Cytochrom P450 und Pharmakokinetik von Arzneimitteln. Mikrosomale Oxidation erhöht die Reaktivität von Molekülen. Geschichte von Cytochrom p450

Cytochrome P450

Die Cytochrom P-450-Superfamilie (CYP-450) ist für die mikrosomale Oxidation verantwortlich und ist eine Gruppe von Enzymen mit vielen Isoformen (mehr als 1000), die nicht nur Medikamente metabolisieren, sondern auch an der Synthese von Steroidhormonen, Cholesterin und anderen beteiligt sind Substanzen.

Die meisten Cytochrome wurden in Hepatozyten sowie in Organen wie Darm, Nieren, Lunge, Gehirn und Herz gefunden. Basierend auf der Homologie der Nukleotid- und Aminosäuresequenzen werden Cytochrom-Isoenzyme in Familien eingeteilt, die wiederum in Unterfamilien unterteilt werden. Vertreter verschiedener Familien unterscheiden sich in Substratspezifität und Aktivitätsregulatoren (Induktoren und Inhibitoren). Allerdings können einzelne Familienmitglieder eine „Kreuz“-Spezifität und „Kreuz“-Induktoren und -Inhibitoren aufweisen. So wurde gezeigt, dass das antivirale Medikament Ritonavir durch sieben Enzyme (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) metabolisiert wird und Cimetidin vier Enzyme (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) hemmt. Die wichtigsten für die Biotransformation von Arzneimitteln sind die Cytochrome CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Der relative Beitrag verschiedener Cytochrome und anderer Entgiftungsenzyme der Phase I zum Arzneimittelstoffwechsel ist in Abbildung 7.2.2 dargestellt.

Jedes Cytochrom-P-450-Isoenzym wird von einem eigenen Gen kodiert, das auf verschiedenen Chromosomen lokalisiert ist. Einige dieser Gene weisen eng beieinander liegende Pseudogene (nicht exprimierte Kopien) auf, was Gentests erheblich erschwert.

Aufgrund des Polymorphismus der Stoffwechselgene kann die Aktivität der entsprechenden Enzyme bei verschiedenen Individuen deutlich variieren. Abhängig von diesen interindividuellen Merkmalen werden drei Gruppen von Individuen unterschieden, die sich in der Aktivität eines bestimmten Stoffwechselenzyms unterscheiden. Dies sind die sogenannten „extensiven“ Metabolisierer – Personen mit einer normalen Stoffwechselrate von Arzneimitteln (der Hauptteil der Bevölkerung), „langsame“ Metabolisierer (Personen mit einer verringerten Stoffwechselrate bestimmter Arzneimittel) und „schnelle“ ( „überaktive“) Metabolisierer – Personen mit einer erhöhten Biotransformationsrate einiger Medikamente. Der Anteil der „langsamen“ und „schnellen“ Metabolisierer einzelner Stoffwechselenzyme zeigt deutliche Unterschiede zwischen den Populationen. Gleichzeitig wird nicht immer eine vollständige Korrelation von Genotyp und Phänotyp bei der Geschwindigkeit des Arzneimittelstoffwechsels beobachtet, was auf die Notwendigkeit hindeutet, bei der Genotypisierung von Stoffwechselenzymen eine biochemische Kontrolle einzusetzen.

Betrachten wir die funktionellen Merkmale des Polymorphismus der Hauptgene der CYP-450-Cytochrom-Superfamilien, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind. Detaillierte Informationen zu den Eigenschaften von Stoffwechselenzymen, ihren Substrateigenschaften und ihrem genetischen Polymorphismus finden sich in einer Reihe inländischer Monographien und Lehrbüchern zur klinischen Pharmakogenetik.

Die P-450-CYP1-Familie verstoffwechselt einen relativ geringen Anteil an Xenobiotika. Die wichtigsten davon sind polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK), die Hauptbestandteile von Tabakrauch.

