Staatliche Bildungseinrichtung für höhere Berufsbildung, Staatliche Medizinische Akademie Twer des Gesundheitsministeriums Russlands, Abteilung für Klinische Immunologie mit Allergologie

HAUPT-HISTOSKOMPATIBILITÄTSKOMPLEX

Pädagogisches und methodisches Handbuch zur allgemeinen Immunologie. Twer 2008.

Produkte

Pädagogische und methodische Weiterentwicklung für praktische Kurse in allgemeiner Immunologie für Studierende der medizinischen und pädiatrischen Fakultät im 5. Studienjahr sowie für an immunologischen Fragestellungen interessierte Assistenzärzte und Ärzte.

Zusammengestellt von außerordentlichem Professor Yu.I. Budchanov.

Leiter der Abteilung, Professor A.A. Mikhailenko Die methodische Empfehlung wurde von der zyklischen methodischen Kommission der TSMA p genehmigt

© Budchanov Yu.I. 2008

Motivation Die Immungenetik ist ein neuer, wichtiger Zweig der Immunologie. Kenntnisse des Histokompatibilitätssystems

ist nicht nur in der Transplantologie notwendig, sondern auch für das Verständnis der Regulation der Immunantwort und der Interaktion von Zellen während der Immunantwort. Die Bestimmung von HLA-Antigenen wird in der forensischen Medizin, in populationsgenetischen Studien und bei der Untersuchung von Krankheitsanfälligkeitsgenen eingesetzt.

1. Der Student muss wissen: A. Die Struktur des menschlichen HLA-Systems.

B. HLA-Antigene der Klassen I und II und ihre Rolle bei interzellulären Interaktionen. B. Die Konzepte Genotyp, Phänotyp, Haplotyp.

D. Die Bedeutung der HLA-Typisierung in der Medizin.

D. Die Beziehung zwischen HLA-Antigenen und einer Reihe menschlicher Krankheiten. 2. Der Student muss in der Lage sein:

Wenden Sie erworbene Kenntnisse zur Immungenetik in der klinischen Praxis an.

Fragen zum Selbststudium zum Thema der Lektion:

1. Das Konzept der Histokompatibilitätsgene und -antigene. Menschliches HLA-System. Nomenklatur, Genorganisation (Gene der Klassen I, II, III).

2. Antigene der Klassen I und III, ihre Rolle bei interzellulären Interaktionen und bei der Antigenpräsentation T-Lymphozyten im Phänomen der Doppelerkennung.

3. Das Konzept des HLA-Phänotyps, Genotyps, Haplotyps. Merkmale der Vererbung.

4. Methoden zur Erforschung und Typisierung des HLA-Systems: serologisch, zellvermittelt, gentechnisch (Polymerase-Kettenreaktion, DNA-Sonden).

5. Praktische Aspekte der HLA-Antigentypisierung. HLA in Populationen, biologische Bedeutung.

6. HLA und menschliche Krankheiten, Assoziationsmechanismen.

LITERATUR ZUR SELBSTVORBEREITUNG

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Immunologie. Norm und Pathologie. Lehrbuch. – 3

Hrsg., M., Medizin, 2010. – 752 S. – [S.241 - 263].

2. Khaitov R.M. Immunologie: ein Lehrbuch für Medizinstudenten. - M.: GEOTAR-Media, 2006. – 320 S. - [Mit. 95 – 102].

3. Belozerov E.S. Klinische Immunologie und Allergologie. A-Ata., 1992, p. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Klinische Immungenetik. M., 1983.

5. Methodische Entwicklung. 6. Vortrag.

weitere Literatur

Konenkov V.I. Medizinische und umweltbezogene Immungenetik. Nowosibirsk, 1999 Yarilin A.A. Grundlagen der Immunologie. M., 1999, S. 213-226.

Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA und Medizin. Sa. Moderne Probleme der Allergologie, Immunologie und Immunpharmakologie. M., 2001, p. 240-260.

KANNST DU ANTWORTEN?

(Gehen Sie zu Hause ein. Durch Selbstkontrolle können Sie schwierige Diskussionsfragen identifizieren. Im Unterricht überprüfen Sie die Richtigkeit der Antworten und ergänzen sie. Versuchen Sie, die Antworten selbst zu finden und zeigen Sie, dass Sie es können.)

1. In welchem ​​Chromosomenpaar befindet sich beim Menschen der Haupthistokompatibilitätskomplex? …………….

2. Welche Organe und Gewebe enthalten Transplantationszellen? …………Antigene

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. Wofür steht die Abkürzung HLA? ……………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. Auf welchen Zellen werden HLA-Systemantigene nicht nachgewiesen? ……………………….…

…………………………………………………………………………………………. .

5. Aus welchen Loci und Subloci besteht der MHC: Klasse I ……..……… Klasse II ………………………………

III. Klasse…………………………………….. .

6. Welche Genprodukte der MHC-Klasse werden nicht auf der Zellmembran exprimiert? ……………………….

7. Welche Zellen müssen isoliert werden, um HLA-Klasse II nachzuweisen? ………………..……………………….

8. Mit welchen Methoden werden HLA-Antigene nachgewiesen? ……………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Bei dem typisierten Patienten wurden 6 mögliche Antigene identifiziert HLA-A, HLA-B, HLA-C. Wie nennt man diese Situation? …………………………….

10. Welches Histokompatibilitätsantigen wird häufig bei Patienten mit Morbus Bechterew gefunden?

…………………….. .

11. Welche Gene sind in der HLA-Klasse III enthalten? ………………………………..……………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. Aus welchen Ketten bestehen HLA-Klasse-I-Antigene? ………………….

13. Aus welchen Ketten bestehen HLA-Klasse-II-Antigene? …………………

14. Zytotoxischer Lymphozyten (CD8) erkennt ein fremdes Peptid im Komplex mit welcher HLA-Klasse?

…………………………. .

15. Th (CD4+) erkennt ein fremdes Antigen, das von einer dendritischen Zelle oder einem Makrophagen im Komplex mit welcher HLA-Klasse präsentiert wird? …..………

Welche Kombinationen von Erythrozytenantigenen sind bei einem Kind möglich, wenn die isoantigene Zusammensetzung vorliegt?

rote Blutkörperchen
Vater: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		und Mütter: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Wähle die richtige Antwort.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Schreiben Sie eine weitere richtige Antwort___, ___, ___, ___, ___, ___.			Können Sie mehr tun?
Wie viele? …………. .

Referenz- und theoretische Materialien

Der Haupthistokompatibilitätskomplex – MHC (Major Histocompatibility Complex) ist ein Gensystem, das die Synthese von Antigenen steuert, die die Histokompatibilität von Geweben bei Organtransplantationen bestimmen und Reaktionen auslösen, die eine Transplantatabstoßung verursachen. Oberflächenstrukturen der Zellzytomembran, die Reaktionen auslösen

Absagen werden aufgerufen Histokompatibilitätsantigene, und die Gene, die sie kodieren, wurden Histokompatibilitätsgene genannt – H-Gene (Histokompatibilität). Die Entdeckung der Histokompatibilitätsantigene diente als Grundlage für die Entwicklung der Transplantationsimmunologie.

Anschließend wurde nachgewiesen, dass der Haupthistokompatibilitätskomplex darin besteht

das wichtigste genetische System, das die Funktion des Immunsystems bestimmt,

vor allem das T-Immunsystem. GKGS reguliert die Immunantwort, et kodiert Fähigkeit b „Selbst“ und „Fremd“ erkennen, fremde Zellen ablehnen, die Fähigkeit, eine Reihe von zu synthetisieren

Klassische Antigene des HLA-Systems werden im Fettgewebe und auf roten Blutkörperchen sowie auf Neuronen und Trophoblastzellen überhaupt nicht nachgewiesen.

		LAGESCHEMA DER GENE DES HLA-SYSTEMS
		AUF CHROMOSOM 6
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

Beim Menschen wird das wichtigste Histokompatibilitätssystem als HLA-System (Human Leukozytenantigene) bezeichnet. Dabei handelt es sich um ein System von Genen, die die Synthese von Histokompatibilitätsantigenen steuern. Es besteht aus drei Regionen, die sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 befinden. Diese Regionen heißen: Klasse 1, Klasse 2, Klasse 3 (Klasse I, Klasse II, Klasse III). Die Region umfasst Gene oder Loci. Der Name jedes HLA-Gens enthält die Buchstabenbezeichnung des Locus (A, B, C) und eine Seriennummer, zum Beispiel: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2 usw. Auch die vom Gen kodierten Antigene tragen die gleiche Bezeichnung. Im Locus D wurden 3 Subloci identifiziert (DP, DQ, DR). (Siehe Diagramm oben). Auf der von der WHO zugelassenen Liste stehen 138 HLA-Antigene. (Der Einsatz der DNA-Typisierung, d. h. die Möglichkeit, die Gene selbst zu untersuchen, hat jedoch in den letzten Jahren buchstäblich zur Identifizierung von mehr als 2000 Allelen geführt.)

Klasse I umfasst HLA-A-, -B- und -C-Loci. Diese drei Loci des menschlichen Haupthistokompatibilitätskomplexes steuern die Synthese von Transplantationsantigenen, die mit serologischen Methoden (CD – Serological Determined) bestimmt werden können. Moleküle von HLA-Klasse-I-Antigenen bestehen aus 2 Untereinheiten: α- und β-Ketten (siehe Abbildung). Die schwere oder α-Kette besteht aus 3 extrazellulären Fragmenten – den Domänen α1, α2 und α3 (extrazelluläre Domänen), einer kleinen Region, die zur Zellmembran gehört (Transmembranregion) und einem intrazellulären Fragment (zytoplasmatische Region). Die leichte Kette ist β2-Mikroglobulin, nicht kovalent mit der α-Kette und nicht mit der Zellmembran verbunden.

Die Domänen α1 und α2 bilden eine Aussparung, in der sich ein 8–10 Aminosäuren langes Peptid (Antigenregion) befinden kann. Diese Depression nennt man Peptidbindungsspalte(aus dem Englischen cleft).

(Zu den kürzlich entdeckten neuen HLA-Klasse-I-Antigenen gehören die MIC- und HLA-G-Antigene. Über sie ist derzeit wenig bekannt. Es ist zu beachten, dass HLA-G, das als nicht-klassisch bezeichnet wird, nur identifiziert wurde

auf der Oberfläche von Trophoblastenzellen und sorgt für eine mütterliche immunologische Toleranz gegenüber fötalen Antigenen.)

Die Klasse-2-Region (D-Region) des HLA-Systems besteht aus 3 Subloci: DR, DQ, DP, die Transplantationsantigene kodieren. Diese Antigene werden als Antigene klassifiziert, die durch zellvermittelte Methoden, nämlich die Reaktion einer gemischten Lymphozytenkultur (MLC), nachgewiesen werden. Kürzlich wurden die HLA-DM- und -DN-Loci sowie die TAP- und LMP-Gene (nicht auf Zellen exprimiert) isoliert. Die Klassiker sind DP, DQ, DR.

Das präsentierte Peptid ist rot dargestellt.

Kürzlich wurden Antikörper gewonnen, die zur Identifizierung der DR- und DQ-Antigene verwendet werden können. Daher werden Antigene der Klasse 2 derzeit nicht nur zellvermittelt, sondern ebenso wie HLA-Antigene der Klasse 1 auch serologisch bestimmt.

HLA-Klasse-2-Moleküle sind heterodimere Glykoproteine, die aus zwei unterschiedlichen Ketten α und β bestehen (siehe Abbildung). Jede Kette enthält zwei extrazelluläre Domänen α1 und β1 am N-terminalen Ende, α2 und β2 (näher an der Zellmembran). Es gibt auch Transmembran- und Zytoplasmaregionen. Die α1- und β1-Domänen bilden einen Hohlraum, der Peptide mit einer Länge von bis zu 30 Aminosäureresten binden kann.

MHC-II-Proteine ​​werden nicht auf allen Zellen exprimiert. HLA-Klasse-II-Moleküle sind in großen Mengen auf dendritischen Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten vorhanden, d. h. auf jene Zellen, die während der Immunantwort mit Helfer-T-Lymphozyten interagieren

HLA-Klasse-II-Moleküle

T-Lymphozyten

signifikante Menge

Antigene der Klasse 2, aber bei Stimulation durch Mitogene IL-2

beginnen, HLA-Moleküle der Klasse 2 zu exprimieren.

Notwendig

Markieren,

alle 3 Arten von Interferonen

deutlich steigern

Ausdruck

HLA-Moleküle 1

auf der Zellmembran verschiedener Zellen. Also

γ-Interferon in

steigert deutlich die Expression von Klasse-1-Molekülen auf T- und B-Lymphozyten, aber auch auf den Zellen bösartiger Tumoren (Neuroblastome und Melanome).

