Das Immunsystem. Induzierbare Faktoren der körpereigenen Abwehr (Immunsystem). Schwerer Histokompatibilitätskomplex (MHC-Klassen 1 und 2). MHC I- und MHC II-Gene.
Das Immunsystem- eine Reihe von Organen, Geweben und Zellen, die die strukturelle und genetische Konstanz der Körperzellen gewährleisten; bildet die zweite Verteidigungslinie des Körpers. Die Funktionen der ersten Barriere gegen Fremdstoffe werden von der Haut und den Schleimhäuten, Fettsäuren (Teil des Sekrets der Talgdrüsen der Haut) und dem hohen Säuregehalt des Magensaftes, der normalen Mikroflora des Körpers sowie den Zellen übernommen die die Funktionen des unspezifischen Schutzes gegen Infektionserreger erfüllen.
Das Immunsystem ist in der Lage, Millionen verschiedener Substanzen zu erkennen und selbst zwischen Molekülen mit ähnlicher Struktur subtile Unterschiede zu erkennen. Das optimale Funktionieren des Systems wird durch subtile Interaktionsmechanismen zwischen Lymphzellen und Makrophagen gewährleistet, die durch direkte Kontakte und unter Beteiligung löslicher Vermittler (Mediatoren des Immunsystems) erfolgen. Das System hat Immungedächtnis, Speicherung von Informationen über frühere Antigenexpositionen. Die Prinzipien zur Aufrechterhaltung der strukturellen Konstanz des Körpers („antigene Reinheit“) basieren auf der Erkennung von „Freund oder Feind“.
Zu diesem Zweck befinden sich auf der Oberfläche der Körperzellen Glykoproteinrezeptoren (Ag), die aus ihnen bestehen großer Histokompatibilitätskomplex - MNS[aus dem Englischen großer Histokompatibilitätskomplex]. Wenn die Struktur dieser Ags gestört ist, sich also „selbst“ verändert, betrachtet das Immunsystem sie als „fremd“.
Spektrum von MHC-Molekülen ist für jeden Organismus einzigartig und bestimmt seine biologische Individualität; Dies ermöglicht es uns, „unsere eigenen“ zu unterscheiden ( histokompatibel) von „alien“ (inkompatibel). Es gibt zwei Hauptklassen von Genen und Ags MNS.
Schwerer Histokompatibilitätskomplex (MHC-Klassen 1 und 2). MHC I- und MHC II-Gene.
Moleküle der Klassen I und II die Immunantwort steuern. Sie werden durch die Oberflächen-CD-Ar-Differenzierung von Zielzellen miterkannt und nehmen an zellulären Zytotoxizitätsreaktionen teil, die von zytotoxischen T-Lymphozyten (CTLs) durchgeführt werden.
MHC-Klasse-I-Gene Gewebe-Ag bestimmen; Ag-Klasse MHC I auf der Oberfläche aller kernhaltigen Zellen präsentiert.
MHC-Klasse-II-Gene Kontrollieren Sie die Reaktion auf Thymus-abhängiges Ag; Ags der Klasse II werden überwiegend auf den Membranen immunkompetenter Zellen exprimiert, darunter Makrophagen, Monozyten, B-Lymphozyten und aktivierte T-Zellen.
Auf den Zytoplasmamembranen sind fast alle Zellen des Makroorganismus zu finden Histokompatibilitätsantigene. Die meisten von ihnen beziehen sich darauf zum SystemHauptkomHistokompatibilitätskomplex, oder MNS(Abk. aus dem Englischen. Hauptsächlich Hystokompatibilität Komplex).
Histokompatibilitätsantigene spielen eine Schlüsselrolle bei der Umsetzung spezifischer „Freund oder Feind“-Erkennung Und Induktion einer erworbenen Immunantwort. Sie bestimmen die Kompatibilität von Organen und Geweben bei Transplantationen innerhalb derselben Art, die genetische Einschränkung der Immunantwort und andere Auswirkungen.
Große Verdienste bei der Erforschung von MNS als Phänomen der biologischen Welt haben J. Dosset, P. Dougherty, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel und R. V. Petrov, die die Gründer wurden Immungenetik.
MHC wurde erstmals in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts entdeckt. in Experimenten an genetisch reinen (Inzucht-)Mäuselinien beim Versuch einer Interlinientransplantation von Tumorgewebe (P. Gorer, G. Snell). Bei Mäusen wurde dieser Komplex H-2 genannt und auf Chromosom 17 abgebildet.
Beim Menschen wurde MHC etwas später in den Arbeiten von J. Dosset beschrieben. Er wurde als bezeichnet HLA (Abk. aus dem Englischen.Menschlich Leukozyten Antigen ), da es mit Leukozyten assoziiert ist.
BiosyntheseHLAdurch Gene bestimmt, lokalisiert an mehreren Orten des kurzen Arms von Chromosom 6.
MHC hat eine komplexe Struktur und einen hohen Polymorphismus. Histokompatibilitätsantigene sind chemischer Natur Glykoproteine, fest an das Zytoplasma gebundenmatisch Zellmembran. Ihre einzelnen Fragmente haben strukturelle Homologie mit Immunglobulinmolekülen und gehören daher zum selben Superfamilie.
Unterscheiden zwei Hauptklassen von MHC-Molekülen.
Es wird allgemein angenommen, dass MHC-Klasse I überwiegend eine zelluläre Immunantwort induziert.
MHC-Klasse II – humoral.
Die Hauptklassen vereinen viele strukturell ähnliche Antigene, die von vielen Allelgenen kodiert werden. In diesem Fall können nicht mehr als zwei Arten von Produkten jedes MHC-Gens auf den Zellen eines Individuums exprimiert werden, was für die Aufrechterhaltung der Populationsheterogenität und das Überleben sowohl eines Individuums als auch der gesamten Population als Ganzes wichtig ist.
MNSICHKlasse besteht aus zwei nicht kovalent verbundenen Polypeptidketten mit unterschiedlichen Molekulargewichten: einer schweren Alpha-Kette und einer leichten Beta-Kette. Die Alpha-Kette verfügt über eine extrazelluläre Region mit einer Domänenstruktur (al-, a2- und a3-Domänen), transmembranös und zytoplasmatisch. Die Beta-Kette ist ein Beta-2-Mikroglobulin, das nach Expression der Alpha-Kette auf der Zytoplasmamembran der Zelle an der a3-Domäne haftet.
Die Alpha-Kette verfügt über eine hohe Sorptionskapazität für Peptide. Diese Eigenschaft wird durch die al- und a2-Domänen bestimmt, die die sogenannte „Björkman-Lücke“ bilden – eine hypervariable Region, die für die Sorption und Präsentation von Antigenmolekülen verantwortlich ist. Die „Björkman-Lücke“ der MHC-Klasse I enthält ein Nanopeptid, das in dieser Form leicht von spezifischen Antikörpern erkannt wird.
Es findet der Prozess der Bildung des MHC-Klasse-I-Antigen-Komplexes statt kontinuierlich intrazellulär.
Es enthält beliebigendogen synthetisierte Peptide, einschließlich viraler. Der Komplex wird zunächst im endoplasmatischen Retikulum zusammengebaut, wo er mit Hilfe eines speziellen Proteins Proteasome, Peptide werden aus dem Zytoplasma übertragen. Das im Komplex enthaltene Peptid verleiht MHC-Klasse I strukturelle Stabilität. In seiner Abwesenheit wird die Funktion eines Stabilisators erfüllt Aufsichtsperson(Calnexin).
MHC-Klasse I zeichnet sich durch eine hohe Biosyntheserate aus – der Prozess ist in 6 Stunden abgeschlossen.
Dieser Komplex Werden ausgedrückt praktisch an der Oberfläche alle Zellen außer roten Blutkörperchen (in kernlose Zellen fehlensagt Biosynthese) und Zotten-Trophoblastenzellen („Verhinderung“ der fetalen Abstoßung). Die Dichte der MHC-Klasse I erreicht 7000 Moleküle pro Zelle und sie bedecken etwa 1 % ihrer Oberfläche. Die Expression der Moleküle wird durch Zytokine wie Interferon-γ deutlich verstärkt.
Derzeit gibt es beim Menschen mehr als 200 verschiedene Varianten der HLAI-Klasse. Sie werden von Genen kodiert, die auf drei Hauptsubloci von Chromosom 6 abgebildet sind, und werden unabhängig voneinander vererbt und exprimiert: HLA-A, HLA-B und HLA-C. Locus A vereint mehr als 60 Varianten, B – 130 und C – etwa 40.
Die Typisierung einer Person nach HLA-Klasse I erfolgt an Lymphozyten mit serologischen Methoden – in einer Mikrolymphozytolysereaktion mit spezifischen Seren. Zur Diagnose werden polyklonale spezifische Antikörper verwendet, die im Blutserum multiparer Frauen, Patienten, die eine massive Bluttransfusionstherapie erhielten, sowie monoklonale Antikörper gefunden werden.
Unter Berücksichtigung der unabhängigen Vererbung von Sublocus-Genen werden in der Population unendlich viele sich nicht wiederholende Kombinationen der HLAI-Klasse gebildet. Daher ist jeder Mensch in Bezug auf seinen Satz an Histokompatibilitätsantigenen absolut einzigartig, mit der einzigen Ausnahme sind eineiige Zwillinge, die sich in ihrem Satz von Genen absolut ähneln.
Grundlegende Biologenische Rolle HLAICHKlasse ist, dass sie bestimmen biologisches IndividuumNess („biologischer Pass“) und sind „Selbst“-Marker für immunkompetente Zellen. Eine Infektion einer Zelle mit einem Virus oder einer Mutation verändert die StrukturHLAIKlasse. Enthältfremde oder modifizierte Peptide MHC-MolekülICHKlasse hat eine atypischegegebene Struktur des Organismus und ist ein Signal für die Aktivierung von T-Killern (CO8). + -lim-Phozyten). Zellen, die sich unterscheidenICHKlasse,als Außerirdische zerstört.
MNS 1 –um die Erkennung einer intrazellulären Infektion zu erleichtern.
In der Struktur und Funktion des MNSII Klasse gibt es eine Reihe grundlegender Unterschiede.
Erstens haben sie eine komplexere Struktur. Der Komplex besteht aus zwei nicht kovalent verbundenen Polypeptidketten (Alpha-Kette und Beta-Kette) mit ähnlicher Domänenstruktur. Die Alpha-Kette hat eine kugelförmige Region und die Beta-Kette zwei. Beide Ketten bestehen als Transmembranpeptide aus drei Abschnitten – extrazellulär, transmembran und zytoplasmatisch.
Zweitens wird die „Björkman-Lücke“ im MHC der Klasse II gleichzeitig von beiden Ketten gebildet. Es beherbergt ein größeres Oligopeptid (12-25 Aminosäurereste), das vollständig in dieser Lücke „versteckt“ ist und in diesem Zustand von spezifischen Antikörpern nicht erkannt wird.
Drittens umfasst MHC der Klasse II Peptid, das aus der extrazellulären Umgebung eingefangen wirddurch Endozytose, und nicht von der Zelle selbst synthetisiert.
