Κυτοχρώματα P450
Η υπεροικογένεια του κυτοχρώματος P-450 (CYP-450) είναι υπεύθυνη για τη μικροσωμική οξείδωση και είναι μια ομάδα ενζύμων με πολλές ισομορφές (περισσότερες από 1000) που όχι μόνο μεταβολίζουν φάρμακα, αλλά συμμετέχουν επίσης στη σύνθεση στεροειδών ορμονών, χοληστερόλης και άλλων ουσίες.
Ο μεγαλύτερος αριθμός κυτοχρωμάτων βρέθηκε στα ηπατοκύτταρα, καθώς και σε όργανα όπως τα έντερα, τα νεφρά, οι πνεύμονες, ο εγκέφαλος και η καρδιά. Με βάση την ομολογία των αλληλουχιών νουκλεοτιδίων και αμινοξέων, τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος χωρίζονται σε οικογένειες, οι οποίες, με τη σειρά τους, χωρίζονται σε υποοικογένειες. Οι εκπρόσωποι διαφορετικών οικογενειών διαφέρουν ως προς την ειδικότητα του υποστρώματος και τους ρυθμιστές δραστηριότητας (επαγωγείς και αναστολείς). Αν και μεμονωμένα μέλη της οικογένειας μπορεί να έχουν «διασταυρούμενη» ειδικότητα και «διασταυρούμενους» επαγωγείς και αναστολείς. Έτσι, έχει αποδειχθεί ότι το αντιιικό φάρμακο ριτοναβίρη μεταβολίζεται από επτά ένζυμα (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) και η σιμετιδίνη αναστέλλει τέσσερα ένζυμα (CYP2P3YA2, CYP2P3YA2, CYP1P3YA2, CYP1P3YA2, CYP2PYA2, CYP1A2,C). Τα πιο σημαντικά για τη βιομετατροπή του φαρμάκου είναι τα κυτοχρώματα CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Η σχετική συνεισφορά διαφόρων κυτοχρωμάτων και άλλων ενζύμων φάσης Ι αποτοξίνωσης στο μεταβολισμό του φαρμάκου φαίνεται στο Σχήμα 7.2.2.
Κάθε ισοένζυμο του κυτοχρώματος P-450 κωδικοποιείται από το δικό του γονίδιο, το οποίο εντοπίζεται σε διαφορετικά χρωμοσώματα. Ορισμένα από αυτά τα γονίδια έχουν ψευδογονίδια σε κοντινή απόσταση (μη εκφρασμένα αντίγραφα), τα οποία περιπλέκουν σημαντικά τον γενετικό έλεγχο.
Λόγω του πολυμορφισμού των γονιδίων του μεταβολισμού, η δραστηριότητα των αντίστοιχων ενζύμων σε διαφορετικά άτομα μπορεί να ποικίλλει σημαντικά. Ανάλογα με αυτά τα ατομικά χαρακτηριστικά, διακρίνονται τρεις ομάδες ατόμων, που διαφέρουν ως προς τη δραστηριότητα ενός συγκεκριμένου μεταβολικού ενζύμου. Πρόκειται για τους λεγόμενους «εκτεταμένους» μεταβολιστές - άτομα με φυσιολογικό ρυθμό μεταβολισμού φαρμάκων (το κύριο μέρος του πληθυσμού), «αργούς» μεταβολιστές (άτομα με μειωμένο ρυθμό μεταβολισμού ορισμένων φαρμάκων) και «γρήγορο» ( «υπερδραστήριοι») μεταβολιστές - άτομα με αυξημένο ρυθμό βιομετατροπής ορισμένων φαρμάκων. Η αναλογία «αργών» και «ταχέων» μεταβολιστών για μεμονωμένα μεταβολικά ένζυμα αποκαλύπτει σημαντικές διαφορές μεταξύ των πληθυσμών. Ταυτόχρονα, δεν παρατηρείται πάντα πλήρης συσχέτιση του γονότυπου και του φαινοτύπου στο ρυθμό μεταβολισμού του φαρμάκου, γεγονός που υποδηλώνει την ανάγκη χρήσης βιοχημικού ελέγχου στον γονότυπο των μεταβολικών ενζύμων.
Ας εξετάσουμε τα λειτουργικά χαρακτηριστικά του πολυμορφισμού των κύριων γονιδίων των υπεροικογενειών του κυτοχρώματος CYP-450 που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των φαρμάκων. Λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τις ιδιότητες των μεταβολικών ενζύμων, τα χαρακτηριστικά του υποστρώματος τους και τον γενετικό πολυμορφισμό μπορούν να βρεθούν σε μια σειρά εγχώριων μονογραφιών και εγχειριδίων για την κλινική φαρμακογενετική.
Η οικογένεια P-450 CYP1 μεταβολίζει ένα σχετικά μικρό ποσοστό ξενοβιοτικών, οι σημαντικότεροι από τους οποίους είναι οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες (PAH), τα κύρια συστατικά του καπνού του τσιγάρου.
Ιδιαίτερα σημαντικό ρόλο σε αυτό έχουν τα γονίδια CYP1A1 και CYP1A2 που βρίσκονται στο χρωμόσωμα 15. Η έκφραση και των δύο γονιδίων ρυθμίζεται από το σύμπλεγμα που σχηματίζεται από τον υποδοχέα Ah με το επαγωγικό μόριο PAH, το οποίο διεισδύει στον πυρήνα και διεγείρει συγκεκριμένα την έκφραση αυτών γονίδια.
Το CYP1A1 κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη με δραστικότητα υδροξυλάσης υδρογονανθρακικής αρυλίου που ελέγχει τον αρχικό μεταβολισμό των PAH, οδηγώντας στο σχηματισμό καρκινογόνων ουσιών (για παράδειγμα, βενζοπυρένιο, το οποίο σχηματίζεται κατά το κάπνισμα). Ο πολυμορφισμός του γονιδίου CYP1A1 προκαλείται από μεταλλάξεις τριών σημείων: C4887A και A4889G στο εξόνιο 7 και T6235C στην 3'-πλευρική περιοχή. Η υποκατάσταση G4889(Val)+C6235 χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση του «γρήγορου» αλληλόμορφου *2B. Είναι 3 φορές πιο ενεργό από το αλληλόμορφο άγριου τύπου. *2Β εμφανίζεται σε έως και 7% των Καυκάσιων και θεωρείται παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα. Έχει αποδειχθεί ότι παρουσία του αλληλόμορφου *2Β στους καπνιστές, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα αυξάνεται κατά περισσότερο από επτά φορές σε σύγκριση με τους μη καπνιστές. Ο κίνδυνος γίνεται ακόμη μεγαλύτερος εάν, εκτός από το αλληλόμορφο *2B του γονιδίου CYP1A1, το άτομο που καπνίζει έχει επίσης ένα «κατώτερο» αλληλόμορφο του γονιδίου GSTM1. Τα αλληλόμορφα *2A (C6235) και *4 (A4887(Asp) εμφανίζονται στον πληθυσμό με συχνότητα μόνο 1-3%.Ταυτόχρονα, το αλληλόμορφο *2A σχετίζεται με κληρονομική προδιάθεση για λευχαιμία και αντίσταση στη φαρμακευτική θεραπεία για αυτή την ασθένεια.
Το προϊόν του γονιδίου CYP1A2 μεταβολίζει μόνο PAH, αλλά και ενώσεις όπως η καφεΐνη, η θεοφυλλίνη κ.λπ. Έχει αποδειχθεί ότι η παρουσία του αλληλόμορφου *1A του γονιδίου CYP1A2 αναστέλλει τον μεταβολισμό φαρμάκων όπως η καφεΐνη, η δεαζεπάμη, η βεραπαμίλη, η μεθαδόνη, θεοφυλλίνη, οιστραδιόλη.
Η οικογένεια P-450 CYP2 αντιπροσωπεύεται από μια ομάδα λειτουργικά πιο σημαντικών ενζύμων που μεταβολίζουν έναν τεράστιο αριθμό διαφορετικών φαρμάκων. Η δραστηριότητά τους αποκαλύπτει μια έντονη εξάρτηση από τον γενετικό πολυμορφισμό.
Η υποοικογένεια CYP2A είναι το πιο σημαντικό ισοένζυμο αυτής της υποοικογένειας. Συμμετέχει στη μετατροπή της νικοτίνης σε κοτινίνη, στην υδροξυλίωση της κουμαρίνης και της κυκλοφωσαμίδης και συμβάλλει στο μεταβολισμό της ριτοναβίρης, της παρακεταμόλης και του βαλπροϊκού οξέος. Το CYP2A6 εμπλέκεται στη βιοενεργοποίηση των συστατικών του καπνού του τσιγάρου - νιτροζαμίνες, που προκαλούν καρκίνο του πνεύμονα. Το γονίδιο CYP1A6 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19 στον τόπο 19q13.2. Το γονίδιο εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Έχει αποδειχθεί ότι το αλληλόμορφο *4 του γονιδίου CYP1A6 είναι προστατευτικό, δηλαδή σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Η παρουσία των αλληλόμορφων *2 και *3 σχετίζεται με μειωμένο μεταβολισμό της κουμαρίνης, ο οποίος είναι σημαντικός όταν χορηγείται αυτό το φάρμακο λόγω πιθανών ηπατοτοξικών επιδράσεων.