Manchmal wird eine angeborene Störung der Expression von HLA-Molekülen der Klasse 1 oder 2 festgestellt, die zur Entwicklung von „ Nackt-Lymphozyten-Syndrom V". Patienten mit solchen Erkrankungen leiden an einer Immunschwäche und sterben oft schon im Kindesalter.

Die Klasse-III-Region enthält Gene, deren Produkte direkt an der Immunantwort beteiligt sind. Es umfasst Strukturgene für die Komplementkomponenten C2 und C4, Bf-Gene (Properdinfaktor) und Tumornekrosefaktor-TNF-Gene (TNF). Dazu gehören Gene, die für die Synthese von 21-Hydroxylase kodieren. Daher werden HLA-Genprodukte der Klasse 3 nicht auf der Zellmembran exprimiert, sondern befinden sich in einem freien Zustand.

Die HLA-Antigenzusammensetzung menschlicher Gewebe wird durch allele Gene bestimmt, die mit jedem der Loci verknüpft sind, d. h. Für jeden Locus auf einem Chromosom kann es nur ein Gen geben.

Gemäß den genetischen Grundgesetzen ist jedes Individuum Träger nicht mehr als zwei Allele für jeden Locus vi-Subloci (einer auf jedem der gepaarten autosomalen Chromosomen). Ein Haplotyp (ein Satz von Allelen auf einem Chromosom) enthält ein Allel von jedem der HLA-Subloci. Wenn ein Individuum darüber hinaus heterozygot für alle Allele des HLA-Komplexes ist, werden bei der Typisierung (A, B, C, DR, DQ, DP – Subloci) nicht mehr als zwölf HLA-Antigene nachgewiesen. Wenn eine Person für einige Antigene homozygot ist, wird eine geringere Anzahl von Antigenen nachgewiesen, diese Anzahl darf jedoch nicht weniger als 6 betragen.

Wenn die zu typisierende Person die maximal mögliche Anzahl an HLA-Antigenen aufweist, spricht man von einem „Full House“ an Antigenen.

Die Vererbung der HLA-Gene erfolgt nach einem kodominanten Typ, in dem die Nachkommen leben

Lymphozyten sind die reichsten HLA-Antigene. Daher erfolgt der Nachweis dieser Antigene gezielt an Lymphozyten. ( Denken Sie daran, wie man Lymphozyten aus peripherem Blut isoliert.

Moleküle der Antigene HLA-A, -B, -C machen etwa 1 % der Oberflächenproteine ​​von Lymphozyten aus, was etwa 7.000 Molekülen entspricht.

Einer der bedeutendsten Fortschritte in der Immunologie war die Entdeckung der zentralen Rolle, die der MHC von Säugetieren und Menschen bei der Regulierung der Immunantwort spielt. In streng kontrollierten Experimenten wurde gezeigt, dass dasselbe Antigen bei Organismen mit unterschiedlichem Genotyp eine unterschiedlich starke Immunantwort hervorruft; umgekehrt kann derselbe Organismus unterschiedlich stark auf verschiedene Antigene reagieren. Die Gene, die eine solch hochspezifische Immunantwort steuern, werden Ir-Gene (Immunantwort-Gene) genannt. Sie sind in der Klasse-2-Region des menschlichen HLA-Systems lokalisiert. Die Kontrolle des Ir-Gens erfolgt über das -T-Lymphozytensystem.

Zentral			zellular		Interaktionen			immun		Du erscheinst
Interaktion			HLA-Moleküle			ausgedrückt					Oberflächen
Antigen-präsentierende Zellen			repräsentieren			für Anerkennung		Außerirdischer			antigen
Peptid- und Antigen-Erkennungsrezeptor – TCR (T-Zell-Rezeptor)							auf der Oberfläche des T-Lymphozyten
Helfer Bei		gleichzeitig			Erkennung		Außerirdischer				es passiert

Erkennung der eigenen HLA-Antigene.

Der Helfer-T-Lymphozyten (CD4+) erkennt ein fremdes Antigen nur im Komplex mit den Oberflächenmolekülen von MHC-Klasse-2-Antigen-präsentierenden Zellen.

Zytotoxische Lymphozyten (T-Effektoren, CD8+) Antigen erkennen

beispielsweise viraler Natur, im Komplex mit dem HLA-Klasse-I-Molekül der Zielzelle. Exogene Antigene werden durch HLA-Klasse-II-Moleküle präsentiert,

endogen - Klasse-I-Moleküle.

(Daher wird der Prozess der Fremderkennung durch die eigenen HLA-Antigene begrenzt. Dies ist das Konzept der „doppelten Erkennung“ oder „Erkennung eines veränderten Selbst“.)

Eine wichtige Rolle des HLA-Systems besteht auch darin, dass es die Synthese von Komplementfaktoren steuert, die sowohl an den klassischen (C2 und C4) als auch an den alternativen (Bf) Wegen der Komplementaktivierung beteiligt sind. Ein genetisch bedingter Mangel an diesen Komplementkomponenten kann zu einer Prädisposition für Infektions- und Autoimmunerkrankungen führen.

Praktische Bedeutung der HLA-Typisierung. Hoher Polymorphismus macht das HLA-System zu einem hervorragenden Marker in populationsgenetischen Studien und der Untersuchung der genetischen Veranlagung für Krankheiten, schafft aber gleichzeitig Probleme bei der Auswahl von Spender-Empfänger-Paaren für Organ- und Gewebetransplantationen.

Bevölkerungsstudien, die in vielen Ländern der Welt durchgeführt wurden, haben charakteristische Unterschiede in der Verteilung von HLA-Antigenen in verschiedenen Populationen offenbart. Merkmale der HLA-Verteilung

Antigene werden in der Genforschung verwendet, um die Struktur, Herkunft und Entwicklung verschiedener Populationen zu untersuchen. Beispielsweise weist die georgische Bevölkerung, die als Südkaukasier klassifiziert wird, ähnliche Merkmale des HLA-Genprofils auf wie die griechische, bulgarische und spanische Bevölkerung, was auf ihre gemeinsame Herkunft hinweist.

Die Typisierung von HLA-Antigenen wird in der forensischen Praxis häufig verwendet, um Vaterschaft und Verwandtschaft auszuschließen oder festzustellen.

Achten Sie auf den Zusammenhang einiger Krankheiten mit dem Vorhandensein eines bestimmten HLA-Antigens im Genotyp. Dies liegt daran, dass HLA häufig zur Untersuchung der genetischen Grundlagen verwendet wird Veranlagung für Krankheiten. Ging man früher beispielsweise nicht davon aus, dass die Krankheit Multiple Sklerose erblich bedingt ist, so ist nun dank der Untersuchung des Zusammenhangs mit dem HLA-System die Tatsache einer erblichen Veranlagung eindeutig belegt. Benutzen

	Das HLA-System bestimmt auch die Art der Vererbung einiger Krankheiten.
Zum Beispiel,	ankylosierend		Spondylitis		autosomal-dominant			Nachlass,
Hämochromatose und angeborene Nebennierenhyperplasie werden autosomal-rezessiv vererbt. Vielen Dank
	Verbände	ankylosierend		Spondylitis		HLA-B27-Antigen, HLA-Typisierung

Wird zur Diagnose früher und unklarer Fälle dieser Krankheit eingesetzt. Es wurden genetische Marker für insulinabhängigen Diabetes mellitus identifiziert.

PRAKTISCHE ARBEIT

Bestimmung von HLA-Antigenen „in Spendern“

Die Typisierung von Gewebeantigenen erfolgt mithilfe eines Serensatzes, der aus 50 oder mehr Anti-Leukozyten-Seren besteht (Seren multiparer Frauen, die 10 bis 80 % der positiven Reaktionen mit fötalen Leukozyten ergeben, oder Serum immunisierter Freiwilliger).

menschlich	Leukozyten enthaltend				bestimmte SD-Antigene.				Seren
Mehrgebärende Frauen aufgrund einer natürlichen Immunisierung mit den HLA-Antigenen des Mannes während
Schwangerschaft, enthalten in manchen Fällen Antikörper gegen HLA in relativ hohem Titer.
Serologisch		Antigene			Histokompatibilität				bestimmen
lymphozytotoxisch		Test (Englisch)		Lymphozytotoxizitätstest).						angerufen
Mikro lymphozytotoxisch				verwenden			Inszenierung			Mikrovolumen
Zutaten.

Sein Prinzip beruht auf der Wechselwirkung von HLA-Molekülen auf der Oberfläche der Lymphozyten der untersuchten Person mit spezifischen Anti-HLA-Antikörpern und Komplement, was zum Zelltod führt. Der Zelltod wird durch konventionelle Lichtmikroskopie nach Anfärbung mit Vitalfarbstoffen bestimmt.

Lymphozytensuspensionen werden mit Antiserum gegen ein spezifisches Antigen (HLA-B8, HLA-B27 usw.) gemischt, 1 Stunde bei 25 °C inkubiert, Komplement hinzugefügt und erneut 2 Stunden bei 37 °C inkubiert und dann Trypanblau oder Eosin wird hinzugefügt. Wenn in den Lymphozyten ein Antigen vorhanden ist, das den im Serum enthaltenen Antikörpern entspricht, schädigen die Antikörper in Gegenwart von Komplement die Membran der Leukozyten, der Farbstoff dringt in ihr Zytoplasma ein und sie werden blau oder rot (bei Verwendung von Eosin) gefärbt. .

Welche Zellen werden bei der HLA-Typisierung gefärbt?

Basierend auf den Typisierungsergebnissen wird der Grad der Kompatibilität von Spender und Empfänger sowie die Möglichkeit einer Organ- oder Gewebetransplantation zwischen ihnen ermittelt. Spender und Empfänger müssen für die Erythrozyten-Antigene ABO und Rh sowie für die Leukozyten-Antigene des HLA-Systems kompatibel sein. Allerdings ist es in der Praxis schwierig, einen vollständig kompatiblen Spender und Empfänger auszuwählen. Bei der Auswahl kommt es darauf an, die am besten geeignete Spende auszuwählen. Eine Transplantation ist möglich mit

Inkompatibilität mit einem der HLA-Antigene, jedoch vor dem Hintergrund einer erheblichen Immunsuppression. Die Auswahl des optimalen Verhältnisses der Histokompatibilitätsantigene zwischen Spender und Empfänger verlängert die Lebensdauer des Transplantats erheblich.

Im Unterricht werden HLA-Platten zur Leukozytentypisierung vorgeführt. Denken Sie daran, wie man aus peripheren Blutzellen eine reine Lymphozytensuspension erhält. Überlegen Sie, wie Sie den Inhalt der Vertiefungen vor dem Austrocknen während des Reaktionsprozesses schützen können? Wie werden Seren zur HLA-Typisierung gewonnen?

Derzeit können komplementfixierende monoklonale Antikörper (MAbs) zur Typisierung verwendet werden. Sie werden sowohl im Mikrolymphozytotoxizitätstest als auch in der Immunfluoreszenzreaktion eingesetzt. Die Reaktion kann sowohl durch Lumineszenzmikroskopie als auch durch den Einsatz eines Durchflusszytometers berücksichtigt werden.

		moderne Methode		Bestimmung der HLA-Gene, DNA-Typisierung. Er
basierend auf verschiedenen Varianten der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und der molekularen Hybridisierung.
	diese Methoden		Ist	Anhäufung von notwendigem		Analyse von Bedeutung
Mengen			seine Polymerisation und Verwendung komplementärer Sonden
analysierte DNA-Abschnitte. Darüber hinaus besteht einer der Vorteile der DNA-Typisierung darin, dass dies nicht der Fall ist
Das Vorhandensein lebensfähiger Lymphozyten ist erforderlich und die DNA aller Zellen wird verwendet. Aber
DNA kann über Jahre und Jahrzehnte gespeichert werden. Für die Reaktion erforderlich						teuer

Oligonukleotidsonden, Primer.

Durch den Einsatz der molekulargenetischen Methode – der DNA-Typisierung – konnte das Verständnis des Polymorphismus bisher bekannter genetischer Loci des HLA-A-, B-, C-, DR-, DQ-, DP-Systems deutlich erweitert werden. Darüber hinaus wurden neue Gene entdeckt, insbesondere TAP, DM, LMP und andere. HLA-Klasse-I-Gene – E, F, G, H – wurden entdeckt, aber die Funktion ihrer Produkte ist noch unklar. Im Dezember 1998 betrug die Zahl der identifizierten Allele der HLA-Komplex-Gene 942. Und am 31. Dezember 2000 wurden 1349 Allele durch molekulargenetische DNA-Typisierung identifiziert, und ihre Erkennung nimmt weiter zu.