Viertens, MNSIIExpress-Klasseliegt auf der Oberfläche einer begrenzten AnzahlZellen: Dendriten, B-Lymphozyten, T-Helferzellen, aktivierte Makrophagen, Mast-, Epithel- und Endothelzellen. Der Nachweis von MHC-Klasse II auf atypischen Zellen wird derzeit als Immunpathologie angesehen.
Die Biosynthese von MHC-Klasse II erfolgt im endoplasmatischen Retikulum, der resultierende dimere Komplex wird dann in die Zytoplasmamembran integriert. Bevor das Peptid darin eingebaut wird, wird der Komplex durch ein Chaperon (Calnexin) stabilisiert. MHC-Klasse II wird innerhalb einer Stunde nach der Endozytose des Antigens auf der Zellmembran exprimiert. Die Expression des Komplexes kann durch γ-Interferon verstärkt und durch Prostaglandin E g verringert werden
Den verfügbaren Daten zufolge ist der menschliche Körper durch einen extrem hohen Polymorphismus der HLA-Klasse II gekennzeichnet, der maßgeblich durch die Strukturmerkmale der Betakette bestimmt wird. Der Komplex umfasst Produkte von drei Hauptorten: HLA DR, DQ und DP. Gleichzeitig vereint der DR-Locus etwa 300 Allelformen, DQ etwa 400 und DP etwa 500.
Das Vorhandensein und die Art von Histokompatibilitätsantigenen der Klasse II werden durch serologische (Mikrolymphozytotoxizitätstest) und zelluläre Immunreaktionen (Lymphozyten-Mischkultur, MCL) bestimmt. Die serologische Typisierung der MHC-Klasse II erfolgt an B-Lymphozyten unter Verwendung spezifischer Antikörper, die im Blutserum multiparer Frauen, Patienten, die eine massive Bluttransfusionstherapie erhalten haben, gefunden und auch durch gentechnische Methoden synthetisiert werden. Die Untersuchung im SCL ermöglicht die Identifizierung kleinerer Bestandteile der MHC-Klasse II, die serologisch nicht nachweisbar sind. In letzter Zeit wird zunehmend PCR eingesetzt.
Biologische Rolle von MHCII Die Klasse ist extrem groß. Tatsächlich ist dieser Komplex daran beteiligt Induktion des ErworbenenMondantwort. Fragmente des Antigenmoleküls werden auf der Zytoplasmamembran einer speziellen Zellgruppe exprimiert, die als bezeichnet wird Antigen-präsentierende Zellen (APCs). Dies ist ein noch engerer Kreis unter den Zellen, die in der Lage sind, MHC-Klasse-II zu synthetisieren. Die dendritische Zelle gilt als die aktivste APC, gefolgt von B-Lymphozyten und Makrophagen.
Histokompatibilitätsantigene sind Glykoproteine, die auf der Oberfläche aller Zellen vorkommen. Ursprünglich als Hauptzielantigene bei Transplantationsreaktionen identifiziert. Die Transplantation von Gewebe eines erwachsenen Spenders auf ein Individuum derselben Art (Allotransplantation) oder einer anderen Art (Xenotransplantation) führt normalerweise zu dessen Abstoßung. Experimente zur Hauttransplantation zwischen verschiedenen Mäusestämmen zeigten, dass die Abstoßung des Transplantats durch eine Immunreaktion auf fremde Antigene auf der Oberfläche seiner Zellen verursacht wird. Später wurde gezeigt, dass T-Zellen an diesen Reaktionen beteiligt sind. Die Reaktionen richten sich gegen genetisch „fremde“ Varianten von Zelloberflächen-Glykoproteinen, sogenannte Histokompatibilitätsmoleküle (d. h. Gewebekompatibilität).
Wichtige Histokompatibilitätsmoleküle sind eine Familie von Glykoproteinen, die von den Genen kodiert werden, aus denen sie besteht großer Histokompatibilitätskomplex (MNS - großer Histokompatibilitätskomplex). Innerhalb des MHC sind Gene lokalisiert, die die wichtigsten Transplantationsantigene steuern, und Gene, die die Intensität der Immunantwort auf ein bestimmtes Antigen bestimmen – die sogenannten Ir-Gene (Immunreaktion). MHC-Moleküle kommen auf der Zelloberfläche aller höheren Wirbeltiere vor. Sie wurden erstmals bei Mäusen gefunden und als H2-Antigene bezeichnet ( Histokompatibilität-2). Beim Menschen heißen sie HLA(Leukozyten, menschliche Leukozyten-assoziiert), da sie ursprünglich auf Leukozyten entdeckt wurden.
Es gibt zwei Hauptklassen von MHC-Molekülen, von denen jede eine Ansammlung von Zelloberflächen-Glykoproteinen ist. Moleküle MHC-Klasse I exprimiert auf fast allen Zellen und Molekülen Klasse II- auf Zellen, die an Immunreaktionen beteiligt sind (Lymphozyten, Makrophagen). Moleküle der Klasse I werden von zytotoxischen T-Zellen (Killerzellen) erkannt, die mit jeder Zelle im Körper interagieren müssen, die mit dem Virus infiziert ist, während Moleküle der Klasse II von T-Helferzellen (Tx) erkannt werden, die hauptsächlich mit anderen Zellen interagieren an Immunreaktionen beteiligt sind, wie z. B. B-Lymphozyten und Makrophagen (Antigen-präsentierende Zellen).
Entsprechend Klonale Selektionstheorie der Immunität Im Körper gibt es zahlreiche Gruppen (Klone) von Lymphozyten, die genetisch so programmiert sind, dass sie auf ein oder mehrere Antigene reagieren. Daher hat jedes spezifische Antigen eine selektive Wirkung und stimuliert nur diejenigen Lymphozyten, die eine Affinität zu seinen Oberflächendeterminanten haben.
Beim ersten Treffen mit dem Antigen (dem sogenannten primäre Reaktion) Lymphozyten werden stimuliert und verwandeln sich in Blastenformen, die zur Proliferation und Differenzierung in Immunozyten fähig sind. Durch die Proliferation steigt die Zahl der Lymphozyten des entsprechenden Klons, die das Antigen „erkennen“. Die Differenzierung führt zum Auftreten zweier Zelltypen – Effektor und Zellen Erinnerung. Effektorzellen sind direkt an der Eliminierung oder Neutralisierung von Fremdstoffen beteiligt. Zu den Effektorzellen zählen aktivierte Lymphozyten und Plasmazellen. Gedächtniszellen sind Lymphozyten, die in einen inaktiven Zustand zurückkehren, aber Informationen (Gedächtnis) über eine Begegnung mit einem bestimmten Antigen tragen. Wenn dieses Antigen wieder eingeführt wird, sind sie in der Lage, eine schnelle und intensivere Immunantwort auszulösen (die sogenannte sekundäre Reaktion) aufgrund einer erhöhten Proliferation von Lymphozyten und der Bildung von Immunozyten.
Je nach Mechanismus der Antigenzerstörung unterscheidet man zwischen zellulärer Immunität und humoraler Immunität.
Bei zelluläre Immunität Effektorzellen sind zytotoxische T-Lymphozyten oder Killer-Lymphozyten. Sie sind direkt an der Zerstörung fremder Zellen anderer Organe oder pathologischer Eigenzellen (z. B. Tumorzellen) beteiligt und sezernieren lytische Substanzen. Diese Reaktion liegt der Abstoßung von Fremdgewebe während einer Transplantation zugrunde oder wenn die Haut chemischen (sensibilisierenden) Substanzen ausgesetzt wird, die eine Überempfindlichkeit (die sogenannte Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ) und andere Reaktionen hervorrufen.
Bei humorale Immunität Effektorzellen sind Plasmazellen, die Antikörper synthetisieren und ins Blut abgeben.
Einige Begriffe aus der praktischen Medizin:
· Agammaglobulinämie(Agammaglobulinämie; a- + Gammaglobuline + Griechisch. Haima Blut; Synonym: Hypogammaglobulinämie, Antikörpermangelsyndrom) ist die allgemeine Bezeichnung für eine Gruppe von Krankheiten, die durch das Fehlen oder einen starken Abfall des Immunglobulinspiegels im Blutserum gekennzeichnet sind;
· Autoantigene(Auto-+-Antigene) – körpereigene normale Antigene sowie Antigene, die unter dem Einfluss verschiedener biologischer und physikalisch-chemischer Faktoren entstehen und gegen die Autoantikörper gebildet werden;
· Autoimmunreaktion– die Immunantwort des Körpers auf Autoantigene;
· Allergie (Allergie; griechisch allos andere, anders + ergon Aktion) - ein Zustand veränderter Reaktivität des Körpers in Form einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber wiederholter Exposition gegenüber Substanzen oder Bestandteilen seines eigenen Gewebes; Eine Allergie beruht auf einer Immunantwort, die zu Gewebeschäden führt.
· aktive Immunität Immunität, die aus der Immunantwort des Körpers auf die Einführung eines Antigens resultiert;
· Die Hauptzellen, die Immunreaktionen durchführen, sind T- und B-Lymphozyten (und ihre Derivate – Plasmozyten), Makrophagen sowie eine Reihe von mit ihnen interagierenden Zellen (Mastzellen, Eosinophile usw.).
Lymphozyten
· Die Lymphozytenpopulation ist funktionell heterogen. Es gibt drei Haupttypen von Lymphozyten: T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und das sogenannte null Lymphozyten (0-Zellen). Lymphozyten entwickeln sich aus undifferenzierten Vorläufern des lymphoiden Knochenmarks und erhalten bei der Differenzierung funktionelle und morphologische Merkmale (Vorhandensein von Markern, Oberflächenrezeptoren), die durch immunologische Methoden nachgewiesen werden. 0-Lymphozyten (null) weisen keine Oberflächenmarker auf und gelten als Reservepopulation undifferenzierter Lymphozyten.
· T-Lymphozyten- die zahlreichste Lymphozytenpopulation, die 70-90 % der Blutlymphozyten ausmacht. Sie differenzieren sich in der Thymusdrüse – der Thymusdrüse (daher ihr Name), gelangen in Blut und Lymphe und besiedeln T-Zonen in den peripheren Organen des Immunsystems – Lymphknoten (tiefer Teil der Kortikalis), Milz (periarterielle Lymphgefäße). Knötchen) in einzelnen und mehreren Follikeln verschiedener Organe, in denen unter dem Einfluss von Antigenen T-Immunozyten (Effektorzellen) und Gedächtnis-T-Zellen gebildet werden. T-Lymphozyten zeichnen sich durch das Vorhandensein spezieller Rezeptoren auf dem Plasmalemma aus, die in der Lage sind, Antigene spezifisch zu erkennen und zu binden. Diese Rezeptoren sind Produkte von Immunantwortgenen. T-Lymphozyten sorgen dafür zellular Immunität, beteiligen sich an der Regulierung der humoralen Immunität, produzieren Zytokine unter dem Einfluss von Antigenen.
· In der Population der T-Lymphozyten werden mehrere funktionelle Zellgruppen unterschieden: zytotoxische Lymphozyten (TC) oder Killer-T-Zellen(Tk), T-Helferzellen(Tx), T-Suppressoren(Tch). Tcs sind an zellulären Immunreaktionen beteiligt und sorgen für die Zerstörung (Lyse) fremder Zellen und ihrer eigenen veränderten Zellen (z. B. Tumorzellen). Rezeptoren ermöglichen es ihnen, Proteine von Viren und Tumorzellen auf ihrer Oberfläche zu erkennen. In diesem Fall erfolgt die Aktivierung von TC (Killern) unter dem Einfluss Histokompatibilitätsantigene auf der Oberfläche fremder Zellen.