Υποοικογένεια CYP2B. Όλα τα ένζυμα αυτής της υποοικογένειας επάγονται από τη φαινοβαρβιτάλη. Το πιο σημαντικό ένζυμο είναι το CYP2B6, το οποίο μεταβολίζει πολλά κυτταροστατικά φάρμακα (κυκλοφοσαμίδη), αντιιικά (εφαβιρένζη και νεβιραπίνη), αντικαταθλιπτικά (βουπροπιόνη), αναισθητικά (προποφόλη) και συνθετικά οπιοειδή (μεθαδόνη) και εμπλέκεται επίσης στον μεταβολισμό των ενδογενών στεροειδών. Το γονίδιο CYP2B6 βρίσκεται στον ίδιο τόπο με το γονίδιο CYP2A6 και εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ. Η παρουσία αργών αλληλόμορφων του γονιδίου CYP2B6 (*2, *4, *5, *6) μειώνει τον ρυθμό μεταβολισμού των αντιιικών φαρμάκων, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της κάθαρσης και αυξάνει τον κίνδυνο επιπλοκών του ΚΝΣ.
Η υποοικογένεια του CYP2C παίζει βασικό ρόλο στο μεταβολισμό πολλών φαρμάκων. Μια κοινή ιδιότητα αυτών των ισοενζύμων είναι η παρουσία δραστικότητας 4-υδρολάσης έναντι του αντισπασμωδικού φαρμάκου μεφαινυτοΐνη.
Ιδιαίτερα σημαντικός για την κλινική φαρμακογενετική είναι ο έλεγχος του πολυμορφισμού του γονιδίου CYP2C9, που εντοπίζεται στον τόπο 10q24. Το γονίδιο εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ και είναι ο κύριος μεταβολιστής των αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (λοσαρτάνη και ιρμπερσαρτάνη). Τα υποστρώματά του είναι επίσης αντιπηκτικά (βαρφαρίνη), φάρμακα μείωσης του σακχάρου (γλιπιζίδη), αντισπασμωδικά (φαινυτοΐνη, διαζεπάμη), αντικαταθλιπτικά (αμιτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη, ιμιπραμίνη), αναστολείς αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη), μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα ιβουπροφαίνη, πιροξικάμη), τολβουταμίνη. Όπως αναφέρθηκε ήδη, η ανάλυση πολυμορφισμού γονιδίου CYP2C9 ήταν η πρώτη επίσημα εγκεκριμένη γενετική εξέταση (βλ. παραπάνω). Ο αριθμός των ατόμων με μειωμένη δραστηριότητα αυτού του ενζύμου στον εγχώριο πληθυσμό είναι έως και 20%. Ταυτόχρονα, για την αποφυγή ανεπιθύμητων παρενεργειών, η θεραπευτική δόση των παραπάνω φαρμάκων σε φορείς των αλληλόμορφων *2 και *3 του γονιδίου CYP2C9 πρέπει να μειωθεί κατά 2-4 φορές.
Το γονίδιο CYP2C19 βρίσκεται στον τόπο 10q24.1-q24.3 και εκφράζεται στο ήπαρ. Το πρωτεϊνικό του προϊόν είναι το κύριο ένζυμο στο μεταβολισμό των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων (ομεπραζόλη) και των αντισπασμωδικών (προγουανίλη, βαλπροϊκό οξύ, διαζεπάμη, βαρβιτουρικά). Η συχνότητα του «αργού» αλληλίου του (*2) στον ευρωπαϊκό πληθυσμό κυμαίνεται από 5 έως 200%.
Υποοικογένεια CYP2D. Το κυτόχρωμα CYP2D6 μεταβολίζει περίπου το 20% όλων των γνωστών φαρμάκων. Το γονίδιο CYP2D6 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22 στον τόπο 22q13.1. Ο κύριος τόπος έκφρασής του είναι το συκώτι. Επί του παρόντος, περισσότερα από 36 αλληλόμορφα έχουν εντοπιστεί στο γονίδιο CYP2D6, μερικά από αυτά χαρακτηρίζονται από την απουσία ενός προϊόντος πρωτεΐνης, ενώ άλλα οδηγούν στην εμφάνιση ενός ενζύμου με αλλοιωμένες ιδιότητες. Τα υποστρώματα του ενζύμου CYP2D6 είναι φάρμακα που χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη, όπως βήτα-αναστολείς, αντικαταθλιπτικά, αντιψυχοτρόπες ουσίες, αντιαρρυθμικά, αντιψυχωσικά, αντιυπερτασικά φάρμακα, αναστολείς αναγωγάσης μονοξειδίου, παράγωγα μορφίνης, νευροδιαβιβαστές (ντοπιοδιαβιβαστές), αναλγεπαμίνη. Λαμβάνοντας υπόψη ότι περίπου το 6-10% των Καυκάσιων είναι αργοί μεταβολιστές αυτού του ενζύμου, η ανάγκη για γενετικό έλεγχο του CYP2D6 για την προσαρμογή των δόσεων αυτών των φαρμάκων είναι προφανής. Επιπλέον, τα «λειτουργικά εξασθενημένα» αλληλόμορφα αυτού του γονιδίου συνδέονται με κληρονομική προδιάθεση για σοβαρές ασθένειες όπως ο καρκίνος του πνεύμονα, ο καρκίνος του εντέρου κ.λπ.
Υποοικογένεια CYP2E. Το κυτόχρωμα CYP2E1 ανήκει σε ένζυμα που επάγονται από αιθανόλη. Τα υποστρώματά του είναι καρβοντετραχλωρίδιο, διμεθυλνιτροζαμίνη. Υπάρχουν ενδείξεις ότι το CYP2E1, μαζί με το CYP1A2, εμπλέκεται στη μετατροπή της παρακεταμόλης σε Ν-ακετυλοβενζοκινοϊμίνη, η οποία έχει ισχυρή ηπατοτοξική δράση. Επιπλέον, είναι το πιο σημαντικό ισοένζυμο μιας ομάδας κυτοχρωμάτων που οξειδώνουν τη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλη, η οποία με τη σειρά της οδηγεί στο σχηματισμό αθηρωματικών πλακών. Το γονίδιο CYP2E1 βρίσκεται στον τόπο 10q24,3-qter και εκφράζεται στο ήπαρ των ενηλίκων. Ο πολυμορφισμός Taq1 στο γονίδιο CYP2E1 οδηγεί σε μείωση της δραστηριότητας αυτού του ενζύμου. Οι ομοζυγώτες Μ/Μ για το εξασθενημένο αλληλόμορφο του γονιδίου CYP2E1 εμφανίζουν αυξημένη ευαισθησία στα παραπάνω φάρμακα λόγω της καθυστερημένης αποτοξίνωσής τους.
Οικογένεια Cytochrome P-450 CYP3
Η υποοικογένεια CYP3A είναι η πιο πολυάριθμη. Αντιπροσωπεύει περίπου το 30% όλων των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450 στο ήπαρ και το 70% όλων των ισοενζύμων του τοιχώματος του γαστρεντερικού σωλήνα. Τα πιο σημαντικά είναι τα ένζυμα CYP3A4 και CYP3A5, των οποίων τα γονίδια βρίσκονται στον τόπο 7q22.1. Το γονίδιο CYP3A4 εκφράζεται κυρίως στο ήπαρ, ενώ το CYP3A5 στο γαστρεντερικό σωλήνα.
Το ένζυμο CYP3A4 μεταβολίζει πάνω από το 60% όλων των φαρμάκων και παίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της τεστοστερόνης και των οιστρογόνων. Οι αλληλόμορφες παραλλαγές του γονιδίου CYP3A4 είναι πολύ πολλές, αλλά τα δεδομένα σχετικά με την επίδρασή τους στη φαρμακοκινητική των αντίστοιχων φαρμάκων είναι αντιφατικά.
Το ένζυμο CYP3A5 μεταβολίζει ορισμένα από τα φάρμακα με τα οποία αλληλεπιδρά το CYP3A4. Έχει αποδειχθεί ότι η παρουσία του αλληλόμορφου *3 του γονιδίου CYP3A5 οδηγεί σε μείωση της κάθαρσης φαρμάκων όπως η αλπραζολάμη, η μιδαζολάμη, η σακουιναβίρη.
Η παραοξονάση είναι ένα ένζυμο υπεύθυνο για τη σύνθεση της παραοξονάσης, μιας πρωτεΐνης του πλάσματος του αίματος. Επιπλέον, το ένζυμο απενεργοποιεί οργανοφωσφορικά, οργανοφωσφορικά, καρβαμιδικά και εστέρες οξικού οξέος. Μερικές από αυτές τις ουσίες είναι παράγοντες χημικού πολέμου - sarin, soman, tabun. Από τις τρεις γνωστές ισομορφές, η PON1 είναι η πιο σημαντική. Το γονίδιο του βρίσκεται στον τόπο 7q21.3. Ο πιο σημαντικός και μελετημένος πολυμορφισμός είναι η αντικατάσταση της αργινίνης με γλουταμίνη στη θέση 192 (L/M πολυμορφισμός). Έχει αποδειχθεί ότι το αλληλόμορφο Μ σχετίζεται με μειωμένο μεταβολισμό οργανοφωσφορικών ενώσεων.