NEUE HLA-NOMENKLATUR. Wie bereits erwähnt, bestehen HLA-Moleküle der Klasse 1 aus α- und β-Ketten. Darüber hinaus nur polymorphα-ce.nAllele Varianten kodierender Gene erhielten in der neuen Nomenklatur einen vierstelligen Namen (z. B. HLA-A0201 anstelle der bisher verwendeten Bezeichnung HLA-A2), und molekularbiologische Methoden haben 12 (!) neue Subtypen davon identifiziert Antigen (neue Allelvarianten), die den Namen A0201, A0202, A0203, ... bis A0212 erhielten). HLA-B27 weist 9 allelische Spezifitätsvarianten auf, und nur einige davon sind mit Spondylitis ankylosans assoziiert (dies erhöht natürlich ihren prognostischen Wert).

Die Wirksamkeit der allogenen Nierentransplantation (basierend auf den Ergebnissen der jährlichen Überlebensrate in Transplantationszentren, die auf eine Spenderauswahl auf der Grundlage molekularer Genetik umgestellt haben

Koordinierungsstelle für Organspende und Institut für Immunologie.

Noch beeindruckendere Daten wurden in den letzten zwei bis drei Jahren im Rahmen nationaler (hauptsächlich in den USA) und internationaler Programme zur Transplantation allogenen, „nicht verwandten“ Knochenmarks gewonnen. Dank der Umstellung der Auswahl von Spender-Empfänger-Paaren auf die DNA-Typisierung und der Schaffung einer Bank von HLA-genotypisierten Spendern, darunter 1,5 Millionen Menschen, konnte die jährliche Überlebensrate des transplantierten Knochenmarks von 10–20 % auf 70 % erhöht werden. 80 % (!). Dies wiederum führte dazu, dass Anzahl der Knochenmarktransplantationen von unabhängigen Spendern in den Vereinigten Staaten (die derzeit die größte Anzahl genotypisierter Spender und Empfänger haben) von 1993 bis 1997. um mehr als das Achtfache erhöht. Atemberaubend

Die Wirkung unabhängiger Knochenmarktransplantationen wird ausschließlich durch die Auswahl vollständig HLA-kompatibler Spender-Empfänger-Paare durch DNA-Typisierung erreicht.

Nachfolgend finden Sie einen Auszug aus dem Buch des Akademikers R.V. Petrov „Me or Not Me: Immunological Mobiles“. M., 1983. - 272 S.

„...Als Karl Landsteiner 1930 den Nobelpreis erhielt, sagte er in seiner Festvorlesung zu diesem Anlass, dass die Entdeckung immer neuer Antigene in menschlichen Gewebezellen dazu führen werde

theoretisches Interesse. Es hat neben anderen praktischen Anwendungen auch forensische Anwendungen gefunden.

Stellen Sie sich folgende Situation vor: Sie müssen die Identität eines Blutflecks feststellen. Wessen Blut ist das – Mensch oder Tier? Es bedarf keiner Erklärung, dass diese Situation am häufigsten mit der Kriminologie zusammenhängt. Und die Lösung des Problems wird oft zur Antwort auf die wichtigsten Fragen der Untersuchung. Beantwortet werden kann dies nur mit Hilfe von Immunseren. Ohne Grund

Eine Unterscheidung zwischen menschlichem Blut und beispielsweise Hundeblut ist anhand anderer Indikatoren nicht möglich. Mikroskopische oder biochemische Forschungsmethoden sind machtlos.

Gerichtsmediziner verfügen über eine Reihe von Immunseren unterschiedlicher Spezifität: gegen menschliche Proteine, Pferde, Hühner, Hunde, Kühe, Katzen usw. Der zu untersuchende Fleck wird abgewaschen und anschließend werden Fällungsreaktionen durchgeführt. In diesem Fall wird der gesamte Satz an Immunseren verwendet. Welches Serum zur Ausfällung führt, das Blut des untersuchten Flecks gehört zur Tier- oder Menschenart.

Nehmen wir an, ein forensischer Experte kommt zu dem Schluss: „Das Messer ist mit menschlichem Blut befleckt.“ Und der Mordverdächtige sagt: „Ja. Aber das ist mein Blut. Vor nicht allzu langer Zeit habe ich mir mit diesem Messer den Finger geschnitten.“ Dann geht die Prüfung weiter. Auf dem Tisch der Kriminologen stehen Antiseren gegen Blutgruppen und HLA-Antigene. Und die Immunologie gibt wieder die genaue Antwort: Das Blut gehört zur Gruppe AB, enthält Faktor M, Rh-negativ, Histokompatibilitätsantigene so und so usw. Die Situation ist endgültig

wird erklärt. Die resultierenden Eigenschaften stimmen vollständig mit den antigenen Eigenschaften des Blutes des Verdächtigen überein. Deshalb sagte er die Wahrheit, das ist wirklich sein Blut.

Lassen Sie uns auf eine weitere Situation eingehen, die große moralische Implikationen hat. Stellen Sie sich vor, ein Krieg oder eine andere Katastrophe hätte die Eltern von ihren Kindern getrennt. Die Kinder verloren ihre Namen und Vornamen. Ist es wirklich unmöglich, Ihr Kind unter anderen zu finden? Schließlich werden rote Blutkörperchen und HLA-Antigene vererbt. Und wenn Vater und Mutter den Faktor nicht haben, kann das Kind ihn auch nicht haben. Wenn umgekehrt beide Elternteile zur Blutgruppe A gehören, kann das Kind weder die Blutgruppe B noch die Blutgruppe AB haben. Das Gleiche gilt für HLA-Antigene. Und das mit sehr hoher Zuverlässigkeit.“

Die Feststellung der Echtheit der sterblichen Überreste von Mitgliedern der königlichen Familie von Nikolaus II. erfolgte genau auf diese Weise mittels DNA-Typisierung.

Beispielsweise werden in England Fragen der Vaterschaftsfeststellung mit besonderer Sensibilität behandelt. Aber dort ist es meistens nicht mit Krieg verbunden. Strenge Gesetze zur Vaterschaft werden durch strenge Gesetze zu Erben und Erbrechten an Kapital, Titeln, Rechten und Privilegien erklärt.

Stellen Sie sich einen Herrn vor, der einen jungen Mann zu seinem Erben erklärt, der nicht von seiner Frau geboren wurde. Dann kann es notwendig werden, zu beweisen, dass der junge Mann sein Sohn ist. Oder plötzlich taucht ein Herr auf, der sich zum unehelichen Sohn und damit zum Erben eines Millionärs erklärt. Vielleicht stimmt das, aber vielleicht ist dieser Herr ein Betrüger. Das Problem wird durch die Analyse der Antigene von Eltern und Kindern gelöst.“

Es stellte sich heraus, dass die Verteilung der HLA-Antigene bei Vertretern verschiedener Rassen und Nationalitäten unterschiedlich ist. Seit 1966 wird auf Initiative der WHO in allen Ländern der Welt eine intensive Erforschung der Struktur von Histokompatibilitätsantigenen durchgeführt. Bald war die Weltkarte mit immunologischen Hieroglyphen bedeckt, die zeigten, wo und in welcher Kombination Antigene vorkommen

HLA. Nun besteht vielleicht keine Notwendigkeit, wie Thor Heyerdahl eine Expedition auf einem Schilfboot auszurüsten, um die Migration von Menschen aus Südamerika auf die Inseln Polynesiens zu beweisen. Es reicht aus, einen Blick auf den modernen Atlas der Verteilung von HLA-Antigenen zu werfen und mit Sicherheit zu sagen, dass diese beiden geografischen Regionen gemeinsame genetische Marker aufweisen.

Polymorphismus klassischer HLA-Antigene, nachgewiesen durch serologische und zellvermittelte Methoden

Mithilfe der chromosomalen Hybridisierung wurde festgestellt, dass das MHC-System beim Menschen auf dem kurzen Arm des 6. autosomalen Chromosoms und bei Mäusen auf dem 17. Chromosom lokalisiert ist.

Reis. 1. Schematische Darstellung von Chromosom 6.

Der Haupthistokompatibilitätskomplex nimmt einen bedeutenden Bereich der DNA ein, einschließlich bis zu 4 * 106 Basenpaaren oder etwa 50 Genen. Das Hauptmerkmal des Komplexes ist eine signifikante Polygenität (das Vorhandensein mehrerer nicht allelischer, eng verbundener Gene, deren Proteinprodukte strukturell ähnlich sind und identische Funktionen erfüllen) und ein ausgeprägter Polymorphismus – das Vorhandensein vieler allelischer Formen desselben Gens. Alle Gene des Komplexes werden kodominant vererbt.

Polygenität und Polymorphismus (strukturelle Variabilität) bestimmen die antigenische Individualität von Individuen einer bestimmten Art.

Alle MHC-Gene werden in drei Gruppen eingeteilt. Jede Gruppe umfasst Gene, die die Synthese von Polypeptiden einer der drei MHC-Klassen (I, II und III) steuern (Abb. 3.5). Zwischen den Molekülen der ersten beiden Klassen gibt es ausgeprägte Strukturunterschiede, gleichzeitig sind sie aber nach dem allgemeinen Strukturplan alle vom gleichen Typ. Gleichzeitig wurde keine funktionelle oder strukturelle Ähnlichkeit zwischen den Genprodukten der Klasse III einerseits und den Klassen I und II andererseits festgestellt. Eine Gruppe von mehr als 20 Klasse-III-Genen ist im Allgemeinen funktionell unterschiedlich – einige dieser Gene kodieren beispielsweise Proteine ​​des Komplementsystems (C4, C2, Faktor B) oder Moleküle, die an der Antigenverarbeitung beteiligt sind.

Die Lokalisierungsregion der Gene, die den Komplex der MHC-Moleküle der Maus kodieren, wird als H-2 bezeichnet, für den Menschen als HLA.

HLA-A, HLA-B und HLA-C sind chromosomale Loci, deren Gene die Synthese „klassischer“ Moleküle (Antigene) der menschlichen MHC-Klasse I steuern und die schwere Kette (Alpha-Kette) kodieren. Die Region dieser Loci nimmt eine Region mit einer Länge von mehr als 1500 kb ein.

Die Synthese menschlicher MHC-Klasse-II-Moleküle (Antigene) wird durch Gene in der HLA-D-Region gesteuert, die mindestens sechs Varianten der Alpha- und zehn Varianten der Beta-Ketten kodieren (Abb. 3.5). Diese Gene besetzen drei Loci HLA-DP, HLA-DQ und HLA-DR. Zu den Produkten ihrer Expression gehören die meisten Klasse-II-Moleküle.

Darüber hinaus umfasst die HLA-D-Region die Gene HLA-LMP und HLA-TAP. Von diesen Genen gesteuerte Proteine ​​mit niedrigem Molekulargewicht sind an der Vorbereitung fremder Antigene für die Präsentation an T-Zellen beteiligt.

Die Gene der menschlichen Loci HLA-A, HLA-B und HLA-C kodieren die schwere Kette (Alpha-Kette) der „klassischen“ MHC-Klasse-I-Moleküle. Darüber hinaus wurden zahlreiche zusätzliche Gene außerhalb dieser Loci gefunden, die für „nicht-klassische“ MHC-Klasse-I-Moleküle kodieren und sich in HLA-Loci wie HLA-X, HLA-F, HLA-E, HLA-J, HLA-H, HLA befinden -G, HLA-F.

Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes.

Mithilfe von Methoden der Röntgenbeugungsanalyse wurde die räumliche Organisation von MHC-Molekülen aufgeklärt:

MHC-Klasse-I-Moleküle (HLA-Allelvarianten: HLA-A, HLA-B, HLA-C) werden auf der Zelloberfläche exprimiert und sind ein Heterodimer, das aus einer schweren Alphakette (45 kDa) besteht, die nichtkovalent mit einer Einzeldomäne verbunden ist Beta2-Mikroglobulin ( 12 kDa), das auch in freier Form im Blutserum vorkommt, werden als klassische Transplantationsantigene bezeichnet.

Die schwere Kette besteht aus einem extrazellulären Teil (der drei Domänen bildet: Alpha1-, Alpha2- und Alpha3-Domänen), einem Transmembransegment und einer zytoplasmatischen Schwanzdomäne. Jede extrazelluläre Domäne enthält etwa 90 Aminosäurereste und alle können durch Behandlung mit Papain von der Zelloberfläche abgetrennt werden.

Die alpha2- und alpha3-Domänen enthalten jeweils eine Disulfidbindung innerhalb der Kette, die 63 bzw. 68 Aminosäurereste umschließt.

Die alpha3-Domäne ist in ihrer Aminosäuresequenz homolog zu den C-Domänen von Immunglobulinen, und die Konformation der alpha3-Domäne ähnelt der gefalteten Struktur von Immunglobulindomänen.