· Darüber hinaus sind T-Lymphozyten mit Hilfe von Tx und Tc an der Regulierung der humoralen Immunität beteiligt. Tx stimulieren die Differenzierung von B-Lymphozyten, die Bildung von Plasmazellen aus ihnen und die Produktion von Immunglobulinen (Ig). Tx verfügen über Oberflächenrezeptoren, die an Proteine auf dem Plasmalemma von B-Zellen und Makrophagen binden und Tx und Makrophagen zur Proliferation anregen, Interleukine (Peptidhormone) produzieren und B-Zellen zur Produktion von Antikörpern anregen.
· Somit ist die Hauptfunktion von Tx die Erkennung fremder Antigene (präsentiert durch Makrophagen) und die Sekretion von Interleukinen, die B-Lymphozyten und andere Zellen zur Teilnahme an Immunreaktionen anregen.
· Eine Abnahme der Tx-Anzahl im Blut führt zu einer Schwächung der Abwehrreaktionen des Körpers (diese Personen sind anfälliger für Infektionen). Es wurde ein starker Rückgang der Tx-Zahl bei Personen festgestellt, die mit dem AIDS-Virus infiziert waren.
· Ts sind in der Lage, die Aktivität von Tx, B-Lymphozyten und Plasmazellen zu hemmen. Sie sind an allergischen Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen beteiligt. Tc unterdrückt die Differenzierung von B-Lymphozyten.
· Eine der Hauptfunktionen von T-Lymphozyten ist die Produktion Zytokine, die eine stimulierende oder hemmende Wirkung auf Zellen haben, die an der Immunantwort beteiligt sind (chemotaktische Faktoren, Makrophagen-Hemmfaktor - MIF, unspezifische zytotoxische Substanzen usw.).
· Natürliche Killer. Unter den Lymphozyten im Blut gibt es neben den oben beschriebenen TCs, die die Funktion von Killern erfüllen, sogenannte natürliche Killer (NK, N.K.), die auch an der zellulären Immunität beteiligt sind. Sie bilden die erste Verteidigungslinie gegen fremde Zellen und wirken sofort, indem sie Zellen schnell zerstören. NKs in ihrem eigenen Körper zerstören Tumorzellen und mit einem Virus infizierte Zellen. TCs bilden eine zweite Verteidigungslinie, da ihre Entwicklung aus inaktiven T-Lymphozyten Zeit braucht und sie daher später als NKs in Aktion treten. NK sind große Lymphozyten mit einem Durchmesser von 12–15 Mikrometern, haben einen gelappten Kern und azurophile Körnchen (Lysosomen) im Zytoplasma.
· Entwicklung von T- und B-Lymphozyten
· Der Vorfahre aller Zellen des Immunsystems ist die hämatopoetische Stammzelle (HSC). HSCs sind in der Embryonalperiode im Dottersack, in der Leber und in der Milz lokalisiert. In der späteren Phase der Embryogenese erscheinen sie im Knochenmark und vermehren sich im postnatalen Leben weiter. Aus den BMSC wird im Knochenmark eine Lymphopoese-Vorläuferzelle (lymphoide multipotente Vorläuferzelle) gebildet, die zwei Arten von Zellen erzeugt: Prä-T-Zellen (Vorläufer-T-Zellen) und Prä-B-Zellen (Vorläufer-B-Zellen).
Differenzierung von T-Lymphozyten
· Prä-T-Zellen wandern vom Knochenmark durch das Blut zum zentralen Organ des Immunsystems – der Thymusdrüse. Bereits während der Embryonalentwicklung entsteht in der Thymusdrüse eine Mikroumgebung, die für die Differenzierung von T-Lymphozyten wichtig ist. Bei der Bildung der Mikroumgebung kommt den Retikuloepithelzellen dieser Drüse eine besondere Rolle zu, da sie in der Lage sind, eine Reihe biologisch aktiver Substanzen zu produzieren. Prä-T-Zellen, die in den Thymus wandern, erwerben die Fähigkeit, auf Reize der Mikroumgebung zu reagieren. Prä-T-Zellen im Thymus vermehren sich und wandeln sich in T-Lymphozyten um, die charakteristische Membranantigene (CD4+, CD8+) tragen. T-Lymphozyten erzeugen und „liefern“ drei Arten von Lymphozyten in den Blutkreislauf und die Thymus-abhängigen Zonen peripherer lymphatischer Organe: Tc, Tx und Tc. „Jungfräuliche“ T-Lymphozyten, die aus der Thymusdrüse wandern (jungfräuliche T-Lymphozyten), sind kurzlebig. Die spezifische Interaktion mit dem Antigen in peripheren lymphatischen Organen dient als Beginn der Prozesse ihrer Proliferation und Differenzierung in reife und langlebige Zellen (T-Effektor- und Gedächtnis-T-Zellen), die den Großteil der rezirkulierenden T-Lymphozyten ausmachen.
· Nicht alle Zellen wandern aus der Thymusdrüse. Einige T-Lymphozyten sterben. Es wird angenommen, dass die Todesursache die Bindung eines Antigens an einen Antigen-spezifischen Rezeptor ist. Da es in der Thymusdrüse keine fremden Antigene gibt, kann dieser Mechanismus dazu dienen, T-Lymphozyten zu entfernen, die mit körpereigenen Strukturen reagieren können, d. h. erfüllen die Funktion des Schutzes vor Autoimmunreaktionen. Das Absterben einiger Lymphozyten ist genetisch programmiert (Apoptose).
· T-Zell-Differenzierungsantigene. Während des Differenzierungsprozesses von Lymphozyten erscheinen auf ihrer Oberfläche spezifische Membranmoleküle von Glykoproteinen. Solche Moleküle (Antigene) können mithilfe spezifischer monoklonaler Antikörper nachgewiesen werden. Es wurden monoklonale Antikörper erhalten, die nur mit einem Zellmembranantigen reagieren. Mithilfe einer Reihe monoklonaler Antikörper können Subpopulationen von Lymphozyten identifiziert werden. Es gibt Sätze von Antikörpern gegen Antigene zur Differenzierung menschlicher Lymphozyten. Antikörper bilden relativ wenige Gruppen (oder „Cluster“), von denen jede ein einzelnes Zelloberflächenprotein erkennt. Es wurde eine Nomenklatur der Differenzierungsantigene menschlicher Leukozyten erstellt, die durch monoklonale Antikörper nachgewiesen werden. Diese CD-Nomenklatur ( CD - Cluster der Differenzierung- Differenzierungscluster) basiert auf Gruppen monoklonaler Antikörper, die mit denselben Differenzierungsantigenen reagieren.
· Es wurden multiklonale Antikörper gegen eine Reihe von Differenzierungsantigenen menschlicher T-Lymphozyten gewonnen. Bei der Bestimmung der Gesamtpopulation von T-Zellen können monoklonale Antikörper mit CD-Spezifität (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7) verwendet werden.
· Es sind Differenzierungsantigene von T-Zellen bekannt, die entweder für bestimmte Stadien der Ontogenese oder für Subpopulationen mit unterschiedlicher funktioneller Aktivität charakteristisch sind. Somit ist CD1 ein Marker für die frühe Phase der T-Zell-Reifung im Thymus. Während des Differenzierungsprozesses der Thymozyten werden gleichzeitig CD4- und CD8-Marker auf ihrer Oberfläche exprimiert. Anschließend verschwindet der CD4-Marker jedoch aus einigen Zellen und verbleibt nur noch in einer Subpopulation, die das CD8-Antigen nicht mehr exprimiert. Reife CD4+-Zellen sind Tx. Das CD8-Antigen wird auf etwa ⅓ der peripheren T-Zellen exprimiert, die aus CD4+/CD8+-T-Lymphozyten reifen. Die Untergruppe der CD8+-T-Zellen umfasst zytotoxische und Suppressor-T-Lymphozyten. Antikörper gegen die Glykoproteine CD4 und CD8 werden häufig zur Unterscheidung und Trennung von T-Zellen in Tx bzw. Tx verwendet.
· Zusätzlich zu den Differenzierungsantigenen sind spezifische Marker von T-Lymphozyten bekannt.
· T-Zell-Antigenrezeptoren sind antikörperähnliche Heterodimere, die aus Polypeptid-α- und β-Ketten bestehen. Jede Kette ist 280 Aminosäuren lang und der große extrazelluläre Teil jeder Kette ist in zwei Ig-ähnliche Domänen gefaltet: eine variable (V) und eine konstante (C). Das antikörperähnliche Heterodimer wird von Genen kodiert, die sich während der T-Zell-Entwicklung im Thymus aus mehreren Gensegmenten zusammensetzen.
· Es gibt antigenunabhängige und antigenabhängige Differenzierung und Spezialisierung von B- und T-Lymphozyten.
· Antigenunabhängig Proliferation und Differenzierung sind genetisch so programmiert, dass Zellen entstehen, die aufgrund des Auftretens spezieller „Rezeptoren“ auf dem Plasmalemma der Lymphozyten eine bestimmte Art von Immunantwort auslösen können, wenn sie auf ein bestimmtes Antigen treffen. Sie kommt in den zentralen Organen des Immunsystems (Thymus, Knochenmark oder Bursa Fabricius bei Vögeln) unter dem Einfluss spezifischer Faktoren vor, die von Zellen erzeugt werden, die die Mikroumgebung bilden (retikuläres Stroma oder retikuloepitheliale Zellen im Thymus).
· Antigenabhängig Proliferation und Differenzierung von T- und B-Lymphozyten treten auf, wenn sie in peripheren lymphatischen Organen auf Antigene treffen, und es werden Effektorzellen und Gedächtniszellen (die Informationen über das aktive Antigen speichern) gebildet.
Die entstehenden T-Lymphozyten bilden einen Pool langlebig, rezirkulierende Lymphozyten und B-Lymphozyten - kurzlebig Zellen.
66. Eigenschaften von B-Lymphozyten.
B-Lymphozyten sind die Hauptzellen, die an der humoralen Immunität beteiligt sind. Beim Menschen werden sie aus HSCs des roten Knochenmarks gebildet, gelangen dann ins Blut und besiedeln weiter die B-Zonen peripherer lymphatischer Organe – die Milz, Lymphknoten und Lymphfollikel vieler innerer Organe. Ihr Blut enthält 10-30 % der gesamten Lymphozytenpopulation.
B-Lymphozyten zeichnen sich durch das Vorhandensein von Oberflächen-Immunglobulinrezeptoren (SIg oder MIg) für Antigene auf dem Plasmalemma aus. Jede B-Zelle enthält 50.000...150.000 antigenspezifische SIg-Moleküle. In der Population der B-Lymphozyten gibt es Zellen mit unterschiedlichen SIgs: Die Mehrheit (⅔) enthält IgM, eine kleinere Anzahl (⅓) - IgG und etwa 1-5 % - IgA, IgD, IgE. Das Plasmalemma der B-Lymphozyten enthält außerdem Komplementrezeptoren (C3) und Fc-Rezeptoren.
