Իմունային համակարգը. Մարմնի պաշտպանության ինդուկտիվ գործոններ (իմունային համակարգ): Հիմնական հիստոմատատիլության համալիր (MHC առաջին և երկրորդ կարգ): MHC I և MHC II գեներ.
Իմունային համակարգը- օրգանների, հյուսվածքների և բջիջների մի շարք, որոնք ապահովում են մարմնի բջիջների կառուցվածքային և գենետիկական կայունությունը. կազմում է մարմնի երկրորդ պաշտպանական գիծը: Օտար գործակալների ճանապարհին առաջին արգելքի գործառույթները կատարում են մաշկը և լորձաթաղանթները, ճարպաթթուները (որոնք մաշկի ճարպագեղձերի սեկրեցիայի մաս են կազմում) և ստամոքսահյութի բարձր թթվայնությունը, նորմալ միկրոֆլորան: մարմինը, ինչպես նաև բջիջները, որոնք կատարում են ոչ սպեցիֆիկ պաշտպանության գործառույթներ վարակիչ նյութերից:
Իմունային համակարգըի վիճակի է ճանաչել միլիոնավոր տարբեր նյութեր՝ բացահայտելով նուրբ տարբերություններ նույնիսկ կառուցվածքով նման մոլեկուլների միջև։ Համակարգի օպտիմալ գործունեությունը ապահովվում է լիմֆոիդ բջիջների և մակրոֆագների միջև փոխազդեցության նուրբ մեխանիզմներով, որոնք իրականացվում են անմիջական շփումների միջոցով և լուծվող միջնորդների (իմունային համակարգի միջնորդների) մասնակցությամբ: Համակարգն ունի իմունային հիշողություն, պահպանում է տեղեկատվությունը նախորդ հակագենային ազդեցության մասին: Մարմնի կառուցվածքային կայունության պահպանման սկզբունքները («հակագենային մաքրություն») հիմնված են «ընկերոջ կամ թշնամու» ճանաչման վրա:
Դա անելու համար մարմնի բջիջների մակերեսին կան գլիկոպրոտեինային ընկալիչներ (Ag), որոնք կազմում են. հիմնական հիստոհամատեղելիության համալիր - WPC[անգլերենից. հիմնական հիստոհամատեղելիության համալիր]. Եթե խախտվում է այս անտիգենների կառուցվածքը, այսինքն՝ «սեփական» փոփոխությունը, իմունային համակարգը դրանք համարում է «օտար»։
MHC մոլեկուլների սպեկտրըեզակի է յուրաքանչյուր օրգանիզմի համար և որոշում է նրա կենսաբանական անհատականությունը. սա թույլ է տալիս տարբերակել «սեփականը» ( հիստոհամատեղելի) «օտարից» (անհամատեղելի): Հատկացնել երկու հիմնական դասի գեները և Ag WPC.
Հիմնական հիստոմատատիլության համալիր (MHC առաջին և երկրորդ կարգ): MHC I և MHC II գեներ.
I և II դասերի մոլեկուլներվերահսկել իմունային պատասխանը. Նրանք ճանաչվում են մակերեսային տարբերակման CD-Ar թիրախային բջիջների միջոցով և ներգրավված են բջջային ցիտոտոքսիկ ռեակցիաներում, որոնք միջնորդվում են ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտներով (CTLs):
MHC դասի I գեներորոշել հյուսվածքի Ag; Ag դասի MHC Iառկա է բոլոր միջուկավորված բջիջների մակերեսին:
MHC II դասի գեներվերահսկման արձագանքը Thymus- կախված Ag; II դասի անտիգենները հիմնականում արտահայտված են իմունային կոմպետենտ բջիջների, ներառյալ մակրոֆագների, մոնոցիտների, B-լիմֆոցիտների և ակտիվացված T-բջիջների թաղանթների վրա:
Մակրոօրգանիզմի գրեթե բոլոր բջիջների ցիտոպլազմային թաղանթների վրա, հիստոհամատեղելիության անտիգեններ. Նրանց մեծ մասը պատկանում է համակարգինհիմնական comhistocompatibility plex, կամ WPC(կրճատ. անգլերենից. Հիմնական Hystocompatibility Համալիր).
Histocompatibility ՀԱԿԱԾԻՆՆԵՐ խաղալ առանցքային դեր իրականացման կոնկրետ «ընկերոջ կամ թշնամու» ճանաչումԵվ ձեռքբերովի իմունային պատասխանի ինդուկցիա։Նրանք որոշում են օրգանների և հյուսվածքների համատեղելիությունը նույն տեսակի ներսում փոխպատվաստման ժամանակ, իմունային պատասխանի գենետիկական սահմանափակումը (սահմանափակումը) և այլ ազդեցությունները:
MNS-ի, որպես կենսաբանական աշխարհի երևույթի ուսումնասիրության մեջ մեծ վաստակը պատկանում է Ջ.Դոսեին, Պ.Դոհերտիին, Պ.Գորերին, Գ.Սնելին, Ռ.Ցինկերնագելին, Ռ.Վ.Պետրովին, ովքեր դարձան հիմնադիրներ։ իմունոգենետիկա.
MHC-ն առաջին անգամ հայտնաբերվել է 1960-ականներին։ մկների գենետիկորեն մաքուր (ինբրեդ) գծերի վրա կատարված փորձարկումներում՝ ուռուցքային հյուսվածքների միջերես փոխպատվաստման փորձով (Պ. Գորեր, Գ. Սնել): Մկների մոտ այս համալիրն անվանվել է H-2 և քարտեզագրվել է 17-րդ քրոմոսոմին:
Մարդկանց մոտ MHC-ն որոշ չափով ավելի ուշ նկարագրվել է J. Dosse-ի աշխատություններում: Նրան պիտակավորել են որպես HLA (կրճատ. անգլերենից.մարդ Լեյկոցիտ Հակագեն ), քանի որ այն կապված է լեյկոցիտների հետ։
ԿենսասինթեզHLAորոշվում է գեներով, տեղայնացված միանգամից 6-րդ քրոմոսոմի կարճ թեւի մի քանի տեղանքներում։
MHC-ն ունի բարդ կառուցվածք և բարձր պոլիմորֆիզմ։ Քիմիապես հիստոմատատիվության անտիգեններն են գլիկոպրոտեիններ, սերտորեն կապված է ցիտոպլազմայի հետբջիջների մատային թաղանթ. Նրանց առանձին բեկորներն են կառուցվածքային հոմոոլոգիա իմունոգլոբուլինի մոլեկուլների հետ և հետևաբար պատկանում են նույնին գերընտանիք.
Տարբերել MHC մոլեկուլների երկու հիմնական դաս.
Պայմանականորեն ընդունված է, որ MHC I դասը առաջացնում է հիմնականում բջջային իմունային պատասխան:
MHC II դաս - հումորալ:
Հիմնական դասերը միավորում են կառուցվածքով նման բազմաթիվ անտիգեններ, որոնք կոդավորված են բազմաթիվ ալելային գեներով։ Միևնույն ժամանակ, յուրաքանչյուր MHC գենի արտադրանքի ոչ ավելի, քան երկու տեսակ կարող է արտահայտվել անհատի բջիջների վրա, ինչը կարևոր է բնակչության տարասեռության պահպանման և ինչպես անհատի, այնպես էլ ամբողջ բնակչության գոյատևման համար:
WPCԻդասբաղկացած է երկու ոչ կովալենտային կապակցված պոլիպեպտիդային շղթաներից՝ տարբեր մոլեկուլային կշիռներով՝ ծանր ալֆա շղթայից և թեթև բետա շղթայից։ Ալֆա շղթան ունի արտաբջջային շրջան՝ դոմենային կառուցվածքով (al-, a2- և a3-տիրույթներ), տրանսմեմբրանային և ցիտոպլազմային։ Բետա շղթան բետա-2 միկրոգլոբուլին է, որը «կպչում» է a3 տիրույթին՝ բջջի ցիտոպլազմային թաղանթի վրա ալֆա շղթայի արտահայտումից հետո։
Ալֆա շղթան ունի պեպտիդների ներծծման բարձր կարողություն: Այս հատկությունը որոշվում է al- և a2 տիրույթներով, որոնք ձևավորում են այսպես կոչված «Բյորկմանի բացը»՝ հիպերփոփոխական շրջան, որը պատասխանատու է անտիգենի մոլեկուլների սորբման և ներկայացման համար: «Bjorkman gap» MHC դասի I-ը պարունակում է նանոպեպտիդ, որն այս ձևով հեշտությամբ հայտնաբերվում է հատուկ հակամարմիններով։
MHC դասի I-հակիգեն համալիրի ձևավորման գործընթացը շարունակվում է ներբջջային շարունակաբար.
Դրա կազմը ներառում է ցանկացածէնդոգեն սինթեզված պեպտիդներ,ներառյալ վիրուսները. Համալիրը սկզբում հավաքվում է էնդոպլազմիկ ցանցում, որտեղ հատուկ սպիտակուցի օգնությամբ. պրոթեզերոն,պեպտիդների տեղափոխում ցիտոպլազմայից: Համալիրում ընդգրկված պեպտիդը կառուցվածքային կայունություն է հաղորդում MHC I դասին: Դրա բացակայության դեպքում կայունացուցիչի գործառույթը կատարում է ուղեկցորդ(կալնեքսին):
MHC I դասը բնութագրվում է կենսասինթեզի բարձր արագությամբ՝ գործընթացը ավարտվում է 6 ժամում։
Այս համալիրը արտահայտվածգրեթե մակերեսի վրա բոլոր բջիջները,բացառությամբ էրիթրոցիտների ոչ միջուկային բջիջները բացակայում ենtvuetկենսասինթեզ) և վիլուսային տրոֆոբլաստային բջիջներ (պտղի մերժման «կանխարգելում»): MHC I դասի խտությունը հասնում է 7000 մոլեկուլի մեկ բջջում, և դրանք ծածկում են նրա մակերեսի մոտ 1%-ը։ Մոլեկուլների էքսպրեսիան նկատելիորեն ուժեղանում է ցիտոկինների, օրինակ՝ γ-ինտերֆերոնի ազդեցության տակ։
Ներկայումս մարդկանց մոտ առանձնանում են HLAI դասի ավելի քան 200 տարբեր տարբերակներ։ Դրանք կոդավորված են 6-րդ քրոմոսոմի երեք հիմնական ենթաբլոկների վրա քարտեզագրված գեներով և ժառանգվում և արտահայտվում են ինքնուրույն՝ HLA-A, HLA-B և HLA-C: Locus A-ն միավորում է ավելի քան 60 տարբերակ, B-ն՝ 130, իսկ C-ը՝ մոտ 40:
Անհատի մուտքագրումը HLA I դասի համար իրականացվում է լիմֆոցիտների վրա շճաբանական մեթոդներով` միկրոլիմֆոցիտոլիզի ռեակցիայի հատուկ շիճուկների հետ: Ախտորոշման համար օգտագործվում են պոլիկլոնալ սպեցիֆիկ հակամարմիններ, որոնք հայտնաբերվում են բազմածին կանանց արյան շիճուկում, արյան զանգվածային փոխներարկման թերապիա ստացած հիվանդների, ինչպես նաև մոնոկլոնային։
Հաշվի առնելով ենթաբլոկների գեների անկախ ժառանգությունը՝ պոպուլյացիայի մեջ ձևավորվում են HLAI դասի չկրկնվող համակցությունների անսահման քանակություն։ Հետևաբար, յուրաքանչյուր մարդ խիստ եզակի է հիստոմատատիվության անտիգենների հավաքածուի առումով, բացառությամբ միանման երկվորյակների, որոնք բացարձակապես նման են մի շարք գեների:
Հիմնական կենսաբաններակադեմիական դեր HLAԻդասայն է, որ նրանք սահմանում են կենսաբանական անհատէս («կենսաբանական անձնագիր»)և են Մարկերներ «սեփական» իմունային կոմպետենտ բջիջների համար. Բջջի վիրուսով կամ մուտացիայով վարակվելը փոխում է կառուցվածքըHLAIդաս. Պարունակողօտար կամ փոփոխված պեպտիդներ MHC մոլեկուլԻդասը ունի անտիպայս օրգանիզմի կառուցվածքը և ազդանշան է T-մարդասպանների ակտիվացման համար (CO8 + -լիմ-ֆոցիտներ): Բջիջներ, որոնք տարբերվում ենԻդասոչնչացվել է որպես օտար.
MHC 1 -հեշտացնել ներբջջային վարակի ճանաչումը:
ԱՀԿ-ի կառուցվածքում և գործառույթումIIդասը ունի մի շարք հիմնարար տարբերություններ.