Beta2-Mikroglobulin (Beta2-m) ist für die Expression aller MHC-Klasse-I-Moleküle notwendig und hat eine unveränderte Sequenz, kommt aber bei der Maus in zwei Formen vor, die sich durch den Austausch einer Aminosäure an Position 85 unterscheiden. In der Struktur Dieses Protein entspricht der C-Domäne von Immunglobulinen. Beta2-Mikroglobulin ist auch in der Lage, nichtkovalent mit nichtklassischen Klasse-I-Molekülen zu interagieren, beispielsweise mit CD1-Genprodukten.

Abhängig von der Art und dem Haplotyp ist der extrazelluläre Teil der schweren Ketten der MHC-Klasse I in unterschiedlichem Maße glykosyliert.

Das MHC-Klasse-I-Transmembransegment besteht aus 25 überwiegend hydrophoben Aminosäureresten und überspannt die Lipiddoppelschicht, höchstwahrscheinlich in einer alpha-helikalen Konformation.

Die Haupteigenschaft von Klasse-I-Molekülen – die Bindung von Peptiden (Antigenen) und deren Präsentation in immunogener Form gegenüber T-Zellen – hängt von den Alpha1- und Alpha2-Domänen ab. Diese Domänen verfügen über bedeutende Alpha-Helix-Regionen, die bei Interaktion miteinander einen länglichen Hohlraum (Spalte) bilden, der als Bindungsstelle für das verarbeitete Antigen dient. Der resultierende Komplex des Antigens mit den Domänen Alpha1 und Alpha2 bestimmt seine Immunogenität und die Fähigkeit, mit Antigenerkennungsrezeptoren von T-Zellen zu interagieren.

Klasse I umfasst A-Antigene, AB-Antigene und AC-Antigene.

Antigene der Klasse I sind auf der Oberfläche aller kernhaltigen Zellen und Blutplättchen vorhanden.

MHC-Klasse-II-Moleküle sind Heterodimere, die aus nichtkovalent verknüpften schweren Alpha- und leichten Betaketten aufgebaut sind.

Eine Reihe von Fakten weisen auf eine große Ähnlichkeit von Alpha- und Betaketten in der allgemeinen Struktur hin. Der extrazelluläre Teil jeder Kette ist in zwei Domänen gefaltet (alpha1, alpha2 bzw. beta1, beta2) und durch ein kurzes Peptid mit dem Transmembransegment (ungefähr 30 Aminosäurereste lang) verbunden. Das Transmembransegment geht in die zytoplasmatische Domäne über und enthält etwa 10–15 Reste.

Die Antigenbindungsregion von MHC-Klasse-II-Molekülen wird durch alpha-helikale Regionen interagierender Ketten gebildet, ähnlich wie bei Klasse-I-Molekülen, jedoch mit einem wesentlichen Unterschied: Die Antigenbindungshöhle von MHC-Klasse-II-Molekülen wird nicht durch zwei Domänen von gebildet die gleiche Alpha-Kette, aber durch zwei Domänen unterschiedlicher Ketten – Alpha1- und Beta1-Domänen.

Die allgemeine strukturelle Ähnlichkeit zwischen den beiden Klassen von MHC-Molekülen ist offensichtlich. Dies ist die Einheitlichkeit der räumlichen Organisation des gesamten Moleküls, der Anzahl der Domänen (vier) und der Konformationsstruktur der Antigenbindungsstelle.

In der Struktur von Klasse-II-Molekülen ist der Antigen-bindende Hohlraum offener als in Klasse-I-Molekülen, sodass längere Peptide hineinpassen.

Die wichtigste Funktion von MHC-Klasse-II-Antigenen besteht darin, die Interaktion zwischen T-Lymphozyten und Makrophagen während der Immunantwort sicherzustellen. Helfer-T-Zellen erkennen ein fremdes Antigen erst, nachdem es von Makrophagen verarbeitet wurde, mit HLA-Klasse-II-Antigenen kombiniert wurde und dieser Komplex auf der Oberfläche des Makrophagen erschien.

Antigene der Klasse II sind auf der Oberfläche von B-Lymphozyten, aktivierten T-Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen vorhanden.

MHC-Klasse-II-Gene kodieren membrangebundene Transmembranpeptide (Glykoproteine). Moleküle der Histokompatibilitätsantigene der Klasse II (DR, DP, DQ) sowie der Klasse I sind heterodimere Proteine, die aus einer schweren Alpha-Kette (33 kDa) und einer leichten Beta-Kette (26 kDa) bestehen und von den Genen des HLA kodiert werden Komplex. Beide Ketten bilden zwei Domänen: Alpha1 und Alpha2 sowie Beta1 und Beta2.

MHC-Klasse-II-Produkte sind hauptsächlich mit B-Lymphozyten und Makrophagen assoziiert und dienen als Erkennungsstrukturen für T-Helferzellen.

MHC-Klasse-III-Gene, die sich innerhalb der MHC-Gengruppe befinden oder eng mit dieser verbunden sind, steuern mehrere Komplementkomponenten: C4 und C2 sowie Faktor B, die sich im Blutplasma und nicht auf der Zelloberfläche befinden. Und im Gegensatz zu MHC-Molekülen der Klassen I und II sind sie nicht an der Kontrolle der Immunantwort beteiligt.

Der Begriff MHC-Klasse IV wird zur Beschreibung bestimmter MHC-gebundener Loci verwendet.

Eine Untersuchung der Expression von MHC-Molekülen der Klassen I und II auf verschiedenen Zelltypen ergab eine breitere Gewebeverteilung von Klasse-I-Molekülen im Vergleich zu Klasse-II-Molekülen. Während Klasse-I-Moleküle auf fast allen untersuchten Zellen exprimiert werden, werden Klasse-II-Moleküle hauptsächlich auf immunkompetenten Zellen oder Zellen exprimiert, die eine relativ unspezifische Rolle bei der Bildung der Immunantwort spielen, wie z. B. Epithelzellen.

In der Tabelle Abbildung 1 zeigt Daten zur Art der Gewebeverteilung von MHC-Molekülen bei Mäusen und Menschen.

Tisch 1 Gewebeverteilung von MHC-Klasse-I- und II-Molekülen bei Mäusen und Menschen

Zelltyp	N-2-Komplex-Mäuse		Menschlicher HLA-Komplex
	Klasse I	Klasse II	Klasse I	Klasse II
Thymozyten
Makrophagen
Granulozyten
Retikulozyten
rote Blutkörperchen
Blutplättchen
Fibroblasten
Epithelzellen
Epidermiszellen
Herzmuskel
Skelettmuskulatur
Plazenta
Sperma
Eizellen
Trophoblast
Blastozyten
Fötales Gewebe

Die Präsenz von Klasse-I-Molekülen auf fast allen Zelltypen korreliert mit der dominanten Rolle dieser Moleküle bei der allogenen Transplantatabstoßung. Moleküle der Klasse II sind im Prozess der Gewebeabstoßung weniger aktiv. Vergleichsdaten zum Grad der Beteiligung von MHC-Molekülen der Klassen I und II an einigen Immunreaktionen zeigen, dass einige MHC-Eigenschaften eher mit einer der Klassen verbunden sind, während andere ein charakteristisches Merkmal beider Klassen sind (Tabelle 2).

Tisch 2 Beteiligung von MHC-Molekülen der Klassen I und II an einigen Immunreaktionen

Charles B. Carpenter

Antigene, die intraspezifische Unterschiede zwischen Individuen hervorrufen, werden als Alloantigene bezeichnet, und wenn sie in den Prozess der Abstoßung allogener Gewebetransplantate einbezogen werden, erhalten sie den Namen Histokompatibilitätsantigene. Die Evolution hat eine einzelne Region eng miteinander verbundener Histokompatibilitätsgene festgelegt, deren Produkte auf der Zelloberfläche eine starke Barriere für die Allotransplantation darstellen. Die Begriffe „Haupthistokompatibilitätsantigene“ und „Haupthistokompatibilitäts-Genkomplex“ (MHC) beziehen sich jeweils auf die Genprodukte und Gene dieser chromosomalen Region. Im Gegensatz dazu werden zahlreiche kleinere Histokompatibilitätsantigene von mehreren Regionen des Genoms kodiert. Sie entsprechen schwächeren alloantigenen Unterschieden in Molekülen, die verschiedene Funktionen erfüllen. Strukturen, die MHC-Determinanten tragen, spielen eine wichtige Rolle bei der Immunität und Selbsterkennung während der Zell- und Gewebedifferenzierung. Informationen über die MHC-Kontrolle der Immunantwort wurden in Tierversuchen gewonnen, als Immunantwortgene innerhalb des MHC bei Mäusen (H-2), Ratten (RT1) und Meerschweinchen (GPLA) kartiert wurden. Beim Menschen heißt MHC HLA. Die einzelnen Buchstaben der Abkürzung HLA haben unterschiedliche Bedeutungen und laut internationaler Vereinbarung wird HLA zur Bezeichnung des menschlichen MHC-Komplexes verwendet.

Bezüglich des MHC lassen sich mehrere Verallgemeinerungen anstellen. Erstens kodiert eine kleine Region (weniger als 2 Centimorgan) des MHC für drei Klassen von Genprodukten. Klasse-I-Moleküle, die von praktisch allen Zellen exprimiert werden, enthalten eine schwere und eine leichte Polypeptidkette und sind die Produkte von drei reduzierten Loci – HLA-A, HLA-B und HLA-C. Klasse-II-Moleküle, deren Expression auf B-Lymphozyten, Monozyten und aktivierte T-Lymphozyten beschränkt ist, enthalten zwei Polypeptidketten (? und?) unterschiedlicher Größe und sind die Produkte mehrerer eng verbundener Gene, die zusammen als HLA-D-Zone bezeichnet werden . Klasse-III-Moleküle sind die Komplementkomponenten C4, C2 und Bf. Zweitens bilden Moleküle der Klassen I und II einen Komplex mit dem Pseudoantigen, oder das Histokompatibilitätsantigen und das Pseudoantigen werden gemeinsam von T-Lymphozyten erkannt, die über den entsprechenden Rezeptor für das Antigen verfügen. Die Erkennung von Selbst und Nicht-Selbst zu Beginn und in der Effektorphase der Immunantwort wird direkt durch Moleküle der Klassen I und II gesteuert. Drittens wurden beim Menschen keine klaren Einschränkungen der interzellulären Interaktionen identifiziert, an denen Suppressor-T-Lymphozyten beteiligt sind, aber die Rolle von HLA-Genen ist für einige Manifestationen der Aktivität von Suppressor-T-Zellen recht wichtig. Viertens sind in der MHC-Region Gene von Enzymsystemen lokalisiert, die nicht direkt mit der Immunität zusammenhängen, aber für Wachstum und Skelettentwicklung wichtig sind. Bekannte HLA-Loci auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 sind in Abb. dargestellt. 63-1.

Loci des HLA-Systems. Klasse-I-Antigene HLA-Klasse-I-Antigene werden serologisch anhand menschlicher Seren hauptsächlich von Mehrgebärenden und in geringerem Maße anhand monoklonaler Antikörper bestimmt. Antigene der Klasse I sind in vielen Geweben des Körpers in unterschiedlicher Dichte vorhanden, darunter B-Zellen, T-Zellen und Blutplättchen, jedoch nicht auf reifen roten Blutkörperchen. Die Zahl der serologisch nachweisbaren Spezifitäten ist groß und das HLA-System ist das polymorphste der bekannten menschlichen genetischen Systeme. Innerhalb des HLA-Komplexes sind drei Loci für serologisch nachweisbare HLA-Klasse-I-Antigene klar definiert. Jedes Antigen der Klasse 1 enthält eine β2-Mikroglobulin-Untereinheit (Molekulargewicht 11.500) und eine schwere Kette (Molgewicht 44.000), die Antigenspezifität trägt (Abb. 63-2). Es gibt 70 genau definierte A- und B-Locus-Spezifitäten und acht C-Locus-Spezifitäten. Die HLA-Bezeichnung ist normalerweise bei der Benennung von Antigenen des Haupthistokompatibilitätskomplexes vorhanden, kann jedoch weggelassen werden, wenn der Kontext dies zulässt. Antigene, die von der WHO nicht definitiv klassifiziert wurden, werden mit dem Buchstaben „w“ nach dem Locus-Namen gekennzeichnet. Die der Ortsbezeichnung folgende Zahl dient als Eigenname des Antigens. HLA-Antigene der Bevölkerung Afrikas, Asiens und Ozeaniens sind derzeit nicht genau definiert, obwohl sie einige der häufigen Antigene umfassen, die für Menschen westeuropäischer Herkunft charakteristisch sind. Die Verteilung von HLA-Antigenen ist in verschiedenen Rassengruppen unterschiedlich und sie können als anthropologische Marker bei der Erforschung von Krankheiten und Migrationsprozessen verwendet werden.

Reis. 63-1. Schematische Darstellung von Chromosom 6.

