში, არამედ T უჯრედების ანტიგენზე რეაქციის მიმართულებით. ციტოტოქსიურ T უჯრედებს შეუძლიათ ამოიცნონ ანტიგენი, თუ ის განლაგებულია MHC I კლასის ცილებთან ერთად ერთი უჯრედის ზედაპირზე. დამხმარე T უჯრედები ცნობენ ანტიგენს MHC კლასის II ცილებთან კომბინაციაში.ასეთ ორმაგ სტიმულაციას ეწოდება MHC-o შეზღუდვა.პირველად თაგვის H-2 ქსოვილის თავსებადობის ძირითადი სისტემა აღმოაჩინა პ. გორერმა 1936 წელს. გარდა ამისა. H-2-მდე, ნაპოვნი იქნა მრავალი ქსოვილის თავსებადობის ადგილი, რომელიც მდებარეობს ყველა ქრომოსომაში.
1980 წელს დ. სნელმა, ჯ. დოსეტმა და ბ. ბენაცერაფმა მიიღეს ნობელის პრემია „კვლევის სხვადასხვა ასპექტისთვის, რომელიც განაპირობებს ადამიანის ჰისტოთავსებადობის გენის სისტემის თანამედროვე გაგებას“. დ. სნელმა ჩამოაყალიბა ქსოვილის თავსებადობის ძირითადი გენეტიკური კანონები და მიიღო მონაცემები თაგვებში H-2 ლოკუსის მშვენიერი სტრუქტურის შესახებ.
H-2 სისტემა საკმაოდ კარგად არის გასაგები და, შესაბამისად, კარგი მოდელია MHC-ის შესასწავლად სხვა ცხოველთა სახეობებში. H-2 კომპლექსი მოიცავს რამდენიმე მჭიდროდ დაკავშირებულ ლოკს 0,35 სმ სიგრძით, რომლებიც განლაგებულია მე-17 ქრომოსომაზე. H-2 კომპლექსი დაყოფილია ხუთ რეგიონად: K, I, S, G, D (სურ. 56).