Wenn sie einem Antigen ausgesetzt werden, werden B-Lymphozyten in peripheren lymphatischen Organen aktiviert, vermehren sich und differenzieren sich zu Plasmazellen, die aktiv Antikörper verschiedener Klassen synthetisieren, die in das Blut, die Lymphe und die Gewebeflüssigkeit gelangen.
B-Zell-Differenzierung
Vorläufer von B-Zellen (Prä-B-Zellen) entwickeln sich bei Vögeln im Schleimbeutel des Fabricius (Bursa), woher der Name B-Lymphozyten stammt, und bei Menschen und Säugetieren im Knochenmark weiter.
Der Schleimbeutel von Fabricius (Bursa Fabricii) ist das zentrale Organ der Immunopoese bei Vögeln, in dem die Entwicklung von B-Lymphozyten stattfindet, die sich in der Kloake befinden. Seine mikroskopische Struktur ist durch das Vorhandensein zahlreicher mit Epithel bedeckter Falten gekennzeichnet, in denen sich Lymphknoten befinden, die von einer Membran begrenzt sind. Die Knötchen enthalten Epithelzellen und Lymphozyten in verschiedenen Differenzierungsstadien. Während der Embryogenese bildet sich im Zentrum des Follikels eine Markzone und an der Peripherie (außerhalb der Membran) eine kortikale Zone, in die vermutlich Lymphozyten aus der Markzone einwandern. Aufgrund der Tatsache, dass in der Bursa Fabricius bei Vögeln nur B-Lymphozyten gebildet werden, ist es ein geeignetes Objekt für die Untersuchung der Struktur und der immunologischen Eigenschaften dieses Lymphozytentyps. Die ultramikroskopische Struktur von B-Lymphozyten ist durch das Vorhandensein von Ribosomengruppen in Form von Rosetten im Zytoplasma gekennzeichnet. Diese Zellen haben aufgrund des erhöhten Euchromatingehalts größere Kerne und weniger dichtes Chromatin als T-Lymphozyten.
B-Lymphozyten unterscheiden sich von anderen Zelltypen durch ihre Fähigkeit, Immunglobuline zu synthetisieren. Reife B-Lymphozyten exprimieren Ig auf der Zellmembran. Solche Membran-Immunglobuline (MIg) fungieren als Antigen-spezifische Rezeptoren.
Prä-B-Zellen synthetisieren intrazelluläres zytoplasmatisches IgM, verfügen jedoch nicht über Oberflächen-Immunglobulinrezeptoren. Reine B-Lymphozyten des Knochenmarks haben IgM-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche. Reife B-Lymphozyten tragen auf ihrer Oberfläche Immunglobulinrezeptoren verschiedener Klassen – IgM, IgG usw.
Differenzierte B-Lymphozyten gelangen in die peripheren lymphatischen Organe, wo unter dem Einfluss von Antigenen die Proliferation und weitere Spezialisierung der B-Lymphozyten unter Bildung von Plasmozyten und Gedächtnis-B-Zellen (MB) erfolgt.
Während ihrer Entwicklung wechseln viele B-Zellen von der Produktion von Antikörpern einer Klasse zur Produktion von Antikörpern anderer Klassen. Dieser Vorgang wird als Klassenwechsel bezeichnet. Alle B-Zellen beginnen ihre Antikörpersynthese mit der Produktion von IgM-Molekülen, die in die Plasmamembran eingebettet sind und als Rezeptoren für das Antigen dienen. Dann, noch bevor sie mit dem Antigen interagieren, beginnen die meisten B-Zellen mit der gleichzeitigen Synthese von IgM- und IgD-Molekülen. Wenn eine jungfräuliche B-Zelle von der alleinigen Produktion von membrangebundenem IgM auf die gleichzeitige Produktion von membrangebundenem IgM und IgD umschaltet, erfolgt die Umstellung wahrscheinlich aufgrund einer Änderung in der RNA-Verarbeitung.
Bei Stimulation durch Antigene werden einige dieser Zellen aktiviert und beginnen mit der Sekretion von IgM-Antikörpern, die bei der primären humoralen Reaktion vorherrschen.
Andere Antigen-stimulierte Zellen wechseln zur Produktion von IgG-, IgE- oder IgA-Antikörpern; Gedächtnis-B-Zellen tragen diese Antikörper auf ihrer Oberfläche und aktive B-Zellen sezernieren sie. IgG-, IgE- und IgA-Moleküle werden zusammenfassend als Antikörper der sekundären Klasse bezeichnet, da sie scheinbar nur nach Antigenstimulation gebildet werden und bei sekundären humoralen Reaktionen vorherrschen.
Mit Hilfe monoklonaler Antikörper konnten bestimmte Differenzierungsantigene identifiziert werden, die bereits vor dem Auftreten zytoplasmatischer µ-Ketten eine Klassifizierung des sie tragenden Lymphozyten als B-Zelllinie ermöglichen. Somit ist das CD19-Antigen der früheste Marker, der die Klassifizierung eines Lymphozyten als B-Zelle ermöglicht. Es ist auf Prä-B-Zellen im Knochenmark und auf allen peripheren B-Zellen vorhanden.
Das durch monoklonale Antikörper der CD20-Gruppe nachgewiesene Antigen ist spezifisch für B-Lymphozyten und charakterisiert spätere Differenzierungsstadien.
Auf histologischen Schnitten wird das CD20-Antigen auf B-Zellen der Keimzentren von Lymphknoten und in der Kortikalis der Lymphknoten nachgewiesen. B-Lymphozyten tragen auch eine Reihe anderer Marker (z. B. CD24, CD37).
67. Makrophagen spielen sowohl bei der natürlichen als auch bei der erworbenen Immunität des Körpers eine wichtige Rolle. Die Beteiligung von Makrophagen an der natürlichen Immunität äußert sich in ihrer Fähigkeit zur Phagozytose und in der Synthese einer Reihe aktiver Substanzen – Verdauungsenzyme, Komponenten des Komplementsystems, Phagozytin, Lysozym, Interferon, endogenes Pyrogen usw., die die wichtigsten sind Faktoren der natürlichen Immunität. Ihre Rolle bei der erworbenen Immunität besteht in der passiven Übertragung von Antigenen auf immunkompetente Zellen (T- und B-Lymphozyten) und der Induktion einer spezifischen Reaktion auf Antigene. Makrophagen sind auch an der Gewährleistung der Immunhomöostase beteiligt, indem sie die Proliferation von Zellen kontrollieren, die durch eine Reihe von Anomalien gekennzeichnet sind (Tumorzellen).
Für die optimale Entwicklung von Immunreaktionen unter dem Einfluss der meisten Antigene ist die Beteiligung von Makrophagen sowohl in der ersten induktiven Phase der Immunität, wenn sie Lymphozyten stimulieren, als auch in ihrer letzten Phase (produktiv), wenn sie an der Produktion beteiligt sind, erforderlich Antikörper und die Zerstörung von Antigenen. Von Makrophagen phagozytierte Antigene lösen eine stärkere Immunantwort aus als solche, die nicht von ihnen phagozytiert werden. Die Blockade von Makrophagen durch Einbringen einer Suspension inerter Partikel (z. B. Kadaver) in den Körper des Tieres schwächt die Immunantwort erheblich. Makrophagen sind in der Lage, sowohl lösliche (zum Beispiel Proteine) als auch korpuskuläre Antigene zu phagozytieren. Korpuskuläre Antigene bewirken eine stärkere Immunantwort.
Einige Arten von Antigenen, beispielsweise Pneumokokken, die an ihrer Oberfläche einen Kohlenhydratanteil enthalten, können nur nach vorheriger Voruntersuchung phagozytiert werden Opsonisierung. Die Phagozytose wird erheblich erleichtert, wenn die antigenen Determinanten fremder Zellen opsonisiert werden, d. h. verbunden mit einem Antikörper oder einem Komplex aus Antikörper und Komplement. Der Opsonisierungsprozess wird durch das Vorhandensein von Rezeptoren auf der Makrophagenmembran sichergestellt, die einen Teil des Antikörpermoleküls (Fc-Fragment) oder einen Teil des Komplements (C3) binden. Nur Antikörper der IgG-Klasse können beim Menschen direkt an die Makrophagenmembran binden, wenn sie mit dem entsprechenden Antigen kombiniert werden. IgM kann in Gegenwart von Komplement an die Makrophagenmembran binden. Makrophagen sind in der Lage, lösliche Antigene wie Hämoglobin zu „erkennen“.
Der Antigenerkennungsmechanismus besteht aus zwei Phasen, die eng miteinander verbunden sind. Die erste Stufe umfasst die Phagozytose und die Verdauung des Antigens. Im zweiten Stadium reichern sich Polypeptide, lösliche Antigene (Serumalbumine) und korpuskuläre bakterielle Antigene in den Phagolysosomen des Makrophagen an. In denselben Phagolysosomen können mehrere eingeführte Antigene gefunden werden. Die Untersuchung der Immunogenität verschiedener subzellulärer Fraktionen ergab, dass die aktivste Antikörperbildung durch die Einführung von Lysosomen in den Körper verursacht wird. Das Antigen kommt auch in Zellmembranen vor. Der Großteil des von Makrophagen freigesetzten verarbeiteten Antigenmaterials hat eine stimulierende Wirkung auf die Proliferation und Differenzierung von T- und B-Lymphozytenklonen. Eine kleine Menge antigenem Material kann in Form von chemischen Verbindungen bestehend aus mindestens 5 Peptiden (ggf. in Verbindung mit RNA) lange Zeit in Makrophagen verbleiben.
In den B-Zonen der Lymphknoten und der Milz befinden sich spezialisierte Makrophagen (dendritische Zellen), auf deren Oberfläche zahlreiche Antigene gespeichert sind, die in den Körper gelangen und auf die entsprechenden Klone von B-Lymphozyten übertragen werden. In den T-Zonen der Lymphfollikel befinden sich ineinandergreifende Zellen, die die Differenzierung von T-Lymphozyten-Klonen beeinflussen.
Somit sind Makrophagen direkt aktiv an der kooperativen Interaktion von Zellen (T- und B-Lymphozyten) bei den Immunreaktionen des Körpers beteiligt.
Charles B . Tischler (Karl IN . Tischler)
Antigene, die intraspezifische Unterschiede zwischen Individuen hervorrufen, werden als Alloantigene bezeichnet, und wenn sie in den Prozess der Abstoßung allogener Gewebetransplantate einbezogen werden, erhalten sie den Namen Histokompatibilitätsantigene. Die Evolution hat eine einzelne Region eng miteinander verbundener Histokompatibilitätsgene festgelegt, deren Produkte auf der Zelloberfläche eine starke Barriere für die Allotransplantation darstellen. Die Begriffe „Haupthistokompatibilitätsantigene“ und „Haupthistokompatibilitäts-Genkomplex“ (MHC) beziehen sich jeweils auf die Genprodukte und Gene dieser chromosomalen Region. Im Gegensatz dazu werden zahlreiche kleinere Histokompatibilitätsantigene von mehreren Regionen des Genoms kodiert. Sie entsprechen schwächeren alloantigenen Unterschieden in Molekülen, die verschiedene Funktionen erfüllen. Strukturen, die MHC-Determinanten tragen, spielen eine wichtige Rolle bei der Immunität und Selbsterkennung während der Zell- und Gewebedifferenzierung. Informationen über die MHC-Kontrolle der Immunantwort wurden in Tierversuchen gewonnen, als Immunantwortgene innerhalb des MHC bei Mäusen (H-2), Ratten (RT1) und Meerschweinchen (GPLA) kartiert wurden. Beim Menschen heißt MHC HLA. Die einzelnen Buchstaben der Abkürzung HLA haben unterschiedliche Bedeutungen und laut internationaler Vereinbarung wird HLA zur Bezeichnung des menschlichen MHC-Komplexes verwendet.