Dargestellt ist die Lokalisierung der HLA-Zone im Bereich von 21 kurzen Armen. Die HLA-A-, HLA-B- und HLA-C-Loci kodieren für schwere Ketten der Klasse I (44.000), während die leichte Kette des α2-Mikroglobulins (11.500) von Klasse-I-Molekülen durch das Gen von Chromosom 15 kodiert wird. Die HLA-D-Zone (Klasse II) liegt zentromer in Bezug auf die Loci A, B und C mit eng verknüpften Genen der Komplementkomponenten C4A, C4B, Bf und C2 in der B-D-Region. Die Reihenfolge der Komplementgene ist nicht geklärt. Jedes Molekül der D-Region der Klasse II besteht aus α- und β-Ketten. Sie sind auf der Zelloberfläche in verschiedenen Regionen (DP, DQ und DR) vorhanden. Die Zahl vor den Zeichen? und?, bedeutet, dass es verschiedene Gene für Ketten eines bestimmten Typs gibt, zum Beispiel gibt es für DR drei Gene für?-Ketten, sodass die exprimierten Moleküle 1??, 2?? oder 3??. Die Antigene DRw52(MT2) und DRw53(MT3) befinden sich in der 2?-Kette, während DR in der l?-Kette liegt. DR ist nicht polymorph und DQ-Antigenmoleküle sind sowohl in der α- als auch in der β-Kette (2?2?) polymorph. Andere DQ-Typen (1?1?) weisen einen begrenzten Polymorphismus auf. DP-Polymorphismus ist mit β-Ketten verbunden. Die Gesamtlänge der HLA-Region beträgt etwa 3 cm.

Da die Chromosomen gepaart sind, besitzt jedes Individuum bis zu sechs serologisch nachweisbare Antigene HLA-A, HLA-B und HLA-C, drei von jedem Elternteil. Jeder dieser Sätze wird als Haplotyp bezeichnet, und gemäß der einfachen Mendelschen Vererbung hat ein Viertel der Nachkommen identische Haplotypen, die Hälfte teilt einige der gleichen Haplotypen und das verbleibende Viertel ist völlig inkompatibel (Abbildung 63-3). Die Bedeutung der Rolle dieses Genkomplexes bei der Transplantationsreaktion wird durch die Tatsache bestätigt, dass die Auswahl von Spender-Empfänger-Paaren unter den Nachkommen einer Generation entsprechend dem Haplotyp die besten Ergebnisse bei Nierentransplantationen liefert – etwa 85–90 % der Langfristigkeit -fristiges Überleben (siehe Kapitel 221).

Antigene der Klasse II. Die HLA-D-Zone grenzt an Klasse-I-Loci auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 (siehe Abb. 63-1). Diese Region kodiert eine Reihe von Klasse-II-Molekülen, von denen jedes eine α-Kette (Molmasse 29.000) und eine α-Kette (Molmasse 34.000) enthält (siehe Abb. 63-2). Die Inkompatibilität in dieser Region, insbesondere bei DR-Antigenen, bestimmt die proliferative Reaktion von Lymphozyten in vitro. Die gemischte Lymphozytenreaktion (MLR) wird anhand des Proliferationsgrads in der gemischten Lymphozytenkultur (MLC) beurteilt und kann auch dann positiv sein, wenn die HLA-A-, HLA-B- und HLA-C-Antigene identisch sind (siehe Abb. 63-3). ). HLA-D-Antigene werden mithilfe standardmäßiger stimulierender Lymphozyten nachgewiesen, die homozygot für HLA-D sind und durch Röntgenstrahlen oder Mitomycin C inaktiviert werden, um eine unidirektionale Reaktion hervorzurufen. Es gibt 19 solcher Antigene (HLA-Dwl-19), die mithilfe der homozygoten Zelltypisierung entdeckt wurden.

Versuche, HLA-D mit serologischen Methoden nachzuweisen, ergaben zunächst eine Reihe von D-verknüpften (DR) Antigenen, die von B-Zellen, Monozyten und aktivierten T-Zellen auf Klasse-II-Molekülen exprimiert werden. Dann wurden weitere eng miteinander verbundene Antigensysteme beschrieben, die verschiedene Namen erhielten (MB, MT, DC, SB). Die Identität einzelner Gruppen von Klasse-II-Molekülen ist nun geklärt und die Gene der entsprechenden α- und β-Ketten wurden isoliert und sequenziert. Die in Abb. dargestellte Klasse-II-Genkarte. 63-1, spiegelt die minimale Anzahl von Genen und molekularen Regionen wider. Obwohl Molekülmasse II DR? aus dem Haplotyp eines der Eltern und DR? - des anderen (Transkomplementation) ist Kombinatorik außerhalb jeder der DP-, DQ- und DR-Regionen selten, wenn überhaupt möglich. DR- und in gewissem Maße DQ-Moleküle können als Stimuli für die primäre MLR dienen. Sekundärer MLR ist als vorbereiteter Lymphozytentest (PLT) definiert und liefert Ergebnisse innerhalb von 24–36 Stunden statt 6–7 Tagen bei einer primären Reaktion. DP-Alloantigene wurden aufgrund ihrer Fähigkeit entdeckt, eine PLT-Stimulation zu verursachen, obwohl sie keine primäre MLR hervorrufen. Obwohl B-Zellen und aktivierte T-Zellen alle drei Sätze von Klasse-II-Molekülen exprimieren, werden DQ-Antigene nicht auf 60–90 % der DP- und DR-positiven Monozyten exprimiert.

Reis. 63-2. Schematische Darstellung von Zelloberflächenmolekülen der Klassen I und II.

Klasse-I-Moleküle bestehen aus zwei Polypeptidketten. Schwere Kette mit Steg. mit einem Gewicht von 44.000 passiert die Plasmamembran; seine äußere Region besteht aus drei Domänen (δ1, δ2 und δ3), die durch Disulfidbindungen gebildet werden. Leichte Kette mit Mol. mit einem Gewicht von 11500 (?2-Mikroglobulin, ?2mu), wird von Chromosom 15 kodiert und ist nichtkovalent mit der schweren Kette verbunden. Die Aminosäurehomologie zwischen Klasse-I-Molekülen beträgt 80–85 % und sinkt in den Regionen ?1 und ?2, die wahrscheinlich Bereichen mit alloantigenem Polymorphismus entsprechen, auf 50 %. Klasse-II-Moleküle bestehen aus zwei nicht kovalent verbundenen Polypeptidketten, einer α-Kette mit einem Mol. mit einer Masse von 34.000 und einer β-Kette mit einer Molekülmasse von 29.000. Jede Kette enthält zwei Domänen, die durch Disulfidbindungen gebildet werden (aus S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Hrsg. B. Brenner, F. Rector, New York: Samiders, 1985).

Reis. 63-3. HLA-Zone von Chromosom 6: Vererbung von HLA-Haplotypen. Jedes chromosomale Segment verknüpfter Gene wird als Haplotyp bezeichnet, und jedes Individuum erbt von jedem Elternteil einen Haplotyp. Das Diagramm zeigt die A-, B- und C-Antigene der Haplotypen a und b für ein gegebenes hypothetisches Individuum; Nachfolgend finden Sie die Haplotypbezeichnungen gemäß dem Text. Wenn ein Mann mit dem Haplotyp ab eine Frau mit dem Haplotyp cd heiratet, können die Nachkommen nur vier Typen angehören (in Bezug auf HLA). Kommt es bei einem Elternteil während der Meiose zu einer Rekombination (durch gestrichelte Linien markiert), führt dies zur Bildung eines veränderten Haplotyps. Die Häufigkeit veränderter Haplotypen bei Kindern dient als Maß für die Abstände auf der genetischen Ebene (1 % Rekombinationshäufigkeit = 1 cM; siehe Abb. 63-1) (von G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).

Molekulargenetik. Jede Polypeptidkette von Molekülen der Klassen I und II enthält zusätzlich zu einer „privaten“ antigenen Determinante, die durch Antiseren nachgewiesen wird, mehrere polymorphe Regionen. Der zellvermittelte Lympholysetest (CML) bestimmt die Spezifität von Killer-T-Zellen (T-Zellen), die während des Proliferationsprozesses in MLR entstehen, indem er Zielzellen von Spendern testet, die nicht die Quelle der MLR-stimulierenden Zellen waren. Mit dieser Methode bestimmte Antigensysteme zeigen eine enge, aber unvollständige Korrelation mit „privaten“ Antigenen der Klasse 1. Das Klonen zygotoxischer Zellen ermöglichte den Nachweis einer Reihe polymorpher Determinantenziele auf HLA-Molekülen, von denen einige mit Alloantiseren und monoklonalen Antiseren nicht nachgewiesen werden können Antikörper, die durch Immunisierung menschlicher Zellen von Mäusen gewonnen werden. Einige dieser Reagenzien können zur Identifizierung „bestimmter“ HLA-Determinanten verwendet werden, während andere auf „allgemeinere“ (manchmal als supertypisierbare) Determinanten ausgerichtet sind. Ein solches System „gemeinsamer“ HLA-B-Antigene hat zwei Allele, Bw4 und Bw6. Die meisten „privaten“ HLA-Bs sind entweder mit Bw4 oder Bw6 assoziiert. Andere Systeme sind mit Untergruppen von HLA-Antigenen verbunden. Beispielsweise enthalten HLA-B-positive schwere Ketten zusätzliche Regionen, die B7, B27, Bw22 und B40 oder B5, B15, B18 und Bw35 gemeinsam sind. Es gibt andere Arten überlappender antigener Determinanten, wie durch die Reaktion monoklonaler Antikörper mit einer Region nachgewiesen wird, die den schweren Ketten von HLA-A und HLA-B gemeinsam ist. Eine Untersuchung der Aminosäuresequenz und Pstidkarten einiger HLA-Moleküle zeigte, dass die hypervariablen Regionen von Klasse-I-Antigenen in der äußeren?1-Domäne (siehe Abb. 63-2) und der angrenzenden Region der?2-Domäne konzentriert sind. Die variablen Sequenzen von Klasse-II-Molekülen sind für verschiedene Loci unterschiedlich. Bemerkenswert ist, dass die Klasse-I-α3-Domäne, die Klasse-II-β2-Domäne und die β2-Domäne sowie ein Teil des T8-Membranmoleküls (Leu 2), das an Zell-Zell-Interaktionen beteiligt ist (siehe Kapitel 62), zeigen signifikante Homologie der Aminosäuresequenz mit konstanten Zonen von Immunglobulinen. Dies bestätigt die Hypothese über die evolutionäre Entstehung einer Familie von Genprodukten, die immunologische Erkennungsfunktionen tragen. Bei der Untersuchung genomischer HLA-DNA wurden typische Exon-Intron-Sequenzen für Moleküle der Klassen I und II gefunden, wobei Exons für die Signalpeptide (5 Zoll) jeder Domäne, das hydrophobe Transmembransegment und das Zytoplasmasegment (3 Zoll) identifiziert wurden. Für die meisten HLA-Ketten stehen cDNA-Sonden zur Verfügung, und die Verwendung enzymatischer Hydrolysate zur Beurteilung des Status des Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP) hat zu Daten geführt, die mit Ergebnissen aus serologischen Studien von Klasse-11-Molekülen im MLR korrelieren. Allerdings erschwert die große Anzahl (20–30) der Klasse-1-Gene die Beurteilung des Polymorphismus mittels RFLP. Viele dieser Gene werden nicht exprimiert (Pseudogene), obwohl einige möglicherweise zusätzlichen Loci der Klasse I entsprechen, die nur auf aktivierten T-Zellen exprimiert werden; ihre Funktionen sind unbekannt. Die Entwicklung spezifischer Tests für die HLA-A- und HLA-B-Loci wird zum Verständnis dieses recht komplexen Problems beitragen.

Komplement (Klasse III). Die Strukturgene der drei Komplementkomponenten C4, C2 und Bf liegen in der HLA-B-D-Zone vor (siehe Abb. 63-1). Hierbei handelt es sich um zwei C4-Loci, die für C4A und C4B kodieren und ursprünglich als Rodgers- bzw. Chido-Erythrozytenantigene beschrieben wurden. Es stellte sich heraus, dass es sich bei diesen Antigenen tatsächlich um aus dem Plasma absorbierte C4-Moleküle handelte. Andere Komplementkomponenten binden nicht eng an HLA. Es wurde kein Crossover zwischen den Genen C2, Bf und C4 beschrieben. Sie alle werden von einer etwa 100 kb langen Region zwischen HLA-B und HLA-DR kodiert. Es gibt zwei C2-, vier Bf-, sieben C4A- und drei C4B-Allele, außerdem gibt es an jedem Locus stille QO-Allele. Der außergewöhnliche Polymorphismus der Komplementhistotypen (Komplotypen) macht dieses System für die genetische Forschung geeignet.