Նախ, դրանք ավելի բարդ կառուցվածք ունեն: Համալիրը ձևավորվում է երկու ոչ կովալենտային կապակցված պոլիպեպտիդային շղթաներով (ալֆա շղթա և բետա շղթա), որոնք ունեն նմանատիպ տիրույթի կառուցվածք։ Ալֆա շղթան ունի մեկ գնդաձեւ շրջան, իսկ բետա շղթան՝ երկու։ Երկու շղթաներն էլ որպես տրանսմեմբրանային պեպտիդներ բաղկացած են երեք բաժիններից՝ արտաբջջային, տրանսմեմբրանային և ցիտոպլազմային:
Երկրորդ, MHC II դասի «Բյորկմանի բացը» ձևավորվում է միաժամանակ երկու շղթաներով: Այն պարունակում է ավելի մեծ օլիգոպեպտիդ (12-25 ամինաթթուների մնացորդներ), և վերջինս ամբողջությամբ «թաքնված» է այս բացվածքի ներսում և այս վիճակում չի հայտնաբերվում հատուկ հակամարմիններով։
Երրորդ, MHC II դասը ներառում է արտաբջջային միջավայրից գրավված պեպտիդէնդոցիտոզով,չի սինթեզվում բջջի կողմից:
Չորրորդ, WPCIIէքսպրես դասսահմանափակ թվով մակերեսի վրաբջիջներըդենդրիտ, B-լիմֆոցիտներ, T-օգնականներ, ակտիվացված մակրոֆագներ, կայմ, էպիթելային և էնդոթելային բջիջներ: MHC II դասի հայտնաբերումը ատիպիկ բջիջների վրա ներկայումս համարվում է իմունոպաթոլոգիա:
MHC II դասի կենսասինթեզը տեղի է ունենում էնդոպլազմիկ ցանցում, արդյունքում ստացված դիմերային համալիրն այնուհետև ընդգրկվում է ցիտոպլազմային թաղանթում: Մինչ պեպտիդը ներառվում է դրա մեջ, համալիրը կայունացվում է շապերոնի միջոցով (կալնեքսին): MHC II դասը արտահայտվում է բջջային թաղանթում հակագենային էնդոցիտոզից հետո մեկ ժամվա ընթացքում: Համալիրի էքսպրեսիան կարող է ուժեղացվել γ-ինտերֆերոնով և նվազեցնել պրոստագլանդին Eg-ով
Ըստ առկա տվյալների՝ մարդու օրգանիզմը բնութագրվում է II դասի չափազանց բարձր HLA պոլիմորֆիզմով, որը մեծապես պայմանավորված է բետա շղթայի կառուցվածքային առանձնահատկություններով։ Համալիրը ներառում է երեք հիմնական տեղամասերի արտադրանք՝ HLA DR, DQ և DP: Միևնույն ժամանակ, DR լոկուսը միավորում է մոտ 300 ալելային ձևեր, DQ-ն՝ մոտ 400, իսկ DP-ն՝ մոտ 500:
II դասի հիստոհամատեղելիության անտիգենների առկայությունը և տեսակը որոշվում են շճաբանական (միկրոլիմֆոցիտոտոքսիկ թեստ) և բջջային իմունիտետի ռեակցիաներում (լիմֆոցիտների խառը կուլտուրա կամ MCL): II դասի MHC-ի շճաբանական տիպավորումն իրականացվում է B-լիմֆոցիտների վրա՝ օգտագործելով բազմածին կանանց արյան շիճուկում հայտնաբերված հատուկ հակամարմիններ, արյան զանգվածային փոխներարկման թերապիա ստացած հիվանդներ, ինչպես նաև սինթեզված են գենետիկական ինժեներիայով: SCL-ում փորձարկումը բացահայտում է II դասի MHC-ի աննշան բաղադրիչները, որոնք շճաբանական տեսանկյունից չեն հայտնաբերվում: Վերջերս PCR-ն ավելի ու ավելի է օգտագործվում:
MHC-ի կենսաբանական դերըIIդասը չափազանց մեծ է: Փաստորեն, այս համալիրը ներգրավված է նրա կողմից ձեռք բերված ինդուկցիանցեխոտ արձագանք.Հակագենի մոլեկուլի բեկորներն արտահայտվում են հատուկ խմբի բջիջների ցիտոպլազմային թաղանթում, որը կոչվում է. անտիգեն ներկայացնող բջիջներ (ԱՊԿ): Սա նույնիսկ ավելի նեղ շրջանակ է բջիջների միջև, որոնք ունակ են սինթեզել MHC II դասը: Ամենաակտիվ APC-ն համարվում է դենդրիտային բջիջը, որին հաջորդում են B-լիմֆոցիտները և մակրոֆագերը:
Հիստոհամատեղելիության անտիգենները գլիկոպրոտեիններ են, որոնք հայտնաբերված են բոլոր բջիջների մակերեսին: Ի սկզբանե ճանաչվել է որպես պատվաստման ռեակցիաների հիմնական թիրախային անտիգեններ: Նույն տեսակի չափահաս դոնորից (ալոտրանսպլանտացիա) կամ այլ տեսակի (քսենոտրանսպլանտացիա) հյուսվածքի փոխպատվաստումը սովորաբար հանգեցնում է դրա մերժմանը: Մկների տարբեր տողերի միջև մաշկի փոխպատվաստման փորձերը ցույց են տվել, որ պատվաստման մերժումը պայմանավորված է իմունային պատասխանով օտար անտիգենների նկատմամբ, որոնք տեղակայված են դրա բջիջների մակերեսին: Հետագայում պարզվեց, որ T բջիջները ներգրավված են այս ռեակցիաներում: Ռեակցիաներն ուղղված են բջջային մակերեսի գլիկոպրոտեինների գենետիկորեն «օտար» տարբերակների դեմ, որոնք կոչվում են հիստոմատատելիության մոլեկուլներ (այսինքն՝ հյուսվածքների համատեղելիություն):
Հիստոհամատեղելիության հիմնական մոլեկուլները գլիկոպրոտեինների ընտանիք են, որոնք կոդավորված են կազմող գեներով հիմնական հիստոհամատեղելիության համալիր (WPC - հիմնական հիստոհամատեղելիության համալիր) MHC-ում տեղայնացված են գեները, որոնք վերահսկում են փոխպատվաստման հիմնական անտիգենները և գեները, որոնք որոշում են որոշակի հակագենի նկատմամբ իմունային պատասխանի ինտենսիվությունը, այսպես կոչված, Իր գեներ (իմունային պատասխան) MHC մոլեկուլները առկա են բոլոր բարձր ողնաշարավորների բջջի մակերեսին: Դրանք առաջին անգամ հայտնաբերվել են մկների մոտ և անվանվել H2 անտիգեններ ( հիստոհամատեղելիություն-2) Մարդկանց մեջ նրանք կոչվում են HLA(լեյկոցիտ, մարդու լեյկոցիտների հետ կապված), քանի որ դրանք ի սկզբանե հայտնաբերվել են լեյկոցիտների վրա։
Գոյություն ունեն MHC մոլեկուլների երկու հիմնական դաս, որոնցից յուրաքանչյուրը բջջային մակերեսի գլիկոպրոտեինների մի շարք է: մոլեկուլները MHC դասի Iարտահայտված գրեթե բոլոր բջիջների, մոլեկուլների վրա II դաս- իմունային պատասխանների մեջ ներգրավված բջիջների վրա (լիմֆոցիտներ, մակրոֆագեր): I դասի մոլեկուլները ճանաչվում են ցիտոտոքսիկ T-բջիջներով (մարդասպաններ), որոնք պետք է փոխազդեն վիրուսով վարակված մարմնի ցանկացած բջիջի հետ, մինչդեռ II դասի մոլեկուլները ճանաչվում են T-օգնականներով (Tx), որոնք հիմնականում փոխազդում են այլ բջիջների հետ։ ներգրավված է իմունային պատասխաններում, ինչպիսիք են B-լիմֆոցիտները և մակրոֆագները (հակագեն ներկայացնող բջիջներ):
Համաձայն անձեռնմխելիության կլոնային ընտրության տեսություն, մարմնում կան լիմֆոցիտների բազմաթիվ խմբեր (կլոններ), որոնք գենետիկորեն ծրագրավորված են արձագանքելու մեկ կամ մի քանի անտիգեններին։ Հետևաբար, յուրաքանչյուր հատուկ հակագեն ունի ընտրողական ազդեցություն՝ խթանելով միայն այն լիմֆոցիտները, որոնք կապ ունեն իր մակերեսային որոշիչների նկատմամբ:
Հակագենի հետ առաջին հանդիպման ժամանակ (այսպես կոչված. առաջնային արձագանք) լիմֆոցիտները գրգռվում և փոխակերպվում են բլաստային ձևերի, որոնք ունակ են բազմանալու և իմունոցիտների տարբերակման։ Տարածման արդյունքում ավելանում է համապատասխան կլոնի լիմֆոցիտների թիվը, որը «ճանաչել է» անտիգենը։ Տարբերակումը հանգեցնում է երկու տեսակի բջիջների. էֆեկտորև բջիջները հիշողություն. Էֆեկտորային բջիջները անմիջականորեն մասնակցում են օտար նյութի վերացման կամ չեզոքացմանը: Էֆեկտոր բջիջները ներառում են ակտիվացված լիմֆոցիտներ և պլազմային բջիջներ: Հիշողության բջիջները լիմֆոցիտներ են, որոնք վերադառնում են ոչ ակտիվ վիճակի, բայց կրում են տեղեկատվություն (հիշողություն) կոնկրետ անտիգենի հետ հանդիպման մասին։ Այս անտիգենի կրկնակի ներդրմամբ նրանք կարողանում են ապահովել ավելի մեծ ինտենսիվության արագ իմունային պատասխան (այսպես կոչված. երկրորդական արձագանք) լիմֆոցիտների ավելացման և իմունոցիտների ձևավորման պատճառով:
Կախված անտիգենների ոչնչացման մեխանիզմից՝ առանձնանում են բջջային իմունիտետը և հումորալ իմունիտետը։
ժամը բջջային անձեռնմխելիությունԷֆեկտոր բջիջները ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտներ են կամ սպանող լիմֆոցիտներ (մարդասպաններ): Նրանք անմիջականորեն մասնակցում են այլ օրգանների օտար բջիջների կամ սեփական պաթոլոգիական (օրինակ՝ ուռուցքային) բջիջների ոչնչացմանը և արտազատում լիտիկ նյութեր։ Նման ռեակցիան ընկած է օտար հյուսվածքների մերժման հիմքում փոխպատվաստման պայմաններում կամ մաշկի վրա քիմիական (զգայունացնող) նյութերի ազդեցության տակ, որոնք առաջացնում են գերզգայունություն (այսպես կոչված, հետաձգված տիպի գերզգայունություն) և այլ ռեակցիաներ:
ժամը հումորալ իմունիտետԷֆեկտոր բջիջները պլազմային բջիջներ են, որոնք սինթեզում և արյան մեջ հակամարմիններ են արտազատում:
Որոշ տերմիններ գործնական բժշկությունից.
· ագամմագլոբուլինեմիա(ագամմագլոբուլինեմիա; ա- + գամմա գլոբուլիններ + գր. հայմաարյուն; հիպոգամագլոբուլինեմիա, հակամարմինների անբավարարության համախտանիշ) - հիվանդությունների խմբի ընդհանուր անվանումը, որը բնութագրվում է արյան շիճուկում իմունոգոլոբուլինների մակարդակի բացակայությամբ կամ կտրուկ նվազմամբ.
· աուտոանտիգեններ(ավտո- + անտիգեններ) - մարմնի սեփական նորմալ անտիգենները, ինչպես նաև անտիգենները, որոնք առաջանում են տարբեր կենսաբանական և ֆիզիկա-քիմիական գործոնների ազդեցության տակ, որոնց առնչությամբ ձևավորվում են աուտոհակամարմիններ.
· աուտոիմուն ռեակցիա- մարմնի իմունային արձագանքը աուտոանտիգեններին;
· ալերգիա (ալերգիա; հունարեն ալոսայլ, տարբեր + Էրգոնգործողություն) - օրգանիզմի փոփոխված ռեակտիվության վիճակ՝ ցանկացած նյութի կամ սեփական հյուսվածքների բաղադրիչների նկատմամբ կրկնակի ազդեցության նկատմամբ նրա զգայունության բարձրացման տեսքով. Ալերգիան հիմնված է իմունային պատասխանի վրա, որը տեղի է ունենում հյուսվածքների վնասման դեպքում.
· ակտիվ իմունիտետանձեռնմխելիություն, որն առաջանում է մարմնի իմունային արձագանքից անտիգենի ներդրմանը.
Իմունային ռեակցիաներ իրականացնող հիմնական բջիջներն են՝ T- և B-լիմֆոցիտները (և վերջիններիս ածանցյալները՝ պլազմային բջիջները), մակրոֆագները, ինչպես նաև նրանց հետ փոխազդող մի շարք բջիջներ (մաստ բջիջներ, էոզինոֆիլներ և այլն)։
· Լիմֆոցիտներ
Լիմֆոցիտների պոպուլյացիան ֆունկցիոնալ առումով տարասեռ է: Լիմֆոցիտների երեք հիմնական տեսակ կա. T-լիմֆոցիտներ, B-լիմֆոցիտներեւ այսպես կոչված զրոլիմֆոցիտներ (0-բջիջներ): Լիմֆոցիտները զարգանում են ոսկրածուծի չտարբերակված լիմֆոիդ ոսկրածուծի պրոգենիտորներից և տարբերակվելուց հետո ձեռք են բերում իմունոլոգիական մեթոդներով հայտնաբերված ֆունկցիոնալ և ձևաբանական առանձնահատկություններ (մարկերների, մակերեսային ընկալիչների առկայություն): 0-լիմֆոցիտները (զրոյական) զուրկ են մակերեսային մարկերներից և համարվում են չտարբերակված լիմֆոցիտների պահուստային պոպուլյացիան:
· T-լիմֆոցիտներ- լիմֆոցիտների ամենաբազմաթիվ պոպուլյացիան, որը կազմում է արյան լիմֆոցիտների 70-90%-ը: Նրանք տարբերվում են տիմուսային գեղձում՝ թիմուսում (այստեղից էլ՝ իրենց անվանումը), մտնում են արյան և ավշի մեջ և բնակեցնում են իմունային համակարգի ծայրամասային օրգաններում՝ ավշային հանգույցներում (կեղևային նյութի խորը մաս), փայծաղի (ավշի պերիզարկերական թաղանթներ): հանգույցներ), տարբեր օրգանների մեկ և բազմակի ֆոլիկուլներում, որոնցում անտիգենների ազդեցության տակ ձևավորվում են T-իմունոցիտներ (էֆեկտոր) և T-հիշողության բջիջներ։ T-լիմֆոցիտները բնութագրվում են պլազմալեմայի վրա հատուկ ընկալիչների առկայությամբ, որոնք կարող են հատուկ ճանաչել և կապել անտիգենները: Այս ընկալիչները իմունային պատասխանի գեների արտադրանք են: T-լիմֆոցիտները ապահովում են բջջայինիմունիտետ, մասնակցում են հումորալ իմունիտետի կարգավորմանը, իրականացնում են ցիտոկինների արտադրություն անտիգենների ազդեցությամբ։
T-լիմֆոցիտների պոպուլյացիայի մեջ առանձնանում են բջիջների մի քանի ֆունկցիոնալ խմբեր՝ ցիտոտոքսիկ լիմֆոցիտներ (TC), կամ T- killers(TK), T-օգնականներ(Tx), T-suppressors(Ց). TK-ն ներգրավված է բջջային իմունիտետի ռեակցիաներում՝ ապահովելով օտար բջիջների և իրենց իսկ փոփոխված բջիջների (օրինակ՝ ուռուցքային բջիջների) ոչնչացումը (լիզը): Ռեցեպտորները թույլ են տալիս նրանց ճանաչել վիրուսների և ուռուցքային բջիջների սպիտակուցները իրենց մակերեսին։ Միևնույն ժամանակ, Tc-ի (մարդասպանների) ակտիվացումը տեղի է ունենում ազդեցության տակ հիստոհամատեղելիության անտիգեններօտար բջիջների մակերեսին.