Bezüglich des MHC lassen sich mehrere Verallgemeinerungen anstellen. Erstens kodiert eine kleine Region (weniger als 2 Centimorgan) des MHC für drei Klassen von Genprodukten. Klasse-I-Moleküle, die von praktisch allen Zellen exprimiert werden, enthalten eine schwere und eine leichte Polypeptidkette und sind die Produkte von drei reduzierten Loci – HLA-A, HLA-B und HLA-C. Klasse-II-Moleküle, deren Expression auf B-Lymphozyten, Monozyten und aktivierte T-Lymphozyten beschränkt ist, enthalten zwei Polypeptidketten (a und b) unterschiedlicher Größe und sind die Produkte mehrerer eng verbundener Gene, die zusammen als HLA-D bezeichnet werden Zone. Klasse-III-Moleküle sind die Komplementkomponenten C4, C2 und Bf. Zweitens bilden Moleküle der Klassen I und II einen Komplex mit dem Pseudoantigen, oder das Histokompatibilitätsantigen und das Pseudoantigen werden gemeinsam von T-Lymphozyten erkannt, die über den entsprechenden Rezeptor für das Antigen verfügen. Die Erkennung von Selbst und Nicht-Selbst zu Beginn und in der Effektorphase der Immunantwort wird direkt durch Moleküle der Klassen I und II gesteuert. Drittens wurden beim Menschen keine klaren Einschränkungen der interzellulären Interaktionen identifiziert, an denen Suppressor-T-Lymphozyten beteiligt sind, aber die Rolle von HLA-Genen ist für einige Manifestationen der Aktivität von Suppressor-T-Zellen recht wichtig. Viertens sind in der MHC-Region Gene von Enzymsystemen lokalisiert, die nicht direkt mit der Immunität zusammenhängen, aber für Wachstum und Skelettentwicklung wichtig sind. Bekannte HLA-Loci auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 sind auf 63-1 dargestellt.
Loci des HLA-Systems. Klasse-I-Antigene HLA-Klasse-I-Antigene werden serologisch anhand menschlicher Seren hauptsächlich von Mehrgebärenden und in geringerem Maße anhand monoklonaler Antikörper bestimmt. Antigene der Klasse I wandern in unterschiedlicher Dichte in vielen Geweben des Körpers, einschließlich B-Zellen, T-Zellen und Blutplättchen, jedoch nicht auf reifen roten Blutkörperchen. Die Zahl der serologisch nachweisbaren Spezifitäten ist groß und das HLA-System ist das polymorphste der bekannten menschlichen genetischen Systeme. Innerhalb des HLA-Komplexes sind drei Loci für serologisch nachweisbare HLA-Klasse-I-Antigene klar definiert. Jedes Antigen der Klasse 1 enthält eine b 2 -Mikroglobulin-Untereinheit (Molekulargewicht 11.500) und eine schwere Kette (Molekulargewicht 44.000), die Antigenspezifität trägt (63-2). Es gibt 70 klar definierte A- und B-Spezifitäten und acht C-Locus-Spezifitäten. Die Bezeichnung HLA wird normalerweise bei der Benennung der Antigene des Haupthistokompatibilitätskomplexes verwendet, kann aber weggelassen werden, wenn der Kontext dies zulässt. Antigene, die von der WHO nicht definitiv klassifiziert wurden, werden mit dem Buchstaben „w“ nach dem Locus-Namen gekennzeichnet. Die der Ortsbezeichnung folgende Zahl dient als Eigenname des Antigens. HLA-Antigene der Bevölkerung Afrikas, Asiens und Ozeaniens sind derzeit nicht genau definiert, obwohl sie einige der häufigen Antigene umfassen, die für Menschen westeuropäischer Herkunft charakteristisch sind. Die Verteilung von HLA-Antigenen ist in verschiedenen Rassengruppen unterschiedlich und sie können als anthropologische Marker bei der Erforschung von Krankheiten und Migrationsprozessen verwendet werden.
63-1. Schematische Darstellung von Chromosom 6.
Dargestellt ist die Lokalisierung der HLA-Zone im Bereich von 21 kurzen Armen. Die HLA-A-, HLA-B- und HLA-C-Loci kodieren schwere Ketten der Klasse I (44.000), während die b 2 -Mikroglobulin-leichte Kette (11.500) von Klasse-I-Molekülen durch das Gen von Chromosom 15 kodiert wird. Das HLA-D Die Zone (Klasse II) liegt zentromer in Bezug auf die Loci A, B und C mit eng verknüpften Genen der Komplementkomponenten C4A, C4B, Bf und C2 in der B-D-Region. Die Reihenfolge der Komplementgene ist nicht geklärt. Jedes Molekül der D-Region der Klasse II besteht aus a- und b-Ketten. Sie wandern auf der Zelloberfläche in verschiedenen Bereichen (DP, DQ und DR). Die Zahl vor a und b bedeutet, dass es unterschiedliche Gene für einen bestimmten Kettentyp gibt. Für DR gibt es beispielsweise drei Gene der b-Kette, sodass die exprimierten Moleküle 1ba, 2ba oder 3ba sein können. Die Antigene DRw52(MT2) und DRw53(MT3) befinden sich in der 2b-Kette, während DR in der lb-Kette liegt. DR ist nicht polymorph und DQ-Antigenmoleküle sind sowohl in der a- als auch in der b-Kette polymorph (2a2b). Andere DQ-Typen (1a1b) weisen einen begrenzten Polymorphismus auf. DP-Polymorphismus ist mit b-Ketten verbunden. Die Gesamtlänge der HLA-Region beträgt etwa 3 cm.
Da die Chromosomen gepaart sind, besitzt jedes Individuum bis zu sechs serologisch nachweisbare Antigene HLA-A, HLA-B und HLA-C, drei von jedem Elternteil. Jeder dieser Sätze wird als Haplotyp bezeichnet, und gemäß der einfachen Mendelschen Vererbung hat ein Viertel der Nachkommen identische Haplotypen, die Hälfte teilt einige der gleichen Haplotypen und das verbleibende Viertel ist völlig inkompatibel (63-3). Die Bedeutung der Rolle dieses Genkomplexes bei der Transplantationsreaktion wird durch die Tatsache bestätigt, dass die Auswahl von Spender-Empfänger-Paaren unter den Nachkommen einer Generation nach Haplotyp die besten Ergebnisse bei Nierentransplantationen liefert – etwa 85–90 % der Langzeitergebnisse Überleben (Kapitel 221).
Antigene der Klasse II. Die HLA-D-Zone grenzt an Klasse-I-Loci auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 (63-1). Diese Region kodiert eine Reihe von Klasse-II-Molekülen, die jeweils eine a-Kette (MW 29.000) und eine b-Kette (MW 34.000) enthalten (63-2). Die Inkompatibilität in dieser Region, insbesondere bei DR-Antigenen, bestimmt die proliferative Reaktion von Lymphozyten in vitro. Die gemischte Lymphozytenreaktion (MLR) wird anhand des Proliferationsgrads in einer gemischten Lymphozytenkultur (MLC) beurteilt und kann selbst dann positiv sein, wenn die HLA-A-, HLA-B- und HLA-C-Antigene identisch sind (63-3). HLA-D-Antigene werden mithilfe standardmäßiger stimulierender Lymphozyten nachgewiesen, die homozygot für HLA-D sind und durch Röntgenstrahlen oder Mitomycin C inaktiviert werden, um eine unidirektionale Reaktion hervorzurufen. Es gibt 19 solcher Antigene (HLA-Dwl-19), die mithilfe der homozygoten Zelltypisierung entdeckt wurden.
Versuche, HLA-D mit serologischen Methoden nachzuweisen, ergaben zunächst eine Reihe von D-verknüpften (DR) Antigenen, die von B-Zellen, Monozyten und aktivierten T-Zellen auf Klasse-II-Molekülen exprimiert werden. Dann wurden weitere eng miteinander verbundene Antigensysteme beschrieben, die verschiedene Namen erhielten (MB, MT, DC, SB). Die Identität einzelner Gruppen von Klasse-II-Molekülen ist nun geklärt und die Gene der entsprechenden a - und B-Stränge wurden isoliert und sequenziert. Die auf 63-1 dargestellte Klasse-II-Genkarte spiegelt eine minimale Anzahl von Genen und Molekülregionen wider. Obwohl ein Masse-II-Molekül DRa vom Haplotyp eines der Eltern und DRb vom anderen enthalten kann (Transkomplementation), ist eine Kombinatorik außerhalb jeder der DP-, DQ- und DR-Regionen selten, wenn nicht sogar unmöglich. DR- und in gewissem Maße DQ-Moleküle können als Stimuli für die primäre MLR dienen. Sekundärer MLR ist als vorbereiteter Lymphozytentest (PLT) definiert und liefert Ergebnisse innerhalb von 24–36 Stunden statt 6–7 Tagen bei einer primären Reaktion. DP-Alloantigene wurden aufgrund ihrer Fähigkeit entdeckt, eine PLT-Stimulation zu verursachen, obwohl sie keine primäre MLR hervorrufen. Obwohl B-Zellen und aktivierte T-Zellen alle drei Sätze von Klasse-II-Molekülen exprimieren, werden DQ-Antigene nicht auf 60–90 % der DP- und DR-positiven Monozyten exprimiert.
63-2. Schematische Darstellung von Zelloberflächenmolekülen der Klassen I und II.
Klasse-I-Moleküle bestehen aus zwei Polypeptidketten. Schwere Kette mit Steg. mit einem Gewicht von 44.000 passiert die Plasmamembran; Sein äußerer Teil besteht aus drei Domänen (a 1, a 2 und a 3), die durch Disulfidbindungen gebildet werden. Leichte Kette mit Mol. mit einem Gewicht von 11500 (b 2 -Mikroglobulin, b2mu) wird von Chromosom 15 kodiert und ist nichtkovalent mit der schweren Kette verbunden. Die Aminosäurehomologie zwischen Klasse-I-Molekülen beträgt 80–85 %, wobei sie in den Regionen a 1 und a 2, die wahrscheinlich Stellen alloantigenen Polymorphismus entsprechen, auf 50 % abnimmt. Klasse-II-Moleküle bestehen aus zwei nicht kovalent verbundenen Polypeptidketten, einer a-Kette mit einem Mol. mit einer Masse von 34.000 und einer b-Kette mit einer Molekülmasse von 29.000. Jede Kette enthält zwei Domänen, die durch Disulfidbindungen gebildet werden (aus S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Hrsg. B. Brenner, F. Rektor, New York: Samiders, 1985).