Tabelle 63-1. Die häufigsten HLA-Haplotine

In der Tabelle 63-1 stellt die vier häufigsten Haplotypen dar, die bei Personen westeuropäischer Abstammung vorkommen. MLR-Ergebnisse bei nicht verwandten Personen, die aufgrund der Kompatibilität dieser Haplotypen ausgewählt wurden, sind negativ, während eine Reaktion normalerweise auftritt, wenn nicht verwandte Personen nur hinsichtlich der HLA-DR- und DQ-Kompatibilität übereinstimmen. Solche identischen gemeinsamen Haplotypen stammen wahrscheinlich unverändert von einem einzigen Vorfahren ab.

Andere Gene auf Chromosom 6. Steroid-21-Hydroxylase-Mangel, ein autosomal-rezessives Merkmal, verursacht das angeborene Nebennierenhyperplasie-Syndrom (Kapitel 325 und 333). Das Gen für dieses Enzym ist in der HLA-B-D-Region lokalisiert. Das 21-Hydroxylase-Gen neben dem C4A-Gen wird bei Personen, die an dem genannten Syndrom leiden, zusammen mit C4A (C4AQO) gelöscht, und das HLA-B-Gen kann durch die Umwandlung von B 13 in das seltene Bw47 transformiert werden, das nur in vorkommt veränderte Haplotypen. Im Gegensatz zu einem spät einsetzenden HLA-bedingten 21-Hydroxylase-Mangel ist die angeborene Nebennierenhyperplasie, die mit einem 21-Hydroxylase-Mangel einhergeht, nicht HLA-bedingt. Mehrere Familienstudien haben gezeigt, dass die idiopathische Hämochromatose, eine autosomal rezessive Erkrankung, HLA-verknüpft ist (siehe Kapitel 310). Obwohl die Pathogenese von Eisenabsorptionsstörungen im Magen-Darm-Trakt unbekannt ist, wurde festgestellt, dass Gene, die diesen Prozess modulieren, in der Nähe der HLA-A-Region lokalisiert sind.

Reis. 63-4. Schema der relativen Rollen der HLA-A-, HLA-B-, HLA-C- und HLA-D-Antigene bei der Auslösung der Alloimmunantwort und bei der Bildung von Effektorzellen und Antikörpern.

Zwei Hauptklassen von T-Lymphozyten erkennen Antigene: T-Zellen, die Vorläufer zytotoxischer „Killer“-Zellen, und Tx-Helferzellen, die die Entwicklung einer zytotoxischen Reaktion fördern. Tx unterstützen B-Lymphozyten auch bei der Entwicklung einer „reifen“ IgG-Antwort. Es ist wichtig zu beachten, dass Tx normalerweise Antigene der Klasse I erkennt, während das Signal für Tx überwiegend durch HLA-D erzeugt wird, das eng mit Antigenen der Klasse II assoziiert ist (von C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).

Gene der Immunantwort. Bei der Untersuchung der In-vitro-Reaktion auf synthetische Polypeptidantigene, Hämocyanin, Kollagen und Tetanustoxoid wurde festgestellt, dass die HLA-D-Zone der H-2-Region ähnelt. Ich in einer Maus. Die Präsentation antigener Fragmente auf der Oberfläche von Makrophagen oder anderen Zellen, die Klasse-II-Moleküle tragen, erfordert die gekoppelte Erkennung des Komplexes aus Klasse-II-Molekül und Antigen durch T-Lymphozyten, die den/die entsprechenden Rezeptor(en) tragen (siehe Kapitel 62). Der Kern dieser „Selbst-X“- oder „modifizierten Selbst“-Hypothese besteht darin, dass die T-abhängige Immunantwort, die Wirkung von T-Helfer-/Induktorzellen (Tx), nur dann auftritt, wenn die entsprechenden Klasse-II-Determinanten synthetisiert werden. Die Gene des letzteren sind Ir-Gene. Da allogene Klasse-I-Determinanten als bereits verändert erkannt werden, stellt allogenes MLP ein Modell des Immunsystems dar, bei dem die Anwesenheit eines Pseudoantigens nicht erforderlich ist (Abb. 63-4). Die Effektorphasen der Immunität erfordern die Erkennung des Pseudoantigens in Kombination mit seinen eigenen Strukturen. Letztere sind beim Menschen wie bei Mäusen Moleküle von Histokompatibilitätsantigenen der Klasse I. Mit Influenzaviren infizierte menschliche Zelllinien werden nur dann von immunzytotoxischen T-Lymphozyten (T-Lymphozyten) lysiert, wenn die antwortenden Zellen und die Zielzellen an den HLA-A- und HLA-B-Loci identisch sind. Allogene MLR dienen auch als Modell für die Bildung von Klasse-I-beschränkten zytotoxischen T-Lymphozyten (siehe Abb. 63-4). Restriktionsdetails für verschiedene Moleküle und Epitope der Klassen I und II können mithilfe vorbereiteter Zellen isoliert werden, die einer Expansion und Klonierung unterzogen wurden. Auf der Ebene antigenpräsentierender Zellen erkennt beispielsweise ein bestimmter Tx-Klon mithilfe des Ti-Rezeptors ein antigenes Fragment, das mit einer bestimmten Region eines Klasse-II-Moleküls komplexiert ist. Restriktionselemente für einige mikrobielle Antigene sind die DR- und Dw-Allele.

Die Unterdrückung der Immunantwort (oder ein geringes Maß an Reaktion) auf Zedernpollen-, Streptokokken- und Schistosomen-Antigene ist dominant und HLA-verknüpft, was auf die Existenz von Immunsuppressionsgenen (Is) hinweist. Das Vorhandensein spezifischer HLA-Allelassoziationen mit dem Grad der Immunantwort wurde beispielsweise auch für das Rizinus-Antigen Ra5 – mit DR2 und für Kollagen – mit DR4 gezeigt.

Assoziationen mit Krankheiten. Wenn der Haupthistokompatibilitätskomplex eine wichtige biologische Funktion hat, welche Funktion hat er dann? Eine Hypothese besagt, dass es eine Rolle bei der Immunüberwachung neoplastischer Zellen spielt, die im Laufe des Lebens eines Individuums auftreten. Dieses System ist während der Schwangerschaft von großer Bedeutung, da zwischen Mutter und Fötus immer eine Gewebeinkompatibilität besteht. Ein hoher Grad an Polymorphismus kann auch zum Überleben von Arten gegen die enorme Anzahl mikrobieller Erreger in der Umwelt beitragen. Toleranz gegenüber dem „Selbst“ (Autotoleranz) kann sich auf mikrobielle Antigene ausweiten, was zu einer hohen Anfälligkeit für tödliche Infektionen führt, während Polymorphismus im HLA-System dazu beiträgt, dass ein Teil der Bevölkerung gefährliche Stoffe als fremd erkennt und eine angemessene Reaktion einschließt. Diese Hypothesen verbinden die Rolle von HLA mit den Vorteilen, die das System unter Selektionsdruck überleben lassen. Jede dieser Hypothesen hat eine gewisse Unterstützung.

Ein wichtiger Beweis für die Rolle des HLA-Komplexes in der Immunbiologie war die Entdeckung einer positiven Assoziation einiger pathologischer Prozesse mit HLA-Antigenen. Die Untersuchung dieser Zusammenhänge wurde durch die Entdeckung von Immunantwortgenen angeregt, die mit dem H-2-Komplex bei Mäusen verknüpft sind. In der Tabelle 63-3 fasst die wichtigsten HLA-Erkrankungsassoziationen zusammen.

Es wurde festgestellt, dass die Inzidenz von HLA-B27 bei einigen rheumatischen Erkrankungen zunimmt, insbesondere bei der Morbus Bechterew, einer Erkrankung, die eindeutig familiärer Natur ist. Das B27-Antigen ist nur bei 7 % der Menschen westeuropäischer Herkunft vorhanden, es kommt jedoch bei 80–90 % der Patienten mit Morbus Bechterew vor. Bezogen auf das relative Risiko bedeutet dies, dass dieses Antigen bei seinen Trägern eine 87-mal höhere Anfälligkeit für die Entwicklung einer Spondylitis ankylosans verursacht als in der Allgemeinbevölkerung. Ebenso wurde ein hoher Zusammenhang mit dem B27-Antigen für akute Uveitis anterior, Reiter-Syndrom und reaktive Arthritis bei mindestens drei bakteriellen Infektionen (Yersiniose, Salmonellose und Gonorrhoe) nachgewiesen. Obwohl die häufigste Form der juvenilen rheumatoiden Arthritis ebenfalls mit B27 in Zusammenhang steht, ist eine Krankheitsart mit leichtem Gelenksyndrom und Iritis mit B27 verbunden. Bei der Psoriasis-Arthritis vom zentralen Typ kommt B27 häufiger vor, während Bw38 sowohl mit dem zentralen als auch dem peripheren Typ assoziiert ist. Psoriasis ist mit Cw6 verbunden. Patienten mit degenerativer Arthritis oder Gicht zeigen keine Veränderungen in der Häufigkeit des Auftretens von Antigenen.

Die meisten anderen Assoziationen mit Krankheiten sind charakteristisch für HLA-D-Zonenantigene. Beispielsweise ist die glutenempfindliche Enteropathie bei Kindern und Erwachsenen mit dem DR3-Antigen verbunden (relatives Risiko 21). Der tatsächliche Prozentsatz der Patienten mit diesem Antigen schwankt zwischen 63 und 96 % im Vergleich zu 22–27 % bei den Kontrollen. Das gleiche Antigen findet sich häufiger bei Patienten mit aktiver chronischer Hepatitis und Dermatitis herpetiformis, die gleichzeitig an einer glutenempfindlichen Enteropathie leiden. Juveniler insulinabhängiger Diabetes mellitus (Typ I) ist mit DR3 und DR4 assoziiert und negativ mit DR2 assoziiert. Ein seltenes Allel Bf (M) wurde bei 17–25 % der Patienten mit Typ-I-Diabetes gefunden. Altersdiabetes (Typ II) weist keinen HLA-Zusammenhang auf. Hyperthyreose wird in den Vereinigten Staaten mit B8 und Dw3 in Verbindung gebracht, während sie in der japanischen Bevölkerung mit Bw35 assoziiert ist. Eine umfassendere Untersuchung gesunder und kranker Vertreter verschiedener Rassen wird zur Klärung der Frage universeller HLA-Marker beitragen. Beispielsweise kommt das B27-Antigen, das bei gesunden Japanern selten vorkommt, bei Patienten mit Morbus Bechterew häufig vor. Ebenso ist DR4 ein Blattlausmarker für Typ-I-Diabetes bei allen Rassen. Manchmal ist ein HLA-Marker eindeutig nur mit einem Teil der Symptome innerhalb eines Syndroms verbunden. Beispielsweise ist Myasthenia gravis bei Patienten ohne Thymom viel stärker mit den B8- und DR3-Antigenen assoziiert, und Multiple Sklerose ist bei Personen mit einem schnell fortschreitenden Krankheitsverlauf viel stärker mit dem DR2-Antigen assoziiert. Das Goodpasture-Syndrom, das mit einer Autoimmunschädigung der glomerulären Basalmembranen einhergeht, die idiopathische membranöse Glomerulonephritis, die Autoimmunprozesse mit der Bildung von Antikörpern gegen glomeruläre Antigene widerspiegelt, sowie die Gold-induzierte membranöse Nephritis sind signifikant mit HLA-DR assoziiert.

Tabelle 63-3. Mit HLA-Antigenen assoziierte Krankheiten

Unausgeglichene Haftung. Obwohl die Verteilung der HLA-Allele je nach Rasse und ethnischer Population unterschiedlich ist, ist das auffälligste Merkmal der Populationsgenetik von HLA-Antigenen das Vorhandensein eines Bindungsungleichgewichts für einige A- und B-Antigene, B- und C-Antigene, B-, D- und Komplement-Loci. Ein Bindungsungleichgewicht bedeutet, dass Antigene von eng verbundenen Loci häufiger zusammen gefunden werden, als dies unter der Annahme einer zufälligen Assoziation zu erwarten wäre. Ein klassisches Beispiel für ein Bindungsungleichgewicht ist die Assoziation des AHLA-A1-Locus-Antigens mit dem HLA-B8-Locus-B-Antigen bei Personen westeuropäischer Abstammung. Das gleichzeitige Vorhandensein von A1 und B8, berechnet anhand der Häufigkeit ihrer Gene, sollte mit einer Häufigkeit von 0,17 beobachtet werden. 0,11, also etwa 0,02. Während die beobachtete Häufigkeit ihrer Koexistenz 0,08 beträgt, also viermal größer als erwartet, und der Unterschied zwischen diesen Werten 0,06 beträgt. Der letzte Wert wird als Delta (?) bezeichnet und dient als Maß für das Ungleichgewicht. Ein Bindungsungleichgewicht wurde auch für andere Haplotypen der A- und B-Loci festgestellt: A3 und B7, A2 und B 12, A29 und B 12, A11 und Bw35. Für einige D-Zonen-Determinanten war ein Bindungsungleichgewicht mit B-Locus-Antigenen vorhanden beschrieben (zum Beispiel DR3 und AT 8); sowie für Antigene der B- und C-Loci. Serologisch nachweisbare HLA-Antigene dienen als Marker für Gene eines gesamten Haplotyps innerhalb einer Familie und als Marker für bestimmte Gene in einer Population, jedoch nur bei Vorliegen eines Bindungsungleichgewichts.