Eine besonders wichtige Rolle kommt dabei den auf Chromosom 15 lokalisierten Genen CYP1A1 und CYP1A2 zu. Die Expression beider Gene wird durch den Komplex reguliert, den der Ah-Rezeptor mit dem induzierenden PAH-Molekül bildet, der in den Zellkern eindringt und deren Expression gezielt stimuliert Gene.

CYP1A1 kodiert für ein Protein mit Arylhydrogencarbonat-Hydroxylase-Aktivität, das den anfänglichen Metabolismus von PAKs steuert, was zur Bildung von Karzinogenen führt (z. B. Benzopyren, das beim Rauchen entsteht). Der CYP1A1-Genpolymorphismus wird durch drei Punktmutationen verursacht: C4887A und A4889G im Exon 7 und T6235C in der 3'-flankierenden Region. Die G4889(Val)+C6235-Substitution ist durch das Auftreten des „schnellen“ Allels *2B gekennzeichnet. Es ist dreimal aktiver als das Wildtyp-Allel. *2B kommt bei bis zu 7 % der Kaukasier vor und gilt als Risikofaktor für Lungenkrebs. Es hat sich gezeigt, dass bei Vorhandensein des *2B-Allels bei Rauchern das Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken, im Vergleich zu Nichtrauchern um mehr als das Siebenfache steigt. Noch größer wird das Risiko, wenn der Raucher neben dem *2B-Allel des CYP1A1-Gens auch ein „minderwertiges“ Allel des GSTM1-Gens besitzt. Die Allele *2A (C6235) und *4 (A4887(Asp) kommen in der Bevölkerung nur mit einer Häufigkeit von 1-3 % vor. Gleichzeitig ist das *2A-Allel mit einer erblichen Veranlagung für Leukämie und Resistenz gegenüber medikamentöser Therapie verbunden für diese Krankheit.

Das CYP1A2-Genprodukt metabolisiert nur PAKs, aber auch Verbindungen wie Koffein, Theophyllin usw. Es wurde gezeigt, dass das Vorhandensein des *1A-Allels des CYP1A2-Gens den Metabolismus von Arzneimitteln wie Koffein, Deazepam, Verapamil, Methadon, Theophyllin, Östradiol.

Die P-450-CYP2-Familie wird durch eine Gruppe funktionell bedeutendster Enzyme repräsentiert, die eine große Anzahl verschiedener Medikamente metabolisieren. Ihre Aktivität zeigt eine ausgeprägte Abhängigkeit vom genetischen Polymorphismus.

Die CYP2A-Unterfamilie ist das wichtigste Isoenzym dieser Unterfamilie. Es ist an der Umwandlung von Nikotin in Cotinin, an der Hydroxylierung von Cumarin und Cyclophosamid beteiligt und trägt zum Stoffwechsel von Ritonavir, Paracetamol und Valproinsäure bei. CYP2A6 ist an der Bioaktivierung von Tabakrauchbestandteilen – Nitrosaminen – beteiligt, die Lungenkrebs verursachen. Das CYP1A6-Gen befindet sich auf Chromosom 19 am Locus 19q13.2. Das Gen wird hauptsächlich in der Leber exprimiert. Es konnte gezeigt werden, dass das *4-Allel des CYP1A6-Gens protektiv ist, also mit einem geringeren Lungenkrebsrisiko verbunden ist. Das Vorhandensein von *2- und *3-Allelen ist mit einem verringerten Cumarin-Stoffwechsel verbunden, was bei der Dosierung dieses Arzneimittels aufgrund möglicher hepatotoxischer Wirkungen wichtig ist.