Το αλληλόμορφο Μ και ο γονότυπος Μ/Μ αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου του Πάρκινσον, ειδικά σε συνδυασμό με το 5 αλληλόμορφο του γονιδίου GSTP1, και σχετίζονται με το σχηματισμό αθηρωματικών πλακών.
Αφυδρογονάσες αλκοόλης και αλδεΰδης
Η αφυδρογονάση της αλκοόλης είναι ένα βασικό ένζυμο στον καταβολισμό της αιθανόλης και άλλων αλκοολών, οξειδώνοντας τις αλκοόλες σε αλδεΰδες. Στους ενήλικες, το γονίδιο ADH1B εκφράζεται στο ήπαρ. Υπάρχει μια ορισμένη δυναμική του επιπέδου έκφρασής του ανάλογα με την ηλικία. Το γονίδιο ADH1B (ADH2) βρίσκεται στον τόπο 4q22. Ο πιο μελετημένος πολυμορφισμός είναι ο G141A. Έχει αποδειχθεί ότι το αλληλόμορφο Α σχετίζεται με αυξημένη δραστηριότητα του ενζύμου, η οποία οδηγεί σε υπερβολική συσσώρευση ενδιάμεσων μεταβολικών προϊόντων - αλδεΰδων, που έχουν έντονη τοξική δράση. Τα άτομα με το αλληλόμορφο Α του γονιδίου ADH1B έχουν αυξημένη ευαισθησία στην αιθανόλη και είναι λιγότερο επιρρεπή στον αλκοολισμό.
Δύο αφυδρογονάσες αλδεΰδης υπάρχουν επίσης στα ηπατικά κύτταρα: η ALDH1 (κυτοσολική) και η ALDH2 (μιτοχονδριακή). Το γονίδιο ALDH2 βρίσκεται στον τόπο 12q24.2· το προϊόν του παίζει βασικό ρόλο στη μετατροπή των τοξικών αλδεΰδων στα αντίστοιχα καρβοξυλικά οξέα, τα οποία απομακρύνονται εύκολα από το σώμα. Η ALDH2 παίζει σημαντικό ρόλο στον καταβολισμό του αλκοόλ. Είναι γνωστό ότι στους εκπροσώπους της κίτρινης φυλής, η δηλητηρίαση από το αλκοόλ οφείλεται στην απουσία ALDH2 σχεδόν στο 50% του πληθυσμού. Ο πολυμορφισμός στο γονίδιο ALDH2 οδηγεί στην αντικατάσταση του Glu στη θέση 487 της πρωτεΐνης (ALDH2*1 αλληλόμορφο) με Lys (ALDH2*2 αλληλόμορφο). Το αλληλόμορφο ALDH2*2 κωδικοποιεί ένα ένζυμο με μειωμένη δραστηριότητα. Στους ετεροζυγώτες, η δραστηριότητα του ενζύμου μειώνεται κατά 10 φορές. Το ένζυμο ALDH2 έχει εμπλακεί στην παθογένεση διαφόρων καρκίνων που σχετίζονται με το αλκοόλ - ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, καρκίνος του οισοφάγου, του φάρυγγα και της στοματικής κοιλότητας.
Η εντατική πρόσληψη αλκοόλ σε άτομα με δυσμενείς αλληλικές παραλλαγές των γονιδίων ADH1B και ALDH2 μπορεί να οδηγήσει στην ταχεία ανάπτυξη ηπατικών επιπλοκών: αλκοολική νόσο και ηπατική κίρρωση.
Οι Ρ450 είναι πρωτεΐνες μεμβράνης.
Το σύστημα του κυτοχρώματος P450 εμπλέκεται στην οξείδωση πολυάριθμων ενώσεων, τόσο ενδογενών όσο και εξωγενών. Τα ένζυμα αυτής της ομάδας παίζουν σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό των στεροειδών, των χολικών οξέων, των ακόρεστων λιπαρών οξέων, των φαινολικών μεταβολιτών, καθώς και στην εξουδετέρωση των ξενοβιοτικών (φάρμακα, δηλητήρια, φάρμακα).
Αντιδράσεις που περιλαμβάνουν το σύστημα κυτοχρώματος P450
Οι μονοοξυγενάσες που εξαρτώνται από το κυτόχρωμα P450 καταλύουν τη διάσπαση διαφόρων ουσιών μέσω υδροξυλίωσημε τη συμμετοχή του δότη ηλεκτρονίων NADP H και του μοριακού οξυγόνου. Σε αυτή την αντίδραση, ένα άτομο οξυγόνου προστίθεται στο υπόστρωμα και το δεύτερο ανάγεται σε νερό.
Τα ένζυμα της οικογένειας του κυτοχρώματος P450, σε αντίθεση με άλλες αιμοπρωτεΐνες, κατά κανόνα, έχουν έναν τύπο δραστηριότητας και μια αυστηρά καθορισμένη λειτουργία, είναι αρκετά διαφορετικά σε λειτουργίες, τύπους ενζυματικής δραστηριότητας και συχνά έχουν χαμηλή εξειδίκευση υποστρώματος. Οι P450 μπορούν να εμφανίσουν δραστηριότητα τόσο μονοοξυγενάσης όσο και οξυγενάσης και επομένως μερικές φορές αναφέρονται ως οξειδάσες μικτής λειτουργίας.
Οι αντιδράσεις οξυγενάσης που καταλύονται από το κυτόχρωμα P450 είναι πολύ διαφορετικές. Μία από τις πιο κοινές αντιδράσεις οξείδωσης των ξενοβιοτικών είναι η οξειδωτική αποαλκυλίωση, που συνοδεύεται από την οξείδωση μιας αλκυλομάδας συνδεδεμένης με τα άτομα N, O ή S. Αυτή η διαδικασία συμβαίνει στο ενδοπλασματικό δίκτυο (EPR) των ηπατοκυττάρων. Η ειδικότητα του υποστρώματος τους είναι χαμηλή. Καταλύουν αποτελεσματικότερα την οξείδωση μη πολικών ενώσεων με αλειφατικούς ή αρωματικούς δακτυλίους. Το P450 του ήπατος, μεταξύ άλλων, εμπλέκεται στην οξείδωση των αλκοολών προς τις αντίστοιχες αλδεΰδες. Η υδροξυλίωση των υδρόφοβων ενώσεων βελτιώνει την υδατοδιαλυτότητά τους και προάγει την απέκκριση μέσω των νεφρών. Σε διαφορετικούς ανθρώπους, το σύνολο των κυτοχρωμάτων P450 στο EPR διαφέρει λόγω γενετικών χαρακτηριστικών. Από αυτή την άποψη, η μελέτη του ενζυματικού συστήματος P450 έχει μεγάλη σημασία για τη φαρμακολογία. Όλα τα άλλα ένζυμα της οικογένειας P450 βρίσκονται επάνω * , και τα καταλυτικά τους κέντρα αντικρίζουν τη μήτρα.
Ένας άλλος κοινός τύπος αντίδρασης είναι η υδροξυλίωση κυκλικών ενώσεων (αρωματικοί, κορεσμένοι και ετεροκυκλικοί υδρογονάνθρακες). Ένζυμα της οικογένειας P450 μπορούν επίσης να καταλύουν αντιδράσεις υδροξυλίωσης αλειφατικών ενώσεων, Ν-οξείδωση, οξειδωτική απαμίνωση, αντιδράσεις αναγωγής νιτροενώσεων.
Γονίδια ανθρώπινου κυτοχρώματος P450
| Οικογένεια | Λειτουργίες | Χημική ένωση | Τίτλοι |
| CYP1 | μεταβολισμός φαρμάκων και στεροειδών (ειδικά οιστρογόνων) | 3 υποοικογένειες, 3 γονίδια, 1 ψευδογονίδιο | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | μεταβολισμό φαρμάκων και στεροειδών | 13 υποοικογένειες, 16 γονίδια, 16 ψευδογονίδια | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2RW1, CYP2RW1, CY |
| CYP3 | μεταβολισμός φαρμάκων και στεροειδών (συμπεριλαμβανομένης της τεστοστερόνης) | 1 υποοικογένεια, 4 γονίδια, 2 ψευδογονίδια | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | μεταβολισμός αραχιδονικού οξέος | 6 υποοικογένειες, 12 γονίδια, 10 ψευδογονίδια | CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP4 |
| CYP5 | σύνθεση θρομβοξάνης Α 2 | 1 υποοικογένεια, 1 γονίδιο | CYP5A1 (θρομβοξάνη συνθάση Α 2) |
| CYP7 | βιοσύνθεση χολικών οξέων, συμμετοχή στο μεταβολισμό των στεροειδών | 2 υποοικογένειες, 2 γονίδια | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | διάφορος | 2 υποοικογένειες, 2 γονίδια | CYP8A1 (σύνθεση προστακυκλίνης), CYP8B1 (βιοσύνθεση χολικών οξέων) |
| CYP11 | βιοσύνθεση στεροειδών | 2 υποοικογένειες, 3 γονίδια | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | βιοσύνθεση στεροειδών, 17-άλφα υδροξυλάση | 1 υποοικογένεια, 1 γονίδιο | CYP17A1 |
| CYP19 | βιοσύνθεση στεροειδών (αρωματάση, η οποία συνθέτει οιστρογόνα) | 1 υποοικογένεια, 1 γονίδιο | CYP19A1 |
| ΛΚ20 | μη εγκατεστημενο | 1 υποοικογένεια, 1 γονίδιο | CYP20A1 |
| CYP21 | βιοσύνθεση στεροειδών | 2 υποοικογένειες, 1 γονίδιο, 1 ψευδογονίδιο | CYP21A2 |
| CYP24 | βιοαποικοδόμηση της βιταμίνης D | 1 υποοικογένεια, 1 γονίδιο | CYP24A1 |
| CYP26 | υδροξυλίωση του ρετινολικού οξέος | 3 υποοικογένειες, 3 γονίδια | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | διάφορος | 3 υποοικογένειες, 3 γονίδια | CYP27A1 (βιοσύνθεση χολικού οξέος), CYP27B1 (βιταμίνη D3 που ενεργοποιεί την 1-άλφα-υδροξυλάση βιταμίνη D3), CYP27C1 (δεν έχει τεκμηριωθεί η λειτουργία) |
| CYP39 | 7-άλφα-υδροξυλίωση της 24-υδροξυχοληστερόλης | 1 υποοικογένεια, 1 γονίδιο | CYP39A1 |
| CYP46 | χοληστερόλη 24-υδροξυλάση | 1 υποοικογένεια, 1 γονίδιο | CYP46A1 |
| CYP51 | βιοσύνθεση χοληστερόλης | 1 υποοικογένεια, 1 γονίδιο, 3 ψευδογονίδια | CYP51A1 (14-άλφα απομεθυλάσηλανοστερόλη) |
Γράψτε μια αξιολόγηση για το άρθρο "Cytochrome P450"
Σημειώσεις
- , Με. 180-181.