Die Bedeutung des Kopplungsungleichgewichts ist groß, da solche Genassoziationen zu spezifischen Funktionen führen können. Der Selektionsdruck während der Evolution kann ein wesentlicher Faktor für die Persistenz bestimmter Genkombinationen in Genotypen sein. Beispielsweise gibt es eine Theorie, dass A1 und B8 sowie einige Determinanten von D und anderen Regionen einen selektiven Vorteil angesichts von Epidemien von Krankheiten wie Pest oder Pocken bieten. Es ist jedoch auch möglich, dass die Nachkommen von Menschen, die solche Epidemien überlebt haben, weiterhin anfällig für andere Krankheiten sind, weil ihr einzigartiger Genkomplex nicht ausreichend auf andere Umweltfaktoren reagiert. Die Hauptschwierigkeit dieser Hypothese besteht in der Annahme, dass die Selektion auf mehrere Gene gleichzeitig einwirkt und dadurch das Auftreten der beobachteten Werte von A gewährleistet, die Notwendigkeit komplexer Wechselwirkungen zwischen den Produkten verschiedener Loci des MHC-Komplexes jedoch nur der Anfang ist Verknüpfung der beobachteten Phänomene und Selektion kann das Ungleichgewicht der Mehrfachverknüpfung verstärken. Die Erhaltung einiger der oben genannten häufigen Haplotypen stützt diese Ansicht.

Andererseits erklärt die Selektionshypothese nicht unbedingt das Verknüpfungsungleichgewicht. Wenn eine Population, der einige Antigene fehlen, mit einer anderen gekreuzt wird, die durch eine hohe Häufigkeit dieser Antigene im Gleichgewicht gekennzeichnet ist,? kann nach mehreren Generationen auftreten. Zum Beispiel Aufbau? für A1 und B8, die in Populationen in Ost-West-Richtung von Indien bis Westeuropa vorkommen, kann auf der Grundlage der Migration und Assimilation der Bevölkerung erklärt werden. In kleinen Gruppen kann das Ungleichgewicht auf Kompatibilität, Gründereffekte und genetische Drift zurückzuführen sein. Schließlich resultieren einige Fälle von Bindungsungleichgewichten aus nicht-zufälligem Crossover während der Meiose, da Chromosomensegmente mehr oder weniger zerbrechlich sein können. Ob aufgrund von Selektionsdruck oder Crossing-Over-Einschränkungen, das Bindungsungleichgewicht kann innerhalb weniger Generationen verschwinden. Im HLA-Genkomplex gibt es eine große Anzahl nicht-zufälliger Assoziationen, und die Identifizierung ihrer Ursachen kann Einblick in die Mechanismen geben, die der Krankheitsanfälligkeit zugrunde liegen.

Zusammenhalt und Verbände. In der Tabelle 63-2 listet Krankheiten auf, die als Beispiel für die Verknüpfung mit HLA dienen, wenn erbliche Merkmale innerhalb der Familie durch die entsprechenden Haplotypen gekennzeichnet sind. Beispielsweise werden ein Mangel an C2, 21-Hydroxylase und idiopathische Hämochromatose rezessiv vererbt, mit teilweisem Mangel bei Heterozygoten. Diese genetischen Störungen sind ebenfalls HLA-assoziiert und werden durch einen Überschuss bestimmter HLA-Allele bei nicht verwandten betroffenen Personen verursacht. Ein C2-Mangel ist normalerweise mit den Haplotypen HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2 verbunden, und bei der idiopathischen Hämochromatose manifestiert sich sowohl eine Verknüpfung als auch eine starke Assoziation zwischen HLA-A3 und B 14. Hierbei liegt ein hohes Maß an Verknüpfungsungleichgewicht vor Der Fall wird durch Mutationen bei der Person verursacht, die als Ursache diente; Darüber hinaus reichte die Zeitspanne, die der Genpool benötigte, um wieder ins Gleichgewicht zu kommen, nicht aus. Aus dieser Sicht sind HLA-Gene einfache Marker verknüpfter Gene. Andererseits kann eine Interaktion mit bestimmten HLA-Allelen erforderlich sein, damit sich eine bestimmte Störung manifestiert. Die letztere Hypothese würde die Erkennung einer höheren Mutationsrate mit der Expression defekter Gene erfordern, was nur unter der Bedingung der Verknüpfung mit bestimmten HLA-Genen auftritt.

Morbus Paget und spinozerebelläre Ataxie sind HLA-verknüpfte autosomal-dominant vererbte Erkrankungen; Sie kommen bei mehreren Familienmitgliedern gleichzeitig vor. Morbus Hodgkin ist eine Manifestation eines HLA-assoziierten rezessiven Erbfehlers. Bei diesen Krankheiten wurden keine HLA-Assoziationen gefunden, was auf eine anfängliche Vielzahl von „Begründern“ dieser Krankheiten mit Mutationen schließen lässt, die mit verschiedenen HLA-Allelen assoziiert sind.

Die Verknüpfung mit HLA lässt sich leicht feststellen, wenn Dominanz und rezessive Merkmale leicht zu unterscheiden sind, d. h. wenn die Expressivität hoch ist und der Prozess durch einen Defekt in einzelnen Genen bestimmt wird. In den meisten Zusammenhängen spiegeln HLA-Marker Risikofaktoren wider, die an der Umsetzung und Modulation der Immunantwort unter dem Einfluss mehrerer Gene beteiligt sind. Ein Beispiel für eine polygene Immunerkrankung ist die atonische Allergie, bei der eine HLA-Assoziation möglicherweise nur bei Personen mit niedrigen genetisch kontrollierten (nicht auf HLA zurückzuführenden) IgE-Produktionsniveaus erkennbar ist. Ein weiteres Beispiel dieser Art ist der IgA-Mangel (siehe Tabelle 63-3) im Zusammenhang mit HLA-DR3.

Klinische Bedeutung des HLA-Systems. Der klinische Wert der HLA-Typisierung für die Diagnose beschränkt sich auf die Bestimmung von B27 bei der Diagnose einer Spondylitis ankylosans; Allerdings werden in diesem Fall 10 % der falsch positiven und falsch negativen Ergebnisse beobachtet. Die Untersuchung von HLA ist auch in der Praxis der genetischen Beratung zur Früherkennung von Krankheiten in Familien mit idiopathischer Hämochromatose, angeborener Nebennierenhyperplasie im Zusammenhang mit Steroidhydroxylase-Mangel, wertvoll, insbesondere wenn die HLA-Typisierung an durch Amniozentese gewonnenen Zellen durchgeführt wird. Der hohe Grad an Polymorphismus im HLA-System macht es zu einem wertvollen Werkzeug zum Testen verschiedener zellulärer Medikamente, insbesondere in der forensischen Praxis. Einige Krankheiten wie Diabetes mellitus Typ I und andere, für die HLA-Assoziationen angezeigt sind, erfordern eine zusätzliche Untersuchung der Rolle von Komponenten des HLA-Systems bei der Pathogenese dieser Krankheiten

Genetik des Haupthistokompatibilitätskomplexes
In den 20er Jahren des 20. Jahrhunderts wurden im Jackson Laboratory (Bar Harbor, USA) groß angelegte Arbeiten durchgeführt, um durch langfristige Inzucht genetisch reine Mäuselinien zu erhalten. In Experimenten mit Interline-Tumortransplantation haben Mitarbeiter dieses Labors J.D. G.D. Little, G. Snell und andere amerikanische Forscher haben die Existenz von mehreren Dutzend (mehr als 30) genetischen Loci nachgewiesen, deren Unterschiede zur Abstoßung transplantierter Gewebe führen. Sie wurden als Histokompatibilitätsorte (H-Loci, von engl. Histocompatibility) bezeichnet. Gleichzeitig löste der englische Immunologe P. Gorer ein ähnliches Problem, indem er die Blutgruppen von Mäusen untersuchte. 1948 wurde in einer gemeinsamen Arbeit von J. Snell und P. Gorer der Histokompatibilitätsort beschrieben, der die schwerste Abstoßungsreaktion bestimmt. Es wurde H-2 genannt, weil es dem Gen für die 2. Blutgruppe von Mäusen entsprach. Die komplexe Struktur dieses genetischen Komplexes, der eine sehr große Anzahl von Genen umfasst, wurde bald festgestellt. Zu diesem Zeitpunkt war die immunologische Natur der Transplantatabstoßung bereits nachgewiesen und es war klar, dass die Auswirkung der Inkompatibilität an H-Loci auf Unterschiede in den Antigenen zurückzuführen war, die von den Genen dieses Locus kodiert wurden. Solche Antigene wurden Alloantigene oder Histokompatibilitätsantigene genannt.
In den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts beschrieb der französische Immunhämatologe J. Dausset mehrere Leukozytenantigene, die einigen Allelprodukten von H-2 ähnelten. Bald postulierte J. Dosset zusammen mit anderen Spezialisten für Transplantationsgenetik, basierend auf einer Analyse der bis dahin gesammelten Daten über menschliche Alloantigene, die Existenz eines genetischen Komplexes beim Menschen, der dem H-2-Locus von Mäusen ähnelt. Mehrere Alloantigene, die zuvor durch die Verwendung von Seren von Frauen entdeckt wurden, die mehrfach entbunden hatten, wurden als zu diesem Komplex gehörend identifiziert. Diese Seren enthielten Antikörper gegen fetale Alloantigene. Der entdeckte genetische Komplex erhielt den Namen HLA (für Humane Leukozytenantigene). Ähnliche Komplexe wurden bei allen untersuchten Säugetieren und Vögeln gefunden. In diesem Zusammenhang wurde eine allgemeine Bezeichnung für genetische Komplexe dieser Art eingeführt – MHC (von Major Histocompatibility Complex). Diese Bezeichnung wurde auf Genprodukte übertragen – MHC-Antigene.
Der H-2-Komplex ist auf dem Mauschromosom 17 lokalisiert; HLA-Komplex – auf dem kurzen Arm des menschlichen Chromosoms 6 (6p). Die Struktur des menschlichen HLA-Locus ist in Abb. schematisch dargestellt. 3.28. Es nimmt viel in Anspruch

Reis. 3.28. Karte der Gene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) am Beispiel des humanen Leukozytenantigenkomplexes (HLA). Der Chromosomenabschnitt ist in 4 Segmente unterteilt, die in der Abbildung nacheinander dargestellt sind. Rechts sind die Nummern der 3'-Nukleotide jedes Segments aufgeführt.

Raum - 4 Millionen Nukleotidpaare und enthält mehr als 200 Gene. Es gibt 3 Klassen von MHC-Genen – I, II und III. Produkte von Genen der Klassen I und II, die sich im 3'- bzw. 5'-Teil des Komplexes befinden, sind an der Abstoßung inkompatibler Transplantate und der Präsentation von Antigenen gegenüber T-Zellen beteiligt. Ursprünglich wurden sie nach der Induktion einer überwiegend humoralen (Klasse I) oder zellulären (Klasse II, etwas später als Klasse I beschrieben) Immunität durch ihre Produkte unterteilt. Es gibt zwei Gruppen von Klasse-I-Genen. Das erste wird von den Genen A, B und C gebildet, die durch einen beispiellos hohen Polymorphismus gekennzeichnet sind – mehrere Hundert ihrer Allelformen sind bekannt (z. B. HLA-B – 830) – siehe Tabelle. 3.7. Dabei handelt es sich um klassische Klasse-I-Gene. Eine weitere Gruppe bilden die nichtklassischen Gene E, F, G, H (Gene mit begrenztem Polymorphismus). An der Antigenpräsentation gegenüber T-Lymphozyten sind nur Produkte klassischer Klasse-I-Gene beteiligt.
Tabelle 3.7. Polymorphismus der Gene des menschlichen Leukozytenantigens (HLA).

