Ցիտոքրոմներ P450
Ցիտոքրոմ P-450 (CYP-450) գերընտանիքը պատասխանատու է միկրոզոմային օքսիդացման համար և իրենից ներկայացնում է բազմաթիվ իզոֆորմներով (ավելի քան 1000) ֆերմենտների խումբ, որոնք ոչ միայն նյութափոխանակում են դեղերը, այլև մասնակցում են ստերոիդ հորմոնների, խոլեստերինի և այլ սինթեզին: նյութեր.
Ցիտոքրոմների ամենամեծ քանակությունը հայտնաբերված է հեպատոցիտներում, ինչպես նաև օրգաններում, ինչպիսիք են աղիքները, երիկամները, թոքերը, ուղեղը, սիրտը: Նուկլեոտիդների և ամինաթթուների հաջորդականությունների հոմոլոգիայի հիման վրա ցիտոքրոմ իզոֆերմենտները բաժանվում են ընտանիքների, որոնք, իրենց հերթին, բաժանվում են ենթաընտանիքների։ Տարբեր ընտանիքների ներկայացուցիչները տարբերվում են ենթաշերտի առանձնահատկություններով և ակտիվության կարգավորիչներով (ինդուկտորներ և արգելակիչներ): Թեև ընտանիքի առանձին անդամները կարող են ունենալ «խաչ» առանձնահատկություններ և «խաչ» ինդուկտորներ և արգելակիչներ: Այսպիսով, ցույց է տրվել, որ հակավիրուսային դեղամիջոցը ռիտոնավիրը մետաբոլիզացվում է յոթ ֆերմենտների միջոցով (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), իսկ ցիմետիդինը արգելակում է չորս ֆերմենտներ (CYP2P3YA2, CYP2P3YA2, CYP1A2, CYP2P3YA2, CYP1A2, CYP2P3D6, CYP2C19): Դեղերի կենսատրանսֆորմացիայի համար ամենակարեւոր ցիտոքրոմներն են CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5: Տարբեր ցիտոքրոմների և I փուլի դետոքսիկացման այլ ֆերմենտների հարաբերական ներդրումը դեղերի նյութափոխանակության մեջ ներկայացված է Նկար 7.2.2-ում:
Յուրաքանչյուր ցիտոքրոմ P-450 իզոֆերմենտ կոդավորված է իր գենով, որոնք տեղայնացված են տարբեր քրոմոսոմների վրա։ Այս գեներից մի քանիսն ունեն իրենց մոտ տեղակայված կեղծոգեններ (չարտահայտված պատճեններ), ինչը զգալիորեն բարդացնում է գենետիկական հետազոտությունը։
Մետաբոլիկ գեների պոլիմորֆիզմի պատճառով համապատասխան ֆերմենտների ակտիվությունը անհատների միջև կարող է զգալիորեն տարբերվել: Կախված այս միջանձնային բնութագրերից՝ առանձնանում են անհատների երեք խմբեր, որոնք տարբերվում են այս կամ այն նյութափոխանակության ֆերմենտի ակտիվությամբ։ Սրանք այսպես կոչված «ընդարձակ» մետաբոլիզատորներն են՝ դեղերի նյութափոխանակության նորմալ տեմպերով անհատներ (բնակչության մեծ մասը), «դանդաղ» մետաբոլիզատորներ (որոշ դեղերի նյութափոխանակության նվազեցված տեմպերով անհատներ) և «արագ» (« գերակտիվ») մետաբոլիզատորներ՝ որոշ դեղամիջոցների բիոտրանսֆորմացիայի բարձր արագությամբ անհատներ: Առանձին մետաբոլիկ ֆերմենտների համար «դանդաղ» և «արագ» մետաբոլիզատորների հարաբերակցությունը ցույց է տալիս զգալի միջպոպուլյացիոն տարբերություններ: Միևնույն ժամանակ, դեղերի նյութափոխանակության արագության մեջ միշտ չէ, որ գենոտիպի և ֆենոտիպի միջև կա ամբողջական հարաբերակցություն, ինչը ցույց է տալիս մետաբոլիկ ֆերմենտների գենոտիպավորման ժամանակ կենսաքիմիական հսկողության օգտագործման անհրաժեշտությունը:
Եկեք դիտարկենք թմրամիջոցների նյութափոխանակության մեջ ներգրավված CYP-450 ցիտոքրոմային գերընտանիքի հիմնական գեների պոլիմորֆիզմի ֆունկցիոնալ առանձնահատկությունները: Մետաբոլիկ ֆերմենտների հատկությունների, դրանց սուբստրատի բնութագրերի և գենետիկ պոլիմորֆիզմի մասին մանրամասն տեղեկություններ կարելի է գտնել կլինիկական ֆարմակոգենետիկայի վերաբերյալ հայրենական մենագրությունների և դասագրքերի շարքում:
P-450 CYP1 ընտանիքը նյութափոխանակում է քսենոբիոտիկների համեմատաբար փոքր մասնաբաժինը, որոնցից ամենակարևորը պոլիցիկլիկ արոմատիկ ածխաջրածիններն են (PAHs)՝ ծխախոտի ծխի հիմնական բաղադրիչները:
Հատկապես կարևոր դեր են խաղում CYP1A1 և CYP1A2 գեները, որոնք տեղայնացված են 15-րդ քրոմոսոմում: Երկու գեների էքսպրեսիան կարգավորվում է Ah ընկալիչի կողմից ձևավորված բարդույթով, որը ներթափանցում է միջուկ և հատուկ խթանում է էքսպրեսիան PAH մոլեկուլով: այս գեները:
CYP1A1-ը կոդավորում է արիլհիդրոկարբոնատ հիդրօքսիլազայի ակտիվությամբ սպիտակուցը, որը վերահսկում է PAH-ների սկզբնական նյութափոխանակությունը, ինչը հանգեցնում է քաղցկեղածինների առաջացմանը (օրինակ՝ բենզոպիրեն, որը ձևավորվում է ծխելու ժամանակ): CYP1A1-ի գենային պոլիմորֆիզմը պայմանավորված է երեք կետային մուտացիաներով՝ C4887A և A4889G էկզոն 7-ում և T6235C 3'-կողային շրջանում: G4889(Val)+C6235 փոխարինումը բնութագրվում է «արագ» ալելի *2B տեսքով: Այն ունի 3 անգամ ավելի բարձր ակտիվություն՝ համեմատած վայրի տեսակի ալելիի հետ։ *2B հանդիպում է կովկասցիների գրեթե 7%-ի մոտ և համարվում է թոքերի քաղցկեղի ռիսկի գործոն: Ցույց է տրվել, որ ծխողների մոտ *2B ալելի առկայության դեպքում թոքերի քաղցկեղի առաջացման վտանգը, համեմատած չծխողների հետ, ավելանում է ավելի քան յոթ անգամ: Ռիսկն ավելի է մեծանում, եթե, բացի CYP1A1 գենի *2B ալելից, ծխող անհատը ունի նաև GSTM1 գենի «թերի» ալել: *2A (C6235) և *4 (A4887(Asp) ալելները պոպուլյացիայի մեջ հանդիպում են ընդամենը 1-3% հաճախականությամբ, ավելին, *2A ալելը կապված է լեյկեմիայի նկատմամբ ժառանգական նախատրամադրվածության և այս հիվանդության դեղորայքային թերապիայի դիմադրության հետ։ .