Unterfamilie CYP2B. Alle Enzyme dieser Unterfamilie werden durch Phenobarbital induziert. Das bedeutendste Enzym ist CYP2B6, das viele Zytostatika (Cyclophosamid), Virostatika (Efavirenz und Nevirapin), Antidepressiva (Bupropion), Anästhetika (Propofol) und synthetische Opioide (Methadon) verstoffwechselt und außerdem am Stoffwechsel körpereigener Steroide beteiligt ist. Das CYP2B6-Gen befindet sich am selben Ort wie das CYP2A6-Gen und wird überwiegend in der Leber exprimiert. Das Vorhandensein langsamer Allele des CYP2B6-Gens (*2, *4, *5, *6) verringert die Metabolisierungsrate antiviraler Arzneimittel, was zu einer Verringerung der Clearance führt und das Risiko von ZNS-Komplikationen erhöht.

Die CYP2C-Unterfamilie spielt eine Schlüsselrolle im Stoffwechsel vieler Medikamente. Eine gemeinsame Eigenschaft dieser Isoenzyme ist das Vorhandensein einer 4-Hydrolase-Aktivität gegen das Antikonvulsivum Mephenytoin.

Besonders wichtig für die klinische Pharmakogenetik ist die Prüfung des Polymorphismus des CYP2C9-Gens, lokalisiert im Locus 10q24. Das Gen wird hauptsächlich in der Leber exprimiert und ist der Hauptmetabolisierer von Angiotensin-Rezeptor-Inhibitoren (Losartan und Irbersartan). Seine Substrate sind außerdem Antikoagulanzien (Warfarin), zuckersenkende Arzneimittel (Glipizid), Antikonvulsiva (Phenytoin, Diazepam), Antidepressiva (Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin), Protonenpumpenhemmer (Omeprazol), nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (Diclofenac, Ibuprofen, Piroxicam), Tolbutamin. Wie bereits erwähnt, war die CYP2C9-Genpolymorphismusanalyse der erste offiziell zugelassene Gentest (siehe oben). Die Zahl der Personen mit verminderter Aktivität dieses Enzyms in der heimischen Bevölkerung beträgt bis zu 20 %. Gleichzeitig muss zur Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen die therapeutische Dosis der oben genannten Arzneimittel bei Trägern der *2- und *3-Allele des CYP2C9-Gens um das 2- bis 4-fache reduziert werden.

Das CYP2C19-Gen befindet sich am 10q24.1-q24.3-Locus und wird in der Leber exprimiert. Sein Proteinprodukt ist das Hauptenzym im Stoffwechsel von Protonenpumpenhemmern (Omeprazol) und Antikonvulsiva (Proguanil, Valproinsäure, Diazepam, Barbiturate). Die Häufigkeit seines „langsamen“ Allels (*2) in der europäischen Bevölkerung liegt zwischen 5 und 200 %.

Unterfamilie CYP2D. Cytochrom CYP2D6 verstoffwechselt etwa 20 % aller bekannten Medikamente. Das CYP2D6-Gen befindet sich auf Chromosom 22 am Locus 22q13.1. Der Hauptort seiner Expression ist die Leber. Derzeit wurden im CYP2D6-Gen mehr als 36 Allele identifiziert, von denen einige durch das Fehlen eines Proteinprodukts gekennzeichnet sind, während andere zum Auftreten eines Enzyms mit veränderten Eigenschaften führen. Substrate des CYP2D6-Enzyms sind in der klinischen Praxis weit verbreitete Arzneimittel wie Betablocker, Antidepressiva, antipsychotrope Substanzen, Antiarrhythmika, Antipsychotika, blutdrucksenkende Arzneimittel, Monooxidreduktasehemmer, Morphinderivate, Neurotransmitter (Dopamine), Analgetika und Opiate. Wenn man bedenkt, dass etwa 6-10 % der Kaukasier langsame Metabolisierer dieses Enzyms sind, ist die Notwendigkeit eines Gentests von CYP2D6 offensichtlich, um die Dosen dieser Medikamente anzupassen. Darüber hinaus sind „funktionell geschwächte“ Allele dieses Gens mit einer erblichen Veranlagung für so schwere Krankheiten wie Lungenkrebs, Darmkrebs usw. verbunden.