- , Με. 310-311.
- Danielson P.B.(Αγγλικά) // Τρέχων μεταβολισμός φαρμάκων. - 2002. - Τόμ. 3, αρ. 6. - Σ. 561-597. - PMID 12369887 .να διορθώσει
- Ortiz de Montellano, Paul R.Κυτόχρωμα P450: δομή, μηχανισμός και βιοχημεία. - 3η έκδοση. - Νέα Υόρκη: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6 .
- , Με. 348-349.
- .
Βιβλιογραφία
- D. Nelson, Μ. Cox. Fundamentals of Lehninger's biochemistry: σε 3 τόμους - M .: BINOM, 2014. - V. 2. - S. 348-349. - 636 σ. - ISBN 978-5-94774-366-1.
- Μπρίτον Γ.. - Μόσχα: Mir, 1986. - 422 σελ. - 3050 αντίτυπα.
- Γιαν Κόλμαν, Κλάους-Χάινριχ Ρεμ.= Taschenatlas der Biochemie. - Μόσχα: Mir, 2000. - 470 p. - 7000 αντίτυπα.
- Ponomarenko T. M., Sychev D. A., Chikalo A. O., Berdnikova N. G., Kukes V. G.// Φαρμακοκινητική και Φαρμακοδυναμική. - 2012. - Αρ. 1. - Σ. 25-28.
Συνδέσεις
- .
- .
- .
Ένα απόσπασμα που χαρακτηρίζει το κυτόχρωμα P450
Τόσο η κόμισσα όσο και η Σόνια κατάλαβαν ότι η Μόσχα, η φωτιά της Μόσχας, ό,τι κι αν ήταν, φυσικά, δεν μπορούσε να έχει σημασία για τη Νατάσα.Η καταμέτρηση πήγε πάλι πίσω από το χώρισμα και ξάπλωσε. Η κόμισσα πήγε στη Νατάσα, ακούμπησε το κεφάλι της με το αναποδογυρισμένο χέρι της, όπως έκανε όταν η κόρη της ήταν άρρωστη, μετά ακούμπησε το μέτωπό της με τα χείλη της, σαν να ήθελε να μάθει αν είχε πυρετό, και τη φίλησε.
- Είσαι ψυχρή. Τρέμετε όλοι. Πρέπει να πας για ύπνο», είπε.
- Ξαπλωνω? Ναι, εντάξει, θα πάω για ύπνο. Πάω για ύπνο τώρα, - είπε η Νατάσα.
Δεδομένου ότι η Νατάσα ενημερώθηκε σήμερα το πρωί ότι ο πρίγκιπας Αντρέι ήταν σοβαρά τραυματισμένος και ταξίδευε μαζί τους, μόνο το πρώτο λεπτό ρώτησε πολλά για το πού; Πως? είναι επικίνδυνα τραυματισμένος; και μπορεί να τον δει; Αλλά αφού της είπαν ότι δεν της επέτρεψαν να τον δει, ότι τραυματίστηκε σοβαρά, αλλά ότι δεν κινδύνευε η ζωή του, προφανώς δεν πίστευε αυτό που της είπαν, αλλά έπεισε ότι όσο κι αν είπε, εκείνη θα απαντούσε το ίδιο πράγμα, σταμάτησε να ρωτάει και να μιλάει. Σε όλη τη διαδρομή, με μεγάλα μάτια, που η κόμισσα ήξερε τόσο καλά και την έκφραση της οποίας φοβόταν τόσο η κόμισσα, η Νατάσα καθόταν ακίνητη στη γωνία της άμαξας και τώρα καθόταν με τον ίδιο τρόπο στον πάγκο που καθόταν. Σκεφόταν κάτι, κάτι που αποφάσιζε ή είχε ήδη αποφασίσει στο μυαλό της τώρα - η κόμισσα το ήξερε αυτό, αλλά τι ήταν, δεν ήξερε, και αυτό την τρόμαξε και την βασάνιζε.
- Νατάσα, γδύσου, καλή μου, ξάπλωσε στο κρεβάτι μου. (Μόνο η κόμισσα ήταν στρωμένη στο κρεβάτι· εγώ ο Σος και οι δύο νεαρές κυρίες έπρεπε να κοιμηθούν στο πάτωμα στο σανό.)
«Όχι, μαμά, θα ξαπλώσω εδώ στο πάτωμα», είπε η Νατάσα θυμωμένη, πήγε στο παράθυρο και το άνοιξε. Το βογγητό του βοηθού ακούστηκε πιο ευδιάκριτα από το ανοιχτό παράθυρο. Έβαλε το κεφάλι της στον υγρό νυχτερινό αέρα και η κόμισσα είδε τους λεπτούς ώμους της να τρέμουν από λυγμούς και να χτυπούν στο πλαίσιο. Η Νατάσα ήξερε ότι δεν ήταν ο πρίγκιπας Αντρέι που γκρίνιαζε. Ήξερε ότι ο πρίγκιπας Αντρέι βρισκόταν στον ίδιο σύνδεσμο όπου βρίσκονταν, σε μια άλλη καλύβα απέναντι από το πέρασμα. αλλά αυτό το φοβερό αδιάκοπο βογγητό την έκανε να λυγίσει. Η Κοντέσα αντάλλαξε βλέμματα με τη Σόνια.
«Ξάπλωσε, καλή μου, ξάπλωσε, φίλε μου», είπε η κόμισσα, αγγίζοντας ελαφρά τον ώμο της Νατάσας με το χέρι της. - Λοιπόν, πήγαινε για ύπνο.
«Α, ναι… Θα ξαπλώσω τώρα, τώρα», είπε η Νατάσα, γδύνοντας βιαστικά και σκίζοντας τα κορδόνια από τις φούστες της. Πέταξε το φόρεμά της και φορώντας ένα σακάκι, σήκωσε τα πόδια της, κάθισε στο κρεβάτι που ήταν προετοιμασμένο στο πάτωμα και, πετώντας τη κοντή, λεπτή πλεξούδα της στον ώμο της, άρχισε να την υφαίνει. Λεπτά μακριά συνηθισμένα δάχτυλα γρήγορα, επιδέξια ξεχώρισαν, έπλεξαν, έδεσαν μια πλεξούδα. Το κεφάλι της Νατάσας, με μια συνηθισμένη χειρονομία, γύρισε πρώτα στη μια πλευρά, μετά στην άλλη, αλλά τα μάτια της, πυρετωδώς ανοιχτά, κοίταξαν σταθερά ευθεία μπροστά. Όταν τελείωσε η νυχτερινή στολή, η Νατάσα βυθίστηκε ήσυχα σε ένα σεντόνι απλωμένο σε σανό από την άκρη της πόρτας.
«Νατάσα, ξάπλωσε στη μέση», είπε η Σόνια.
«Όχι, είμαι εδώ», είπε η Νατάσα. «Πήγαινε για ύπνο», πρόσθεσε με ενόχληση. Και έθαψε το πρόσωπό της στο μαξιλάρι.
Η κόμισσα, m me Schoss, και η Sonya γδύθηκαν βιαστικά και ξάπλωσαν. Ένα φωτιστικό έμεινε στο δωμάτιο. Αλλά στην αυλή ήταν λαμπρό από τη φωτιά του Maly Mytishchi, δύο μίλια μακριά, και οι μεθυσμένες κραυγές των ανθρώπων βούιζαν στην ταβέρνα, που την έσπασαν οι Μαμόνοι Κοζάκοι, στο στημόνι, στο δρόμο και το αδιάκοπο ο στεναγμός του βοηθού ακουγόταν όλη την ώρα.
Για πολλή ώρα η Νατάσα άκουγε τους εσωτερικούς και εξωτερικούς ήχους που της έφτασαν και δεν κουνήθηκε. Στην αρχή άκουσε την προσευχή και τους αναστεναγμούς της μητέρας της, το τρίξιμο του κρεβατιού της κάτω από αυτήν, το γνώριμο ροχαλητό του m me Schoss, την ήσυχη αναπνοή της Σόνια. Τότε η κόμισσα κάλεσε τη Νατάσα. Η Νατάσα δεν της απάντησε.