CYP1A2 գենային արտադրանքը մետաբոլիզացնում է միայն PAH-ները, բայց նաև այնպիսի միացություններ, ինչպիսիք են կոֆեինը, թեոֆիլինը և այլն: Ապացուցված է, որ CYP1A2 գենի *1A ալելի առկայությունը արգելակում է այնպիսի դեղամիջոցների նյութափոխանակությունը, ինչպիսիք են կոֆեինը, դեազեպամը, վերապամիլը, մեթադոնը, թեոֆիլին, էստրադիոլ:
P-450 CYP2 ընտանիքը ներկայացված է ֆունկցիոնալ առումով ամենակարևոր ֆերմենտների խումբով, որոնք նյութափոխանակում են հսկայական քանակությամբ տարբեր դեղամիջոցներ: Նրանց ակտիվությունը ցույց է տալիս ընդգծված կախվածություն գենետիկ պոլիմորֆիզմից։
CYP2A ենթաընտանիքը այս ենթաընտանիքի ամենակարևոր իզոֆերմենտն է: Այն մասնակցում է նիկոտինի փոխակերպմանը կոտինինի, կումարինի և ցիկլոֆոսամիդի հիդրօքսիլացմանը և նպաստում է ռիտոնավիրի, պարացետամոլի և վալպրոյաթթվի նյութափոխանակությանը: CYP2A6-ը մասնակցում է ծխախոտի ծխի բաղադրիչների՝ նիտրոզամինների կենսաակտիվացմանը, որոնք առաջացնում են թոքերի քաղցկեղ: CYP1A6 գենը տեղայնացված է 19-րդ քրոմոսոմում 19q13.2 տեղանքում: Գենը հիմնականում արտահայտվում է լյարդում։ Ապացուցված է, որ CYP1A6 գենի *4 ալելը պաշտպանիչ է, այսինքն՝ կապված է թոքերի քաղցկեղի ավելի ցածր ռիսկի հետ: *2 և *3 ալելների առկայությունը կապված է կումարինի նյութափոխանակության նվազման հետ, ինչը կարևոր է այս դեղամիջոցի չափաբաժնի դեպքում՝ հնարավոր հեպատոտոքսիկության պատճառով:
CYP2B ենթաընտանիք. Այս ենթաընտանիքի բոլոր ֆերմենտները առաջանում են ֆենոբարբիտալով: Ամենակարևոր ֆերմենտը CYP2B6-ն է, որը մետաբոլիզացնում է բազմաթիվ ցիտոտոքսիկ դեղամիջոցներ (ցիկլոֆոսֆամիդ), հակավիրուսային (efavirenz և nevirapine), հակադեպրեսանտներ (բուպրոպիոն), անզգայացնող (պրոպոֆոլ) և սինթետիկ օփիոիդներ (մեթադոն), ինչպես նաև ներգրավված է էնդոգեն ստերոիդների նյութափոխանակության մեջ: CYP2B6 գենը տեղայնացված է նույն տեղում, ինչ CYP2A6 գենը և արտահայտվում է հիմնականում լյարդում: CYP2B6 գենի դանդաղ ալելների առկայությունը (*2, *4, *5, *6) նվազեցնում է հակավիրուսային դեղամիջոցների նյութափոխանակության արագությունը, ինչը հանգեցնում է մաքրման նվազմանը և մեծացնում է կենտրոնական նյարդային համակարգի բարդությունների ռիսկը:
CYP2C ենթաընտանիքը առանցքային դեր է խաղում շատ դեղամիջոցների նյութափոխանակության մեջ: Այս իզոֆերմենտների ընդհանուր հատկությունը 4-հիդրոլազային ակտիվության առկայությունն է հակաջղաձգային մեֆենիտոին դեղամիջոցի դեմ:
Հատկապես կարևոր է կլինիկական ֆարմակոգենետիկայի համար CYP2C9 գենի պոլիմորֆիզմի փորձարկումը, որը գտնվում է 10q24 տեղանքում: Գենն արտահայտվում է հիմնականում լյարդում և հանդիսանում է անգիոտենզին ընկալիչների ինհիբիտորների (լոսարտան և իրբերսարտան) հիմնական նյութափոխանակիչը: Դրա սուբստրատները ներառում են նաև հակակոագուլանտներ (վարֆարին), գլյուկոզա իջեցնող դեղամիջոցներ (գլիպիզիդ), հակաթրտամիններ (ֆենիտոին, դիազեպամ), հակադեպրեսանտներ (ամիտրիպտիլին, կլոմիպրամին, իմիպրամին), պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորներ (օմեպրազոլ), ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղամիջոցներ (ֆենիտոին, դիազեպամ): ibuprofen, piroxicam), tolbutamine. Ինչպես նշվեց, CYP2C9 գենի պոլիմորֆիզմի վերլուծությունը առաջին պաշտոնապես հաստատված գենետիկ թեստն էր (տես վերևում): Տնային բնակչության մեջ այս ֆերմենտի նվազած ակտիվություն ունեցող անհատների թիվը կազմում է մինչև 20%: Միևնույն ժամանակ, անցանկալի կողմնակի ազդեցություններից խուսափելու համար CYP2C9 գենի *2 և *3 ալելների կրողների մոտ վերը նշված դեղամիջոցների թերապևտիկ չափաբաժինը պետք է կրճատվի 2-4 անգամ:
CYP2C19 գենը տեղայնացված է 10q24.1-q24.3 լոկուսում և արտահայտված է լյարդում: Նրա սպիտակուցային արտադրանքը պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորների (օմեպրազոլ) և հակաթրտամինների (պրոգուանիլ, վալպրոյաթթու, դիազեպամ, բարբիթուրատներ) նյութափոխանակության հիմնական ֆերմենտն է: Եվրոպական բնակչության մեջ նրա «դանդաղ» ալելի (*2) հաճախականությունը տատանվում է 5-ից 200%:
CYP2D ենթաընտանիք. Ցիտոքրոմ CYP2D6-ը մետաբոլիզացնում է բոլոր հայտնի դեղերի մոտ 20%-ը: CYP2D6 գենը տեղայնացված է 22-րդ քրոմոսոմում 22q13.1 տեղանքում: Նրա արտահայտման հիմնական վայրը լյարդն է։ Ներկայումս CYP2D6 գենում հայտնաբերվել են ավելի քան 36 ալելներ, որոնցից ոմանք բնութագրվում են սպիտակուցային արտադրանքի բացակայությամբ, իսկ մյուսները հանգեցնում են փոփոխված հատկություններով ֆերմենտի առաջացմանը: CYP2D6 ֆերմենտի սուբստրատները կլինիկական պրակտիկայում լայնորեն կիրառվող դեղամիջոցներ են, ինչպիսիք են բետա-բլոկլերները, հակադեպրեսանտները, հակահոգեմետ նյութերը, հակաառիթմիկները, հակահոգեներգործուն միջոցները, հակահիպերտոնիկ դեղամիջոցները, մոնօքսիդի ռեդուկտազի ինհիբիտորները, մորֆինի ածանցյալները, նեյրոհաղորդիչները (դոպապամին): Հաշվի առնելով, որ կովկասցիների մոտ 6-10%-ը այս ֆերմենտի դանդաղ մետաբոլիզատորներն են, ակնհայտ է CYP2D6-ի գենետիկական թեստավորման անհրաժեշտությունը՝ այդ դեղերի չափաբաժինները կարգավորելու համար։ Բացի այդ, այս գենի «ֆունկցիոնալ թուլացած» ալելները կապված են այնպիսի լուրջ հիվանդությունների ժառանգական նախատրամադրվածության հետ, ինչպիսիք են թոքերի քաղցկեղը, աղիների քաղցկեղը և այլն։
CYP2E ենթաընտանիք. Ցիտոքրոմ CYP2E1-ը պատկանում է էթանոլով ազդող ֆերմենտներին: Նրա ենթաշերտերն են կարբոնտրաքլորիդը, դիմեթիլնիտրոզամինը։ Կա ապացույց, որ CYP2E1-ը CYP1A2-ի հետ մասնակցում է պարացետամոլի փոխակերպմանը N-ացետիլբենզոքինոնիմինի, որն ունի հզոր հեպատոտոքսիկ ազդեցություն: Բացի այդ, այն ցիտոքրոմների խմբի ամենակարևոր իզոֆերմենտն է, որը օքսիդացնում է ցածր խտության լիպոպրոտեին խոլեստերինը, որն էլ իր հերթին հանգեցնում է աթերոսկլերոզային թիթեղների առաջացմանը։ CYP2E1 գենը գտնվում է 10q24.3-qter լոկուսում և արտահայտված է մեծահասակների լյարդում: Taq1 պոլիմորֆիզմը CYP2E1 գենում հանգեցնում է այս ֆերմենտի ակտիվության նվազմանը։ CYP2E1 գենի թուլացած ալելի M/M հոմոզիգոտները ցույց են տալիս բարձր զգայունություն վերը նշված դեղամիջոցների նկատմամբ՝ կապված դրանց ուշացած դետոքսիկացիայի հետ:
Ցիտոքրոմ P-450 CYP3 ընտանիք
CYP3A ենթաընտանիքն ամենաբազմաթիվն է: Այն կազմում է լյարդի բոլոր ցիտոքրոմ P-450 իզոֆերմենտների մոտ 30%-ը և ստամոքս-աղիքային տրակտի պատի բոլոր իզոֆերմենտների 70%-ը: Առավել նշանակալից ֆերմենտներն են CYP3A4 և CYP3A5, որոնց գեները տեղայնացված են 7q22.1 լոկուսում: CYP3A4 գենը հիմնականում արտահայտված է լյարդում, իսկ CYP3A5-ը՝ ստամոքս-աղիքային տրակտում։
CYP3A4 ֆերմենտը մետաբոլիզացնում է բոլոր դեղերի ավելի քան 60%-ը և կարևոր դեր է խաղում տեստոստերոնի և էստրոգենի նյութափոխանակության մեջ: CYP3A4 գենի ալելային տարբերակները շատ են, սակայն համապատասխան դեղամիջոցների ֆարմակոկինետիկայի վրա դրանց ազդեցության վերաբերյալ տվյալները հակասական են:
CYP3A5 ֆերմենտը մետաբոլիզացնում է որոշ դեղամիջոցներ, որոնց հետ փոխազդում է CYP3A4: Ցույց է տրվել, որ CYP3A5 գենի *3 ալելի առկայությունը հանգեցնում է այնպիսի դեղամիջոցների մաքրման նվազմանը, ինչպիսիք են ալպրազոլամը, միդազոլամը, սաքինավիրը:
Paraoxonase-ը ֆերմենտ է, որը պատասխանատու է արյան պլազմայի սպիտակուցի` paraoxonase-ի սինթեզի համար: Բացի այդ, ֆերմենտն անակտիվացնում է ֆոսֆորօրգանական նյութերը, ֆոսֆորօրգանական նյութերը, կարբամատները և քացախաթթվի եթերները։ Այդ նյութերից մի քանիսը քիմիական պատերազմի նյութեր են՝ սարին, սոման, տաբուն: Հայտնի երեք իզոֆորմներից PON1-ն ամենակարևորն է։ Նրա գենը գտնվում է 7q21.3 լոկուսում: Առավել նշանակալից և ուսումնասիրված պոլիմորֆիզմը 192 դիրքում արգինինով գլուտամինի փոխարինումն է (L/M պոլիմորֆիզմ): Ապացուցված է, որ M ալելը կապված է ֆոսֆորօրգանական միացությունների նվազած նյութափոխանակության հետ:
M ալելը և M/M գենոտիպը մեծացնում են Պարկինսոնի հիվանդության առաջացման վտանգը, հատկապես GSTP1 գենի 5 ալելի հետ համատեղ և կապված են աթերոսկլերոզային սալիկների ձևավորման հետ։
Ալկոհոլ- և ալդեհիդ դեհիդրոգենազներ
Ալկոհոլային դեհիդրոգենազը էթանոլի և այլ սպիրտների կատաբոլիզմի առանցքային ֆերմենտ է՝ սպիրտները օքսիդացնելով ալդեհիդների: Մեծահասակների մոտ ADH1B գենը արտահայտվում է լյարդում։ Կա դրա արտահայտման մակարդակի որոշակի դինամիկա՝ կախված տարիքից։ ADH1B (ADH2) գենը գտնվում է 4q22 լոկուսում: Առավել ուսումնասիրված պոլիմորֆիզմը G141A-ն է։ Ապացուցված է, որ ալել A-ն կապված է ֆերմենտների ակտիվության բարձրացման հետ, ինչը հանգեցնում է միջանկյալ նյութափոխանակության արտադրանքի՝ ալդեհիդների ավելորդ կուտակման, որոնք ունեն ընդգծված թունավոր ազդեցություն։ ADH1B գենի A ալել ունեցող անհատներն ունեն բարձր զգայունություն էթանոլի նկատմամբ և ավելի քիչ են ենթարկվում ալկոհոլիզմի:
Լյարդի բջիջներում կան նաև երկու ալդեհիդ դեհիդրոգենազներ՝ ALDH1 (ցիտոզոլային) և ALDH2 (միտոքոնդրիալ): ALDH2 գենը տեղայնացված է 12q24.2 լոկուսում, նրա արտադրանքը առանցքային դեր է խաղում թունավոր ալդեհիդների փոխակերպման մեջ համապատասխան կարբոքսիլաթթուների, որոնք հեշտությամբ հեռացվում են մարմնից: ALDH2-ը կարևոր դեր է խաղում ալկոհոլի կատաբոլիզմում: Հայտնի է, որ դեղին ռասայի ներկայացուցիչների շրջանում ալկոհոլային թունավորումը պայմանավորված է բնակչության գրեթե 50%-ի մոտ ALDH2-ի բացակայությամբ։ ALDH2 գենի պոլիմորֆիզմը հանգեցնում է սպիտակուցի (ALDH2*1 ալել) 487 դիրքում Glu-ի փոխարինմանը Lys-ով (ALDH2*2 ալել): ALDH2*2 ալելը կոդավորում է նվազեցված ակտիվությամբ ֆերմենտ: Հետերոզիգոտներում ֆերմենտի ակտիվությունը նվազում է 10 անգամ։ ALDH2 ֆերմենտը ներգրավված է տարբեր քաղցկեղների պաթոգենեզում, որոնք կապված են ալկոհոլի չափից ավելի սպառման հետ՝ լյարդաբջջային քաղցկեղ, կերակրափողի, կոկորդի և բերանի խոռոչի քաղցկեղ:
Ալկոհոլի ինտենսիվ ընդունումը ADH1B և ALDH2 գեների անբարենպաստ ալելային տարբերակներով անհատների մոտ կարող է հանգեցնել լյարդի բարդությունների՝ ալկոհոլային հիվանդության և լյարդի ցիռոզի արագ զարգացման:
P450-ները թաղանթային սպիտակուցներ են:
Ցիտոքրոմ P450 համակարգը ներգրավված է բազմաթիվ միացությունների օքսիդացման մեջ՝ ինչպես էնդոգեն, այնպես էլ էկզոգեն: Այս խմբի ֆերմենտները կարևոր դեր են խաղում ստերոիդների, լեղաթթուների, չհագեցած ճարպաթթուների, ֆենոլային մետաբոլիտների նյութափոխանակության, ինչպես նաև քսենոբիոտիկների (դեղորայք, թունավորումներ, դեղեր) չեզոքացման գործում:
Ցիտոքրոմ P450 համակարգի հետ կապված ռեակցիաներ
Ցիտոքրոմ P450-ից կախված մոնօքսիգենազները կատալիզացնում են տարբեր նյութերի քայքայումը հիդրօքսիլացումէլեկտրոնների դոնոր NADP H-ի և մոլեկուլային թթվածնի մասնակցությամբ։ Այս ռեակցիայի ժամանակ թթվածնի մեկ ատոմ ավելացվում է սուբստրատին, իսկ երկրորդը վերածվում է ջրի:
Ցիտոքրոմ P450 ընտանիքի ֆերմենտները, ի տարբերություն այլ հեմոպրոտեինների, որոնք սովորաբար ունեն մեկ տեսակի ակտիվություն և խստորեն սահմանված գործառույթ, բավականին բազմազան են գործառույթներով, ֆերմենտային գործունեության տեսակներով և հաճախ ունեն ցածր սուբստրատի առանձնահատկություն: P450-ները կարող են դրսևորել ինչպես մոնօքսիգենազի, այնպես էլ օքսիգենազային ակտիվություն և, հետևաբար, երբեմն կոչվում են խառը ֆունկցիոնալ օքսիդազներ:
Ցիտոքրոմ P450-ով կատալիզացված թթվածինազային ռեակցիաները շատ բազմազան են: Քսենոբիոտիկների օքսիդացման ամենատարածված ռեակցիաներից մեկը օքսիդատիվ դելկիլացումն է, որն ուղեկցվում է N, O կամ S ատոմներին կցված ալկիլ խմբի օքսիդացմամբ: Այս գործընթացը տեղի է ունենում հեպատոցիտների էնդոպլազմիկ ցանցում (ER): Նրանց սուբստրատի առանձնահատկությունը ցածր է: Նրանք ամենաարդյունավետ կատալիզացնում են ոչ բևեռային միացությունների օքսիդացումը ալիֆատիկ կամ արոմատիկ օղակներով։ Լյարդ P450-ը, ի թիվս այլ բաների, մասնակցում է սպիրտների օքսիդացմանը համապատասխան ալդեհիդներին: Հիդրոֆոբ միացությունների հիդրօքսիլացումը բարելավում է դրանց լուծելիությունը ջրում և նպաստում երիկամների միջոցով արտազատմանը: Տարբեր մարդկանց մոտ ER-ում P450 ցիտոքրոմների հավաքածուն տարբերվում է գենետիկական հատկանիշներով։ Այս առումով դեղագիտության համար մեծ նշանակություն ունի P450 ֆերմենտային համակարգի ուսումնասիրությունը։ P450 ընտանիքի մյուս բոլոր ֆերմենտները տեղայնացված են * , և նրանց կատալիտիկ կենտրոնները ուղղված են դեպի մատրիցը:
Ռեակցիայի մեկ այլ տարածված տեսակ է ցիկլային միացությունների (արոմատիկ, հագեցած և հետերոցիկլիկ ածխաջրածինների) հիդրօքսիլացումը։ P450 ընտանիքի ֆերմենտները կարող են նաև կատալիզացնել ալիֆատիկ միացությունների հիդրօքսիլացման ռեակցիաները, N-օքսիդացումը, օքսիդատիվ դեամինացումը և նիտրոմիացությունների վերականգնողական ռեակցիաները:
Մարդու ցիտոքրոմ P450 գեներ
| Ընտանիք | Գործառույթներ | Բաղադրյալ | Վերնագրեր |
| CYP1 | դեղերի և ստերոիդների (հատկապես էստրոգենի) նյութափոխանակությունը | 3 ենթաընտանիք, 3 գեն, 1 կեղծածին | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | դեղերի և ստերոիդների նյութափոխանակություն | 13 ենթաընտանիք, 16 գեն, 16 կեղծածին | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R2SW1, CY |
| CYP3 | դեղերի և ստերոիդների (ներառյալ տեստոստերոնի) նյութափոխանակությունը | 1 ենթաընտանիք, 4 գեն, 2 կեղծածին | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | արախիդոնաթթվի նյութափոխանակությունը | 6 ենթաընտանիք, 12 գեն, 10 կեղծածին | CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 |
| CYP5 | թրոմբոքսան A 2-ի սինթեզ | 1 ենթաընտանիք, 1 գեն | CYP5A1 (թրոմբոքսան A 2 սինթազա) |
| CYP7 | լեղաթթուների կենսասինթեզ, մասնակցություն ստերոիդների նյութափոխանակությանը | 2 ենթաընտանիք, 2 գեն | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | բազմազան | 2 ենթաընտանիք, 2 գեն | CYP8A1 (պրոստացիկլինի սինթեզ), CYP8B1 (լեղաթթվի կենսասինթեզ) |
| CYP11 | ստերոիդների կենսասինթեզ | 2 ենթաընտանիք, 3 գեն | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | ստերոիդների կենսասինթեզ, 17-ալֆա հիդրօքսիլազ | 1 ենթաընտանիք, 1 գեն | CYP17A1 |
| CYP19 | ստերոիդների կենսասինթեզ (արոմատազ, որը սինթեզում է էստրոգենը) | 1 ենթաընտանիք, 1 գեն | CYP19A1 |
| CYP20 | տեղադրված չէ | 1 ենթաընտանիք, 1 գեն | CYP20A1 |
| CYP21 | ստերոիդների կենսասինթեզ | 2 ենթաընտանիք, 1 գեն, 1 կեղծածին | CYP21A2 |
| CYP24 | վիտամին D-ի կենսաքայքայումը | 1 ենթաընտանիք, 1 գեն | CYP24A1 |
| CYP26 | ռետինոլաթթվի հիդրօքսիլացում | 3 ենթաընտանիք, 3 գեն | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | բազմազան | 3 ենթաընտանիք, 3 գեն | CYP27A1 (լեղաթթուների կենսասինթեզ), CYP27B1 (վիտամին D 3 1-ալֆա-հիդրօքսիլազ, ակտիվացնող վիտամին D 3), CYP27C1 (ֆունկցիան անհայտ է) |
| CYP39 | 24-հիդրօքսիխոլեստերինի 7-ալֆա-հիդրօքսիլացում | 1 ենթաընտանիք, 1 գեն | CYP39A1 |
| CYP46 | խոլեստերին 24-հիդրօքսիլազա | 1 ենթաընտանիք, 1 գեն | CYP46A1 |
| CYP51 | խոլեստերինի կենսասինթեզ | 1 ենթաընտանիք, 1 գեն, 3 կեղծածին | CYP51A1 (14 ալֆա դեմեթիլազլանոստերոլ) |
Գրեք ակնարկ «Ցիտոխրոմ P450» հոդվածի մասին
Նշումներ
- , Հետ. 180-181 թթ.