Unterfamilie CYP2E. Cytochrom CYP2E1 gehört zu den Ethanol-induzierbaren Enzymen. Seine Substrate sind Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylnitrosamin. Es gibt Hinweise darauf, dass CYP2E1 zusammen mit CYP1A2 an der Umwandlung von Paracetamol in N-Acetylbenzochinonimin beteiligt ist, das eine starke hepatotoxische Wirkung hat. Darüber hinaus ist es das wichtigste Isoenzym einer Gruppe von Cytochromen, die das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin oxidieren, was wiederum zur Bildung atherosklerotischer Plaques führt. Das CYP2E1-Gen befindet sich am 10q24.3-qter-Locus und wird in der Leber von Erwachsenen exprimiert. Der Taq1-Polymorphismus im CYP2E1-Gen führt zu einer Verringerung der Aktivität dieses Enzyms. M/M-Homozygoten für das abgeschwächte Allel des CYP2E1-Gens zeigen aufgrund ihrer verzögerten Entgiftung eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber den oben genannten Arzneimitteln.

Cytochrom P-450 CYP3-Familie

Die CYP3A-Unterfamilie ist die zahlreichste. Es macht etwa 30 % aller Cytochrom P-450-Isoenzyme in der Leber und 70 % aller Isoenzyme der Magen-Darm-Traktwand aus. Am bedeutendsten sind die Enzyme CYP3A4 und CYP3A5, deren Gene sich am Locus 7q22.1 befinden. Das CYP3A4-Gen wird überwiegend in der Leber exprimiert, während CYP3A5 im Magen-Darm-Trakt exprimiert wird.

Das Enzym CYP3A4 verstoffwechselt über 60 % aller Medikamente und spielt eine wichtige Rolle im Testosteron- und Östrogenstoffwechsel. Allelvarianten des CYP3A4-Gens sind sehr zahlreich, die Daten zu ihrer Wirkung auf die Pharmakokinetik der jeweiligen Medikamente sind jedoch widersprüchlich.

Das CYP3A5-Enzym metabolisiert einige der Medikamente, mit denen CYP3A4 interagiert. Es wurde gezeigt, dass das Vorhandensein des *3-Allels des CYP3A5-Gens zu einer Verringerung der Clearance von Arzneimitteln wie Alprazolam, Midazolam und Saquinavir führt.

Paraoxonase ist ein Enzym, das für die Synthese von Paraoxonase, einem Blutplasmaprotein, verantwortlich ist. Darüber hinaus inaktiviert das Enzym Organophosphate, Organophosphate, Carbamate und Essigsäureester. Einige dieser Stoffe sind chemische Kampfstoffe – Sarin, Soman, Tabun. Von den drei bekannten Isoformen ist PON1 die wichtigste. Sein Gen befindet sich am 7q21.3-Locus. Der bedeutendste und am besten untersuchte Polymorphismus ist der Ersatz von Arginin durch Glutamin an Position 192 (L/M-Polymorphismus). Es wurde gezeigt, dass das M-Allel mit einem verringerten Metabolismus von Organophosphorverbindungen verbunden ist.

Das M-Allel und der M/M-Genotyp erhöhen das Risiko, an Parkinson zu erkranken, insbesondere in Kombination mit dem 5-Allel des GSTP1-Gens, und sind mit der Bildung atherosklerotischer Plaques verbunden.

Alkohol- und Aldehyddehydrogenasen

Alkoholdehydrogenase ist ein Schlüsselenzym beim Abbau von Ethanol und anderen Alkoholen und oxidiert Alkohole zu Aldehyden. Bei Erwachsenen wird das ADH1B-Gen in der Leber exprimiert. Je nach Alter gibt es eine gewisse Dynamik seines Ausdrucksniveaus. Das ADH1B (ADH2)-Gen befindet sich am 4q22-Locus. Der am meisten untersuchte Polymorphismus ist G141A. Es hat sich gezeigt, dass das A-Allel mit einer erhöhten Aktivität des Enzyms verbunden ist, was zu einer übermäßigen Anreicherung von Stoffwechselzwischenprodukten – Aldehyden – führt, die eine ausgeprägte toxische Wirkung haben. Personen mit dem A-Allel des ADH1B-Gens haben eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Ethanol und sind weniger anfällig für Alkoholismus.