«Φαίνεται να κοιμάται, μητέρα», απάντησε η Σόνια ήσυχα. Η κόμισσα, μετά από μια παύση, ξαναφώναξε, αλλά κανείς δεν της απάντησε.
Αμέσως μετά, η Νατάσα άκουσε την ανάσα της μητέρας της. Η Νατάσα δεν κουνήθηκε, παρά το γεγονός ότι το μικρό γυμνό της πόδι, που χτυπήθηκε κάτω από τα καλύμματα, έτρεμε στο γυμνό πάτωμα.
Σαν να γιόρταζε τη νίκη επί όλων, ένας γρύλος ούρλιαξε στο κρακ. Ο κόκορας λάλησε μακριά, ανταποκρίθηκαν συγγενείς. Στην ταβέρνα τα ουρλιαχτά έσβησαν, μόνο που ακούστηκε η ίδια στάση του βοηθού. Η Νατάσα σηκώθηκε.
- Σόνια; κοιμάσαι? Μητέρα? ψιθύρισε εκείνη. Κανείς δεν απάντησε. Η Νατάσα σηκώθηκε αργά και προσεκτικά, σταυρώθηκε και πάτησε προσεκτικά με το στενό και εύκαμπτο γυμνό της πόδι στο βρώμικο κρύο πάτωμα. Η σανίδα του δαπέδου έτριξε. Εκείνη, κουνώντας γρήγορα τα πόδια της, έτρεξε σαν γατάκι μερικά βήματα και έπιασε το κρύο στήριγμα της πόρτας.
Της φαινόταν ότι κάτι βαρύ, ομοιόμορφα εντυπωσιακό, χτυπούσε σε όλους τους τοίχους της καλύβας: χτυπούσε την καρδιά της, που πέθαινε από φόβο, από φρίκη και αγάπη, έσκαγε.
Άνοιξε την πόρτα, πέρασε το κατώφλι και μπήκε στο υγρό, κρύο χώμα της βεράντας. Η ψύχρα που την έπιασε την ανανέωσε. Ένιωσε τον κοιμισμένο άντρα με το γυμνό της πόδι, τον πάτησε και άνοιξε την πόρτα στην καλύβα όπου βρισκόταν ο πρίγκιπας Αντρέι. Ήταν σκοτεινά σε αυτή την καλύβα. Στην πίσω γωνία, δίπλα στο κρεβάτι, πάνω στο οποίο ήταν ξαπλωμένο κάτι, σε ένα παγκάκι στεκόταν ένα κερί από λίπος καμένο με ένα μεγάλο μανιτάρι.
Το πρωί, η Νατάσα, όταν της είπαν για την πληγή και την παρουσία του πρίγκιπα Αντρέι, αποφάσισε να τον δει. Δεν ήξερε σε τι ήταν, αλλά ήξερε ότι το ραντεβού θα ήταν επώδυνο και ήταν ακόμη πιο πεπεισμένη ότι ήταν απαραίτητο.
Όλη τη μέρα ζούσε μόνο με την ελπίδα ότι το βράδυ θα τον έβλεπε. Τώρα όμως που είχε έρθει η στιγμή, ήταν τρομοκρατημένη με το τι θα έβλεπε. Πώς ακρωτηριάστηκε; Τι απέμεινε από αυτόν; Ήταν έτσι, τι ήταν εκείνο το αδιάκοπο βογγητό του βοηθού; Ναι ήταν. Ήταν στη φαντασία της η προσωποποίηση εκείνης της τρομερής γκρίνιας. Όταν είδε μια δυσδιάκριτη μάζα στη γωνία και πήρε τα γόνατά του σηκωμένα κάτω από τα σκεπάσματα από τους ώμους του, φαντάστηκε κάποιο τρομερό σώμα και σταμάτησε τρομαγμένη. Όμως μια ακαταμάχητη δύναμη την τράβηξε μπροστά. Έκανε προσεκτικά ένα βήμα, μετά ένα άλλο, και βρέθηκε στη μέση μιας μικρής ακατάστατης καλύβας. Στην καλύβα, κάτω από τις εικόνες, ένα άλλο άτομο ήταν ξαπλωμένο σε παγκάκια (ήταν ο Timokhin), και άλλα δύο άτομα ήταν ξαπλωμένα στο πάτωμα (ήταν ένας γιατρός και ένας παρκαδόρος).
Ο παρκαδόρος σηκώθηκε και ψιθύρισε κάτι. Ο Timokhin, που υπέφερε από πόνο στο πληγωμένο του πόδι, δεν κοιμήθηκε και κοίταξε με όλα του τα μάτια την παράξενη εμφάνιση ενός κοριτσιού με ένα φτωχό πουκάμισο, σακάκι και αιώνιο καπέλο. Τα νυσταγμένα και φοβισμένα λόγια του παρκαδόρου. «Τι θέλεις, γιατί;» - έβαλαν τη Νατάσα να φτάσει σε αυτόν που ήταν στη γωνία το συντομότερο δυνατό. Όσο τρομακτικό κι αν ήταν αυτό το σώμα, πρέπει να ήταν ορατό σε αυτήν. Πέρασε τον παρκαδόρο: το αναμμένο μανιτάρι του κεριού έπεσε και είδε καθαρά τον πρίγκιπα Αντρέι ξαπλωμένο στην κουβέρτα με τεντωμένα τα χέρια, όπως τον έβλεπε πάντα.
Ήταν ο ίδιος όπως πάντα. αλλά η φλεγμονώδης επιδερμίδα του προσώπου του, τα λαμπερά μάτια καρφώθηκαν με ενθουσιασμό πάνω της, και ειδικά ο τρυφερός παιδικός λαιμός που προεξείχε από τον ξαπλωμένο γιακά του πουκαμίσου του, του έδωσαν μια ιδιαίτερη, αθώα, παιδική ματιά, που, ωστόσο, δεν είχε ξαναδεί. στον Πρίγκιπα Αντρέι. Πήγε κοντά του και, με μια γρήγορη, λυγερή, νεανική κίνηση, γονάτισε.
Χαμογέλασε και της άπλωσε το χέρι του.
Για τον πρίγκιπα Αντρέι, έχουν περάσει επτά ημέρες από τότε που ξύπνησε στο dressing station στο γήπεδο Borodino. Όλο αυτό το διάστημα ήταν σχεδόν σε συνεχή λιποθυμία. Ο πυρετός και η φλεγμονή των εντέρων, που υπέστησαν βλάβη, κατά τη γνώμη του γιατρού που ταξίδευε με τον τραυματία, πρέπει να τον παρέσυρε. Αλλά την έβδομη μέρα έφαγε με ευχαρίστηση ένα κομμάτι ψωμί με τσάι και ο γιατρός παρατήρησε ότι ο γενικός πυρετός είχε μειωθεί. Ο πρίγκιπας Αντρέι ανέκτησε τις αισθήσεις του το πρωί. Η πρώτη νύχτα μετά την αναχώρηση από τη Μόσχα ήταν αρκετά ζεστή και ο πρίγκιπας Αντρέι έμεινε να κοιμηθεί σε μια άμαξα. αλλά στο Mytishchi ο ίδιος ο τραυματίας απαίτησε να τον φέρουν και να του δώσουν τσάι. Ο πόνος που του προκάλεσε όταν μεταφέρθηκε στην καλύβα έκανε τον πρίγκιπα Αντρέι να γκρινιάζει δυνατά και να χάσει ξανά τις αισθήσεις του. Όταν τον ξάπλωσαν στο κρεβάτι της κατασκήνωσης, ξάπλωσε με κλειστά μάτια για πολλή ώρα χωρίς να κουνηθεί. Μετά τα άνοιξε και ψιθύρισε απαλά: «Τι γίνεται με το τσάι;» Αυτή η ανάμνηση για τις μικρές λεπτομέρειες της ζωής χτύπησε τον γιατρό. Ένιωσε τον σφυγμό του και, προς έκπληξη και δυσαρέσκειά του, παρατήρησε ότι ο σφυγμός ήταν καλύτερος. Προς δυσαρέσκειά του, ο γιατρός το παρατήρησε αυτό επειδή, από την εμπειρία του, ήταν πεπεισμένος ότι ο πρίγκιπας Αντρέι δεν μπορούσε να ζήσει και ότι αν δεν πέθαινε τώρα, θα πέθαινε με μεγάλη ταλαιπωρία λίγο αργότερα. Με τον πρίγκιπα Αντρέι μετέφεραν τον ταγματάρχη του συντάγματός του Τιμόχιν, που είχε ενωθεί μαζί τους στη Μόσχα, με κόκκινη μύτη, τραυματισμένο στο πόδι στην ίδια μάχη του Μποροντίνο. Τους συνόδευαν ένας γιατρός, ο παρκαδόρος του πρίγκιπα, ο αμαξάς του και δύο ρόπαλοι.
Στον πρίγκιπα Αντρέι δόθηκε τσάι. Έπινε λαίμαργα, κοιτώντας μπροστά την πόρτα με πυρετώδη μάτια, σαν να προσπαθούσε να καταλάβει και να θυμηθεί κάτι.