- , Հետ. 310-311 թթ.
- Դանիելսոն Պ.Բ.(Անգլերեն) // Թմրամիջոցների ընթացիկ նյութափոխանակությունը. - 2002. - Հատ. 3, ոչ. 6. - P. 561-597. - PMID 12369887:ուղղել
- Օրտիս դե Մոնտելանո, Փոլ Ռ. Cytochrome P450. կառուցվածքը, մեխանիզմը և կենսաքիմիան. - 3-րդ հրատարակություն. - Նյու Յորք. Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6:
- , Հետ. 348-349 թթ.
- .
գրականություն
- Դ. Նելսոն, Մ. Քոքս.Լենինգերի կենսաքիմիայի հիմունքները. 3 հատորով - M.: BINOM, 2014. - T. 2. - P. 348-349: - 636 թ. - ISBN 978-5-94774-366-1։
- Բրիտոն Գ.. - Մոսկվա: Միր, 1986. - 422 էջ. - 3050 օրինակ։
- Յան Կոլման, Կլաուս-Հայնրիխ Ռեհմ.= Taschenatlas der Biochemie. - Մոսկվա: Միր, 2000. - 470 էջ. - 7000 օրինակ։
- Պոնոմարենկո Տ. Մ., Սիչև Դ. Ա., Չիկալո Ա. Օ., Բերդնիկովա Ն. Գ., Կուկես Վ. Գ.// Ֆարմակոկինետիկա և ֆարմակոդինամիկա: - 2012. - թիվ 1: - S. 25-28.
Հղումներ
- .
- .
- .
Ցիտոքրոմ P450-ը բնութագրող հատված
Ե՛վ կոմսուհին, և՛ Սոնյան հասկանում էին, որ Մոսկվան, Մոսկվայի կրակը, ինչ էլ որ լիներ, իհարկե, Նատաշայի համար նշանակություն չէր կարող ունենալ։Կոմսը նորից գնաց միջնորմի ետևը և պառկեց։ Կոմսուհին բարձրացավ Նատաշայի մոտ, շուռ եկած ձեռքով շոշափեց նրա գլուխը, ինչպես որ անում էր, երբ դուստրը հիվանդ էր, ապա շրթունքներով շոշափեց նրա ճակատին, կարծես թե տենդով լիներ, և համբուրեց նրան։
-Դու սառել ես: Ամբողջությամբ դողում ես։ Դուք պետք է գնաք քնելու», - ասաց նա:
- Պառկել? Այո, լավ, ես կգնամ քնելու: «Ես հիմա կգնամ քնելու», - ասաց Նատաշան:
Քանի որ Նատաշային այսօր առավոտյան ասացին, որ արքայազն Անդրեյը ծանր վիրավոր է և գնում է նրանց հետ, միայն առաջին րոպեին նա շատ հարցրեց, թե որտեղ: Ինչպե՞ս: Արդյո՞ք նա վտանգավոր վնասվածք է ստացել: և թույլատրո՞ւմ է նրան տեսնել նրան: Բայց այն բանից հետո, երբ նրան ասացին, որ չի կարող տեսնել նրան, որ նա ծանր վիրավոր է, բայց նրա կյանքին վտանգ չի սպառնում, նա, ակնհայտորեն, չի հավատացել իրեն ասվածին, բայց համոզվել է, որ որքան էլ նա ասի. նա կպատասխաներ նույն բանին, կդադարեր հարցնել և խոսել: Ամբողջ ճանապարհին, մեծ աչքերով, որոնց կոմսուհին այնքան լավ գիտեր, և որի արտահայտությունից կոմսուհին այդքան վախենում էր, Նատաշան անշարժ նստեց կառքի անկյունում և այժմ նույն ձևով նստեց այն նստարանին, որի վրա նստած էր։ Նա մտածում էր ինչ-որ բանի մասին, ինչ-որ բանի մասին, որը նա որոշում էր կամ արդեն որոշել էր իր մտքում, - կոմսուհին դա գիտեր, բայց ինչ էր դա, նա չգիտեր, և դա վախեցրեց և տանջեց նրան:
- Նատաշա, հանվիր, սիրելիս, պառկիր իմ անկողնու վրա: (Միայն կոմսուհին էր անկողնու վրա անկողին սարքել, ես Շոսը և երկու աղջիկները պետք է քնեին հատակին խոտի վրա):
«Ոչ, մայրիկ, ես այստեղ կպառկեմ հատակին», - ասաց Նատաշան զայրացած, մոտեցավ պատուհանին և բացեց այն: Բաց պատուհանից ադյուտանտի հառաչն ավելի պարզ լսվեց։ Նա գլուխը դուրս հանեց գիշերվա խոնավ օդի մեջ, և կոմսուհին տեսավ, թե ինչպես են նրա բարակ ուսերը դողում հեկեկոցից և հարվածում շրջանակին։ Նատաշան գիտեր, որ արքայազն Անդրեյը չէ, որ հառաչում է։ Նա գիտեր, որ արքայազն Անդրեյը պառկած էր նույն միացումում, որտեղ նրանք էին, միջանցքի դիմացի մեկ այլ խրճիթում. բայց այս սարսափելի անդադար հառաչանքը ստիպեց նրան հեկեկալ։ Կոմսուհին հայացքներ փոխանակեց Սոնյայի հետ։
«Պառկիր, սիրելիս, պառկիր, ընկերս», - ասաց կոմսուհին, ձեռքով թեթևակի հպվելով Նատաշայի ուսին: -Դե գնա քնիր:
«Օ, այո, ես հիմա կգնամ քնելու», - ասաց Նատաշան, շտապ մերկանալով և պոկելով իր կիսաշրջազգեստի թելերը: Հագցնելով զգեստը և հագնելով բաճկոնը, նա ոտքերը վեր բարձրացրեց, նստեց հատակին պատրաստված մահճակալին և, իր կարճ, բարակ հյուսը գցելով ուսին, սկսեց հյուսել այն։ Սովորական բարակ երկար մատները արագ, հմտորեն բաժանվեցին, հյուսեցին, կապեցին հյուս: Նատաշայի գլուխը, սովորական ժեստով, նախ շրջվեց մի կողմ, ապա մյուս կողմը, բայց նրա աչքերը, տենդագին բաց, հաստատուն հայացքը հառեցին ուղիղ առջև: Երբ գիշերային զգեստն ավարտվեց, Նատաշան հանգիստ սուզվեց դռան եզրից խոտի վրա փռված սավանի վրա:
«Նատաշա, պառկիր մեջտեղում», - ասաց Սոնյան:
«Ոչ, ես այստեղ եմ», - ասաց Նատաշան: «Գնա քնելու», - ավելացրեց նա զայրացած: Եվ նա իր դեմքը թաղեց բարձի մեջ։
Կոմսուհին, ես Շոսը, և Սոնյան շտապ մերկացան և պառկեցին։ Սենյակում մեկ լամպ էր մնացել։ Բայց բակում երկու մղոն հեռավորության վրա գտնվող Մալյե Միտիշչիի կրակից ավելի էր պայծառանում, և պանդոկում, որը ջարդուփշուր էին արել Մամոնի կազակները, խաչմերուկում, փողոցում, մարդկանց հարբած ճիչերն ու անդադար հառաչանքը. լսվեց ադյուտանտի մասին.
Նատաշան երկար լսում էր իրեն եկող ներքին և արտաքին ձայները և չէր շարժվում։ Նա լսեց նախ մոր աղոթքն ու հառաչները, նրա տակի անկողնու ճռճռոցը, m me Schoss-ի ծանոթ սուլիչ խռմփոցը, Սոնյայի հանգիստ շնչառությունը։ Հետո կոմսուհին կանչեց Նատաշային։ Նատաշան նրան չպատասխանեց.