63-3. HLA-Zone von Chromosom 6: Vererbung von HLA-Haplotypen. Jedes chromosomale Segment verknüpfter Gene wird als Haplotyp bezeichnet, und jedes Individuum erbt von jedem Elternteil einen Haplotyp. Das Diagramm zeigt die A-, B- und C-Antigene der Haplotypen a und b für ein gegebenes hypothetisches Individuum; Nachfolgend finden Sie die Haplotypbezeichnungen gemäß dem Text. Wenn ein Mann mit dem Haplotyp ab eine Frau mit dem Haplotyp cd heiratet, können die Nachkommen nur vier Typen angehören (in Bezug auf HLA). Kommt es bei einem Elternteil während der Meiose zu einer Rekombination (durch gestrichelte Linien markiert), führt dies zur Bildung eines veränderten Haplotyps. Die Häufigkeit veränderter Haplotypen bei Kindern dient als Maß für die Abstände auf der genetischen Ebene (1 % Rekombinationshäufigkeit == 1 cM; 63-1) (von G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).
Molekulargenetik. Jede Polypeptidkette von Molekülen der Klassen I und II enthält zusätzlich zu einer „privaten“ antigenen Determinante, die durch Antiseren nachgewiesen wird, mehrere polymorphe Regionen. Der zellvermittelte Lympholyse-Test (CML) bestimmt die Spezifität von Killer-T-Zellen (T-Zellen), die während des Proliferationsprozesses in MLR entstehen, indem er Zielzellen von Spendern testet, die nicht die Quelle der MLR-stimulierenden Zellen waren. Mit dieser Methode bestimmte Antigensysteme zeigen eine enge, aber unvollständige Korrelation mit „privaten“ Antigenen der Klasse 1. Das Klonen zygotoxischer Zellen ermöglichte den Nachweis einer Reihe polymorpher Determinantenziele auf HLA-Molekülen, von denen einige mit Alloantiseren und monoklonalen Antiseren nicht nachgewiesen werden können Antikörper, die durch Immunisierung menschlicher Zellen von Mäusen gewonnen werden. Einige dieser Reagenzien können zur Identifizierung „bestimmter“ HLA-Determinanten verwendet werden, während andere auf „allgemeinere“ (manchmal als supertypisierbare) Determinanten ausgerichtet sind. Ein solches System „gemeinsamer“ HLA-B-Antigene hat zwei Allele, Bw4 und Bw6. Die meisten „privaten“ HLA-Bs sind entweder mit Bw4 oder Bw6 assoziiert. Andere Systeme sind mit Untergruppen von HLA-Antigenen verbunden. Beispielsweise enthalten HLA-B-positive schwere Ketten zusätzliche Regionen, die B7, B27, Bw22 und B40 oder B5, B15, B18 und Bw35 gemeinsam sind. Es gibt andere Arten überlappender antigener Determinanten, wie durch die Reaktion monoklonaler Antikörper mit einer Region nachgewiesen wird, die den schweren Ketten von HLA-A und HLA-B gemeinsam ist. Eine Untersuchung der Aminosäuresequenz und Pstidkarten einiger HLA-Moleküle zeigte, dass die hypervariablen Regionen von Klasse-I-Antigenen in der äußeren a1-Domäne (63-2) und der angrenzenden Region der a2-Domäne konzentriert sind. Die variablen Sequenzen von Klasse-II-Molekülen sind für verschiedene Loci unterschiedlich. Bemerkenswert ist, dass die a 3 -Domäne der Klasse I, die a 2 -Domäne der Klasse II und die b 2 -Domäne sowie ein Teil des T8-Membranmoleküls (Leu 2) an interzellulären Interaktionen beteiligt sind (Kapitel 62). , zeigen eine signifikante Homologie der Aminosäuresequenz mit konstanten Immunglobulinzonen. Dies bestätigt die Hypothese über die evolutionäre Entstehung einer Familie von Genprodukten, die immunologische Erkennungsfunktionen tragen. Bei der Untersuchung genomischer HLA-DNA wurden typische Exon-Intron-Sequenzen für Moleküle der Klassen I und II gefunden und Exons für Signalpeptide (5) jeder der Domänen, des hydrophoben Transmembransegments und des zytoplasmatischen Segments (3) identifiziert. cDNA-Sonden sind für die meisten HLA-Ketten verfügbar, und die Verwendung enzymatischer Hydrolysate zur Beurteilung des Status des Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP) hat zu Daten geführt, die mit Ergebnissen aus serologischen Studien von Klasse-11-Molekülen im MLR korrelieren. Allerdings erschwert die große Anzahl (20–30) der Klasse-1-Gene die Beurteilung des Polymorphismus mittels RFLP. Viele dieser Gene werden nicht exprimiert (Pseudogene), obwohl einige möglicherweise zusätzlichen Genorten der Klasse I entsprechen, die nur auf aktivierten T-Zellen exprimiert werden; ihre Funktionen sind unbekannt. Die Entwicklung spezifischer Tests für die HLA-A- und HLA-B-Loci wird zum Verständnis dieses recht komplexen Problems beitragen.
Komplement (Klasse III). Die Strukturgene der drei Komplementkomponenten – C4, C2 und Bf – liegen in der HLA-B-D-Zone (63-1). Hierbei handelt es sich um zwei C4-Loci, die für C4A und C4B kodieren und ursprünglich als Rodgers- bzw. Chido-Erythrozytenantigene beschrieben wurden. Es stellte sich heraus, dass es sich bei diesen Antigenen tatsächlich um aus dem Plasma absorbierte C4-Moleküle handelte. Andere Komplementkomponenten binden nicht eng an HLA. Es wurde kein Crossover zwischen den Genen C2, Bf und C4 beschrieben. Sie alle werden von einer etwa 100 kb langen Region zwischen HLA-B und HLA-DR kodiert. Es gibt zwei C2-, vier Bf-, sieben C4A- und drei C4B-Allele, außerdem gibt es an jedem Locus stille QO-Allele. Der außergewöhnliche Polymorphismus der Komplementhistotypen (Komplotypen) macht dieses System für die genetische Forschung geeignet.
Tabelle 63-1. Die häufigsten HLA-Haplotine
In der Tabelle 63-1 stellt die vier häufigsten Haplotypen dar, die bei Personen westeuropäischer Abstammung vorkommen. MLR-Ergebnisse bei nicht verwandten Personen, die aufgrund der Kompatibilität dieser Haplotypen ausgewählt wurden, sind negativ, wohingegen eine Reaktion normalerweise auftritt, wenn nicht verwandte Personen nur hinsichtlich der HLA-DR- und DQ-Kompatibilität übereinstimmen. Solche identischen gemeinsamen Haplotypen stammen wahrscheinlich unverändert von einem einzigen Vorfahren ab.
Andere Gene auf Chromosom 6. Steroid-21-Hydroxylase-Mangel, ein autosomal-rezessives Merkmal, verursacht das angeborene Nebennierenhyperplasie-Syndrom (Kapitel 325 und 333). Das Gen für dieses Enzym ist in der HLA-B-D-Region lokalisiert. Das 21-Hydroxylase-Gen neben dem C4A-Gen wird bei Personen, die an dem genannten Syndrom leiden, zusammen mit C4A (C4AQO) gelöscht, und das HLA-B-Gen kann durch die Umwandlung von B 13 in das seltene Bw47 transformiert werden, das nur in vorkommt veränderte Haplotypen. Im Gegensatz zu einem spät einsetzenden HLA-bedingten 21-Hydroxylase-Mangel ist die angeborene Nebennierenhyperplasie im Zusammenhang mit einem 21b-Hydroxylase-Mangel nicht HLA-bedingt. Mehrere Familienstudien haben gezeigt, dass die idiopathische Hämochromatose, eine autosomal rezessive Erkrankung, HLA-verknüpft ist (Kapitel 310). Obwohl die Pathogenese von Eisenabsorptionsstörungen im Magen-Darm-Trakt unbekannt ist, wurde festgestellt, dass Gene, die diesen Prozess modulieren, in der Nähe der HLA-A-Region lokalisiert sind.
| Tabelle 63-2. Zusammenhang genetischer Defekte | ||
| Lokalisierung | Nachweisbarer |
|
| Haplotypen |
||
| C2-Mangel | Aw25, B18, BfS, DR2 |
|
| 21-OH-Mangel | A3, Bw47, BfF, DR7 |
|
| 21-OH-Mangel (späte Manifestation) | ||
| Idiopathische Hämochromatose | ||
| Morbus Paget | ||
| Spinozerebelläre Ataxie | ||
| Hodgkin-Krankheit | ||
63-4. Schema der relativen Rollen der HLA-A-, HLA-B-, HLA-C- und HLA-D-Antigene bei der Auslösung der Alloimmunantwort und bei der Bildung von Effektorzellen und Antikörpern.
Zwei Hauptklassen von T-Lymphozyten erkennen Antigene: T-Zellen, die Vorläufer zytotoxischer „Killer“-Zellen, und Tx-Helferzellen, die die Entwicklung einer zytotoxischen Reaktion fördern. Tx unterstützen B-Lymphozyten auch bei der Entwicklung einer „reifen“ IgG-Antwort. Es ist wichtig zu beachten, dass Tx normalerweise Antigene der Klasse I erkennt, während das Signal für Tx überwiegend durch HLA-D erzeugt wird, das eng mit Antigenen der Klasse II assoziiert ist (von C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).
Gene der Immunantwort. Bei der Untersuchung der In-vitro-Reaktion auf synthetische Polypeptidantigene, Hämocyanin, Kollagen und Tetanustoxoid wurde festgestellt, dass die HLA-D-Zone der H-2-Region ähnelt. Ich in einer Maus. Die Präsentation antigener Fragmente auf der Oberfläche von Makrophagen oder anderen Zellen, die Klasse-II-Moleküle tragen, erfordert die gekoppelte Erkennung des Komplexes aus Klasse-II-Molekül und Antigen durch T-Lymphozyten, die den/die entsprechenden Rezeptor(en) tragen (Kapitel 62). Der Kern dieser „Selbst-X“- oder „modifizierten Selbst“-Hypothese besteht darin, dass die T-abhängige Immunantwort, die Wirkung von T-Helfer-/Induktorzellen (Tx), nur dann auftritt, wenn die entsprechenden Klasse-II-Determinanten synthetisiert werden. Die Gene des letzteren sind Ir-Gene. Da allogene Klasse-I-Determinanten als bereits verändert erkannt werden, stellt allogenes MLP ein Modell des Immunsystems dar, bei dem die Passage eines Pseudoantigens nicht notwendig ist (63-4). Die Effektorphasen der Immunität erfordern die Erkennung des Pseudoantigens in Kombination mit seinen eigenen Strukturen. Letztere sind beim Menschen wie bei Mäusen Moleküle von Histokompatibilitätsantigenen der Klasse I. Mit Influenzaviren infizierte menschliche Zelllinien werden nur dann von immunzytotoxischen T-Lymphozyten (T-Lymphozyten) lysiert, wenn die antwortenden Zellen und die Zielzellen an den HLA-A- und HLA-B-Loci identisch sind. Allogene MLR dienen auch als Modell für die Bildung von Klasse-I-beschränkten zytotoxischen T-Lymphozyten (63-4). Restriktionsdetails für verschiedene Moleküle und Epitope der Klassen I und II können mithilfe vorbereiteter Zellen isoliert werden, die einer Expansion und Klonierung unterzogen wurden. Auf der Ebene antigenpräsentierender Zellen erkennt beispielsweise ein bestimmter Tx-Klon mithilfe des Ti-Rezeptors ein antigenes Fragment, das mit einer bestimmten Region eines Klasse-II-Moleküls komplexiert ist. Restriktionselemente für einige mikrobielle Antigene sind die DR- und Dw-Allele.