- Δεν θέλω άλλο. Ο Τιμόχιν εδώ; - ρώτησε. Ο Τιμόχιν σύρθηκε κοντά του κατά μήκος του πάγκου.
«Είμαι εδώ, Εξοχότατε.
- Πώς είναι η πληγή;
– Μου τότε με; Τίποτα. Εδώ είσαι? - Ο πρίγκιπας Αντρέι σκέφτηκε ξανά, σαν να θυμόταν κάτι.
- Θα μπορούσατε να πάρετε ένα βιβλίο; - αυτός είπε.
- Ποιο βιβλίο?
- Ευαγγέλιο! Δεν έχω.
Ο γιατρός υποσχέθηκε να το πάρει και άρχισε να ρωτάει τον πρίγκιπα για το πώς ένιωθε. Ο πρίγκιπας Αντρέι απάντησε απρόθυμα αλλά εύλογα σε όλες τις ερωτήσεις του γιατρού και στη συνέχεια είπε ότι έπρεπε να του είχε βάλει ένα ρολό, διαφορετικά θα ήταν άβολο και πολύ οδυνηρό. Ο γιατρός και ο παρκαδόρος σήκωσαν το πανωφόρι με το οποίο ήταν καλυμμένος και, τυλιγμένος στη βαριά μυρωδιά του σάπιου κρέατος που εξαπλώθηκε από την πληγή, άρχισαν να εξετάζουν αυτό το τρομερό μέρος. Ο γιατρός ήταν πολύ δυσαρεστημένος με κάτι, άλλαξε κάτι διαφορετικό, γύρισε τον τραυματία έτσι που βόγκηξε πάλι και, από τον πόνο κατά τη διάρκεια της στροφής, έχασε πάλι τις αισθήσεις του και άρχισε να κραυγάζει. Συνέχιζε να μιλάει για να πάρει αυτό το βιβλίο το συντομότερο δυνατό και να το βάλει εκεί.
Drapkina O.M.
i>Ακαδημαϊκός Ivashkin V.T.: – Oksana Mikhailovna, έχετε την ευκαιρία να κάνετε την παρουσίασή σας «Το κυτόχρωμα P450 και η φαρμακοκινητική των φαρμάκων». Σας παρακαλούμε!
Καθηγήτρια Drapkina O.M.:– Σήμερα έπεσε σε μένα να μιλήσω για το κυτόχρωμα P450 και πιθανές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα. Και, βασικά, θα θίξω, θα πω αμέσως, το θέμα της αλληλεπίδρασης των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων και της κλοπιδογρέλης. Πολλές αναρτήσεις για αυτό το θέμα. Γενικά, όλα δεν είναι ακόμα εντελώς ξεκάθαρα, αλλά θα προσπαθήσω να παρουσιάσω την άποψή μου για αυτό το πρόβλημα.
Έτσι, εάν μιλάμε για αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, τότε μπορούμε ή πρέπει πρώτα, προφανώς, να ορίσουμε ότι οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων είναι μια αλλαγή στη φαρμακολογική επίδραση ενός ή περισσότερων φαρμάκων (φαρμάκων) με την ταυτόχρονη ή διαδοχική χρήση τους.
Και όπως γενικά στη ζωή όλες οι αλληλεπιδράσεις μπορούν να χωριστούν, έτσι και οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μπορούν να χωριστούν σε:
- ευαισθητοποιητικό αποτέλεσμα.
- προσθετική δράση?
- εκείνες τις στιγμές που συμβαίνει η άθροιση της ενέργειας.
- και ενίσχυση των επιδράσεων.
Όλα αυτά ανήκουν στην κατηγορία του συνεργισμού, όταν εμφανίζεται μια φιλική αντίδραση φαρμάκων, ή ανταγωνισμός.
Οι τύποι αλληλεπιδράσεων φαρμάκων χωρίζονται επίσης ανάλογα με την κλινική φαρμακοκινητική σε:
- φαρμακευτική, η οποία συνεπάγεται διάφορες αλληλεπιδράσεις εκτός του σώματος.
- φαρμακοκινητική - πρόκειται για αλλαγή στα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των φαρμακευτικών ουσιών.
- φαρμακοδυναμική, όταν υπάρχει αλλαγή σε ένα από τα χρησιμοποιούμενα φάρμακα.
Όλα τα φάρμακα που χρησιμοποιεί ο ασθενής μας, που χρησιμοποιούμε μαζί σας, περνούν από τον ίδιο δρόμο. Αυτές είναι δύο φάσεις.
Η φάση Ι είναι η φάση οξείδωσης. Και ακριβώς εδώ το σύστημα κυτοχρώματος P450 αναλαμβάνει μεγάλο ρόλο, ή τον κύριο ρόλο.
Και η φάση II, στην οποία μπορούν επίσης να διακριθούν αρκετές τέτοιες υποφάσεις, που τελειώνουν με μεθυλίωση και σύζευξη με διάφορες ουσίες που παρουσιάζονται στη διαφάνεια.
Πρέπει να πω ότι το σύστημα του κυτοχρώματος P450 είναι ένα πολύ περίπλοκο σύστημα, είναι ένα σύστημα μικροσωμικής οξείδωσης. Εάν, ή εξαιτίας αυτού του συστήματος, συνεχίζουμε να ζούμε και να ζούμε πολύ, και προσπαθούμε για τους ασθενείς μας να ζήσουν πολύ, γιατί ο κύριος τρόπος αποτοξίνωσης και μεταβολισμού φαρμάκων, και, επιπλέον, αυτός είναι ο κύριος τρόπος και η κύρια ευκαιρία κάνει τις ουσίες διαλυτές και τις αποβάλλει από το σώμα.
Ο κύριος εντοπισμός είναι το ήπαρ, αν και αυτό το σύστημα υπάρχει σε ορισμένα άλλα όργανα. Και, όπως είπα, το κύριο καθήκον είναι να γίνουν πολύπλοκα συστήματα, να γίνουν οι ουσίες λιγότερο τοξικές και καλύτερα διαλυτές, ώστε να απεκκρίνονται από τα νεφρά.
Θα προσπαθήσω να δείξω εν συντομία πώς λειτουργεί το κυτόχρωμα P450. Αυτό είναι ένα ισχυρό σύστημα. Είναι τόσο ισχυρό που μπορεί να σπάσει ένα άτομο οξυγόνου, δηλ. O 2 , διαιρέστε το σε δύο ηλεκτρόνια και εισάγετε ένα ηλεκτρόνιο σε ένα ξενοβιοτικό ή σε ένα φάρμακο που είναι ελάχιστα διαλυτό. Έτσι, έχουμε μια ελάχιστα διαλυτή ουσία, ή ένα ξενοβιοτικό, υπάρχει οξυγόνο O 2 και υπάρχει ένας γενικός αναγωγικός παράγοντας NADP + H +. Αυτό το H + χρειάζεται επίσης για να δοθεί ένα επιπλέον πρωτόνιο. Και ως αποτέλεσμα του μετασχηματισμού μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος P450, βλέπουμε ότι ως αποτέλεσμα αυτής της αντίδρασης, σχηματίζεται νερό, ο οξειδωμένος αναγωγικός παράγοντας NADP και ήδη ένα ξενοβιοτικό, στο οποίο είναι δομημένο το πρωτόνιο και το ηλεκτρόνιο οξυγόνου. Αυτό το ξενοβιοτικό μπορεί ήδη να απεκκριθεί ως διαλυτή ουσία.
Το κύριο έργο σε αυτή τη μεγάλη οικογένεια, που αποτελείται από διάφορες ισομορφές του κυτοχρώματος P450, φυσικά, η κύρια εργασία πέφτει στο CYP3A4, το οποίο είναι σχεδόν 34%. Αλλά σήμερα θα επικεντρωθώ περισσότερο στην ισομορφή που είναι υπεύθυνη για το 8% του μεταβολισμού και στον αναστολέα της αντλίας πρωτονίων, ως επί το πλείστον, μεταβολίζεται επίσης με τη βοήθεια του κυτοχρώματος και της ισομορφής του CYP2C19. Μεταβολίζεται επίσης από το κυτόχρωμα και την ισομορφή του CYP2C19.
Τα χαρακτηριστικά του είναι τέτοια που αποτελεί λίγο, μόνο περίπου το 1% της δεξαμενής των ηπατικών κυτοχρωμάτων, ενώ, όπως φαίνεται στην προηγούμενη διαφάνεια, μεταβολίζει περίπου το 8% των φαρμάκων. Χαρακτηρίζεται από γενετικό πολυμορφισμό και ο μεταβολισμός του έχει μελετηθεί κυρίως με την ομεπραζόλη, επομένως οι επόμενες δύο διαφάνειες θα παρουσιάσουν την κινητική και τη μετατροπή της ομεπραζόλης. Μελετήθηκαν υπάρχουν έργα με άλλα υποστρώματα, τα οποία παρουσιάζονται σε αυτή τη διαφάνεια. Αλλά για την κλινική μας, φυσικά, ο μεταβολισμός της βαρφαρίνης έχει μεγαλύτερο ενδιαφέρον, αφού υπάρχουν όλο και περισσότεροι τέτοιοι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, προπρανολόλη και αναστολείς αντλίας πρωτονίων.
Μπορούμε λοιπόν να πούμε, ή να μοντελοποιήσουμε την κατάσταση, ότι υπάρχουν τρία πιθανά μοτίβα αλληλεπιδράσεων φαρμάκων-φαρμάκων.