«Նա կարծես քնած է, մայրիկ», - կամացուկ պատասխանեց Սոնյան: Կոմսուհին մի դադարից հետո նորից զանգահարեց, բայց ոչ ոք նրան չպատասխանեց։
Դրանից անմիջապես հետո Նատաշան լսեց մոր նույնիսկ շնչառությունը։ Նատաշան չէր շարժվում, չնայած այն հանգամանքին, որ նրա փոքրիկ մերկ ոտքը, որը թակվել էր ծածկոցների տակից, դողում էր մերկ հատակին:
Կարծես բոլորի նկատմամբ հաղթանակ տոնելով՝ ծղրիդը ճչաց ճեղքում։ Աքաղաղը շատ հեռու կանչեց, և սիրելիները պատասխանեցին. Ճիչերը մարեցին պանդոկում, լսվում էր միայն նույն ադյուտանտի կանգառը։ Նատաշան ոտքի կանգնեց։
- Սոնյա? քնած ես? Մայրի՞կ։ - շշնջաց նա: Ոչ ոք չպատասխանեց։ Նատաշան դանդաղ և զգույշ վեր կացավ, խաչակնքվեց և զգուշորեն իր նեղ ու ճկուն մերկ ոտքով քայլեց կեղտոտ սառը հատակին։ Հատակի տախտակը ճռռաց. Նա, արագ շարժելով ոտքերը, կատվի ձագի պես մի քանի քայլ վազեց և բռնեց դռան սառը փակագիծը։
Նրան թվում էր, թե ինչ-որ ծանր, հավասարապես դիպչող ինչ-որ բան է թակում խրճիթի բոլոր պատերին. բաբախում էր նրա սիրտը, որը մահանում էր վախից, սարսափից ու սիրուց, պայթում էր։
Նա բացեց դուռը, անցավ շեմը և ոտք դրեց միջանցքի խոնավ, սառը հողի վրա։ Զսպող ցուրտը թարմացրեց նրան: Նա մերկ ոտքով զգաց քնած մարդուն, անցավ նրա վրայով և բացեց խրճիթի դուռը, որտեղ պառկած էր արքայազն Անդրեյը: Այս խրճիթում մութ էր։ Հետևի անկյունում, մահճակալի մոտ, որի վրա ինչ-որ բան ընկած էր, նստարանի վրա կանգնած էր մի մեծ սնկով վառված ճարպի մոմ։
Նատաշան, առավոտյան, երբ նրան պատմեցին վերքի և արքայազն Անդրեյի ներկայության մասին, որոշեց, որ նա պետք է տեսնի նրան: Նա չգիտեր, թե դա ինչի համար է, բայց գիտեր, որ հանդիպումը ցավալի է լինելու, և ավելի շատ համոզված էր, որ դա անհրաժեշտ է։
Ամբողջ օրը նա ապրում էր միայն այն հույսով, որ գիշերը կտեսնի նրան։ Բայց հիմա, երբ եկել էր պահը, նա սարսափում էր, թե ինչ է տեսնելու։ Ինչպե՞ս են նրան անդամահատել։ Ի՞նչ մնաց նրանից։ Այդպե՞ս էր նա, ի՞նչ էր ադյուտանտի այդ չդադարող հառաչանքը։ Այո, նա այդպիսին էր։ Նա իր երևակայության մեջ այդ սարսափելի հառաչանքի մարմնավորումն էր։ Երբ նա անկյունում տեսավ մի անհասկանալի զանգված և վերմակի տակ բարձրացած ծնկները շփոթեց իր ուսերի հետ, նա պատկերացրեց ինչ-որ սարսափելի մարմին և սարսափահար կանգ առավ։ Բայց մի անդիմադրելի ուժ նրան առաջ քաշեց։ Նա զգուշորեն մի քայլ արեց, հետո մեկ այլ քայլ և հայտնվեց մի փոքրիկ, խառնաշփոթ խրճիթի մեջտեղում։ Տնակում, սրբապատկերների տակ, մեկ այլ մարդ պառկած էր նստարանների վրա (դա Տիմոխինն էր), և ևս երկու հոգի պառկած էին հատակին (դրանք բժիշկն ու սպասավորն էին):
Վալետը վեր կացավ և ինչ-որ բան շշնջաց. Տիմոխինը, վիրավոր ոտքի ցավից տառապելով, չէր քնում և ամբողջ աչքերով նայում էր աղքատ վերնաշապիկով, բաճկոնով և հավերժական գլխարկով աղջկա տարօրինակ տեսքին։ Վալետի քնկոտ և վախեցած խոսքերը. «Ի՞նչ է ձեզ պետք, ինչո՞ւ»: - նրանք միայն Նատաշային ստիպեցին, որ որքան հնարավոր է շուտ մոտենա նրան, ով պառկած էր անկյունում: Անկախ նրանից, թե որքան սարսափելի կամ նման չէ այս մարմինը, նա պետք է տեսներ այն: Նա անցավ սպասավորի մոտ. մոմի այրված սունկը ընկավ, և նա պարզ տեսավ արքայազն Անդրեյին, որը պառկած էր վերմակի վրա ձեռքերը պարզած, ինչպես միշտ տեսել էր նրան:
Նա նույնն էր, ինչպես միշտ. բայց դեմքի բորբոքված գույնը, շողշողացող աչքերը, որոնք խանդավառությամբ կառչած էին նրա վրա, և հատկապես վերնաշապիկի ծալված օձիքից դուրս ցցված քնքուշ երեխայի վիզը, տալիս էին նրան հատուկ, անմեղ, մանկական տեսք, որը, սակայն, նա երբեք չէր տեսել։ Արքայազն Անդրեյում: Նա մոտեցավ նրան և արագ, ճկուն, երիտասարդական շարժումով ծնկի իջավ։
Նա ժպտաց և ձեռքը մեկնեց նրան։
Արքայազն Անդրեյի համար յոթ օր է անցել այն պահից, երբ նա արթնացավ Բորոդինոյի դաշտի հագնվելու կայանում: Այս ամբողջ ընթացքում նա գրեթե մշտական անգիտակից վիճակում էր։ Վնասված աղիքների ջերմությունն ու բորբոքումը, վիրավորի հետ ճամփորդող բժշկի կարծիքով, պետք է տարեր նրան։ Բայց յոթերորդ օրը նա ուրախությամբ կերավ մի կտոր հաց թեյի հետ, և բժիշկը նկատեց, որ ընդհանուր ջերմությունը նվազել է։ Արքայազն Անդրեյն առավոտյան ուշքի է եկել։ Մոսկվայից մեկնելուց հետո առաջին գիշերը բավականին շոգ էր, և արքայազն Անդրեյը մնաց գիշերել կառքի մեջ. բայց Միտիշչիում վիրավորն ինքն է պահանջել, որ իրեն տանեն և թեյ տան։ Խրճիթ տանելուց նրան պատճառված ցավը ստիպեց արքայազն Անդրեյին բարձր հառաչել և նորից կորցնել գիտակցությունը։ Երբ նրան պառկեցրել են ճամբարային մահճակալի վրա, նա երկար ժամանակ պառկել է՝ փակ աչքերով, առանց շարժվելու։ Հետո նա բացեց դրանք և կամաց շշնջաց. «Ի՞նչ պետք է թեյ խմեմ»: Կյանքի փոքրիկ մանրամասների համար այս հիշողությունը ապշեցրել է բժշկին։ Նա զգաց զարկերակը և, ի զարմանս ու դժգոհություն, նկատեց, որ զարկերակն ավելի լավ է։ Ի դժգոհություն նրան, բժիշկը դա նկատեց, քանի որ իր փորձից նա համոզված էր, որ արքայազն Անդրեյը չի կարող ապրել, և եթե նա հիմա չմահանա, որոշ ժամանակ անց կմահանա մեծ տառապանքով: Արքայազն Անդրեյի հետ նրանք տանում էին իր գնդի մայոր Տիմոխինին, ով կարմիր քթով նրանց էր միացել Մոսկվայում և ոտքից վիրավորվել էր նույն Բորոդինոյի ճակատամարտում։ Նրանց հետ նստեցին բժիշկը, արքայազնի սպասավորը, նրա կառապանը և երկու պատվիրակներ։
Արքայազն Անդրեյին թեյ են տվել։ Նա ագահորեն խմեց՝ տենդագին աչքերով առաջ նայելով դռանը, կարծես փորձում էր ինչ-որ բան հասկանալ ու հիշել։
-Ես այլևս չեմ ուզում։ Տիմոխինն այստե՞ղ է։ - Նա հարցրեց. Տիմոխինը նստարանի երկայնքով սողաց դեպի իրեն։
-Ես այստեղ եմ, ձերդ գերազանցություն։
-Ինչպե՞ս է վերքը:
-Իսկ հետո՞: Ոչինչ։ Դո՞ւ ես։ «Արքայազն Անդրեյը նորից սկսեց մտածել, կարծես ինչ-որ բան հիշում էր:
-Կարո՞ղ եմ գիրք ձեռք բերել: - նա ասաց.