Die Unterdrückung der Immunantwort (oder ein geringes Maß an Reaktion) auf Zedernpollen-, Streptokokken- und Schistosomen-Antigene ist dominant und HLA-verknüpft, was auf die Existenz von Immunsuppressionsgenen (Is) hinweist. Das Vorhandensein spezifischer HLA-Allelassoziationen mit dem Grad der Immunantwort wurde beispielsweise auch für das Rizinus-Antigen Ra5 – mit DR2 und für Kollagen – mit DR4 gezeigt.
Assoziationen mit Krankheiten. Wenn der Haupthistokompatibilitätskomplex eine wichtige biologische Funktion hat, welche Funktion hat er dann? Eine Hypothese besagt, dass es eine Rolle bei der Immunüberwachung neoplastischer Zellen spielt, die im Laufe des Lebens eines Individuums auftreten. Dieses System ist während der Schwangerschaft von großer Bedeutung, da zwischen Mutter und Fötus immer eine Gewebeinkompatibilität besteht. Ein hoher Grad an Polymorphismus kann auch zum Überleben von Arten bei der Bekämpfung der großen Zahl mikrobieller Erreger beitragen, die sich in der Umwelt bewegen. Toleranz gegenüber dem „Selbst“ (Autotoleranz) kann sich auf mikrobielle Antigene ausweiten, was zu einer hohen Anfälligkeit für tödliche Infektionen führt, während Polymorphismus im HLA-System dazu beiträgt, dass ein Teil der Bevölkerung gefährliche Stoffe als fremd erkennt und eine angemessene Reaktion einschließt. Diese Hypothesen verbinden die Rolle von HLA mit den Vorteilen, die das System unter Selektionsdruck überleben lassen. Jede dieser Hypothesen hat eine gewisse Unterstützung.
Ein wichtiger Beweis für die Rolle des HLA-Komplexes in der Immunbiologie war die Entdeckung einer positiven Assoziation einiger pathologischer Prozesse mit HLA-Antigenen. Die Untersuchung dieser Zusammenhänge wurde durch die Entdeckung von Immunantwortgenen angeregt, die mit dem H-2-Komplex bei Mäusen verknüpft sind. In der Tabelle 63-3 fasst die wichtigsten HLA-Erkrankungsassoziationen zusammen.
Es wurde festgestellt, dass die Inzidenz von HLA-B27 bei einigen rheumatischen Erkrankungen zunimmt, insbesondere bei der Morbus Bechterew, einer Erkrankung, die eindeutig familiärer Natur ist. Das B27-Antigen ist nur bei 7 % der Menschen westeuropäischer Herkunft vorhanden, es kommt jedoch bei 80–90 % der Patienten mit Morbus Bechterew vor. Relativ gesehen bedeutet dies, dass dieses Antigen für die Anfälligkeit für die Entwicklung einer Morbus Bechterew verantwortlich ist, die bei seinen Trägern 87-mal höher ist als in der Allgemeinbevölkerung. Ebenso wurde ein hoher Zusammenhang mit dem B27-Antigen für akute Uveitis anterior, Reiter-Syndrom und reaktive Arthritis bei mindestens drei bakteriellen Infektionen (Yersiniose, Salmonellose und Gonorrhoe) gezeigt. Obwohl die häufigste Form der juvenilen rheumatoiden Arthritis ebenfalls mit B27 in Zusammenhang steht, ist eine Krankheitsart mit leichtem Gelenksyndrom und Iritis mit B27 verbunden. Bei der Psoriasis-Arthritis vom zentralen Typ kommt B27 häufiger vor, während Bw38 sowohl mit dem zentralen als auch dem peripheren Typ assoziiert ist. Psoriasis ist mit Cw6 verbunden. Patienten mit degenerativer Arthritis oder Gicht zeigen keine Veränderungen in der Häufigkeit des Auftretens von Antigenen.
Die meisten anderen Assoziationen mit Krankheiten sind charakteristisch für HLA-D-Zonenantigene. Beispielsweise ist die glutenempfindliche Enteropathie bei Kindern und Erwachsenen mit dem DR3-Antigen assoziiert (im Vergleich zu 21). Der tatsächliche Prozentsatz der Patienten mit diesem Antigen variiert zwischen 63 und 96 % im Vergleich zu 22–27 % bei den Kontrollen. Das gleiche Antigen findet sich häufiger bei Patienten mit aktiver chronischer Hepatitis und Dermatitis herpetiformis, die gleichzeitig an einer glutenempfindlichen Enteropathie leiden. Juveniler insulinabhängiger Diabetes mellitus (Typ I) ist mit DR3 und DR4 assoziiert und negativ mit DR2 assoziiert. Ein seltenes Allel Bf (M) wurde bei 17–25 % der Patienten mit Typ-I-Diabetes gefunden. Altersdiabetes (Typ II) weist keinen HLA-Zusammenhang auf. Hyperthyreose wird in den Vereinigten Staaten mit B8 und Dw3 in Verbindung gebracht, während sie in der japanischen Bevölkerung mit Bw35 assoziiert ist. Eine umfassendere Untersuchung gesunder und kranker Vertreter verschiedener Rassen wird zur Klärung der Frage universeller HLA-Marker beitragen. Beispielsweise kommt das B27-Antigen, das bei gesunden Japanern selten vorkommt, bei Patienten mit Morbus Bechterew häufig vor. Ebenso ist DR4 ein Marker für Typ-I-Diabetes-Blattläuse bei Vertretern aller Rassen. Manchmal ist ein HLA-Marker eindeutig nur mit einem Teil der Symptome innerhalb eines Syndroms verbunden. Beispielsweise ist Myasthenia gravis bei Patienten ohne Thymom viel stärker mit den B8- und DR3-Antigenen assoziiert, und Multiple Sklerose ist bei Personen mit einem schnell fortschreitenden Krankheitsverlauf viel stärker mit dem DR2-Antigen assoziiert. Das Goodpasture-Syndrom, das mit einer Autoimmunschädigung der glomerulären Basalmembranen einhergeht, die idiopathische membranöse Glomerulonephritis, die Autoimmunprozesse mit der Bildung von Antikörpern gegen glomeruläre Antigene widerspiegelt, sowie die Gold-induzierte membranöse Nephritis sind signifikant mit HLA-DR assoziiert.
Tabelle 63-3. Mit HLA-Antigenen assoziierte Krankheiten
| Krankheiten | Relativ zu | |||
| Rheumatoid | ||||
| Spondylitis ankylosans | ||||
| Reiter-Syndrom | ||||
| Akute Uveitis anterior | ||||
| Reaktive Arthritis (Yersinien, Salmonellen, Gonokokken) | ||||
| Psoriasis-Arthritis (zentral) | ||||
| Psoriasis-Arthritis (peripher) | ||||
| Juvenile rheumatoide Arthritis | ||||
| Juvenile Arthritis mit leichtem Gelenksyndrom | ||||
| Rheumatoide Arthritis | ||||
| Sjögren-Syndrom | ||||
| Systemischer Lupus erythematodes | ||||
| Systemischer Lupus erythematodes (als Folge von | ||||
| Einnahme von Apressin) | ||||
| Magen-Darm | ||||
| Glutensensitive Enteropathie | ||||
| Chronisch aktive Hepatitis | ||||
| Colitis ulcerosa | ||||
| Hämatologische | ||||
| Idiopathische Hämochromatose | ||||
| Perniziöse Anämie | ||||
| Dermatitis herpetiformis | ||||
| Psoriasis vulgaris | ||||
| Psoriasis vulgaris (in der japanischen Bevölkerung) | ||||
| Pemphigus vulgaris (in der europäischen Bevölkerung) | ||||
| Behçet-Krankheit | ||||
| Endokrin | ||||
| Diabetes mellitus Typ I | ||||
| Hyperthyreose | ||||
| Hyperthyreose (in der japanischen Bevölkerung) | ||||
| Krankheiten | Am engsten assoziierte Antigene | Relativ zu |
||
| Nebennieren-Insuffizienz | ||||
| Subakute Thyreoiditis (de Quervain) | ||||
| Hashimoto-Schilddrüse | ||||
| N eurologisch | ||||
| Myasthenia gravis | ||||
| Multiple Sklerose | ||||
| Manisch-depressive Störung | ||||
| Schizophrenie | ||||
| Nieren | ||||
| Idiopathische membranöse glomeruläre | ||||
| Goodpasture-Krankheit (Anti-GMB) | ||||
| Minimal-Change-Krankheit (steroidal | ||||
| Polyzystische Nierenerkrankung | ||||
| IgA-Nephropathie | ||||
| Goldinduzierte Nephropathie | ||||
| Ansteckend | ||||
| Tuberkuloide Lepra (im asiatischen Arsch) | ||||
| Vollständige Lähmung | ||||
| Geringe Reaktion auf Impfviren | ||||
| Immunschwäche | ||||
| IgA-Mangel (Blutspender) | ||||
Unausgeglichene Haftung. Obwohl die Verteilung der HLA-Allele je nach Rasse und ethnischer Population unterschiedlich ist, ist das auffälligste Merkmal der Populationsgenetik von HLA-Antigenen das Vorhandensein eines Bindungsungleichgewichts für einige A- und B-Antigene, B- und C-Antigene, B-, D- und Komplement-Loci. Ein Bindungsungleichgewicht bedeutet, dass Antigene von eng verbundenen Loci häufiger zusammen gefunden werden, als dies unter der Annahme einer zufälligen Assoziation zu erwarten wäre. Ein klassisches Beispiel für ein Bindungsungleichgewicht ist die Assoziation des AHLA-A1-Locus-Antigens mit dem HLA-B8-Locus-B-Antigen bei Personen westeuropäischer Abstammung. Das gleichzeitige Vorhandensein von A1 und B8, berechnet anhand der Häufigkeit ihrer Gene, sollte mit einer Häufigkeit von 0,17 beobachtet werden. 0,11, also etwa 0,02. Während die beobachtete Häufigkeit ihrer Koexistenz 0,08 beträgt, also viermal größer als erwartet, und der Unterschied zwischen diesen Werten 0,06 beträgt. Letzterer Wert wird als Delta (D) bezeichnet und dient als Maß für das Ungleichgewicht. Ein Bindungsungleichgewicht wurde auch für andere Haplotypen der A- und B-Loci festgestellt: A3 und B7, A2 und B 12, A29 und B 12, A11 und Bw35. Für einige D-Zonen-Determinanten war ein Bindungsungleichgewicht mit B-Locus-Antigenen vorhanden beschrieben (zum Beispiel DR3 und AT 8); sowie für Antigene der B- und C-Loci. Serologisch nachweisbare HLA-Antigene dienen als Marker für Gene eines gesamten Haplotyps innerhalb einer Familie und als Marker für bestimmte Gene in einer Population, jedoch nur bei Vorliegen eines Bindungsungleichgewichts.