Բացի այդ, T-լիմֆոցիտները ներգրավված են հումորալ իմունիտետի կարգավորման մեջ Tx-ի և Tc-ի օգնությամբ: Tx-ը խթանում է B-լիմֆոցիտների տարբերակումը, դրանցից պլազմային բջիջների ձևավորումը և իմունոգլոբուլինների (Ig) արտադրությունը։ Tx-ն ունի մակերեսային ընկալիչներ, որոնք կապվում են B բջիջների և մակրոֆագների պլազմոլեմայի սպիտակուցներին՝ խթանելով Tx-ի և մակրոֆագների բազմացումը, արտադրում են ինտերլեյկիններ (պեպտիդ հորմոններ), իսկ B բջիջները՝ հակամարմիններ արտադրելու:
Այսպիսով, Tx-ի հիմնական գործառույթը օտար անտիգենների ճանաչումն է (ներկայացված մակրոֆագների կողմից), ինտերլեյկինների սեկրեցումը, որոնք խթանում են B-լիմֆոցիտները և այլ բջիջները՝ մասնակցելու իմունային պատասխաններին:
· Արյան մեջ Tx-ի քանակի նվազումը հանգեցնում է օրգանիզմի պաշտպանական ռեակցիաների թուլացման (այս անհատներն ավելի հակված են վարակների): Նշվել է ՁԻԱՀ-ի վիրուսով վարակվածների Tx-ի քանակի կտրուկ նվազում։
· Tc-ն ունակ է արգելակել Tx-ի, B-լիմֆոցիտների և պլազմային բջիջների ակտիվությունը: Նրանք ներգրավված են ալերգիկ ռեակցիաների, գերզգայունության ռեակցիաների մեջ: Tc-ն ճնշում է B-լիմֆոցիտների տարբերակումը:
T-լիմֆոցիտների հիմնական գործառույթներից մեկը արտադրությունն է ցիտոկիններ, որոնք խթանող կամ արգելակող ազդեցություն ունեն իմունային պատասխանում ներգրավված բջիջների վրա (քիմոտակտիկ գործոններ, մակրոֆագային արգելակող գործոն՝ MIF, ոչ սպեցիֆիկ ցիտոտոքսիկ նյութեր և այլն)։
· բնական մարդասպաններ. Արյան լիմֆոցիտների շարքում, բացի վերը նկարագրված Tc-ներից, որոնք կատարում են քիլերների ֆունկցիա, կան, այսպես կոչված, բնական մարդասպաններ (Hk, ԼՂ), որոնք նույնպես մասնակցում են բջջային իմունիտետին։ Նրանք կազմում են պաշտպանության առաջին գիծը օտար բջիջների դեմ, գործում են անմիջապես՝ արագ քայքայելով բջիջները։ NK-ն սեփական մարմնում ոչնչացնում է ուռուցքային բջիջները և վիրուսով վարակված բջիջները: Tc-ն կազմում է երկրորդ պաշտպանական գիծը, քանի որ ժամանակ է պահանջվում, որպեսզի նրանք զարգանան ոչ ակտիվ T լիմֆոցիտներից, ուստի նրանք գործի են անցնում ավելի ուշ, քան Hc-ն: ՆԿ-ն 12-15 միկրոն տրամագծով խոշոր լիմֆոցիտներ են, ցիտոպլազմայում ունեն բլթակավոր միջուկ և ազուրոֆիլ հատիկներ (լիզոսոմներ)։
T- և B-լիմֆոցիտների զարգացում
· Իմունային համակարգի բոլոր բջիջների նախահայրը արյունաստեղծ ցողունային բջիջն է (HSC): HSC-ները տեղայնացվում են սաղմնային շրջանում՝ դեղնուցի պարկի մեջ, լյարդում և փայծաղում։ Սաղմնածինության ուշ շրջանում նրանք հայտնվում են ոսկրածուծում և շարունակում են բազմանալ հետծննդյան կյանքում։ Ոսկրածուծի HSC-ները արտադրում են լիմֆոպոեզի նախածննդային բջիջ (լիմֆոիդ բազմապրոգենիտոր բջիջ), որը առաջացնում է երկու տեսակի բջիջներ՝ նախա-T բջիջներ (T բջիջների նախահայրեր) և նախա-B բջիջներ (B բջիջների նախահայրեր):
T-լիմֆոցիտների տարբերակում
Pre-T բջիջները ոսկրածուծից արյան միջոցով գաղթում են դեպի իմունային համակարգի կենտրոնական օրգան՝ տիմուսային գեղձ։ Նույնիսկ սաղմի զարգացման շրջանում թիմուսային գեղձում ստեղծվում է միկրոմիջավայր, որը կարևոր է T-լիմֆոցիտների տարբերակման համար։ Միկրոմիջավայրի ձևավորման գործում հատուկ դեր է հատկացվում այս գեղձի ռետիկուլոէպիթելային բջիջներին, որոնք ունակ են մի շարք կենսաբանական ակտիվ նյութեր արտադրելու։ Տիմուս գաղթող Pre-T բջիջները ձեռք են բերում միկրոէկոլոգիական գրգռիչներին արձագանքելու ունակություն: Տիմուսի Pre-T բջիջները բազմանում են, վերածվում T-լիմֆոցիտների, որոնք կրում են բնորոշ թաղանթային անտիգեններ (CD4+, CD8+): T-լիմֆոցիտները առաջացնում և «հասցվում» են 3 տեսակի լիմֆոցիտների՝ Tc, Tx և Tc ծայրամասային ավշային օրգանների արյան շրջանառության և թիմուսից կախված գոտիներ: Տիմուսից գաղթող «կույս» T-լիմֆոցիտները (կուսական T-լիմֆոցիտներ) կարճատև են։ Ծայրամասային լիմֆոիդ օրգաններում հակագենի հետ հատուկ փոխազդեցությունը սկսում է դրանց տարածման և տարբերակման գործընթացները հասուն և երկարակյաց բջիջների (T-էֆեկտոր և T-հիշողության բջիջներ), որոնք կազմում են շրջանառվող T-լիմֆոցիտների մեծ մասը:
Ոչ բոլոր բջիջներն են արտագաղթում տիմուսային գեղձից: T-լիմֆոցիտների մի մասը մահանում է: Կարծիք կա, որ նրանց մահվան պատճառը անտիգենի կցումն է հակագեն-սպեցիֆիկ ընկալիչին։ Տիմուսում օտար անտիգեններ չկան, ուստի այս մեխանիզմը կարող է ծառայել T-լիմֆոցիտների հեռացմանը, որոնք կարող են արձագանքել մարմնի սեփական կառուցվածքների հետ, այսինքն. կատարել աուտոիմուն ռեակցիաներից պաշտպանվելու գործառույթ. Որոշ լիմֆոցիտների մահը գենետիկորեն ծրագրավորված է (ապոպտոզ):
· T բջիջների տարբերակման անտիգեններ. Լիմֆոցիտների տարբերակման գործընթացում դրանց մակերեսին հայտնվում են գլիկոպրոտեինների հատուկ թաղանթային մոլեկուլներ։ Նման մոլեկուլները (հակիգենները) կարելի է հայտնաբերել հատուկ մոնոկլոնալ հակամարմինների միջոցով։ Ձեռք են բերվել մոնոկլոնալ հակամարմիններ, որոնք արձագանքում են միայն մեկ բջջային թաղանթային հակագենի հետ։ Օգտագործելով մի շարք մոնոկլոնալ հակամարմիններ, կարելի է բացահայտել լիմֆոցիտների ենթապոպուլյացիաները: Կան մարդկային լիմֆոցիտների տարբերակիչ անտիգենների հակամարմինների հավաքածուներ: Հակամարմինները կազմում են համեմատաբար քիչ խմբեր (կամ «կլաստերներ»), որոնցից յուրաքանչյուրը ճանաչում է մեկ բջջի մակերեսի սպիտակուց։ Ստեղծվել է մոնոկլոնալ հակամարմիններով հայտնաբերված մարդու լեյկոցիտների տարբերակման անտիգենների անվանացանկ։ Այս CD նոմենկլատուրան ( CD - տարբերակման կլաստեր- տարբերակման կլաստեր) հիմնված է մոնոկլոնալ հակամարմինների խմբերի վրա, որոնք արձագանքում են նույն տարբերակման անտիգեններին:
· Ստացվել են պոլիկլոնալ հակամարմիններ մարդու T-լիմֆոցիտների մի շարք տարբերակիչ անտիգենների նկատմամբ: T բջիջների ընդհանուր պոպուլյացիան որոշելիս կարող են օգտագործվել CD առանձնահատկությունների մոնոկլոնալ հակամարմիններ (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7):
· Հայտնի են T-բջիջների տարբերակիչ անտիգենները, որոնք բնորոշ են կա՛մ օնտոգենեզի որոշակի փուլերի, կա՛մ ֆունկցիոնալ ակտիվությամբ տարբեր ենթապոպուլյացիաների համար։ Այսպիսով, CD1-ը տիմուսում T-բջիջների հասունացման վաղ փուլի մարկեր է: Թիմոցիտների տարբերակման ժամանակ CD4 և CD8 մարկերները միաժամանակ արտահայտվում են դրանց մակերեսին։ Այնուամենայնիվ, հետագայում CD4 մարկերը անհետանում է բջիջների մի մասից և մնում է միայն այն ենթապոպուլյացիայի վրա, որը դադարել է արտահայտել CD8 անտիգենը: Հասուն CD4+ բջիջները Th. CD8 անտիգենն արտահայտվում է ծայրամասային T բջիջների մոտ ⅓-ի վրա, որոնք հասունանում են CD4+/CD8+ T լիմֆոցիտներից: CD8+ T բջիջների ենթապոպուլյացիան ներառում է ցիտոտոքսիկ և ճնշող T լիմֆոցիտներ: CD4 և CD8 գլիկոպրոտեինների դեմ հակամարմինները լայնորեն օգտագործվում են T բջիջները համապատասխանաբար Tx և Tc-ի տարբերելու և բաժանելու համար:
Բացի տարբերակիչ անտիգեններից, հայտնի են նաև T-լիմֆոցիտների հատուկ մարկերներ:
· Հակագենների համար T-բջիջների ընկալիչները հակամարմինների նման հետերոդիմերներ են, որոնք բաղկացած են α- և β-պոլիպեպտիդային շղթաներից: Շղթաներից յուրաքանչյուրն ունի 280 ամինաթթու երկարություն, և յուրաքանչյուր շղթայի մեծ արտաբջջային հատվածը ծալված է երկու Ig նման տիրույթների՝ մեկ փոփոխական (V) և մեկ հաստատուն (C): Հակամարմինների նման հետերոդիմերը կոդավորված է գեներով, որոնք հավաքվում են մի քանի գենային հատվածներից՝ տիմուսում T բջիջների զարգացման ընթացքում։
Տարբերակել հակագեն-անկախ և հակագեն-կախյալ տարբերակումը և B- և T-լիմֆոցիտների մասնագիտացումը:
· Անտիգենից անկախտարածումը և տարբերակումը գենետիկորեն ծրագրավորված են բջիջների ձևավորման համար, որոնք ունակ են որոշակի տեսակի իմունային պատասխան տալ, երբ նրանք բախվում են հատուկ հակագենի՝ լիմֆոցիտների պլազմոլեմայի վրա հատուկ «ընկալիչների» հայտնվելու պատճառով: Այն տեղի է ունենում իմունիտետի կենտրոնական օրգաններում (տիմուս, ոսկրածուծ կամ Ֆաբրիցիուսի բուրսա թռչունների մոտ) միկրոմիջավայրը ձևավորող բջիջների կողմից արտադրվող հատուկ գործոնների ազդեցության տակ (ռետիկուլային ստրոմա կամ ռետիկուլոէպիթելային բջիջներ տիմուսում):
· հակագենից կախված T- և B-լիմֆոցիտների բազմացումը և տարբերակումը տեղի է ունենում, երբ նրանք հանդիպում են ծայրամասային ավշային օրգաններում հակագենների՝ էֆեկտոր բջիջների և հիշողության բջիջների ձևավորմամբ (պահպանելով գործող անտիգենի մասին տեղեկատվությունը):
Ստացված T-լիմֆոցիտները կազմում են լողավազան երկարակյաց, շրջանառվող լիմֆոցիտներ և B-լիմֆոցիտներ - կարճատևբջիջները.
66. Բ-լիմֆոցիտների բնութագրերը.