- Ո՞ր գիրքը:
- Ավետարան! Ես չունեմ:
Բժիշկը խոստացավ ստանալ այն և սկսեց հարցնել արքայազնին, թե ինչ է զգում։ Արքայազն Անդրեյը դժկամությամբ, բայց խելամտորեն պատասխանեց բժշկի բոլոր հարցերին, այնուհետև ասաց, որ պետք է բարձ դնել նրա վրա, հակառակ դեպքում դա անհարմար և շատ ցավալի կլիներ: Բժիշկը և սպասավորը բարձրացրին վերարկուն, որով նա պատված էր, և, քամելով վերքից տարածվող փտած մսի թանձր հոտից, սկսեցին զննել այս սարսափելի վայրը։ Բժիշկը շատ դժգոհ էր ինչ-որ բանից, ինչ-որ բան այլ կերպ փոխեց, վիրավորին այնպես շրջեց, որ նա նորից հառաչեց և շրջվելիս ցավից նորից կորցրեց գիտակցությունը և սկսեց զառանցել։ Նա անընդհատ խոսում էր այս գիրքը որքան հնարավոր է շուտ իր համար ստանալու և այնտեղ դնելու մասին:
Դրապկինա Օ.Մ.
i>Ակադեմիկոս Իվաշկին Վ.Տ.. – Օքսանա Միխայլովնա, դուք հնարավորություն ունեք ներկայացնելու ձեր ուղերձը «Ցիտոխրոմ P450 և դեղերի ֆարմակոկինետիկան»: Խնդրում եմ։
Պրոֆեսոր Դրապկինա Օ.Մ.– Այսօր ես հնարավորություն ունեցա խոսելու ցիտոքրոմ P450-ի և դեղ-դեղամիջոցի հնարավոր փոխազդեցությունների մասին: Եվ, հիմնականում, անմիջապես կասեմ, որ կանդրադառնամ պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորների և կլոպիդոգրելի փոխազդեցության խնդրին։ Այս թեմայով բազմաթիվ հրապարակումներ կան։ Ընդհանուր առմամբ, դեռ ամեն ինչ լիովին պարզ չէ, բայց ես կփորձեմ ներկայացնել իմ տեսակետը այս խնդրի վերաբերյալ։
Այսպիսով, եթե մենք խոսում ենք դեղերի փոխազդեցության մասին, ապա մենք կարող ենք կամ պետք է նախ, ըստ երևույթին, սահմանենք, որ դեղերի փոխազդեցությունները մեկ կամ մի քանի դեղամիջոցների (դեղերի) դեղաբանական ազդեցության փոփոխություն են, երբ օգտագործվում են միաժամանակ կամ հաջորդաբար:
Եվ ինչպես ընդհանուր առմամբ կյանքում բոլոր փոխազդեցությունները կարելի է բաժանել, այնպես էլ դեղերի փոխազդեցությունները կարող են բաժանվել հետևյալի.
- զգայունացնող ազդեցություն;
- հավելումային գործողություն;
- այն պահերը, երբ տեղի է ունենում գործողությունների ամփոփում.
- և ազդեցությունների ուժեղացում:
Այս ամենը պատկանում է սիներգիզմի դասին, երբ տեղի է ունենում դեղերի բարեկամական ռեակցիա կամ անտագոնիզմ:
Դեղերի փոխազդեցությունների տեսակները նույնպես ըստ կլինիկական ֆարմակոկինետիկայի բաժանվում են.
- դեղագործական, որը ենթադրում է տարբեր փոխազդեցություններ մարմնից դուրս.
- ֆարմակոկինետիկ - սա դեղագործական նյութերի ֆարմակոկինետիկ բնութագրերի փոփոխություն է.
- ֆարմակոդինամիկ, երբ օգտագործվող դեղերից մեկի փոփոխություն կա.
Բոլոր այն դեղերը, որոնք օգտագործում է մեր հիվանդը, որոնք մենք օգտագործում ենք ձեզ հետ, անցնում են նույն ճանապարհով: Կան երկու փուլ.
I փուլը օքսիդացման փուլն է: Եվ հենց այստեղ ցիտոքրոմ P450 համակարգը մեծ դեր է ստանձնում, կամ գլխավոր դերը։
Եվ II փուլը, որում կարելի է առանձնացնել նաև մի քանի նման ենթափուլեր, որոնք ավարտվում են մեթիլացմամբ և սլայդում ներկայացված տարբեր նյութերի հետ միացմամբ։
Պետք է ասել, որ ցիտոքրոմ P450 համակարգը շատ բարդ համակարգ է, այն միկրոզոմային օքսիդացման համակարգ է։ Եթե այս համակարգի պատճառով կամ դրա պատճառով մենք շարունակում ենք երկար ապրել և ապրել և ձգտել, որ մեր հիվանդները երկար ապրեն, որովհետև թմրամիջոցների դետոքսիկացման և նյութափոխանակության հիմնական միջոցը, և, բացի այդ, սա է հիմնական և հիմնական միջոցը. նյութերը լուծելի դարձնելու և դրանք օրգանիզմից հեռացնելու հնարավորություն։
Հիմնական տեղայնացումը լյարդն է, թեև այս համակարգը առկա է որոշ այլ օրգաններում: Եվ, ինչպես ասացի, հիմնական խնդիրը բարդ համակարգեր դարձնելն է, նյութերը դարձնել ավելի քիչ թունավոր և ավելի լավ լուծելի, որպեսզի դրանք արտազատվեն երիկամներով:
Ես կփորձեմ հակիրճ ներկայացնել, թե ինչպես է աշխատում ցիտոքրոմ P450-ը: Սա հզոր համակարգ է։ Այն այնքան հզոր է, որ կարող է կոտրել թթվածնի ատոմը, այսինքն. O 2, բաժանեք այն երկու էլեկտրոնի և մեկ էլեկտրոն մտցրեք քսենոբիոտիկի կամ վատ լուծվող դեղամիջոցի մեջ: Այսպիսով, մենք ունենք վատ լուծվող նյութ կամ քսենոբիոտիկ, կա թթվածին O 2, և կա ունիվերսալ վերականգնող նյութ NADP + H +: Այս H+-ը նույնպես անհրաժեշտ է լրացուցիչ պրոտոն ստանալու համար։ Իսկ ցիտոքրոմ P450 համակարգի միջոցով փոխակերպման արդյունքում մենք տեսնում ենք, որ այս ռեակցիայի արդյունքում առաջանում է ջուր՝ օքսիդացված վերականգնող NADP և արդեն քսենոբիոտիկ, որի մեջ կառուցված են թթվածնի պրոտոնը և էլեկտրոնը։ Այս քսենոբիոտիկն արդեն կարող է արտազատվել որպես լուծվող նյութ։
Հիմնական աշխատանքը այս մեծ ընտանիքում, որը բաղկացած է տարբեր ցիտոքրոմ P450 իզոֆորմներից, իհարկե, հիմնական աշխատանքը ընկնում է CYP3A4-ի վրա, որը կազմում է գրեթե 34%: Բայց այսօր ես ավելի շատ կկենտրոնանամ իզոֆորմի վրա, որը պատասխանատու է նյութափոխանակության 8%-ի և պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորի վրա, մեծ մասամբ այն նաև մետաբոլիզացվում է ցիտոքրոմի և նրա CYP2C19 իզոֆորմի օգնությամբ։ Այն նաև մետաբոլիզացվում է ցիտոքրոմով և նրա CYP2C19 իզոֆորմով:
Նրա առանձնահատկություններն այնպիսին են, որ այն կազմում է փոքր քանակություն՝ լյարդի ցիտոքրոմների լողավազանի միայն մոտ 1%-ը, մինչդեռ, ինչպես ցույց է տրված նախորդ սլայդում, այն մետաբոլիզացնում է դեղերի մոտ 8%-ը։ Այն բնութագրվում է գենետիկ պոլիմորֆիզմով և դրա նյութափոխանակությունը ուսումնասիրվել է հիմնականում օմեպրազոլի վրա, ուստի հաջորդ երկու սլայդներում կներկայացվեն օմեպրազոլի կինետիկան և փոխակերպումը: Կան այլ սուբստրատների հետ ուսումնասիրված աշխատանքներ, որոնք ներկայացված են այս սլայդում։ Բայց մեր կլինիկայի համար, իհարկե, մեծագույն հետաքրքրություն է ներկայացնում վարֆարինի նյութափոխանակությունը, քանի որ ավելի ու ավելի շատ են նման հիվանդները՝ նախասրտերի ֆիբրիլյացիայով, պրոպրանոլոլով և պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորներով:
Այսպիսով, մենք կարող ենք ասել, կամ մոդելավորել իրավիճակը, որ թմրամիջոցների և թմրամիջոցների փոխազդեցության երեք հնարավոր ձև կա:
Առաջինն այն է, երբ դեղը և երկրորդ դեղամիջոցը, որը ցիտոքրոմի ինդուկտոր է (օրինակ, ֆենոբարբիտալը), հանգեցնում են նյութափոխանակության արագացման և դեղամիջոցի արյան պլազմայի կյանքի ժամկետի նվազմանը, որն առաջինն է ցուցադրված այս սլայդում:
Երկրորդ իրավիճակն այն է, երբ մարդը դեղից կամ դեղամիջոցի հետ մեկտեղ օգտագործում է ցիտոքրոմի արգելակիչ (օրինակ՝ ֆտորկինոլոններ): Սա հանգեցնում է նյութափոխանակության դանդաղմանը և արյան պլազմայում «կյանքի» ժամանակի ավելացմանը:
Կա նաև մի իրավիճակ, երբ երկու դեղամիջոց մետաբոլիզացվում է ցիտոքրոմ P450 CYP համակարգի միևնույն իզոֆորմով՝ դեղամիջոց 1-ով և դեղամիջոց 2-ով, որի դեպքում երկու դեղամիջոցների նյութափոխանակությունը դանդաղում է: Սա հենց այսօրվա սխեման է, ավելի մեծ չափով, ես կքննարկեմ:
Ես արդեն ասացի, որ ցիտոքրոմ P450 CYP2C19, դրա մարկերային գործակալը օմեպրազոլն է, և, հետևաբար, օմեպրազոլի ազդեցությունը ցիտոքրոմ P450 համակարգի վրա շատ լավ ուսումնասիրված է: Հայտնի է, որ այն արգելակում է այն, ինչ առաջացնում է և նյութափոխանակվում:
Կան տարբեր օմեպրազոլներ: Մենք գիտենք dextrorotatory եւ levorotatory. Բայց իրականում, չնայած բազմաթիվ հրապարակումներին, որ levorotatory isomers ունեն մի փոքր տարբեր հատկություններ և մի փոքր այլ նյութափոխանակություն: Ցիտոքրոմ P450-ը, մասնավորապես՝ CYP2C19 իզոֆորմը, պատասխանատու է ինչպես օմեպրազոլի նյութափոխանակության համար՝ և՛ դեքստրոտորային, և՛ լևորոտատոր իզոմերի, որը մենք գիտենք որպես էսոմեպրազոլ:
Ինչպես ասացի, գենետիկ պոլիմորֆիզմների ներդրումը կարևոր է։ Սա բնակչության մոտավորապես 3%-ն է։ Սա հանգեցնում է նրան, որ արյան պլազմայում մեծանում է օմեպրազոլի կոնցենտրացիան, և, համապատասխանաբար, որքան բարձր է օմեպրազոլի կոնցենտրացիան, այնքան մեծ է թմրամիջոցների փոխազդեցության ռիսկը, օրինակ՝ կլոպիդոգրելի հետ, որը նույնպես մետաբոլիզացվում է ցիտոքրոմ P450 համակարգով։ մասնավորապես CYP2C19 իզոֆորմով:
Վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ սուր կորոնար համախտանիշով մարդու կյանքը նույնպես կարող է կախված լինել այս ցիտոքրոմի ակտիվությունից, հետևաբար ցիտոքրոմ P450-ի նյութափոխանակության նվազեցված մարդկանց մոտ ավելի ծանր կանխատեսում և ստենտի թրոմբոզի և սրտամկանի կրկնվող ինֆարկտի ավելի մեծ ռիսկ կա: Կովկասյան ռասայում դա մոտավորապես 2% է, իսկ մոնղոլոիդներն ունեն մի փոքր ավելի շատ դանդաղ նյութափոխանակիչներ:
Եթե հիմա անդրադառնանք կլոպիդոգրելի ֆարմակոկինետիկային, ապա մենք նաև գիտենք, որ սա ոչ ակտիվ նյութ է, և կլոպիդոգրելի ակտիվ թիոլ ածանցյալի վերածվելու համար անհրաժեշտ է, որ կլոպիդոգրելը անցնի լյարդով՝ CYP2C19 համակարգով, այս ոչ ակտիվ նյութին, միջանկյալ փուլում վերածվելով 2-օքսոկլոպիդոգրելի: Եվ միայն դրանից հետո այս թիոլի ածանցյալը կարող է անդառնալիորեն կապվել թրոմբոցիտների վրա ATP-ի ազդեցությամբ ընկալիչների հետ:
Այսպիսով, թվում է, որ կլոպիդոգրելի ֆարմակոդինամիկական փոխազդեցությունը, որն ավելի վաղ պատկերված էր մի քանի սլայդներում, կախված է ոչ միայն այն փաստից, որ նույն ցիտոքրոմ իզոֆորմը բեռնված է, այլ նաև չափաբաժինից: Որքան բարձր է, օրինակ, օմեպրազոլի կամ մեկ այլ պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորի դոզան, այնքան ցածր է կլոպիդոգրելի ակտիվ մետաբոլիտի դոզան, և, համապատասխանաբար, այդ հիվանդների մոտ թրոմբոզի զարգացման ռիսկն ավելի մեծ է:
Հարց է առաջանում՝ ի՞նչ անել։ Դուք չեք կարող օգտագործել clopidogrel, օրինակ, հիվանդների մոտ: Կամ արժե կլոպիդոգրելը փոխարինել ասպիրինով։ Դուք կարող եք բաց թողնել օմեպրազոլը կամ փոխարինել օմեպրազոլը պրոտոնային պոմպի այլ ինհիբիտորներով (PPIs): Ինձ թվում է՝ առաջին երկու հարցերին, հատկապես առաջին հարցին, բացասական պատասխան կտանք։ Կլոպիդոգրելը փոխարինել կամ չօգտագործել հնարավոր չէ, քանի որ վիճակագրությունը ցույց է տալիս, որ գնալով ավելի շատ ստենտներ են տեղադրվում, կան նաև բազմաթիվ սրտի կորոնար հիվանդություններ՝ տարբեր բարդություններով։ Հետևաբար, բոլոր տվյալները, ահա հետազոտություններից մեկը՝ CURE հետազոտությունը, ցույց է տվել, որ, այնուամենայնիվ, երկբաղադրիչ թրոմբոցիտների թերապիայի օգտագործումը (կլոպիդոգրել + ասպիրին) նվազեցնում է սրտամկանի սուր ինֆարկտի զարգացման ռիսկը 31%-ով։ Նույն կամ նմանատիպ տվյալներ են հայտնաբերվել ACAPRI-ի հետազոտության մեջ, երբ հենց սկզբում ցույց է տրվել, որ կլոպիդոգրելը նույնքան արդյունավետ է, որքան ասպիրինը։
Երկրորդ հարցն է՝ կա՞ կլինիկորեն նշանակալի փոխազդեցություն PPI-ների և ասպիրինի միջև: Պարզվում է, որ 2011 թվականին հրապարակվել է աշխատանք, որը ցույց է տվել, որ կլինիկական փոխազդեցությունները հնարավոր են նաև ասպիրինի և պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորների միջև։ Եվ այս հետազոտությունը ցույց է տվել, որ սրտամկանի սուր ինֆարկտով մոտ 50000 հիվանդների դեպքում, եթե նրանք ընդունել են PPI-ներ, ապա սրտամկանի սուր ինֆարկտի ռիսկը աճել է 46%-ով:
Եվ վերջապես՝ կլոպիդոգրել։ Ենթադրվում է, որ հատկապես ACAPRI-ի ուսումնասիրությունից հետո կլոպիդոգրելը նույնքան արդյունավետ է և ավելի անվտանգ է թվում: Բայց, այնուամենայնիվ, նույնիսկ այս մի փոքր ավելի մեծ անվտանգությունը դեռ կապված է այն բանի հետ, որ կա գաստրոդուոդենալ խոցի առաջացման վտանգ։ Ռիսկը հատկապես մեծանում է կլոպիդոգրելի և ասպիրինի համակցված օգտագործման դեպքում, այն 7 անգամ ավելի է։ Եվ, համապատասխանաբար, PPI-ները, իհարկե, կարող են օգնել այստեղ:
Պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորների պրոֆիլակտիկ կառավարման իրագործելիությունը ապացուցված է բազմաթիվ ուսումնասիրություններում: Ահա և վիճակագրությունը. PPI-ները ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղերի օգտագործման հետ համատեղ նվազեցնում են ստամոքս-աղիքային արյունահոսությունը 37%-ով: Եվ մենք տեսնում ենք, որ հիվանդների մոտ ասպիրինի ցածր չափաբաժինները, որոնք մենք, կոպիտ ասած, ծածկում ենք պրոտոնային պոմպի ինհիբիտորներով, նույնպես միջինում մոտ մեկ երրորդով նվազեցնում են արյունահոսության վտանգը։
Այսպիսով, առաջարկությունները, որոնք այժմ մեզ տրված են, ենթադրում են, որ PPI (ոչ օմեպրազոլ) ցուցված է կլոպիդոգրել ստացող կորոնար արտրի ստենտներով հիվանդների համար, ովքեր 65 տարեկանից բարձր են, ովքեր ունեցել են պեպտիկ խոցային հիվանդության պատմություն և ունեն այլ գործոններ: ստամոքս-աղիքային արյունահոսության ռիսկի բարձրացում: Սա, ըստ էության, խաչակրաց արշավանքի սանդղակն է, որի մասին այսօր խոսեց պրոֆեսոր Զատեյշչիկովը։ Կատարվել են բազմաթիվ մետավերլուծություններ։ Եվ փաստորեն, այժմ առաջարկություններում տրվում է նաև բժշկի ցանկությանը, թե որ PPI-ն ընտրել, բայց, այնուամենայնիվ, այս սլայդում ներկայացված մետավերլուծությունները ցույց են տալիս, որ, այնուամենայնիվ, PPI-ները նվազեցնում են կլոպիդոգրելի ակտիվությունը և ավելի քիչ. աստիճանները ազդում են ցիտոքրոմ P450 CYP2C19-ի, մասնավորապես, ռաբեպրազոլի և պանտոպրազոլի կինետիկայի վրա:
Փոխազդեցության էֆեկտը նշվել է բազմաթիվ աշխատանքներում: Ես հավաքել եմ դրանցից մի քանիսը։ Նախ, 26 հիվանդների վրա կատարած ուսումնասիրությունը սկզբում ցույց տվեց, որ կլոպիդոգրելը գումարած լանսոպրազոլի բեռնման չափաբաժինը հանգեցրել է կլոպիդոգրելի կոնցենտրացիայի 13%-ով նվազեցմանը:
Մեկ այլ խոստումնալից հետազոտություն՝ սուր կորոնար համախտանիշով հիվանդներ (նրանցից արդեն 300-ը), անգիոպլաստիկայից հետո, կլոպիդոգրելը՝ պանտոպրազոլով, թրոմբոցիտների վրա կլոպիդոգրելի ազդեցության վիճակագրորեն անհուսալի նվազում:
Վերջապես, ավելի քան 16,000 հիվանդների հետահայաց ուսումնասիրությունը, ովքեր ենթարկվել էին անգիոպլաստիկայի, կլոպիդոգրելը PPI-ով, ցույց տվեց նաև կոմպոզիտային վերջնական կետին հասնելու ռիսկի բարձրացում:
Հետևյալ ուսումնասիրությունը բավականին հայտնի ուսումնասիրություն է Ho et al., նաև հետահայաց կոհորտային հետազոտություն, սուր կորոնար համախտանիշով հիվանդներ։ Նրանց հետեւել են 3 տարի։ Նրանք 3 տարի կլոպիդոգրել են ստացել։ Նշվել է մահացության աճ և կրկնվող ACS, այսինքն. սրտամկանի ինֆարկտ, հիվանդների խմբում, ովքեր կլոպիդոգրելի հետ միասին ստացել են PPI-ներ, 25%-ով:
Կանադայում այս տվյալները նույնպես հաստատվել են։ ACS-ով ավելի քան 13000 հիվանդ: Մահացության աճ է նշվել 40%-ով կլոպիդոգրելի օգտագործման դեպքում PPI-ի հետ միասին (սա օմեպրազոլ է): Բացառություն են կազմում այն հիվանդները, ովքեր ստացել են ռաբեպրազոլ և պանտոպրազոլ, որոնք ավելի քիչ ազդեցություն են ունեցել CYP2C19-ի վրա, և մահացության աճ չի նկատվել նաև H2 արգելափակումների դեպքում:
Բացի այդ, եղել են ուսումնասիրություններ, որոնք ցույց են տվել թրոմբոցիտների ֆունկցիայի փոփոխություններ, թրոմբոցիտների ֆունկցիայի ճնշում, երբ կլոպիդոգրելն օգտագործվել է ասպիրինի հետ միասին, իսկ հետո այս համադրությանը ավելացվել է օմեպրազոլ: Այսպիսով, այս հիվանդների մոտ, ովքեր ստացել են օմեպրազոլ, 7-րդ օրը գրանցվել է թրոմբոցիտների ռեակտիվության զգալի աճ: Այսպիսով, ռաբեպրազոլը և պանտոպրազոլը, իմ կարծիքով, այն դեղամիջոցներն են, որոնք պետք է օգտագործվեն կրկնակի հակաթրոմբոցիտային թերապիայի ենթարկվող հիվանդների մոտ:
Եվ նաև մի քանի հաստատումներ. Շարարայի ուսումնասիրությունը, որի նպատակն էր պարզել, թե արդյոք կլոպիդոգրելը ռաբեպրազոլով կամ կլոպիդոգրելը էզոպրազոլով, ազդում է հակաթրոմբոցիտային հատկությունների վրա: Պարզվել է, որ այն հիվանդների տոկոսը, որոնց մոտ փոխվել է վազորեակտիվությունը, ավելի մեծ է եղել կլոպիդոգրել գումարած օմեպրազոլ խմբում:
Իսկ հաջորդ ուսումնասիրությունը վերջինն է, որի վրա կկենտրոնանամ: Հետազոտողները սկսել են ուսումնասիրել ռաբեպրազոլի ազդեցությունը կլոպիդոգրելի հակաթրոմբոցիտային հատկությունների վրա: Մենք գիտենք ռաբեպրազոլը որպես պարիետ, որը գնահատվում է մեր կլինիկական պրակտիկայում: Գնահատվել է թրոմբոցիտների ռեակտիվության ինդեքսը: Եվ պարզվեց, երբ մենք նայեցինք, համեմատեցինք պլացեբո խումբը, օմեպրազոլի խումբը և ռաբեպրազոլի խումբը, որ փոփոխություններ չկան, այսինքն. փոփոխությունները վիճակագրորեն նշանակալի չեն։ Այնուամենայնիվ, երբ մենք նայեցինք և գնահատեցինք հիվանդներին, ովքեր լավ են արձագանքել կլոպիդոգրելով թերապիային, պարզվեց, որ ռաբեպրազոլի խմբում թրոմբոցիտների ռեակտիվության ինդեքսի այս փոփոխությունը գրեթե նույնն էր, ինչ պլացեբոյում: Բայց օմեպրազոլում այն կազմել է 43,2%: Փոքր ցուցանիշ (-47.3% և -43.2%), սակայն այն ուներ վիճակագրորեն նշանակալի բնութագիր, որը ցույց էր տալիս, որ օմեպրազոլի խմբում թրոմբոցիտների ռեակտիվության ինդեքսն իսկապես փոխվել է:
Այսպիսով, եթե հիվանդը գալիս է մեզ երկակի թրոմբոցիտային թերապիայի միջոցով, ապա նախ պետք է գնահատել NSAID-ների և հակաթրոմբոցիտային դեղամիջոցների ռիսկը: Մենք նրանց բաժանում ենք բարձր ռիսկային հիվանդների, միջին ռիսկի հիվանդների և ցածր ռիսկի հիվանդների, երբ ռիսկի գործոններ չկան: Այսպիսով, բարձր ռիսկ: Բարդ խոցի պատմություն, բազմաթիվ ռիսկային գործոններ: Միջին ռիսկը 65 տարեկանից բարձր տարիքն է, NSAID-ների բարձր դոզան:
Եվ համապատասխանաբար, ամփոփելով այս բոլոր առաջարկությունները, առաջարկում եմ հետևյալ սխեման. PPI-ներ հակաթրոմբոցիտային դեղամիջոցներ ընդունելիս, ուզում եմ նորից ասել. ռաբեպրազոլ, պարիետ, պետք է նշանակվի բոլոր հիվանդներին, ովքեր ունեն խոցային բարդությունների պատմություն, առանց արյունահոսության, ստամոքս-աղիքային արյունահոսության պատմություն ունեցողներին, բոլոր նրանց, ովքեր ներկայումս ստանում են կրկնակի հակաթրոմբոցիտներ: թերապիա, ուղեկցող հակակոագուլանտային թերապիա և ունի ռիսկի գործոններից մեկը, օրինակ՝ տարիքը, կորտիկոստերոիդներով բուժումը կամ գաստրոէզոֆագեալ ռեֆլյուքս հիվանդության դրսևորումները:
Ի՞նչ է 21-րդ դարի հիվանդը. Հիմնականում գործ ունենք 65 տարեկանից բարձր հիվանդների հետ։ Այսպիսով, ինչպիսի՞ն է այս հիվանդը: Այս հիվանդը արգելափակել է գրեթե այն ամենը, ինչ հնարավոր է արգելափակել։ Օգտագործելով կալցիումի ալիքների արգելափակումները և բետա-բլոկլերները և ռենին-անգիոտենսին-ալդոստերոն համակարգի վրա ազդող միջոցները, մենք արգելափակեցինք համապատասխան ընկալիչները: Ասպիրինը և կլոպիդոգրելը ցիկլօքսիգենազ են և թրոմբոցիտներ, որոնք նույնպես արգելափակված են: Աստված չանի, եթե այդ հիվանդները դեռ գեր լինեն, և Աստված չանի, եթե նա օգտագործի դեղամիջոցներ, որոնք նվազեցնում են օրլիստատի մակարդակը (ենթաստամոքսային գեղձի լիպազի ինհիբիտոր): HMC-CoA ռեդուկտազը նույնպես արգելափակվել է ռոզուվաստաթինով և արգելափակվել մետֆորմինով: Ուստի 6 տարեկանից բարձր մեզ մոտ եկող ավելի քան 50 հիվանդ 5-ից ավելի դեղամիջոց է ընդունում։ Համապատասխանաբար, թմրամիջոցների փոխազդեցությունն այստեղ անխուսափելի է։ Եվ իհարկե, այս դեպքում ավելի լավ է ընտրել այնպիսի դեղամիջոց, որը չի խանգարի կամ ավելի քիչ կխանգարի ցիտոքրոմ P450-ի աշխատանքին։ Եվ հետևաբար, Scylla-ի և Charybdis-ի միջև այս կուրսում կրկնակի հակաթրոմբոցիտային թերապիայով կամ նույնիսկ մեկ թրոմբոցիտային թերապիայով հիվանդի մոտ մի կողմից կա խոց և արյունահոսություն, մյուս կողմից՝ կորոնարային իրադարձությունների նվազում, հավանաբար ռաբեպրազոլ։ (պարիետ) կարող է օգնել: Շնորհակալություն ուշադրության համար!
| (0) |