In Leberzellen sind außerdem zwei Aldehyddehydrogenasen vorhanden: ALDH1 (zytosolisch) und ALDH2 (mitochondrial). Das ALDH2-Gen befindet sich am 12q24.2-Locus; sein Produkt spielt eine Schlüsselrolle bei der Umwandlung giftiger Aldehyde in die entsprechenden Carbonsäuren, die leicht aus dem Körper entfernt werden können. ALDH2 spielt eine wichtige Rolle beim Abbau von Alkohol. Es ist bekannt, dass bei Vertretern der gelben Rasse eine Alkoholvergiftung auf das Fehlen von ALDH2 bei fast 50 % der Bevölkerung zurückzuführen ist. Polymorphismus im ALDH2-Gen führt zum Ersatz von Glu an Position 487 des Proteins (ALDH2*1-Allel) durch Lys (ALDH2*2-Allel). Das ALDH2*2-Allel kodiert für ein Enzym mit reduzierter Aktivität. Bei Heterozygoten ist die Aktivität des Enzyms um das Zehnfache reduziert. Das ALDH2-Enzym ist an der Pathogenese verschiedener alkoholbedingter Krebsarten beteiligt – hepatozelluläres Karzinom, Krebs der Speiseröhre, des Rachens und der Mundhöhle.

Intensiver Alkoholkonsum bei Personen mit ungünstigen Allelvarianten der ADH1B- und ALDH2-Gene kann zur raschen Entwicklung von Leberkomplikationen führen: Alkoholerkrankungen und Leberzirrhose.

P450 sind Membranproteine.

Das Cytochrom P450-System ist an der Oxidation zahlreicher endogener und exogener Verbindungen beteiligt. Enzyme dieser Gruppe spielen eine wichtige Rolle beim Stoffwechsel von Steroiden, Gallensäuren, ungesättigten Fettsäuren, phenolischen Metaboliten sowie bei der Neutralisierung von Xenobiotika (Medikamente, Gifte, Drogen).

Reaktionen, an denen das Cytochrom-P450-System beteiligt ist

Cytochrom P450-abhängige Monooxygenasen katalysieren den Abbau verschiedener Stoffe durch Hydroxylierung unter Beteiligung des Elektronendonors NADP H und molekularem Sauerstoff. Bei dieser Reaktion wird ein Sauerstoffatom dem Substrat hinzugefügt und das zweite zu Wasser reduziert.

Enzyme der Cytochrom-P450-Familie weisen im Gegensatz zu anderen Hämoproteinen in der Regel eine Art Aktivität und eine streng definierte Funktion auf, sind jedoch in ihren Funktionen und Arten der enzymatischen Aktivität sehr unterschiedlich und weisen häufig eine geringe Substratspezifität auf. P450 können sowohl Monooxygenase- als auch Oxygenaseaktivität aufweisen und werden daher manchmal als Oxidasen mit gemischter Funktion bezeichnet.