B-լիմֆոցիտները հիմնական բջիջներն են, որոնք մասնակցում են հումորալ իմունիտետին: Մարդկանց մոտ դրանք ձևավորվում են կարմիր ոսկրածուծի SCM-ից, այնուհետև մտնում են արյան մեջ և այնուհետև բնակեցնում ծայրամասային ավշային օրգանների B գոտիները՝ փայծաղը, ավշային հանգույցները, բազմաթիվ ներքին օրգանների լիմֆոիդ ֆոլիկուլները: Նրանց արյունը պարունակում է լիմֆոցիտների ամբողջ պոպուլյացիայի 10-30%-ը։
B-լիմֆոցիտները բնութագրվում են պլազմալեմայի վրա անտիգենների համար մակերեսային իմունոգլոբուլինային ընկալիչների (SIg կամ MIg) առկայությամբ: Յուրաքանչյուր B բջիջ պարունակում է 50,000-150,000 հակագենային հատուկ SIg մոլեկուլ: B-լիմֆոցիտների պոպուլյացիայի մեջ կան տարբեր SIg բջիջներ. մեծամասնությունը (⅔) պարունակում է IgM, ավելի փոքր թիվը (⅓) պարունակում է IgG, և մոտ 1-5% պարունակում է IgA, IgD, IgE: B-լիմֆոցիտների պլազմային թաղանթում կան նաև կոմպլեմենտի (C3) և Fc ընկալիչների ընկալիչներ։
Հակագենի ազդեցության ներքո ծայրամասային ավշային օրգանների B-լիմֆոցիտները ակտիվանում են, բազմանում, տարբերվում պլազմային բջիջների՝ ակտիվորեն սինթեզելով տարբեր դասերի հակամարմիններ, որոնք մտնում են արյան, ավշի և հյուսվածքային հեղուկի մեջ։
B-լիմֆոցիտների տարբերակում
B-բջիջների պրեկուրսորները (նախա-B-բջիջներ) ավելի են զարգանում թռչունների մոտ Fabricius-ի (բուրսա) բուրսայում, որտեղից առաջացել է B-լիմֆոցիտներ անվանումը, մարդկանց և կաթնասունների մոտ՝ ոսկրածուծում:
Պայուսակ Fabricius (bursa Fabricii) - թռչունների իմունոպոեզի կենտրոնական օրգանը, որտեղ տեղի է ունենում B-լիմֆոցիտների զարգացում, գտնվում է կլոակայում: Նրա մանրադիտակային կառուցվածքը բնութագրվում է էպիթելիով պատված բազմաթիվ ծալքերի առկայությամբ, որոնցում գտնվում են թաղանթով սահմանափակված լիմֆոիդ հանգույցները։ Հանգույցները պարունակում են էպիթելիոցիտներ և լիմֆոցիտներ տարբերակման տարբեր փուլերում: Էմբրիոգենեզի ժամանակ ֆոլիկուլի կենտրոնում ձևավորվում է ուղեղի գոտի, իսկ ծայրամասում (թաղանթից դուրս)՝ կեղևային գոտի, որի մեջ հավանաբար գաղթում են ուղեղի գոտու լիմֆոցիտները։ Շնորհիվ այն բանի, որ թռչունների մոտ Ֆաբրիցիուսի բուրսայում ձևավորվում են միայն B-լիմֆոցիտներ, այն հարմար օբյեկտ է այս տեսակի լիմֆոցիտների կառուցվածքը և իմունաբանական բնութագրերը ուսումնասիրելու համար: B-լիմֆոցիտների ուլտրամիկրոսկոպիկ կառուցվածքը բնութագրվում է ցիտոպլազմայում ռիբոսոմների խմբերի առկայությամբ՝ վարդակների տեսքով։ Այս բջիջներն ունեն ավելի մեծ միջուկներ և ավելի քիչ խիտ քրոմատին, քան T-լիմֆոցիտները՝ էխրոմատինի ավելացված պարունակության պատճառով:
B-լիմֆոցիտները տարբերվում են բջիջների այլ տեսակներից իմունոգոլոբուլիններ սինթեզելու ունակությամբ: Հասուն B-լիմֆոցիտները բջջաթաղանթի վրա արտահայտում են Ig: Նման թաղանթային իմունոգլոբուլինները (MIg) գործում են որպես հակագենային հատուկ ընկալիչներ:
Pre-B բջիջները սինթեզում են ներբջջային ցիտոպլազմային IgM, բայց չունեն մակերեսային իմունոգլոբուլինի ընկալիչներ: Ոսկրածուծի Վիրջիլ B լիմֆոցիտները ունեն IgM ընկալիչներ իրենց մակերեսին: Հասուն B-լիմֆոցիտները իրենց մակերեսի վրա կրում են տարբեր դասերի իմունոգոլոբուլինային ընկալիչներ՝ IgM, IgG և այլն։
Տարբերակված B-լիմֆոցիտները մտնում են ծայրամասային լիմֆոիդ օրգաններ, որտեղ անտիգենների ազդեցության տակ տեղի է ունենում B-լիմֆոցիտների բազմացում և հետագա մասնագիտացում՝ պլազմային բջիջների և հիշողության B-բջիջների (VP) ձևավորմամբ:
Բազմաթիվ B բջիջներ իրենց զարգացման ընթացքում մեկ դասի հակամարմիններ արտադրողից անցնում են այլ դասի հակամարմիններ արտադրելու։ Այս գործընթացը կոչվում է դասի փոխարկում: Բոլոր B բջիջները սկսում են իրենց հակամարմինների սինթեզի ակտիվությունը՝ արտադրելով IgM մոլեկուլներ, որոնք ներառված են պլազմային թաղանթում և ծառայում են որպես հակագենի ընկալիչներ: Այնուհետև, նույնիսկ նախքան հակագենի հետ փոխազդելը, B բջիջների մեծ մասն անցնում է IgM և IgD մոլեկուլների միաժամանակյա սինթեզին։ Երբ կույս B բջիջն անցնում է միայն թաղանթով կապված IgM արտադրելուց միևնույն ժամանակ թաղանթով կապված IgM և IgD արտադրելուն, փոխարկումը հավանաբար պայմանավորված է ՌՆԹ-ի մշակման փոփոխությամբ:
Հակագենով խթանվելիս այդ բջիջներից մի քանիսը ակտիվանում են և սկսում են արտազատել IgM հակամարմիններ, որոնք գերակշռում են առաջնային հումորալ արձագանքում:
Հակագենով խթանված այլ բջիջներ անցնում են IgG, IgE կամ IgA հակամարմիններ արտադրելու; Հիշողության B բջիջները կրում են այդ հակամարմինները իրենց մակերեսին, իսկ ակտիվ B բջիջները արտազատում են դրանք: IgG, IgE և IgA մոլեկուլները միասնաբար կոչվում են երկրորդական դասի հակամարմիններ, քանի որ դրանք ձևավորվում են միայն հակագենի մարտահրավերից հետո և գերակշռում են երկրորդական հումորալ արձագանքներում:
Մոնոկլոնալ հակամարմինների օգնությամբ հնարավոր եղավ բացահայտել որոշակի դիֆերենցիացիոն անտիգեններ, որոնք նույնիսկ մինչև ցիտոպլազմային μ-շղթաների հայտնվելը հնարավորություն են տալիս դրանք կրող լիմֆոցիտը վերագրել B-բջջային գծին: Այսպիսով, CD19 անտիգենը ամենավաղ մարկերն է, որը թույլ է տալիս լիմֆոցիտ վերագրել B-բջիջների շարքին: Այն առկա է ոսկրածուծի նախա-B բջիջների վրա, բոլոր ծայրամասային B բջիջների վրա:
CD20 խմբի մոնոկլոնալ հակամարմինների կողմից հայտնաբերված հակագենը հատուկ է B-լիմֆոցիտների համար և բնութագրում է տարբերակման հետագա փուլերը:
Հյուսվածքաբանական հատվածներում CD20 անտիգենը հայտնաբերվում է լիմֆոիդ հանգույցների բակտերիալ կենտրոնների B-բջիջների վրա՝ ավշային հանգույցների կեղևային նյութում։ B-լիմֆոցիտները կրում են նաև մի շարք այլ (օրինակ՝ CD24, CD37) մարկերներ:
67. Մակրոֆագները կարեւոր դեր են խաղում օրգանիզմի ինչպես բնական, այնպես էլ ձեռքբերովի իմունիտետում։ Մակրոֆագների մասնակցությունը բնական անձեռնմխելիությանը դրսևորվում է նրանց ֆագոցիտոզ ունակությամբ և մի շարք ակտիվ նյութերի սինթեզում՝ մարսողական ֆերմենտներ, կոմպլեմենտ համակարգի բաղադրիչներ, ֆագոցիտին, լիզոզիմ, ինտերֆերոն, էնդոգեն պիրոգեն և այլն: բնական անձեռնմխելիության գործոններ. Նրանց դերը ձեռք բերված անձեռնմխելիության մեջ կայանում է նրանում, որ անտիգենը պասիվ փոխանցում է իմունային կոմպետենտ բջիջներին (T- և B-լիմֆոցիտներ)՝ անտիգեններին հատուկ պատասխանի ինդուկցիայի մեջ: Մակրոֆագները ներգրավված են նաև իմունային հոմեոստազի ապահովման գործում՝ վերահսկելով բջիջների վերարտադրությունը, որոնք բնութագրվում են մի շարք անոմալիաներով (ուռուցքային բջիջներ):
Հակագենների մեծ մասի ազդեցության տակ իմունային պատասխանների օպտիմալ զարգացման համար մակրոֆագների մասնակցությունը անհրաժեշտ է ինչպես իմունիտետի առաջին ինդուկտիվ փուլում, երբ նրանք խթանում են լիմֆոցիտները, այնպես էլ դրա վերջնական փուլում (արտադրողական), երբ նրանք մասնակցում են իմունիտետի արտադրությանը: հակամարմիններ և անտիգենի ոչնչացում: Մակրոֆագների կողմից ֆագոցիտացված անտիգենները առաջացնում են ավելի ուժեղ իմունային պատասխան, քան նրանց կողմից չֆագոցիտացվածները: Մակրոֆագների շրջափակումը կենդանիների օրգանիզմում իներտ մասնիկների (օրինակ՝ դիակների) ներմուծմամբ զգալիորեն թուլացնում է իմունային պատասխանը։ Մակրոֆագներն ունակ են ֆագոցիտացնել ինչպես լուծելի (օրինակ՝ սպիտակուցներ), այնպես էլ մասնիկավոր անտիգենները։ Կորպուսկուլյար անտիգենները առաջացնում են ավելի ուժեղ իմունային պատասխան:
Որոշ տեսակի անտիգեններ, ինչպիսիք են պնևմակոկները, որոնք պարունակում են ածխաջրածին բաղադրիչ մակերեսի վրա, կարող են ֆագոցիտացվել միայն նախնական օպսոնիզացիա. Ֆագոցիտոզը մեծապես հեշտանում է, եթե օտար բջիջների հակագենային որոշիչները օփսոնիզացված են, այսինքն. կապված է հակամարմինների կամ հակամարմինների կոմպլեմենտների հետ: Օփսոնացման գործընթացն ապահովվում է մակրոֆագի մեմբրանի վրա ընկալիչների առկայությամբ, որոնք կապում են հակամարմինների մոլեկուլի մի մասը (Fc հատված) կամ կոմպլեմենտի մի մասը (C3): Միայն IgG դասի հակամարմինները կարող են ուղղակիորեն կապվել մարդկանց մակրոֆագի թաղանթին, երբ դրանք համակցված են համապատասխան հակագենի հետ: Կոմպլեմենտի առկայության դեպքում IgM-ը կարող է կապվել մակրոֆագի մեմբրանի հետ: Մակրոֆագները կարողանում են «ճանաչել» լուծվող անտիգենները, օրինակ՝ հեմոգլոբինը։
Հակագենների ճանաչման մեխանիզմում երկու փուլ սերտորեն կապված են միմյանց հետ. Առաջին քայլը ֆագոցիտոզն է և հակագենի մարսողությունը: Երկրորդ փուլում մակրոֆագ ֆագոլիզոսոմները կուտակում են պոլիպեպտիդներ, լուծվող անտիգեններ (շիճուկի ալբումիններ) և կորպուսուլյար բակտերիալ անտիգեններ։ Մի քանի ներմուծված անտիգեններ կարող են հայտնաբերվել նույն ֆագոլիզոսոմներում: Տարբեր ենթաբջջային ֆրակցիաների իմունոգենության ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ ամենաակտիվ հակամարմինների ձևավորումը պայմանավորված է լիզոսոմների մարմնում ներթափանցմամբ: Հակագենը հայտնաբերված է նաև բջջային թաղանթներում: Մակրոֆագների կողմից արտազատվող մշակված հակագենային նյութի մեծ մասը խթանող ազդեցություն ունի T- և B-լիմֆոցիտների կլոնների տարածման և տարբերակման վրա: Փոքր քանակությամբ հակագենային նյութը կարող է երկար ժամանակ պահպանվել մակրոֆագներում առնվազն 5 պեպտիդներից բաղկացած քիմիական միացությունների տեսքով (հնարավոր է ՌՆԹ-ի հետ կապված):
Լիմֆյան հանգույցների և փայծաղի B գոտիներում կան մասնագիտացված մակրոֆագներ (դենդրիտիկ բջիջներ), որոնց բազմաթիվ պրոցեսների մակերեսին պահվում են բազմաթիվ անտիգեններ, որոնք մտնում են օրգանիզմ և փոխանցվում B-լիմֆոցիտների համապատասխան կլոններին։ Լիմֆատիկ ֆոլիկուլների T-գոտիներում տեղակայված են միաձուլվող բջիջներ, որոնք ազդում են T-լիմֆոցիտների կլոնների տարբերակման վրա։
Այսպիսով, մակրոֆագները անմիջականորեն ներգրավված են բջիջների (T- և B-լիմֆոցիտներ) համագործակցության մեջ մարմնի իմունային պատասխաններում:
Չարլզ Բ . Հյուսն (Չարլզ IN . ատաղձագործ)