Το πρώτο είναι όταν το φάρμακο και το δεύτερο φάρμακο, που είναι ένας επαγωγέας κυτοχρώματος (για παράδειγμα, φαινοβαρβιτάλη), οδηγούν σε επιτάχυνση του μεταβολισμού και μείωση της διάρκειας ζωής του φαρμάκου στο πλάσμα που εμφανίζεται πρώτο σε αυτήν τη διαφάνεια.
Η δεύτερη περίπτωση είναι όταν ένα άτομο χρησιμοποιεί έναν αναστολέα κυτοχρώματος (για παράδειγμα, φθοριοκινολόνες) μαζί με ένα φάρμακο ή με ένα φάρμακο. Αυτό οδηγεί σε επιβράδυνση του μεταβολισμού και αύξηση του χρόνου «ζωής» στο πλάσμα του αίματος.
Υπάρχει επίσης μια τέτοια κατάσταση όταν δύο φάρμακα μεταβολίζονται στην ίδια ισομορφή του συστήματος CYP του κυτοχρώματος P450, του φαρμάκου 1 και του φαρμάκου 2, και σε αυτή την περίπτωση, ο μεταβολισμός και των δύο φαρμάκων επιβραδύνεται. Αυτό ακριβώς είναι το σχέδιο σήμερα, σε μεγαλύτερο βαθμό, θα εξετάσω.
Έχω ήδη πει ότι το κυτόχρωμα P450 είναι το CYP2C19, ο παράγοντας δείκτης του είναι η ομεπραζόλη και επομένως η επίδραση της ομεπραζόλης στο σύστημα του κυτοχρώματος P450 έχει μελετηθεί πολύ καλά. Είναι γνωστό ότι αναστέλλει αυτό που προκαλεί και μεταβολίζεται.
Υπάρχουν διαφορετικές ομεπραζόλες. Γνωρίζουμε δεξιοστροφικό και αριστερόστροφο. Αλλά στην πραγματικότητα, παρά τις πολλές δημοσιεύσεις ότι τα αριστερόστροφα ισομερή έχουν ελαφρώς διαφορετικές ιδιότητες και ελαφρώς διαφορετικό μεταβολισμό. Το κυτόχρωμα P450, δηλαδή το ισόμορφο CYP2C19, είναι υπεύθυνο τόσο για το μεταβολισμό της ομεπραζόλης, τόσο του δεξιοστροφικού όσο και του αριστερόστροφου ισομερούς, το οποίο γνωρίζουμε ως εσομεπραζόλη.
Όπως είπα, η συμβολή των γενετικών πολυμορφισμών είναι σημαντική. Αυτό είναι περίπου το 3% του πληθυσμού. Αυτό οδηγεί στο γεγονός ότι η συγκέντρωση της ομεπραζόλης αυξάνεται στο πλάσμα του αίματος και, κατά συνέπεια, όσο μεγαλύτερη είναι η συγκέντρωση της ομεπραζόλης, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος αλληλεπιδράσεων φαρμάκων, για παράδειγμα, με την κλοπιδογρέλη, η οποία μεταβολίζεται επίσης από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 ακριβώς από την ισομορφή CYP2C19.
Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ζωή ενός ατόμου με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο μπορεί επίσης να εξαρτάται από τη δραστηριότητα αυτού του κυτοχρώματος, επομένως, τα άτομα με μειωμένο μεταβολισμό του κυτοχρώματος P450 έχουν πιο σοβαρή πρόγνωση και υψηλότερο κίνδυνο θρόμβωσης στεντ επαναλαμβανόμενων εμφράξεων του μυοκαρδίου. Στην Καυκάσια φυλή, αυτό είναι περίπου 2%, και οι Μογγολοειδή έχουν ελαφρώς περισσότερους τέτοιους αργούς μεταβολιστές.
Εάν τώρα αγγίξουμε τη φαρμακοκινητική της κλοπιδογρέλης, τότε γνωρίζουμε επίσης ότι αυτή είναι μια ανενεργή ουσία και για να μετατραπεί σε ενεργό παράγωγο θειόλης της κλοπιδογρέλης, η κλοπιδογρέλη πρέπει να περάσει από το ήπαρ σε αυτήν την ανενεργή ουσία, μέσω του συστήματος CYP2C19 , μετατρέποντας σε ενδιάμεσο στάδιο σε 2-οξο-κλοπιδογρέλη. Και μόνο τότε αυτό το παράγωγο θειόλης μπορεί να συνδεθεί μη αναστρέψιμα στους υποδοχείς των αιμοπεταλίων που προκαλούνται από το ATP.
Έτσι, αποδεικνύεται ότι η φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση της κλοπιδογρέλης, η οποία απεικονίστηκε μερικές διαφάνειες νωρίτερα, εξαρτάται όχι μόνο από το γεγονός ότι έχει φορτωθεί η ίδια ισομορφή κυτοχρώματος, αλλά και από τη δόση. Όσο υψηλότερη είναι, για παράδειγμα, η δόση της ομεπραζόλης ή άλλου αναστολέα αντλίας πρωτονίων, τόσο χαμηλότερη είναι η δόση του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης, αντίστοιχα, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος θρόμβωσης σε αυτούς τους ασθενείς.
Τίθεται το ερώτημα: τι να κάνουμε; Δεν μπορείτε να χρησιμοποιήσετε την κλοπιδογρέλη, για παράδειγμα, σε ασθενείς. Ή αξίζει να αντικαταστήσετε την κλοπιδογρέλη με ασπιρίνη. Η ομεπραζόλη μπορεί να παραλειφθεί ή η ομεπραζόλη μπορεί να αντικατασταθεί με άλλους αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPIs). Μου φαίνεται ότι θα απαντήσουμε αρνητικά στις δύο πρώτες ερωτήσεις, ειδικά στην πρώτη ερώτηση. Είναι αδύνατη η αντικατάσταση ή η μη χρήση της κλοπιδογρέλης, γιατί οι στατιστικές δείχνουν ότι όλο και περισσότερα stent τοποθετούνται, υπάρχουν επίσης πολλές στεφανιαίες παθήσεις με διάφορες επιπλοκές. Επομένως, όλα τα δεδομένα, εδώ είναι μία από τις μελέτες - η μελέτη CURE, έδειξε ότι, ωστόσο, η χρήση θεραπείας αιμοπεταλίων δύο συστατικών (κλοπιδογρέλη + ασπιρίνη) μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 31%. Τα ίδια ή παρόμοια δεδομένα βρέθηκαν στη μελέτη ACAPRI, όταν αποδείχθηκε από την αρχή ότι η κλοπιδογρέλη ήταν εξίσου αποτελεσματική με την ασπιρίνη.
Το δεύτερο ερώτημα είναι: υπάρχει κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ των PPI και της ασπιρίνης; Αποδεικνύεται ότι το 2011 δημοσιεύτηκε εργασία που έδειξε ότι είναι επίσης δυνατές κλινικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ασπιρίνης και των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων. Και αυτή η μελέτη έδειξε ότι περίπου 50.000 ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, εάν έπαιρναν PPI, ο κίνδυνος οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου αυξήθηκε κατά 46%.
Και τέλος, κλοπιδογρέλη. Πιστεύεται, ειδικά μετά τη μελέτη ACAPRI, ότι η κλοπιδογρέλη είναι εξίσου αποτελεσματική και φαίνεται να είναι πιο ασφαλής. Ωστόσο, ακόμη και αυτή η ελαφρώς μεγαλύτερη ασφάλεια εξακολουθεί να συνδέεται με το γεγονός ότι υπάρχει κίνδυνος ανάπτυξης γαστροδωδεκαδακτυλικών ελκών. Ο κίνδυνος αυξάνεται ιδιαίτερα με τη συνδυασμένη χρήση κλοπιδογρέλης και ασπιρίνης, είναι 7 φορές υψηλότερος. Και, κατά συνέπεια, οι PPI μπορούν σίγουρα να βοηθήσουν εδώ.
Η σκοπιμότητα της προφυλακτικής χορήγησης αναστολέων αντλίας πρωτονίων έχει αποδειχθεί σε πολλές μελέτες. Εδώ είναι και τα στατιστικά. Ο PPI στο πλαίσιο της χρήσης μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων μειώνει τη γαστρεντερική αιμορραγία κατά 37%. Και βλέπουμε ότι οι χαμηλές δόσεις ασπιρίνης σε ασθενείς, τις οποίες, χονδρικά μιλώντας, καλύπταμε με αναστολείς αντλίας πρωτονίων, μειώνουν επίσης τον κίνδυνο αιμορραγίας, κατά μέσο όρο, κατά περίπου ένα τρίτο.