Ende des Tisches. 3.7

Klasse	Ort	Anzahl der durch DNA-Typisierung identifizierten Allele
II	HLA-DRA	3
	HLA-DRB1	463
	HLA-DRB2-9	82
	HLA-DQA1	34
	HLA-DQB1	78
	HLA-DPA1	23
	HLA-DPB1	125
	HLA-DOA	12
	HLA-Geburtsdatum	9
	HLA-DMA	4
	HLA-DMB	7
Gesamt		2478

Auch MHC-Klasse-II-Gene umfassen mehrere Varianten. Die Produkte der Gene DR (a und b), DP (a und b) und DQ (a und b), die die entsprechenden Polypeptidketten von Molekülen kodieren, sind direkt an der Antigenpräsentation beteiligt. In allen Fällen zeichnen sich β-Ketten-Gene durch einen deutlich höheren Polymorphismus aus als α-Ketten-Gene. Die spätere Entdeckung dieser Gene ist mit Schwierigkeiten bei der Identifizierung ihrer Produkte verbunden: Seren von multiparen Frauen, die zur Identifizierung von MHC-Produkten verwendet wurden, enthielten fast ausschließlich Antikörper gegen MHC-Moleküle der Klasse I. Mit ihrer Hilfe wurden ausschließlich alloantigene Varianten des HLA-DRB-Gens identifiziert. Um Klasse-II-Moleküle zu identifizieren, wurde eine gemischte Kultur von Lymphozyten (d. h. eine T-Zell-Reaktion) verwendet, die viel weniger Möglichkeiten bietet, die Feinheiten antigener Unterschiede zu erkennen. Derzeit werden Antigene beider Klassen durch die Polymerase-Kettenreaktion bestimmt (d. h. es werden Gene bestimmt und nicht wie zuvor ihre Produkte). Klasse II umfasst mehrere Gene mit einem geringen Grad an Polymorphismus, deren Produkte das Antigen nicht präsentieren, aber an seiner intrazellulären Verarbeitung beteiligt sind (TAP-, LMP-Gene) oder zum Einbau des antigenen Peptids in MHC-II-Moleküle beitragen ( HLA-DM, HLA-DO).
MHC-Klasse-III-Gene sind, wie bereits erwähnt, nicht an Histokompatibilitätsmolekülen und deren Präsentation beteiligt. Sie kodieren für einige Komplementkomponenten, Zytokine der Familie der Tumornekrosefaktoren und Hitzeschockproteine.
Die Struktur des Maus-H-2-Locus ähnelt der Struktur des oben beschriebenen menschlichen HLA-Locus. Der Hauptunterschied betrifft die Lokalisierung der Klasse-I-Gene (K und D), die bei Mäusen räumlich getrennt sind, während die Position der Klasse-II- (A, E) und III-Gene der im menschlichen HLA-Locus entspricht.

MHC-Moleküle sind polymorphe Produkte der Haupthistokompatibilitätskomplexklassen I und II
Trotz der erheblichen Ähnlichkeit in der allgemeinen Struktur der MHC-Moleküle der Klassen I und II weisen sie eine Reihe von Unterschieden auf. Ein Diagramm der Domänenstruktur dieser Moleküle ist in Abb. dargestellt. 3.29. Moleküle beider Typen bestehen aus zwei Polypeptidketten mit 1–3 Domänen (Tabelle 3.8). Jede Domäne enthält etwa 90 Aminosäurereste. MHC-Moleküle der Klassen I und II haben ähnliche Molekulargewichte, etwa 60 kDa.

Reis. 3.29. Schema der Struktur von MHC-Molekülen

Tabelle 3.8. Eigenschaften von Polypeptidketten von HLA-Molekülen der Klassen I und II

Molekül	Kettenname	zu ihr Ö UM zu ihr S o A	Extrazellulär Domänen	1 ICH O. g 1 | Ф Z, 2 ? *^j in Herr z n *	Nummer S-S-Verbindungen	Anzahl der Reste in Domänen
						1 ICH UM N F H f in I 3 CQ Q	1 Yu S F S « « 3 und I sie shch N ungefähr.	ICH* Ein * ^ m O und 2 o? n S I Y I 2
HLA-Klasse I	„1	45	ab ^ a3	Es gibt	2	90-90-90	25	30
	v2-micro Globlin	12	v2-micro Globulin	Nein	0	100	-	-
HLA-Klasse II	A	33-35	ai, a2	Es gibt	1	90-90	25	variiert
	V	29	Pi, v2	Es gibt	2	90-90	25	variiert

In Klasse-I-Molekülen unterscheiden sich die Polypeptidketten stark voneinander. Kette a besteht aus drei extrazellulären Domänen, von denen die dritte (neben der Membran) zur Immunglobulin-Superfamilie gehört und die anderen beiden eine andere Struktur haben, die wir weiter unten betrachten werden. a-Kette ist in der Membran verankert; Zusätzlich zur Transmembranregion verfügt es über eine kurze zytoplasmatische Region (30 Reste), die keine enzymatische Aktivität aufweist und nicht mit Enzymen assoziiert ist. Die β-Kette, auch P2-Mikroglobulin genannt, gehört zur Immunglobulin-Superfamilie. Es ist nichtkovalent mit der a3-Domäne der a-Kette verbunden und verfügt über keine Transmembranregion. p2-Mikroglobulin wird von einem Gen kodiert, das sich außerhalb des MHC-Komplexes (auf Chromosom 15) befindet. Die beschriebene Struktur ist charakteristisch für menschliche HLA-A-, HLA-B- und HLA-C-Moleküle sowie für H-2K- und H-2D-Moleküle der Maus und MHC-I-Moleküle aller anderen Tierarten.
MHC-II-Moleküle haben auch die gleiche Struktur für menschliches HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR sowie Maus-H-2A und H-2E. Sie bestehen aus 2 Ketten ähnlicher Struktur - a und p. Beide Ketten durchdringen die Membran, haben 2 Domänen im extrazellulären Teil und eine kurze (12–15 Reste) zytoplasmatische Region. Die an die Membran angrenzenden a2- und p2-Domänen gehören zur Immunglobulin-Superfamilie, und die distalen Domänen aj und Pj ähneln strukturell den a1- und a2-Domänen von MHC-I-Molekülen.
Somit enthalten alle MHC-Moleküle insgesamt 2 membrannahe Domänen der Immunglobulin-Superfamilie und 2 distale Domänen einer anderen (ähnlichen) Struktur. Distale Domänen in MHC-I-Molekülen werden durch eine Kette (a) und in MHC-II-Molekülen durch verschiedene Ketten (a und p) gebildet. Es sind diese distalen Domänen von MHC-Molekülen, die das antigene Peptid binden und eine Schlüsselrolle bei der Bildung des TCR-Liganden spielen.
Die schematische Struktur von Antigen-bindenden Hohlräumen (oder Rillen, Schlitzen – aus dem Englischen – Rille) ist in Abb. dargestellt. 3.30. Hohlräume haben einen Boden und Wände. Der Boden ist ein flacher Bereich, der mit dem p-Faltblatt-Teil (N-terminal) der Domänen der Polypeptidkette ausgekleidet ist, während die Wände durch die C-terminalen α-helikalen Teile der Domänen gebildet werden. In MHC-I-Molekülen wird diese gesamte Struktur durch eine kontinuierliche Polypeptidkette aus a1- und a2-Domänen einer einzelnen a-Kette gebildet, während in MHC-II-Molekülen der Peptidbindungshohlraum durch Domänen zweier verschiedener Ketten gebildet wird (a1- und Pj-Domänen der entsprechenden Ketten) im Bereich des b-strukturierten Rillenbodens nebeneinander liegen.
Wir haben oben über den extrem hohen Polymorphismus klassischer MHC-Moleküle beider Klassen gesprochen: Es gibt mehrere hundert Allelvarianten von Genen und damit auch ihrer Proteinprodukte. Wenn wir die Position verschiedener Aminosäurereste dem Diagramm von MHC-Molekülen überlagern, stellt sich heraus, dass sie sich erstens hauptsächlich in den distalen Domänen befinden (a1 und a2 – in MHC-I-Molekülen, a1 und Pj – in MHC- Zweitens sind sie fast ausschließlich mit den Wänden der Antigenbindungshöhle verbunden. In MHC-II-Molekülen überwiegt die Variabilität in dem Teil der Wände, der von der r-Domäne gebildet wird. Somit weist dieser Hohlraum eine Standardorganisation auf, aber je nach MHC-Genotyp variieren die feinen Details seiner Struktur. Die Affinität verschiedener Peptide zur Antigenbindung

Reis. 3.30. Dreidimensionale Modelle der Struktur von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes. Räumliche Modelle von MHC-Molekülen aus verschiedenen Blickwinkeln (nach Bjorkman et al., 1987)

Die Lücke der MHC-Moleküle variiert in einem weiten Bereich. Eine Affinität von etwa 10-5 M gilt als recht hoch.
Lassen Sie uns einen sehr wichtigen Umstand hervorheben, der die Variabilität von Schlüsselmolekülen des Immunsystems betrifft. Ein außergewöhnlich hohes Maß an Variabilität ist sowohl für Antigen-erkennende Strukturen (Antikörper, TCR) als auch für MHC-Moleküle, die am Aufbau des TCR-Liganden beteiligt sind, charakteristisch. Allerdings sind alle Varianten von Antikörpern und TCR (ca. 106) in einem Organismus vorhanden Produkte von Genen, die gleichzeitig darin vorhanden sind, während sich die Variabilität von MHC-Molekülen darin manifestiert

Ebene der menschlichen und tierischen Populationen, während es in jedem spezifischen Organismus nicht mehr als 2 Varianten von Molekülen geben kann - Produkte allelischer Gene. Wenn wir bedenken, dass eine Person über 8 hochpolymorphe MHC-Gene verfügt (A, B, C sowie die p-Gene DP, DQ und DR und die a-Gene DP und DQ), dann kann die Anzahl der Varianten von MHC-Polypeptidketten nicht überschritten werden 16.
MHC-I- und MHC-II-Moleküle sind auf der Zelloberfläche vorhanden, unterscheiden sich jedoch deutlich in der Gewebeverteilung. MHC-I-Moleküle sind auf fast allen kernhaltigen Zellen des Körpers vorhanden und fehlen auf Erythrozyten und Zotten-Trophoblastenzellen. Jede Zelle enthält typischerweise etwa 7.000 MHC-I-Moleküle. Ihre Expressionsdichte kann sich unter dem Einfluss verschiedener Faktoren, insbesondere Zytokinen, verändern. MHC-II-Moleküle sind auf der Oberfläche einer begrenzten Anzahl von Zelltypen vorhanden. Sie werden hauptsächlich auf APCs – dendritischen Zellen, B-Lymphozyten und aktivierten Makrophagen – exprimiert. Der Gehalt an Molekülen auf der Oberfläche dieser Zellen variiert stark. Eine dendritische Zelle enthält typischerweise etwa 100.000 MHC-II-Moleküle. Unter bestimmten Bedingungen (z. B. bei einer Entzündung) können sie auf der Oberfläche anderer aktivierter Zellen erscheinen – Epithel-, Endothelzellen usw. Der klassische Induktor von MHC-II-Molekülen ist IFNy. Ein Merkmal der MHC-Membranmoleküle ist ihr schneller Austausch auf der Zelloberfläche, der insbesondere für MHC-I charakteristisch ist (die Erneuerungszeit des Moleküls beträgt etwa 6 Stunden).
Eine besondere Gruppe antigenpräsentierender Moleküle bilden Homologe von MHC-I-Produkten – CD1-Moleküle (CD1a, CD1b, CD1c und CD1d), die von fünf polymorphen Genen (CD1 A-D) kodiert werden, die beim Menschen auf Chromosom 1 lokalisiert sind. In ihrer Struktur CD1-Moleküle ähneln MHC-I (Homologie beträgt 20–25 %). Sie haben eine ähnliche Domänenstruktur (Domänen aj, a2 und a3). CD1 sind Transmembranproteine, die mit dem p2-Mikroglobulinmolekül assoziiert sind. Das Molekulargewicht des Proteinteils des CDl-Komplexes beträgt 33 kDa. Die aj- und a2-Domänen bilden einen Antigen-bindenden Hohlraum, der an beiden Enden geschlossen ist (wie bei MHC-I-Molekülen). Seine Kapazität ist etwas größer als die von MHC-I-Molekülen. CD1 bindet bakterielle und autologe Lipide (Diacylglycerin, Mykolsäure usw.) und Lipopeptide. CD1d unterscheidet sich in einer Reihe von Eigenschaften von anderen CD1-Molekülen. Dieses Molekül bindet autologe Glykolipide. Sein bekanntester Ligand ist a-Galactosylceramid. Die Moleküle CD1a, CD1b und CD1c werden auf der Oberfläche dendritischer Zellen, Monozyten und Makrophagen exprimiert, und beim Menschen dient CD1c als Marker für die gesamte Population dendritischer Zellen und CD^ - für Langerhans-Zellen. CD1d wird in geringen Mengen auf dendritischen Zellen (außer Langerhans-Zellen), Monozyten und Makrophagen exprimiert.