Անտիգենները, որոնք ապահովում են անհատների ներտեսակային տարբերությունները, նշանակվում են որպես ալոանտիգեններ, և երբ դրանք ներառվում են ալոգեն հյուսվածքային փոխպատվաստման մերժման գործընթացում, դրանք հայտնի են դառնում որպես հյուսվածքային համատեղելիության (հիստոհամատեղելիության) անտիգեններ: Էվոլյուցիան ֆիքսել է սերտորեն կապված հիստոմատատիվ գեների մեկ շրջան, որոնց արտադրանքները բջջի մակերեսի վրա ուժեղ արգելք են ստեղծում ալոտրանսպլանտացիայի համար: «Հիստոհամատեղելիության հիմնական անտիգեններ» (հիմնական հյուսվածհամատեղելիության անտիգեններ) և «հիմնական հյուսվածհամատեղելիության գենային համալիր» (MHC) (հիմնական հյուսվածհամատեղելիության գենային համալիր) տերմինները համապատասխանաբար վերաբերում են այս քրոմոսոմային շրջանի գենային արտադրանքներին և գեներին: Հիստոհամատեղելիության բազմաթիվ աննշան անտիգեններ, ընդհակառակը, կոդավորված են գենոմի մի քանի շրջաններով: Դրանք համապատասխանում են տարբեր գործառույթներ կատարող մոլեկուլների ավելի թույլ ալոանտիգենային տարբերություններին։ MHC որոշիչները կրող կառուցվածքները էական դեր են խաղում բջիջների և հյուսվածքների տարբերակման ժամանակ իմունիտետի և ինքնաճանաչման գործում: Իմունային պատասխանի MHC-հսկողության մասին տեղեկատվությունը ստացվել է կենդանիների վրա կատարված փորձերի ժամանակ, երբ իմունային պատասխանի գեները քարտեզագրվել են MHC-ի մկների (H-2), առնետների (RT1), ծովախոզուկների (GPLA) ներսում: Մարդկանց մեջ MHC-ն կոչվում է HLA: HLA հապավումի առանձին տառերին տրվում են տարբեր նշանակություններ, և միջազգային համաձայնությամբ, HLA-ն ծառայում է մարդու MHC համալիրը նշանակելու համար:
MHC-ի մասին կարելի է մի քանի ընդհանրացումներ անել: Նախ, փոքր տարածաշրջանում (2 ցենտիմորգանից պակաս) MHC-ն կոդավորում է գենային արտադրանքի երեք դաս: I դասի մոլեկուլները, որոնք արտահայտված են գրեթե բոլոր բջիջներով, պարունակում են մեկ ծանր և մեկ թեթև պոլիպեպտիդ շղթա և հանդիսանում են երեք կրկնօրինակված տեղանքների արտադրանքներ՝ HLA-A, HLA-B և HLA-C: II դասի մոլեկուլները, որոնց արտահայտությունը սահմանափակվում է B-լիմֆոցիտներով, մոնոցիտներով և ակտիվացված T-լիմֆոցիտներով, պարունակում են անհավասար չափի երկու պոլիպեպտիդային շղթաներ (a և b) և հանդիսանում են մի քանի սերտ կապված գեների արտադրանք, որոնք միասին կոչվում են HLA-D գոտի: . III դասի մոլեկուլները լրացնում են C4, C2 և Bf բաղադրիչները: Երկրորդ, I և II դասի մոլեկուլները բարդույթ են կազմում կեղծ հակագենի հետ, կամ հիստոմատատիվության հակագենը և կեղծ հակագենը միասին ճանաչվում են T-լիմֆոցիտների կողմից, որոնք ունեն հակագենի համար համապատասխան ընկալիչ: Իմունային պատասխանի սկզբնական և էֆեկտորային փուլում ես-ի և ոչ-ես-ի ճանաչումն ուղղակիորեն ուղղորդվում է I և II դասերի մոլեկուլներով: Երրորդ, մարդկանց միջբջջային փոխազդեցությունների վերաբերյալ հստակ սահմանափակումներ չկան, որոնք ներառում են ճնշող T-լիմֆոցիտներ, սակայն HLA գեների դերը բավականին կարևոր է ճնշող T-բջիջների գործունեության որոշ դրսևորումների համար: Չորրորդ, MHC շրջանը պարունակում է գեներ ֆերմենտային համակարգերի համար, որոնք անմիջականորեն կապված չեն իմունիտետի հետ, բայց կարևոր են կմախքի աճի և զարգացման համար: Հայտնի HLA տեղանքները 6-րդ քրոմոսոմի կարճ թևի վրա ցուցադրված են 63-1-ում:
HLA համակարգի տեղանքները. I դասի անտիգեններ HLA դասի I անտիգենները որոշվում են շճաբանական եղանակով՝ օգտագործելով մարդկային շիճուկները, հիմնականում բազմածին կանանցից, և ավելի քիչ՝ օգտագործելով մոնոկլոնալ հակամարմիններ: I դասի անտիգենները շարժվում են տարբեր խտություններով մարմնի բազմաթիվ հյուսվածքներում, ներառյալ B բջիջները, T բջիջները և թրոմբոցիտները, բայց ոչ հասուն էրիթրոցիտների վրա: Շճաբանական հայտնաբերման առանձնահատկությունների թիվը մեծ է, և HLA համակարգը ամենապոլիմորֆն է մարդու հայտնի գենետիկ համակարգերից: HLA համալիրում երեք տեղամաս հստակորեն սահմանված են շճաբանականորեն հայտնաբերվող HLA I դասի անտիգենների համար: 1-ին դասի յուրաքանչյուր անտիգեն պարունակում է b 2-միկրոգլոբուլինի ենթամիավոր (մոլ. քաշ 11500) և ծանր շղթա (մոլ. քաշ. 44000), որոնք կրում են հակագենային առանձնահատկություն (63-2): Գոյություն ունեն 70 լավ սահմանված A և B առանձնահատկություններ և ութ C տեղորոշիչներ: HLA անվանումը սովորաբար օգտագործվում է հիմնական հիստոկոմպլեքսի անտիգենների անվանման համար, բայց կարող է բաց թողնել, երբ համատեքստը թույլ է տալիս: Անտիգենները, որոնք դասակարգված են ԱՀԿ-ի կողմից անվերջորեն, նշանակվում են w-ով` տեղանունից հետո: Լոկուսի նշանակմանը հաջորդող թիվը ծառայում է որպես հակագենի սեփական անուն: Աֆրիկայի, Ասիայի և Օվկիանիայի պոպուլյացիաների HLA անտիգենները ներկայումս լավ հստակեցված չեն, թեև դրանք ներառում են արևմտաեվրոպական ծագում ունեցող մարդկանց ընդհանուր անտիգեններից մի քանիսը: HLA անտիգենների բաշխումը տարբեր է ռասայական տարբեր խմբերում, և դրանք կարող են օգտագործվել որպես մարդաբանական մարկեր հիվանդությունների և միգրացիոն գործընթացների ուսումնասիրության ժամանակ:
63-1. 6-րդ քրոմոսոմի սխեմատիկ ներկայացում.
Ցուցադրված է HLA գոտու տեղայնացումը կարճ թեւի 21-րդ շրջանում: HLA-A, HLA-B և HLA-C լոկուսները ծածկագրում են I դասի ծանր շղթաները (44000), մինչդեռ I դասի մոլեկուլների b2-միկրոգլոբուլինի թեթև շղթան (11500) կոդավորված է 15-րդ քրոմոսոմի գենով: HLA- D գոտին (II դաս) գտնվում է ցենտրոմերում՝ կապված A, B և C տեղավայրերի հետ՝ սերտորեն կապված գեներով կոմպլեմենտի C4A, C4B, Bf և C2 բաղադրիչների համար B-D տարածաշրջանում: Կոմպլեմենտի գեների հերթականությունը հաստատված չէ։ D-տարածաշրջանի II դասի յուրաքանչյուր մոլեկուլ ձևավորվում է a- և b-շղթաներով: Նրանք շարժվում են բջջային մակերեսով տարբեր տարածքներում (DP, DQ և DR): a և b նիշերին նախորդող թիվը նշանակում է, որ այս տեսակի շղթայի համար կան տարբեր գեներ, օրինակ՝ DR-ի համար կան երեք b-շղթա գեներ, ուստի արտահայտված մոլեկուլները կարող են լինել 1ba, 2ba կամ 3ba։ DRw52 (MT2) և DRw53 (MT3) անտիգենները գտնվում են 2b շղթայի վրա, մինչդեռ DR-ը lb շղթայի վրա է: DR-ն ոչ պոլիմորֆ է, մինչդեռ DQ անտիգենի մոլեկուլները պոլիմորֆ են ինչպես a-, այնպես էլ b-շղթաներում (2a2b): DQ այլ տեսակներ (1a1b) ունեն սահմանափակ պոլիմորֆիզմ: DP պոլիմորֆիզմը կապված է b-շղթաների հետ: HLA շրջանի ընդհանուր երկարությունը մոտ 3 սմ է։
Քանի որ քրոմոսոմները զուգակցված են, յուրաքանչյուր անհատ ունի մինչև վեց շճաբանական հայտնաբերվող HLA-A, HLA-B և HLA-C անտիգեններ՝ երեքական յուրաքանչյուր ծնողից: Այս բազմատեսակներից յուրաքանչյուրը նշանակված է որպես հապլոտիպ, և ըստ պարզ Մենդելյան ժառանգության՝ սերունդների մեկ քառորդն ունի նույնական հապլոտիպեր, կեսը սովորական հապլոտիպերի մասն է, իսկ մնացած քառորդը լիովին անհամատեղելի է (63-3): Այս գենային համալիրի դերի նշանակությունը փոխպատվաստման արձագանքում հաստատվում է նրանով, որ մեկ սերնդի սերունդների մեջ դոնոր-ստացող զույգերի հապլոտիպային ընտրությունը ապահովում է երիկամների փոխպատվաստման լավագույն արդյունքները` երկարաժամկետ գոյատևման մոտ 85-90%-ը: (գլուխ 221):
II դասի անտիգեններ. HLA-D գոտին հարում է 6-րդ քրոմոսոմի (63-1) կարճ թևի I դասի տեղանքներին: Այս շրջանը կոդավորում է II դասի մոլեկուլների մի շարք, որոնցից յուրաքանչյուրը պարունակում է a-շղթա (մոլեկուլային քաշը 29000) և b-շղթա (մոլեկուլային քաշը 34000) (63-2): Այս տարածաշրջանում անհամատեղելիությունը, հատկապես DR անտիգեններում, որոշում է լիմֆոցիտների պրոլիֆերատիվ արձագանքը in vitro: Խառը լիմֆոցիտային ռեակցիան (MLR) գնահատվում է խառը լիմֆոցիտային կուլտուրաներում (MLC) տարածման մակարդակով և կարող է դրական լինել նույնիսկ այն դեպքում, երբ նույնական է HLA-A, HLA-B և HLA-C անտիգենների համար (63-3): HLA-D անտիգենները հայտնաբերվում են ստանդարտ խթանող լիմֆոցիտների միջոցով, որոնք հոմոզիգոտ են HLA-D-ի համար և ապաակտիվացվում են ռենտգենյան ճառագայթների կամ միտոմիցին C-ի միջոցով՝ միակողմանի արձագանք հաղորդելու համար: Գոյություն ունեն 19 այդպիսի անտիգեններ (HLA-Dwl-19), որոնք հայտնաբերվել են հոմոզիգոտ տիպային բջիջների միջոցով:
HLA-D-ի որոշման փորձերը շճաբանական մեթոդներով սկզբում հնարավորություն տվեցին հայտնաբերել D-կապակցված (DR) անտիգենների մի շարք, որոնք արտահայտված էին B լիմֆոցիտների, մոնոցիտների և ակտիվացված T լիմֆոցիտների II դասի մոլեկուլների վրա: Այնուհետեւ նկարագրվեցին սերտորեն կապված այլ հակագենային համակարգեր, որոնք ստացան տարբեր անվանումներ (MB, MT, DC, SB): Այժմ հաստատվել է II դասի մոլեկուլների առանձին խմբերի ինքնությունը, իսկ համապատասխան ա - իսկ b-շղթաները մեկուսացված և հաջորդականացված են: 63-1-ում ցուցադրված II դասի գեների քարտեզը արտացոլում է գեների և մոլեկուլային շրջանների նվազագույն քանակը: Թեև II զանգվածի մոլեկուլը կարող է պարունակել DRa ծնողներից մեկի հապլոտիպից և DRb մյուսից (փոխլրացում), DP, DQ, DR յուրաքանչյուր շրջանից դուրս կոմբինատորիկան հազվադեպ է, եթե ոչ անհնար: DR մոլեկուլները և որոշ չափով DQ-ն կարող են խթան հանդիսանալ առաջնային MLR-ի համար: Երկրորդային MLR-ն սահմանվում է որպես լիմֆոցիտներով պրիմիդացված թեստ (PLT) և առաջնային պատասխանի համար 6-7 օրվա փոխարեն ստացվում է 24-36 ժամ: DP ալոանտիգենները հայտնաբերվել են PLT խթանման ունակության շնորհիվ, թեև դրանք չեն տալիս առաջնային MLR: Չնայած B-լիմֆոցիտները և ակտիվացված T-լիմֆոցիտները արտահայտում են II դասի մոլեկուլների բոլոր երեք խմբերը, DQ անտիգենները չեն արտահայտվում DP- և DR-դրական մոնոցիտների 60-90%-ի վրա:
63-2. I և II դասի բջջի մակերեսի մոլեկուլների սխեմատիկ ներկայացում:
I դասի մոլեկուլները բաղկացած են երկու պոլիպեպտիդ շղթայից։ Ծանր շղթա կառամատույցով. 44000 քաշով անցնում է պլազմային թաղանթով; նրա արտաքին հատվածը բաղկացած է երեք տիրույթներից (a 1, a 2 և a 3), որոնք ձևավորվում են դիսուլֆիդային կապերով: Թեթև շղթա մոլով: 11500 զանգվածով (b2-microglobulin, b2mu) կոդավորված է 15-րդ քրոմոսոմով և ոչ կովալենտորեն կապված է ծանր շղթայի հետ: Ամինաթթուների հոմոլոգիան I դասի մոլեկուլների միջև կազմում է 80-85%, a 1 և a 2 շրջաններում նվազում է մինչև 50%, ինչը հավանաբար համապատասխանում է ալոանտիգենային պոլիմորֆիզմի շրջաններին: II դասի մոլեկուլները ձևավորվում են երկու ոչ կովալենտային կապակցված պոլիպստիդային շղթաներով՝ ա-շղթայով պիերայով։ 34000 զանգվածով և 29000 մոլային զանգված ունեցող b-շղթայով: Յուրաքանչյուր շղթա պարունակում է երկու տիրույթ՝ ձևավորված դիսուլֆիդային կապերով (S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Ռեկտոր, Նյու Յորք: Սամիդերս, 1985):
63-3։ 6-րդ քրոմոսոմի HLA շրջան. HLA հապլոտիպերի ժառանգություն: Կապակցված գեների յուրաքանչյուր քրոմոսոմային հատված նշանակվում է որպես հապլոտիպ, և յուրաքանչյուր անհատ յուրաքանչյուր ծնողից ժառանգում է մեկ հապլոտիպ: Դիագրամը ցույց է տալիս այս հիպոթետիկ անհատի համար a և b հապլոտիպերի A, B և C անտիգենները. ստորև, հապլոտիպերի անվանումները բացահայտված են տեքստին համապատասխան: Եթե աբ հապլոտիպ ունեցող տղամարդը ամուսնանում է cd հապլոտիպով կնոջ հետ, ապա սերունդը կարող է լինել միայն չորս տեսակի (HLA-ի առումով): Եթե մեյոզի ժամանակ ծնողներից մեկը ենթարկվում է ռեկոմբինացիայի (նշվում է կոտրված գծերով), ապա դա հանգեցնում է փոփոխված հապլոտիպի ձևավորմանը։ Փոփոխված հապլոտիպերի հաճախականությունը երեխաների մոտ ծառայում է որպես գենետիկ խուղակի հեռավորությունների չափում (1% ռեկոմբինացիայի հաճախականություն == 1 սմ; 63-1) (H. W. Carpenter. Kidney International, D)78: 14.283):
Մոլեկուլային գենետիկա. I և II դասի մոլեկուլների յուրաքանչյուր պոլիպեպտիդային շղթա պարունակում է մի քանի պոլիմորֆ շրջաններ՝ ի լրումն «մասնավոր» հակագենային որոշիչի, որը որոշվում է հակաշիճուկների միջոցով: Բջջային միջնորդավորված լիմֆոլիզի (CML) վերլուծությունը որոշում է մարդասպան T բջիջների (TK) առանձնահատկությունները, որոնք բազմանում են MLR-ում՝ փորձարկելով թիրախային բջիջների վրա դոնորներից, ովքեր չեն տրամադրել MLR խթանող բջիջներ: Այս մեթոդով որոշված հակագենային համակարգերը ցույց են տալիս սերտ, բայց թերի փոխկապակցվածություն 1-ին դասի «մասնավոր» անտիգենների հետ: Բջջային ցիտոտոքսիկ կլոնավորումը թույլ է տվել հայտնաբերել HLA մոլեկուլների վրա պոլիմորֆ թիրախային որոշիչների մի շարք, որոնցից մի քանիսը հնարավոր չէ հայտնաբերել ալոանտիսերայի և մոնոկլոնալ հակամարմինների միջոցով: ստացվել է մկների մարդու բջիջների իմունիզացիայի արդյունքում: Այս ռեակտիվներից մի քանիսը կարող են օգտագործվել «առանձնահատուկ» HLA որոշիչները բացահայտելու համար, իսկ մյուսները ուղղված են ավելի «ընդհանուր» (երբեմն կոչվում են սուպերտիպային) որոշիչները: «Ընդհանուր» HLA-B անտիգենների նման համակարգերից մեկն ունի երկու ալել՝ Bw4 և Bw6: Շատ «մասնավոր» HLA-B-ները կապված են կամ Bw4-ի կամ Bw6-ի հետ: Այլ համակարգեր կապված են HLA անտիգենների ենթախմբերի հետ: Օրինակ, HLA-B դրական ծանր շղթաները պարունակում են լրացուցիչ շրջաններ, որոնք ընդհանուր են B7, B27, Bw22 և B40 կամ B5, B15, B18 և Bw35-ի համար: Կան համընկնող հակագենային որոշիչների այլ տեսակներ, ինչի մասին վկայում է մոնոկլոնալ հակամարմինների արձագանքը HLA-A-ի և HLA-B-ի ծանր շղթաների համար ընդհանուր տեղանքով: Որոշ HLA մոլեկուլների ամինաթթուների հաջորդականության և pstid քարտեզների ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ I դասի անտիգենների հիպերփոփոխական շրջանները կենտրոնացած են արտաքին a 1-տիրույթում (63-2) և a 2-տիրույթի հարակից տարածքում: II դասի մոլեկուլների փոփոխական հաջորդականությունները տարբեր են տարբեր տեղամասերի համար։ Հատկանշական է, որ I դասի 3 - տիրույթը, II դասի 2 - տիրույթը և b 2 - տիրույթը, ինչպես նաև միջբջջային փոխազդեցությունների մեջ ներգրավված մեմբրանի T8 մոլեկուլի մի մասը (գլ. 62). զգալի ամինաթթուների հաջորդականության հոմոլոգիա իմունոգլոբուլինների մշտական տարածքների հետ: Սա հաստատում է իմունոլոգիական ճանաչման գործառույթները կրող գենային արտադրանքների ընտանիքի էվոլյուցիոն ձևավորման վարկածը։ I և II դասերի մոլեկուլների HLA գենոմային ԴՆԹ-ի ուսումնասիրության ժամանակ հայտնաբերվել են տիպիկ էկզոն-ինտրոնային հաջորդականություններ, և էկզոնները նույնականացվել են յուրաքանչյուր տիրույթի ազդանշանային պեպտիդների (5), տրանսմեմբրանային հիդրոֆոբ հատվածի և ցիտոպլազմային հատվածի համար (3) . cDNA զոնդերը հասանելի են HLA շղթաների մեծ մասի համար, և սահմանափակող հատվածի երկարության պոլիմորֆիզմի (RFLP) կարգավիճակը գնահատելու համար ֆերմենտային մարսումների օգտագործումը տվել է տվյալներ, որոնք փոխկապակցված են MLR-ում 11 դասի սերոլոգիական վերլուծությունների հետ: Այնուամենայնիվ, 1-ին դասի գեների առատությունը (20-30) դժվարացնում է RFLP-ի կողմից պոլիմորֆիզմի գնահատումը: Այս գեներից շատերը արտահայտված չեն (կեղծածիններ), թեև որոշները կարող են համապատասխանել I դասի լրացուցիչ տեղորոշիչներին, որոնք արտահայտվում են միայն ակտիվացված T բջիջների վրա. նրանց գործառույթներն անհայտ են: HLA-A և HLA-B լոկուսների հատուկ թեստերի մշակումը կօգնի հասկանալ այս բավականին բարդ խնդիրը:
Կոմպլեմենտ (III դաս): Կոմպլեմենտի երեք C4, C2 և Bf բաղադրիչների կառուցվածքային գեները շարժվում են HLA-B-D գոտում (63-1): Սրանք երկու C4 լոկուսներ են, որոնք կոդավորում են C4A և C4B, որոնք ի սկզբանե նկարագրված են որպես էրիթրոցիտների անտիգեններ՝ համապատասխանաբար Ռոջերս և Չիդո: Այս անտիգեններն իրականում կլանում էին պլազմայից C4 մոլեկուլներով: Կոմպլեմենտի մյուս բաղադրիչները սերտ կապ չունեն HLA-ի հետ: C2, Bf և C4 գեների միջև խաչմերուկ չի նկարագրվել: Դրանք բոլորը կոդավորված են HLA-B-ի և HLA-DR-ի միջև ընկած հատվածով՝ մոտ 100 կբ երկարությամբ: Կան երկու C2 ալելներ, չորս Bf, յոթ C4A և երեք C4B ալելներ, բացի այդ, յուրաքանչյուր լոկուսում կան լուռ QO ալելներ: Կոմպլեմենտի հիստոտիպերի (կոմպլոտիպերի) բացառիկ պոլիմորֆիզմն այս համակարգը հարմար է դարձնում գենետիկական հետազոտությունների համար։
Աղյուսակ 63-1. Ամենատարածված HLA հապլոտինները
Աղյուսակում. Նկար 63-1-ը ցույց է տալիս արևմտաեվրոպական ծագում ունեցող անհատների չորս ամենատարածված հապլոտիպերը: MLR արդյունքները, երբ այս հապլոտիպերի համատեղելիության համար ընտրված անկապ անհատները բացասական են, մինչդեռ ռեակցիան սովորաբար տեղի է ունենում, եթե անկապ անհատները համընկնում են միայն HLA-DR և DQ համատեղելիության համար: Նման միանման ընդհանուր հապլոտիպերը կարող են առաջանալ անփոփոխ մեկ նախնուց:
6-րդ քրոմոսոմի այլ գեներ. Սթերոիդ 21-հիդրօքսիլազայի անբավարարությունը՝ աուտոսոմային ռեցեսիվ հատկանիշ, առաջացնում է վերերիկամային գեղձի բնածին հիպերպլազիայի համախտանիշ (գլ. 325 և 333): Այս ֆերմենտի գենը գտնվում է HLA-B-D շրջանում: C4A գենին հարող 21-հիդրօքսիլազա գենը վերացվում է նշված համախտանիշով տառապող անհատների մոտ C4A-ի (C4AQO) հետ միասին, իսկ HLA-B գենը կարող է փոխակերպվել B 13-ի վերածվելով հազվագյուտ Bw47-ի, որը հանդիպում է միայն փոփոխված: հապլոտիպեր. Ի տարբերություն HLA-կապակցված 21-հիդրօքսիլազայի ուշ առաջացած անբավարարության, 21b-հիդրօքսիլազա-դեֆիցիտի բնածին վերերիկամային հիպերպլազիան HLA-կապակցված չէ: Ընտանեկան մի քանի ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ իդիոպաթիկ հեմոխրոմատոզը՝ աուտոսոմային ռեցեսիվ հիվանդություն, կապված է HLA-ի հետ (գլ. 310): Չնայած աղեստամոքսային տրակտում երկաթի կլանման խանգարումների պաթոգենեզը անհայտ է, սակայն հաստատվել է, որ այս գործընթացը մոդուլացնող գեները գտնվում են HLA-A շրջանի մոտ:
| Աղյուսակ 63-2. Գենետիկական արատների կապը | ||
| Տեղայնացում | հայտնաբերելի |
|
| հապլոտիպեր |
||
| C2 անբավարարություն | Aw25, B18, BfS, DR2 |
|
| 21-OH դեֆիցիտ | A3, Bw47, BfF, DR7 |
|
| 21-OH անբավարարություն (ուշ դրսևորում) | ||
| Իդիոպաթիկ հեմոխրոմատոզ | ||
| Paget-ի հիվանդություն | ||
| Spino-cerebellar ataxia | ||
| Հոջկինի հիվանդություն | ||
63-4։ HLA-A, HLA-B, HLA-C և HLA-D անտիգենների հարաբերական դերի սխեման ալոիմուն պատասխանի սկզբնավորման և էֆեկտոր բջիջների և հակամարմինների ձևավորման գործում:
T լիմֆոցիտների երկու հիմնական դասեր ճանաչում են անտիգենները՝ Tk - ցիտոտոքսիկ «մարդասպան» բջիջների պրեկուրսորներ և Tx օգնական բջիջներ, որոնք նպաստում են ցիտոտոքսիկ արձագանքի զարգացմանը: Tx-ը նաև օգնություն է տրամադրում B-լիմֆոցիտներին «հասուն» IgG պատասխանի զարգացման գործում: Կարևոր է նշել, որ TK-ն սովորաբար ճանաչում է I դասի անտիգենները, մինչդեռ Th-ի ազդանշանը գեներացվում է հիմնականում HLA-D-ի կողմից, որը սերտորեն կապված է II դասի անտիգենների հետ (C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283):