Die Bedeutung des Kopplungsungleichgewichts ist groß, da solche Genassoziationen zu spezifischen Funktionen führen können. Der Selektionsdruck während der Evolution kann ein wesentlicher Faktor für die Persistenz bestimmter Genkombinationen in Genotypen sein. Beispielsweise gibt es eine Theorie, dass A1 und B8 sowie einige Determinanten von D und anderen Regionen einen selektiven Vorteil angesichts von Epidemien von Krankheiten wie Pest oder Pocken bieten. Es ist jedoch auch möglich, dass die Nachkommen von Menschen, die solche Epidemien überlebt haben, weiterhin anfällig für andere Krankheiten sind, weil ihr einzigartiger Genkomplex nicht ausreichend auf andere Umweltfaktoren reagiert. Die Hauptschwierigkeit dieser Hypothese besteht in der Annahme, dass die Selektion auf mehrere Gene gleichzeitig einwirkt und dadurch das Auftreten der beobachteten Werte von A gewährleistet, die Notwendigkeit komplexer Wechselwirkungen zwischen den Produkten verschiedener Loci des MHC-Komplexes jedoch nur der Anfang ist Verknüpfung der beobachteten Phänomene und Selektion kann das Ungleichgewicht der Mehrfachverknüpfung verstärken. Die Erhaltung einiger der oben genannten häufigen Haplotypen stützt diese Ansicht.
Andererseits erklärt die Selektionshypothese nicht unbedingt das Verknüpfungsungleichgewicht. Wenn eine Population, der einige Antigene fehlen, mit einer anderen gekreuzt wird, die eine hohe Häufigkeit dieser Antigene im Gleichgewicht aufweist, kann D nach mehreren Generationen auftreten. Beispielsweise kann der Anstieg von D für A1 und B8 in Populationen in Ost-West-Richtung, von Indien bis Westeuropa, auf der Grundlage von Bevölkerungsmigration und -assimilation erklärt werden. In kleinen Gruppen kann das Ungleichgewicht auf Kompatibilität, Gründereffekte und genetische Drift zurückzuführen sein. Schließlich resultieren einige Fälle von Bindungsungleichgewichten aus nicht-zufälligem Crossover während der Meiose, da Chromosomensegmente mehr oder weniger zerbrechlich sein können. Ob aufgrund von Selektionsdruck oder Crossing-Over-Einschränkungen, das Bindungsungleichgewicht kann innerhalb weniger Generationen verschwinden. Im HLA-Genkomplex gibt es eine große Anzahl nicht-zufälliger Assoziationen, und die Identifizierung ihrer Ursachen kann Einblick in die Mechanismen geben, die der Krankheitsanfälligkeit zugrunde liegen.
Zusammenhalt und Verbände. In der Tabelle 63-2 listet Krankheiten auf, die als Beispiel für die Verknüpfung mit HLA dienen, wenn erbliche Merkmale innerhalb der Familie durch die entsprechenden Haplotypen gekennzeichnet sind. Beispielsweise werden ein Mangel an C2, 21-Hydroxylase und idiopathische Hämochromatose rezessiv vererbt, mit teilweisem Mangel bei Heterozygoten. Diese genetischen Störungen sind ebenfalls HLA-assoziiert und werden durch einen Überschuss bestimmter HLA-Allele bei nicht verwandten betroffenen Personen verursacht. Ein C2-Mangel ist normalerweise mit den Haplotypen HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2 verbunden, und bei der idiopathischen Hämochromatose manifestiert sich sowohl eine Verknüpfung als auch eine starke Assoziation zwischen HLA-A3 und B 14. Hierbei liegt ein hohes Maß an Verknüpfungsungleichgewicht vor Der Fall wird durch Mutationen bei der Person verursacht, die als Ursache diente. Darüber hinaus reichte die Zeitspanne, die der Genpool benötigte, um wieder ins Gleichgewicht zu kommen, nicht aus. Aus dieser Sicht sind HLA-Gene einfache Marker verknüpfter Gene. Andererseits kann eine Interaktion mit bestimmten HLA-Allelen erforderlich sein, damit sich eine bestimmte Störung manifestiert. Die letztere Hypothese würde die Erkennung einer höheren Mutationsrate mit der Expression defekter Gene erfordern, was nur unter der Bedingung der Verknüpfung mit bestimmten HLA-Genen auftritt.
Morbus Paget und spinozerebelläre Ataxie sind HLA-verknüpfte autosomal-dominant vererbte Erkrankungen; Sie kommen bei mehreren Familienmitgliedern gleichzeitig vor. Morbus Hodgkin ist eine Manifestation eines HLA-assoziierten rezessiven Erbfehlers. Bei diesen Krankheiten wurden keine HLA-Assoziationen gefunden, was auf eine anfängliche Vielzahl von „Begründern“ dieser Krankheiten mit Mutationen schließen lässt, die mit verschiedenen HLA-Allelen assoziiert sind.
Die Verknüpfung mit HLA lässt sich leicht feststellen, wenn Dominanz und rezessive Merkmale leicht zu unterscheiden sind, d. h. wenn die Expressivität hoch ist und der Prozess durch einen Defekt in einzelnen Genen bestimmt wird. In den meisten Zusammenhängen spiegeln HLA-Marker Ka-Faktoren wider, die an der Umsetzung und Modulation der Immunantwort unter dem Einfluss mehrerer Gene beteiligt sind. Ein Beispiel für eine polygene Immunerkrankung ist die atonische Allergie, bei der eine HLA-Assoziation möglicherweise nur bei Personen mit niedrigen genetisch kontrollierten (nicht auf HLA zurückzuführenden) IgE-Produktionsniveaus erkennbar ist. Ein weiteres Beispiel dieser Art ist der IgA-Mangel (Tabelle 63-3) im Zusammenhang mit HLA-DR3.
Klinische Bedeutung des HLA-Systems. Der klinische Wert der HLA-Typisierung für die Diagnose beschränkt sich auf die Bestimmung von B27 bei der Diagnose einer Spondylitis ankylosans; Allerdings werden in diesem Fall 10 % der falsch positiven und falsch negativen Ergebnisse beobachtet. Die Untersuchung von HLA ist auch in der Praxis der genetischen Beratung zur Früherkennung von Krankheiten in Familien mit idiopathischer Hämochromatose, angeborener Nebennierenhyperplasie im Zusammenhang mit Steroidhydroxylase-Mangel, wertvoll, insbesondere wenn die HLA-Typisierung an durch Amniozentese gewonnenen Zellen durchgeführt wird. Der hohe Grad an Polymorphismus im HLA-System macht es zu einem wertvollen Werkzeug zum Testen verschiedener zellulärer Medikamente, insbesondere in der forensischen Praxis. Einige Krankheiten wie Diabetes mellitus Typ I und andere, für die HLA-Assoziationen angezeigt sind, erfordern eine zusätzliche Untersuchung der Rolle von Komponenten des HLA-Systems bei der Pathogenese dieser Krankheiten.
Während der ersten menschlichen Herztransplantation, die 1967 von K. Barnard durchgeführt wurde, und Hunderten weiterer nachfolgender Transplantationen standen Chirurgen vor dem Problem der Transplantatabstoßung. Es stellte sich heraus, dass die Hauptschwierigkeit nicht in der inzwischen recht ausgereiften Operationstechnik liegt, sondern in der durch immunologische Mechanismen verursachten Unverträglichkeit von Geweben. So beträgt beim Menschen die Überlebensrate von Transplantaten von Empfängern, die einem zufälligen Spender entnommen wurden, 10,5 Tage, während Transplantate zwischen eineiigen Zwillingen ausgetauscht werden (Isotransplantate), schlagen Wurzeln. Dies geschieht aufgrund des Vorhandenseins von Antigenen auf der Oberfläche der sogenannten Zellen Transplantationsantigene oder Histokompatibilitätsantigene. Die meisten Transplantationsantigene befinden sich auf Leukozyten, sind aber auch auf allen anderen kernhaltigen Zellen (Haut-, Lungen-, Leber-, Nieren-, Darm-, Herzzellen usw.) vorhanden. Die Gene, die für diese Antigene kodieren, werden aufgerufen Histokompatibilitätsgene. Das Gensystem, das Transplantationsantigene von Leukozyten steuert, wird als Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) bezeichnet. Histokompatibilitätsgene sind kodominant.
Die Wirksamkeit einer Transplantation hängt nicht nur von Leukozyten- und Erythrozytenantigenen ab, sondern auch von geringfügiges Histokompatibilitätssystem. Transplantationen zwischen eineiigen Zwillingen überleben. Bei Geschwistern, die in den MHC-Haplotypen übereinstimmen, aber nicht in den Systemen der Nebenhistokompatibilität, werden Hauttransplantationen abgelehnt.
Nach Immunglobulinen und T-Zell-Rezeptoren sind die Proteine des Haupthistokompatibilitätskomplexes die vielfältigsten aller Proteine. Es gibt zwei Klassen von MHC-Proteinen. Proteine der Klasse I kommen auf der Oberfläche fast aller Zellen vor. Ein Proteinmolekül besteht aus zwei Polypeptidketten: einer großen und einer kleinen. Eichhörnchen
MHC-Klasse II ist auf der Oberfläche einiger Zellen (B-Lymphozyten, Makrophagen, spezialisierte Epithelzellen) vorhanden und ihr Molekül besteht aus ungefähr gleichen Polypeptidketten. MHC-Proteine haben einige Ähnlichkeiten mit Immunglobulinen. Die Hauptrolle von MHC-Proteinen besteht nicht bei der Abstoßung von Fremdgewebe, sondern in Richtung der Reaktion von T-Zellen auf das Antigen. Zytotoxische T-Zellen können das Antigen erkennen, wenn es sich zusammen mit MHC-Klasse-I-Proteinen auf der Oberfläche einer Zelle befindet. T-Helferzellen erkennen das Antigen in Kombination mit Proteinen der MHC-Klasse P. Diese doppelte Stimulation wird als MHC-o-Restriktion bezeichnet. Das Haupthistokompatibilitätssystem H-2 der Maus wurde erstmals 1936 von P. Gorer entdeckt. Zusätzlich zu H-2 wurden viele Histokompatibilitätsorte gefunden auf allen Chromosomen.
1980 erhielten D. Snell, J. Dausset und B. Benatzeraff den Nobelpreis für „verschiedene Aspekte der Forschung, die zum modernen Verständnis des menschlichen Histokompatibilitäts-Gensystems führten“. D. Snell formulierte die grundlegenden genetischen Gesetze der Gewebekompatibilität und erhielt Daten zur Feinstruktur des H-2-Locus bei Mäusen.
Das H-2-System ist recht gut untersucht und dient daher als gutes Modell für die Untersuchung des MHC bei anderen Tierarten. Komplex H-2 umfasst mehrere eng verbundene Loci mit einer Länge von 0,35 cM, die sich auf Chromosom 17 befinden. Der Komplex N-2 ist in fünf Bereiche unterteilt: K, I, S, G, D (Abb. 56).