Έτσι, οι συστάσεις που μας δίνονται τώρα υποδηλώνουν ότι ένας PPI (όχι ομεπραζόλη) ενδείκνυται για ασθενείς με στεντ στεφανιαίας αρτηρίας που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη, οι οποίοι είναι άνω των 65 ετών, που είχαν ιστορικό πεπτικού έλκους και που έχουν άλλους παράγοντες αυξημένου κινδύνου γαστρεντερικής αιμορραγίας. Αυτή, στην πραγματικότητα, είναι η κλίμακα της ΣΤΑΥΡΟΦΟΡΙΑΣ για την οποία μίλησε σήμερα ο καθηγητής Zateyshchikov. Έχουν πραγματοποιηθεί πολλές μετα-αναλύσεις. Και στην πραγματικότητα, τώρα στις συστάσεις, δίνεται και στην επιθυμία του γιατρού, ποιον ΔΑΠ να επιλέξει, αλλά, ωστόσο, αυτές οι μετα-αναλύσεις που παρουσιάζονται σε αυτήν τη διαφάνεια δείχνουν ότι, ωστόσο, οι PPI μειώνουν τη δραστηριότητα της κλοπιδογρέλης και σε μικρότερο βαθμό επηρεάζουν την κινητική του κυτοχρώματος P450 CYP2C19, δηλαδή της ραβεπραζόλης και της παντοπραζόλης.
Το φαινόμενο της αλληλεπίδρασης έχει σημειωθεί σε πολλά έργα. Έχω μαζέψει αρκετά από αυτά. Η πρώτη είναι μια μελέτη σε 26 ασθενείς στην οποία αρχικά η κλοπιδογρέλη σε δόση εφόδου μαζί με τη λανσοπραζόλη οδήγησε σε μείωση των συγκεντρώσεων της κλοπιδογρέλης κατά 13%.
Μια άλλη προοπτική μελέτη - ασθενείς (υπάρχουν ήδη 300 από αυτούς) με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, μετά από αγγειοπλαστική, κλοπιδογρέλη με παντοπραζόλη - μια στατιστικά ασήμαντη μείωση της επίδρασης της κλοπιδογρέλης στα αιμοπετάλια.
Τέλος, μια αναδρομική μελέτη σε περισσότερους από 16.000 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική, η κλοπιδογρέλη με PPI έδειξε επίσης αυξημένο κίνδυνο επίτευξης του συνδυασμένου καταληκτικού σημείου.
Η ακόλουθη μελέτη είναι μια αρκετά διάσημη μελέτη Ho και συν-συγγραφείς, επίσης μια αναδρομική μελέτη κοόρτης, σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Παρακολουθήθηκαν για 3 χρόνια. Έλαβαν κλοπιδογρέλη για 3 χρόνια. Σημειώθηκε αύξηση της θνησιμότητας και επαναλαμβανόμενο ACS, δηλ. εμφράγματα του μυοκαρδίου, στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν PPI μαζί με κλοπιδογρέλη, κατά 25%.
Στον Καναδά, αυτά τα στοιχεία έχουν επίσης επιβεβαιωθεί. Περισσότεροι από 13.000 ασθενείς με ACS. Παρατηρήθηκε αύξηση της θνησιμότητας στο πλαίσιο της χρήσης της κλοπιδογρέλης σε συνδυασμό με έναν PPI (ήταν ομεπραζόλη) κατά 40%. Εξαίρεση ήταν οι ασθενείς που έλαβαν ραβεπραζόλη και παντοπραζόλη, οι οποίες είχαν μικρότερη επίδραση στο CYP2C19 και επίσης δεν υπήρξε αύξηση της θνησιμότητας στο πλαίσιο των H2-αναστολέων.
Επιπλέον, υπήρξαν μελέτες που έδειξαν αλλαγές στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, καταστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων, στο πλαίσιο της χρήσης της κλοπιδογρέλης μαζί με ασπιρίνη, και στη συνέχεια προστέθηκε ομεπραζόλη σε αυτόν τον συνδυασμό. Έτσι σε αυτούς τους ασθενείς που έλαβαν ομεπραζόλη, μέχρι την 7η ημέρα υπήρξε σημαντική αύξηση της αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων. Έτσι, η ραβεπραζόλη και η παντοπραζόλη είναι, κατά τη γνώμη μου, τα φάρμακα που πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία.
Και επίσης μερικές επιβεβαιώσεις. Η μελέτη Sharara, η οποία αποφάσισε να εξετάσει εάν η κλοπιδογρέλη με ραβεπραζόλη ή η κλοπιδογρέλη με εσοπραζόλη, επηρεάζει τις αντιαιμοπεταλιακές ιδιότητες. Αποδείχθηκε ότι το ποσοστό των ασθενών στους οποίους η αγγειοαντιδραστικότητα άλλαξε ήταν μεγαλύτερο στην ομάδα της κλοπιδογρέλης συν ομεπραζόλη.
Και η επόμενη μελέτη, η τελευταία στην οποία θα επικεντρωθώ. Οι ερευνητές ξεκίνησαν να εξετάσουν την επίδραση της ραβεπραζόλης στις αντιαιμοπεταλιακές ιδιότητες της κλοπιδογρέλης. Γνωρίζουμε τη ραβεπραζόλη ως βρεγματικό που αξιολογείται στην κλινική μας πρακτική. Αξιολογήθηκε ο δείκτης αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων. Και αποδείχθηκε, όταν κοιτάξαμε, συγκρίναμε την ομάδα εικονικού φαρμάκου, την ομάδα της ομεπραζόλης και την ομάδα της ραβεπραζόλης, ότι δεν υπήρχαν αλλαγές, δηλ. οι αλλαγές δεν είναι στατιστικά σημαντικές. Ωστόσο, όταν εξετάσαμε και αξιολογήσαμε ασθενείς που ανταποκρίθηκαν καλά στη θεραπεία με κλοπιδογρέλη, αποδείχθηκε ότι στην ομάδα της ραβεπραζόλης, αυτή η αλλαγή στον δείκτη αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων ήταν σχεδόν η ίδια όπως στο εικονικό φάρμακο. Όμως στην ομεπραζόλη ήταν 43,2%. Μικρό ποσοστό (-47,3% και -43,2%), ωστόσο, είχε ένα στατιστικά σημαντικό χαρακτηριστικό, το οποίο έδειξε ότι στην ομάδα της ομεπραζόλης, ο δείκτης αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων άλλαξε πράγματι.
Έτσι, εάν ένας ασθενής έρθει σε εμάς με θεραπεία διπλών αιμοπεταλίων, τότε θα πρέπει πρώτα να εκτιμηθεί ο κίνδυνος από ΜΣΑΦ και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα. Τους χωρίζουμε σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, ασθενείς μέτριου κινδύνου και ασθενείς χαμηλού κινδύνου όταν δεν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου. Υψηλού κινδύνου λοιπόν. Πολύπλοκο ιστορικό έλκους, πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου. Μέτριος κίνδυνος είναι η ηλικία άνω των 65 ετών, υψηλή δόση ΜΣΑΦ.
Και κατά συνέπεια, συνοψίζοντας όλες αυτές τις συστάσεις, προτείνω το ακόλουθο σχήμα. Οι PPI κατά τη λήψη αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων, θέλω να επαναλάβω - η ραβεπραζόλη, pariet, πρέπει να συνταγογραφείται σε όλους τους ασθενείς με ιστορικό ελκωτικών επιπλοκών, χωρίς αιμορραγία, σε άτομα με ιστορικό γαστρεντερικής αιμορραγίας, σε όλους όσους λαμβάνουν επί του παρόντος διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία. ταυτόχρονη αντιπηκτική θεραπεία και έχει έναν από τους παράγοντες κινδύνου, για παράδειγμα, ηλικία, θεραπεία με κορτικοστεροειδή ή εκδήλωση γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης.
Τι είναι ένας ασθενής του 21ου αιώνα; Ασχολούμαστε κυρίως με ασθενείς άνω των 65 ετών. Και πώς είναι αυτός ο ασθενής; Σε αυτόν τον ασθενή, σχεδόν ό,τι μπορεί να αποκλειστεί είναι μπλοκαρισμένο. Με αναστολείς διαύλων ασβεστίου και βήτα-αναστολείς και φάρμακα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, αποκλείσαμε τους αντίστοιχους υποδοχείς. Η ασπιρίνη και η κλοπιδογρέλη είναι κυκλοοξυγενάση και τα αιμοπετάλια είναι επίσης αποκλεισμένα. Ο Θεός φυλάξοι αν αυτοί οι ασθενείς είναι ακόμα παχύσαρκοι, και ο Θεός φυλάξοι αν παίρνει φάρμακα που μειώνουν τα επίπεδα της ορλιστάτης (αναστολέας της παγκρεατικής λιπάσης). Η αναγωγάση GMC-CoA αποκλείεται επίσης με τη ροσουβαστατίνη και αποκλείεται με τη μετφορμίνη. Ως εκ τούτου, περισσότεροι από 50 ασθενείς που έρχονται σε εμάς άνω των 6 ετών λαμβάνουν περισσότερα από 5 φάρμακα. Συνεπώς, οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκων είναι αναπόφευκτες εδώ. Και φυσικά, σε αυτή την περίπτωση είναι προτιμότερο να επιλέξετε το φάρμακο που δεν θα επηρεάσει ή θα επηρεάσει σε μικρότερο βαθμό τη δράση του κυτοχρώματος P450. Και επομένως, σε αυτή την πορεία μεταξύ Σκύλλας και Χάρυβδης, σε έναν ασθενή με διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία ή ακόμη και με μονοαιμοπεταλιακή θεραπεία, αφενός, έλκη και αιμορραγία, αφετέρου, μείωση των στεφανιαίων επεισοδίων, η ραβεπραζόλη (pariet) μπορεί πιθανώς να βοηθήσει. Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας!
| (0) |