իմունային պատասխանի գեներ. Սինթետիկ պոլիպեպտիդային անտիգենների, հեմոցիանինի, կոլագենի և տետանուսի թոքսոիդների արձագանքի in vitro ուսումնասիրությունը ցույց տվեց, որ HLA-D գոտին նման է H-2 շրջանին: Ես մկնիկի մեջ: Մակրոֆագների կամ II դասի մոլեկուլներ կրող այլ բջիջների մակերեսին հակագենային բեկորների ներկայացումը պահանջում է II դասի մոլեկուլ + հակագեն համալիրի համակցված ճանաչում համապատասխան ընկալիչ(ներ) կրող T լիմֆոցիտների կողմից (գլ. 62): Այս «ինքնա-)-X» կամ «փոխված ես» վարկածի առանցքն այն է, որ T-կախյալ իմունային պատասխանը, T-օգնողների/ինդուկտորների (Tx) գործողությունն իրականացվում է միայն այն դեպքում, եթե սինթեզվեն համապատասխան II դասի որոշիչները: Վերջիններիս գեները Ir-գեներն են։ Քանի որ I դասի ալոգեն որոշիչները ճանաչվում են որպես արդեն փոփոխված, ալոգեն MLP-ն իմունային համակարգի մոդել է, որում կեղծ հակագենի անցումը կամընտիր է (63-4): Իմունիտետի էֆեկտորային փուլերը պահանջում են կեղծ հակագենի ճանաչում՝ իր սեփական կառուցվածքների հետ համատեղ: Վերջիններս մարդկանց, ինչպես նաև մկների մոտ I դասի հիստոհամատեղելիության անտիգենների մոլեկուլներ են։ Գրիպով վարակված մարդկային բջջային գծերը լիզվում են իմունային ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտներով (TC) միայն այն դեպքում, եթե պատասխանող և թիրախային բջիջները նույնական են HLA-A և HLA-B լոկուսներում: Ալոգեն MLR-ը նաև ծառայում է որպես I դասի սահմանափակված ցիտոտոքսիկ T-լիմֆոցիտների ձևավորման մոդել (63-4): Սահմանափակման մանրամասները տարբեր I և II դասերի մոլեկուլների և էպիտոպների համար կարող են մեկուսացվել՝ օգտագործելով ընդլայնված և կլոնավորված նախնական բջիջները: Օրինակ, հակագեն ներկայացնող բջիջների մակարդակում, տրված Th կլոնը ճանաչում է հակագենային բեկոր, որը կոմպլեքսավորված է II դասի մոլեկուլի կոնկրետ հատվածով Ti ընկալիչի միջոցով: Որոշ մանրէաբանական անտիգենների համար սահմանափակող տարրեր են DR և Dw ալելները:
Մայրիի ծաղկափոշու, streptococcal անտիգենների և շիստոսոմային անտիգենների նկատմամբ իմունային պատասխանի (կամ արձագանքի ցածր մակարդակի) ճնշումը գերիշխող է և կապված է HLA-ի հետ, ինչը ցույց է տալիս իմունային ճնշող գեների առկայությունը (Is): Ցուցադրվել է նաև HLA-ի հատուկ ալելային ասոցիացիաների առկայությունը իմունային պատասխանի մակարդակի հետ, օրինակ՝ գերչակի Ra5 հակագենի համար՝ DR2-ով և կոլագենի համար՝ DR4-ով:
Ասոցիացիաներ հիվանդությունների հետ.Եթե հիմնական հիստոհամատեղելիության համալիրն ունի կարևոր կենսաբանական ֆունկցիա, ո՞րն է այդ ֆունկցիան: Վարկածներից մեկն այն է, որ այն դեր է խաղում նորագոյացությունների բջիջների իմունային հսկողության գործում, որոնք հայտնվում են անհատի կյանքի ընթացքում: Հղիության ընթացքում այս համակարգի կարևորությունը մեծ է, քանի որ մոր և պտղի միջև միշտ առկա է հյուսվածքային անհամատեղելիություն։ Պոլիմորֆիզմի բարձր աստիճանը կարող է նաև նպաստել տեսակների գոյատևմանը շրջակա միջավայրում թափառող հսկայական քանակությամբ մանրէաբանական գործակալների ֆոնին: Հանդուրժողականությունը «ես»-ի նկատմամբ (ինքնահանդուրժողականություն) կարող է անցնել մանրէաբանական անտիգենների՝ հանգեցնելով մահացու ինֆեկցիաների առաջացման բարձր զգայունության, մինչդեռ HLA համակարգում պոլիմորֆիզմը նպաստում է նրան, որ բնակչության մի մասը վտանգավոր նյութերը ճանաչում է որպես օտար և ներառում է համարժեք: արձագանք. Այս վարկածները կապում են HLA-ի դերը ընտրության ճնշման տակ գոյատևելու համակարգի առավելությունների հետ: Այս վարկածներից յուրաքանչյուրն ունի որոշակի աջակցություն:
Իմունոկենսաբանության մեջ HLA համալիրի դերի կարևոր վկայությունը որոշ պաթոլոգիական պրոցեսների դրական ասոցիացիայի հայտնաբերումն էր HLA անտիգենների հետ: Այս ասոցիացիաների ուսումնասիրությունը խթանվել է մկների մոտ H-2 համալիրի հետ կապված իմունային պատասխանի գեների հայտնաբերմամբ: Աղյուսակում. 63-3-ն ամփոփում է HLA-ի և հիվանդության ամենանշանակալի ասոցիացիաները:
Հաստատվել է, որ HLA-B27-ի առաջացման հաճախականությունը մեծանում է որոշ ռևմատիկ հիվանդությունների, հատկապես անկիլոզացնող սպոնդիլիտի դեպքում՝ ակնհայտորեն ընտանեկան բնույթի հիվանդության: B27 անտիգենն առկա է արևմտաեվրոպական ծագում ունեցող մարդկանց միայն 7%-ի մոտ, սակայն այն հայտնաբերվել է անկիլոզացնող սպոնդիլիտով հիվանդների 80-90%-ի մոտ: Համեմատության առումով սա նշանակում է, որ այս անտիգենը պատասխանատու է անկիլոզացնող սպոնդիլիտի զարգացման զգայունության համար, որն իր կրողների մոտ 87 անգամ ավելի բարձր է, քան ընդհանուր բնակչության մեջ: Նմանապես, B27 անտիգենի հետ բարձր աստիճանի կապ է հաստատվել սուր առաջային ուվեիտի, Ռեյթերի համախտանիշի և ռեակտիվ արթրիտի հետ առնվազն երեք բակտերիալ վարակների դեպքում (երսինիոզ, սալմոնելոզ և գոնորիա): Թեև անչափահաս ռևմատոիդ արթրիտի ընդհանուր ձևը նույնպես կապված է B27-ի հետ, հիվանդության տեսակը մեղմ հոդային համախտանիշով և ծիածանաթաղանթով կապված է B27-ի հետ: Կենտրոնական տիպի փսորիատիկ արթրիտի դեպքում B27-ն ավելի տարածված է, մինչդեռ Bw38-ը կապված է ինչպես կենտրոնական, այնպես էլ ծայրամասային տեսակների հետ: Պսորիազը կապված է Cw6-ի հետ: Դեգեներատիվ արթրիտով կամ հոդատապով հիվանդների մոտ անտիգենների հաճախականության փոփոխություն չի նկատվում:
Հիվանդությունների հետ շատ այլ ասոցիացիաներ բնորոշ են HLA-D անտիգեններին: Օրինակ՝ երեխաների և մեծահասակների մոտ սնձան զգայուն էնտերոպաթիան կապված է DR3 հակագենի հետ (21-ի համեմատ): Այս անտիգենով հիվանդների իրական տոկոսը տատանվում է 63-ից մինչև 96%՝ համեմատած: վերահսկումներում մինչև 22-27%: Նույն անտիգենն ավելի հաճախ հայտնաբերվում է ակտիվ քրոնիկ հեպատիտով և հերպետիֆորմիս դերմատիտով հիվանդների մոտ, ովքեր նույնպես տառապում են սնձան զգայուն էնտերոպաթիայով։ Անչափահաս ինսուլին-կախյալ շաքարային դիաբետը (I տիպ) կապված է DR3 և DR4 և բացասաբար կապված DR2-ի հետ: I տիպի շաքարախտով հիվանդների 17-25%-ի մոտ հայտնաբերվել է հազվագյուտ ալել Bf (M): Հասուն տարիքում ի հայտ եկած շաքարային դիաբետը (տիպ II) կապ չունի HLA-ի հետ: ԱՄՆ-ում հիպերթիրեոզը կապված է B8-ի և Dw3-ի հետ, մինչդեռ ճապոնական բնակչության մոտ այն կապված է Bw35-ի հետ: Տարբեր ռասաների առողջ և հիվանդ ներկայացուցիչների ավելի լայն հարցումը կօգնի պարզել ունիվերսալ HLA մարկերների հարցը: Օրինակ, B27 անտիգենը, որը հազվադեպ է լինում առողջ ճապոնացիների մոտ, տարածված է անկիլոզացնող սպոնդիլիտով հիվանդների մոտ: Նմանապես, DR4-ը աֆիդային տիպի I շաքարախտի մարկեր է բոլոր ռասաներում: Երբեմն HLA մարկերը հստակորեն կապված է սինդրոմի ախտանիշների միայն մի մասի հետ: Օրինակ, myasthenia gravis-ը զգալիորեն ավելի ուժեղ է կապված B8 և DR3 անտիգենների հետ թիմոմա չունեցող հիվանդների մոտ, իսկ ցրված սկլերոզը կապված է DR2 անտիգենի հետ՝ հիվանդության արագ առաջադիմական ընթացք ունեցող անհատների մոտ: Goodpasture-ի համախտանիշը, որը կապված է գնդային նկուղային թաղանթների աուտոիմուն վնասման հետ, իդիոպաթիկ թաղանթային գլոմերուլոնեֆրիտը, որն արտացոլում է աուտոիմուն պրոցեսները գլոմերուլային անտիգենների նկատմամբ հակամարմինների ձևավորմամբ, ինչպես նաև ոսկով առաջացած թաղանթային նեֆրիտը, մեծապես կապված են HLA-DR-ի հետ:
Աղյուսակ 63-3. HLA անտիգենների հետ կապված հիվանդություններ
| Հիվանդություններ | հարաբերական | |||
| Ռևմատոիդ | ||||
| Անկիլոզացնող սպոնդիլիտ | ||||
| Ռեյթերի համախտանիշ | ||||
| Սուր առաջի ուվեիտ | ||||
| Ռեակտիվ արթրիտ (Yersinia, Salmonella, Gonococcus) | ||||
| Psoriatic arthritis (կենտրոնական) | ||||
| Psoriatic arthritis (ծայրամասային) | ||||
| Անչափահաս ռևմատոիդ արթրիտ | ||||
| Անչափահաս արթրիտ՝ մեղմ հոդային համախտանիշով | ||||
| Ռևմատոիդ արթրիտ | ||||
| Սյոգրենի համախտանիշ | ||||
| Համակարգային կարմիր գայլախտ | ||||
| Համակարգային կարմիր գայլախտ (որպես հետևանք | ||||
| ապրեսին ընդունելը) | ||||
| Ստամոքս-աղիքային | ||||
| Սնձան զգայուն էնտերոպաթիա | ||||
| Քրոնիկ ակտիվ հեպատիտ | ||||
| Խոցային կոլիտ | ||||
| Արյունաբանական | ||||
| Իդիոպաթիկ հեմոխրոմատոզ | ||||
| վնասակար անեմիա | ||||
| Herpetiformis դերմատիտ | ||||
| Պսորիազ վուլգարիս | ||||
| Պսորիազ վուլգարիս (ճապոնական բնակչության մեջ) | ||||
| Pemphigus vulgaris (եվրոպական բնակչության մեջ) | ||||
| Բեհչետի հիվանդություն | ||||
| Էնդոկրին | ||||
| I տիպի շաքարախտ | ||||
| Հիպերթիրեոզ | ||||
| Գիներթիրեոզ (ճապոնական բնակչության մոտ) | ||||
| Հիվանդություններ | Առավել սերտ կապված անտիգեններ | հարաբերական |
||
| Վերերիկամային անբավարարություն | ||||
| Ենթասուր թիրեոիդիտ (de Quervain) | ||||
| Հաշիմոտոյի թիրոիդիտ | ||||
| Հ եվրոլոգիական | ||||
| myasthenia gravis | ||||
| Բազմակի սկլերոզ | ||||
| Մանիակալ դեպրեսիվ խանգարում | ||||
| Շիզոֆրենիա | ||||
| Երիկամային | ||||
| Իդիոպաթիկ թաղանթային գլոմերուլո- | ||||
| Goodpasture-ի հիվանդություն (anti-GMB) | ||||
| Նվազագույն փոփոխության հիվանդություն (ստերոիդ | ||||
| Պոլիկիստիկ երիկամների հիվանդություն | ||||
| IgA նեֆրոպաթիա | ||||
| Ոսկուց առաջացած նեֆրոպաթիա | ||||
| վարակիչ | ||||
| Տուբերկուլոիդ բորոտություն (ասիական էշ | ||||
| լրիվ կաթված | ||||
| Վիրուսային պատվաստանյութին վատ արձագանք | ||||
| իմունային անբավարարություն | ||||
| IgA անբավարարություն (արյան դոնորներ) | ||||
Անհավասարակշռված բռնում.Չնայած HLA ալելների բաշխվածությունը տարբեր է ռասայական և էթնիկական պոպուլյացիաներում, HLA անտիգենների պոպուլյացիոն գենետիկայի առավել բնորոշ առանձնահատկությունը որոշ A և B, B և C, B, D անտիգենների և կոմպլեմենտի տեղամասերի համար կապի անհավասարակշռության առկայությունն է: Կապի անհավասարակշռությունը նշանակում է, որ սերտորեն կապված տեղամասերի անտիգենները միասին ավելի հաճախ են հայտնաբերվում, քան ակնկալվում էր պատահական ասոցիացիայի ենթադրությունից: Կապի անհավասարակշռության դասական օրինակ է արևմտաեվրոպական ծագում ունեցող անհատների մոտ AHLA-A1 տեղանքի անտիգենի կապակցումը HLA-B8 B տեղային հակագենի հետ: A1-ի և B8-ի միաժամանակյա առկայությունը, որը հաշվարկվում է նրանց գեների հաճախականությունների հիման վրա, պետք է դիտարկել 0,17 հաճախականությամբ: 0.11, այսինքն մոտավորապես 0.02: Մինչդեռ դրանց համակեցության դիտվող հաճախականությունը 0,08 է, այսինքն՝ սպասվածից 4 անգամ ավելի, և այդ արժեքների միջև տարբերությունը 0,06 է։ Վերջին արժեքը նշվում է դելտա (D) և ծառայում է որպես ոչ հավասարակշռության չափիչ: Կապի անհավասարակշռություն է հայտնաբերվել նաև այլ A- և B-loci հապլոտիպերի համար՝ A3 և B7, A2 և B12, A29 և B12, A11 և Bw35: AT 8); ինչպես նաև B և C տեղանքների անտիգենների համար: Շճաբանորեն հայտնաբերվող HLA անտիգենները ծառայում են որպես ընտանիքի ամբողջ հապլոտիպային գեների մարկերներ և որպես պոպուլյացիայի հատուկ գեների մարկերներ, բայց միայն կապի անհավասարակշռության առկայության դեպքում:
Կապի անհավասարակշռությունը նշանակալի է, քանի որ նման գենային ասոցիացիաները կարող են առաջացնել որոշակի գործառույթներ: Էվոլյուցիայի ընթացքում ընտրության ճնշումը կարող է հիմնական գործոն լինել գենոտիպերում որոշակի գենային համակցությունների պահպանման գործում: Օրինակ, կա մի տեսություն, որ A1-ը և B8-ը, ինչպես նաև D-ի և այլ շրջանների որոշ որոշիչներ, ընտրովի առավելություն են տալիս այնպիսի հիվանդությունների համաճարակների դեպքում, ինչպիսիք են ժանտախտը կամ ջրծաղիկը: Այնուամենայնիվ, հնարավոր է նաև, որ նման համաճարակներից փրկված մարդկանց հետնորդները մնան ենթակա այլ հիվանդությունների, քանի որ նրանց յուրահատուկ գենային համալիրը համարժեք պատասխան չի տալիս շրջակա միջավայրի այլ գործոններին: Այս վարկածի հիմնական դժվարությունը կայանում է նրանում, որ ընտրությունը միաժամանակ գործում է մի քանի գեների վրա և դրանով իսկ ապահովում է P-ի դիտարկված արժեքների առաջացումը, սակայն MHC համալիրի տարբեր տեղամասերի արտադրանքների միջև բարդ փոխազդեցությունների անհրաժեշտությունը միայն. Դիտարկվող երևույթների սկզբնական կապը և ընտրությունը կարող են ուժեղացնել բազմաթիվ կապի անհավասարակշռությունը: Վերոնշյալ որոշ տարածված հապլոտիպերի պահպանումը հաստատում է այս տեսակետը:
Մյուս կողմից, ընտրության վարկածը կարիք չունի բացատրելու կապի անհավասարակշռությունը: Երբ որոշ անտիգեններ չունեցող պոպուլյացիան խաչվում է մյուսի հետ, որն ունի այս անտիգենների բարձր հաճախականությունը հավասարակշռության մեջ, D-ն կարող է հայտնվել մի քանի սերունդ հետո: Օրինակ, A1-ի և B8-ի համար D-ի աճը, որը հայտնաբերված է Հնդկաստանից Արևմտյան Եվրոպա արևելք-արևմուտք ուղղությամբ գտնվող պոպուլյացիաներում, կարելի է բացատրել բնակչության միգրացիայի և ձուլման հիման վրա: Փոքր խմբերում անհավասարակշռությունը կարող է պայմանավորված լինել համատեղելիությամբ, հիմնադիր ազդեցություններով և գենետիկ շեղումով: Վերջապես, կապի անհավասարակշռության որոշ դեպքեր մեյոզի ժամանակ ոչ պատահական հատման արդյունք են, քանի որ քրոմոսոմի հատվածները կարող են քիչ թե շատ փխրուն լինել: Անկախ նրանից, թե դա ընտրության ճնշում է, թե խաչմերուկի սահմանափակումներ, կապի անհավասարակշռությունը կարող է անհետանալ մի քանի սերունդների ընթացքում: Մեծ թվով ոչ պատահական ասոցիացիաներ կան HLA գենային համալիրում, և դրանց պատճառների որոշումը կարող է պատկերացում կազմել հիվանդության նկատմամբ զգայունության հիմքում ընկած մեխանիզմների մասին:
Կլատչ և ասոցիացիաներ:Աղյուսակում. 63-2-ում թվարկված են հիվանդությունները, որոնք ծառայում են որպես HLA կապի օրինակ, երբ ժառանգական հատկանիշները նշվում են ընտանիքում համապատասխան հապլոտիպերով: Օրինակ, C2-ի, 21-հիդրօքսիլազայի անբավարարությունը, իդիոպաթիկ հեմոխրոմատոզը ժառանգվում են ռեցեսիվ ձևով՝ հետերոզիգոտներում մասնակի անբավարարությամբ: Այս գենետիկական խանգարումները նույնպես կապված են HLA-ի հետ և առաջանում են որոշակի HLA ալելների ավելցուկի պատճառով, որոնք կապված չեն ախտահարված մարդկանց հետ: C2-ի դեֆիցիտը սովորաբար կապված է HLA-Aw 25, B 18, B55, D / DR2 հապլոտիպերի հետ, իսկ իդիոպաթիկ հեմոխրոմատոզի դեպքում դրսևորվում է և՛ կապը, և՛ ամուր կապը HLA-A3-ի և B 14-ի միջև: Կապի անհավասարակշռության բարձր աստիճանը այս դեպքը պայմանավորված է նրա աղբյուր հանդիսացող անձի մուտացիաներով. Բացի այդ, գենոֆոնդը հավասարակշռության վիճակի վերադարձնելու համար պահանջվող ժամանակահատվածն անբավարար էր: Այս տեսանկյունից, HLA գեները կապված գեների պարզ մարկերներ են: Մյուս կողմից, որոշակի խանգարում դրսևորելու համար կարող է պահանջվել փոխազդեցություն հատուկ HLA ալելների հետ: Վերջին հիպոթեզը կպահանջի մուտացիաների ավելի բարձր մակարդակի ճանաչում թերի գեների արտահայտմամբ, որը տեղի է ունենում միայն որոշ HLA գեների հետ կապի պայմաններում:
Paget-ի հիվանդությունը և ողնաշարի ատաքսիան HLA-ի հետ կապված, աուտոսոմային գերիշխող ժառանգական խանգարումներ են. դրանք հայտնաբերվում են ընտանիքի միանգամից մի քանի անդամների մոտ։ Հոջկինի հիվանդությունը HLA-ի հետ կապված ռեցեսիվ ժառանգական թերության դրսեւորում է։ Այս հիվանդությունների մեջ HLA-ի հետ կապված որևէ կապ չի հայտնաբերվել, ինչը ենթադրում է այս հիվանդությունների սկզբնավորողների սկզբնական բազմազանություն՝ տարբեր HLA ալելների հետ կապված մուտացիաներով:
HLA-ի հետ կապը հեշտությամբ որոշվում է, երբ հատկանիշների գերակշռությունն ու ռեցեսիվությունը հեշտ է տարբերակել, այսինքն՝ երբ արտահայտչականությունը բարձր է, և գործընթացը որոշվում է առանձին գեների արատով: Ասոցիացիաների մեծ մասում HLA մարկերները արտացոլում են բազմաթիվ գեների ազդեցության տակ իմունային պատասխանի իրականացման և մոդուլյացիայի մեջ ներգրավված գործոնները: Պոլիգենային իմունային հիվանդության օրինակ է ատոնիկ ալերգիան, որի դեպքում HLA-ի հետ կապը կարող է ակնհայտ լինել միայն գենետիկորեն վերահսկվող (ոչ HLA-ի պատճառով) IgE արտադրության ցածր մակարդակ ունեցող անհատների մոտ: Այս տեսակի մեկ այլ օրինակ է IgA-ի անբավարարությունը (Աղյուսակ 63-3)՝ կապված HLA-DR3-ի հետ:
HLA համակարգի կլինիկական նշանակությունը. HLA տիպավորման կլինիկական նշանակությունը ախտորոշման համար սահմանափակվում է B27-ի որոշմամբ՝ անկիլոզացնող սպոնդիլիտի ախտորոշման ժամանակ. սակայն, այս դեպքում կա կեղծ դրական և կեղծ բացասական արդյունքների 10%-ը: HLA-ի ուսումնասիրությունն արժեքավոր է նաև գենետիկական խորհրդատվության պրակտիկայում՝ իդիոպաթիկ հեմոխրոմատոզով, ստերոիդ հիդրօքսիլազայի անբավարարության հետ կապված մակերիկամների բնածին հիպերպլազիայով հիվանդությունների վաղ հայտնաբերման համար, հատկապես, եթե HLA տիպավորումն իրականացվում է ամնիոցենտեզով ստացված բջիջների վրա: HLA համակարգում պոլիմորֆիզմի բարձր աստիճանը այն դարձնում է արժեքավոր գործիք տարբեր բջիջների պատրաստուկների փորձարկման համար, հատկապես դատական բժշկության մեջ: Որոշ հիվանդություններ, ինչպիսիք են I տիպի շաքարային դիաբետը և այլն, որոնց համար ցուցված են HLA ասոցիացիաները, պահանջում են HLA համակարգի բաղադրիչների դերի հետագա ուսումնասիրություն այս հիվանդությունների պաթոգենեզում:
1967թ.-ին Ք.Բառնարդի կողմից իրականացված առաջին մարդու սրտի փոխպատվաստման և հարյուրավոր հետագա փոխպատվաստումների ժամանակ վիրաբույժները բախվեցին փոխպատվաստման մերժման խնդրին: Պարզվեց, որ հիմնական դժվարությունը ոչ թե վիրահատության տեխնիկայի մեջ է, որն այժմ լավ զարգացած է, այլ իմունոլոգիական մեխանիզմների պատճառով հյուսվածքների անհամատեղելիության մեջ։ Այսպիսով, մարդկանց մոտ պատահական դոնորից վերցված փոխպատվաստվածների գոյատևումը 10,5 օր է, մինչդեռ փոխպատվաստումները փոխանակվում են միանման երկվորյակների միջև: (իզոփոխպատվաստումներ),արմատավորել. Դա պայմանավորված է բջիջների մակերեսին անտիգենների առկայությամբ, որոնք կոչվում են փոխպատվաստման անտիգեններկամ հիստոհամատեղելիության անտիգեններ.Փոխպատվաստման անտիգենների մեծ մասը տեղակայված է լեյկոցիտների վրա, բայց դրանք հայտնաբերված են նաև այլ միջուկային բջիջների վրա (մաշկի, թոքերի, լյարդի, երիկամների, աղիքների, սրտի և այլն): Այս անտիգենները կոդավորող գեները կոչվում են հյուսվածքների համատեղելիության գեներ.Գենների համակարգը, որը վերահսկում է լեյկոցիտների փոխպատվաստման անտիգենները, կոչվում է հիմնական հիստոմատիտելիության համալիր (MHC): Հիստոհամատեղելիության գեները համադոմինանտ են:
Փոխպատվաստման արդյունավետությունը կախված է ոչ միայն լեյկոցիտների և էրիթրոցիտների անտիգեններից, այլև աննշան հիստոհամատեղելիության համակարգ:Մոնոզիգոտ երկվորյակների միջև փոխպատվաստումները արմատավորվում են: Այնուամենայնիվ, եղբայրների և քույրերի մոտ, եթե MHC հապլոտիպերը համընկնում են, բայց աննշան հիստոմատատիլության համակարգերը չեն համընկնում, մաշկի փոխպատվաստումը մերժվում է:
Իմունոգոլոբուլիններից և T-բջիջների ընկալիչներից հետո հիմնական հիստոմատատիվության բարդ սպիտակուցները բոլոր սպիտակուցներից ամենատարբերն են: Գոյություն ունեն MHC սպիտակուցների երկու դաս. I դասի սպիտակուցները հայտնաբերված են գրեթե բոլոր բջիջների մակերեսին: Սպիտակուցի մոլեկուլը բաղկացած է երկու պոլիպեպտիդ շղթայից՝ մեծ և փոքր: Սկյուռիկներ
II դասի MHCs առկա են որոշ բջիջների մակերեսին (B-» լիմֆոցիտներ, մակրոֆագներ, մասնագիտացված էպիթելային բջիջներ), և դրանց մոլեկուլը բաղկացած է մոտավորապես հավասար պոլիպեպտիդ-* շղթայից: MHC սպիտակուցները որոշ նմանություններ ունեն իմունոգլոբուլինների հետ: MHC սպիտակուցների հիմնական դերը ոչ թե օտար հյուսվածքի մերժման, այլ T բջիջների հակագենին արձագանքելու ուղղությամբ: Ցիտոտոքսիկ T բջիջները կարող են ճանաչել հակագենը, եթե այն գտնվում է մեկ բջջի մակերեսին MHC I դասի սպիտակուցների հետ միասին: Օգնական T բջիջները ճանաչել հակագենը MHC դասի P սպիտակուցների հետ համատեղ: Նման կրկնակի գրգռումը կոչվում է MHC-o սահմանափակում: Առաջին անգամ մկնիկի H-2 հյուսվածքների համատեղելիության հիմնական համակարգը հայտնաբերվեց Պ. Գորերի կողմից 1936 թվականին: Բացի H-ից: -2, հայտնաբերվել են բոլոր քրոմոսոմներում տեղակայված հյուսվածքների համատեղելիության բազմաթիվ տեղամասեր:
1980 թվականին Դ. Սնելը, Ջ. Դոսեթը և Բ. Բենացերաֆը ստացան Նոբելյան մրցանակ «մարդու հիստոմատատիլ գենային համակարգի ժամանակակից ըմբռնմանը տանող հետազոտության տարբեր ասպեկտների համար»: Դ. Սնելը ձևակերպեց հյուսվածքների համատեղելիության հիմնական գենետիկական օրենքները և ստացավ տվյալներ մկների մոտ H-2 տեղանքի նուրբ կառուցվածքի վերաբերյալ:
H-2 համակարգը բավականին լավ հասկացված է և, հետևաբար, լավ մոդել է ծառայում MHC-ի այլ կենդանիների տեսակների ուսումնասիրության համար: H-2 համալիրը ներառում է 0,35 սմ երկարությամբ մի քանի սերտորեն կապված լոկուսներ, որոնք գտնվում են 17-րդ քրոմոսոմում: H-2 համալիրը բաժանված է հինգ շրջանների՝ K, I, S, G, D (նկ. 56):