Durch Cytochrom P450 katalysierte Oxygenase-Reaktionen sind sehr vielfältig. Eine der häufigsten Oxidationsreaktionen von Xenobiotika ist die oxidative Dealkylierung, begleitet von der Oxidation einer an die N-, O- oder S-Atome gebundenen Alkylgruppe. Dieser Prozess findet im endoplasmatischen Retikulum (EPR) von Hepatozyten statt. Ihre Substratspezifität ist gering. Sie katalysieren am effizientesten die Oxidation unpolarer Verbindungen mit aliphatischen oder aromatischen Ringen. P450 der Leber ist unter anderem an der Oxidation von Alkoholen zu den entsprechenden Aldehyden beteiligt. Die Hydroxylierung hydrophober Verbindungen verbessert deren Wasserlöslichkeit und fördert die Ausscheidung über die Nieren. Bei verschiedenen Menschen unterscheidet sich der Satz der Cytochrome P450 im EPR aufgrund genetischer Merkmale. In diesem Zusammenhang ist die Untersuchung des P450-Enzymsystems für die Pharmakologie von großer Bedeutung. Alle anderen Enzyme der P450-Familie befinden sich auf * , und ihre katalytischen Zentren sind der Matrix zugewandt.

Eine weitere häufige Reaktionsart ist die Hydroxylierung zyklischer Verbindungen (aromatische, gesättigte und heterozyklische Kohlenwasserstoffe). Enzyme der P450-Familie können auch Hydroxylierungsreaktionen aliphatischer Verbindungen, N-Oxidation, oxidative Desaminierung und Reduktionsreaktionen von Nitroverbindungen katalysieren.

Menschliche Cytochrom-P450-Gene

Familie	Funktionen	Verbindung	Titel
CYP1	Stoffwechsel von Medikamenten und Steroiden (insbesondere Östrogen)	3 Unterfamilien, 3 Gene, 1 Pseudogen	CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1
CYP2	Arzneimittel- und Steroidstoffwechsel	13 Unterfamilien, 16 Gene, 16 Pseudogene	CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1
CYP3	Arzneimittel- und Steroidstoffwechsel (einschließlich Testosteron)	1 Unterfamilie, 4 Gene, 2 Pseudogene	CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43
CYP4	Arachidonsäurestoffwechsel	6 Unterfamilien, 12 Gene, 10 Pseudogene	CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1
CYP5	Synthese von Thromboxan A 2	1 Unterfamilie, 1 Gen	CYP5A1 (Thromboxan-Synthase A 2)
CYP7	Gallensäurebiosynthese, Beteiligung am Steroidstoffwechsel	2 Unterfamilien, 2 Gene	CYP7A1, CYP7B1
CYP8	verschieden	2 Unterfamilien, 2 Gene	CYP8A1 (Prostacyclin-Synthese), CYP8B1 (Gallensäure-Biosynthese)
CYP11	Steroidbiosynthese	2 Unterfamilien, 3 Gene	CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2
CYP17	Steroidbiosynthese, 17-alpha-Hydroxylase	1 Unterfamilie, 1 Gen	CYP17A1
CYP19	Steroidbiosynthese (Aromatase, die Östrogen synthetisiert)	1 Unterfamilie, 1 Gen	CYP19A1
CYP20	nicht installiert	1 Unterfamilie, 1 Gen	CYP20A1
CYP21	Steroidbiosynthese	2 Unterfamilien, 1 Gen, 1 Pseudogen	CYP21A2
CYP24	biologischer Abbau von Vitamin D	1 Unterfamilie, 1 Gen	CYP24A1
CYP26	Hydroxylierung von Retinolsäure	3 Unterfamilien, 3 Gene	CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1
CYP27	verschieden	3 Unterfamilien, 3 Gene	CYP27A1 (Gallensäurebiosynthese), CYP27B1 (Vitamin D3 aktivierendes 1-Alpha-Hydroxylase-Vitamin D3), CYP27C1 (Funktion nicht nachgewiesen)
CYP39	7-Alpha-Hydroxylierung von 24-Hydroxycholesterin	1 Unterfamilie, 1 Gen	CYP39A1
CYP46	Cholesterin-24-Hydroxylase	1 Unterfamilie, 1 Gen	CYP46A1
CYP51	Cholesterin-Biosynthese	1 Unterfamilie, 1 Gen, 3 Pseudogene	CYP51A1 (14-alpha Demethylase Lanosterin)

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Anmerkungen

1. , Mit. 180-181.
2. , Mit. 310-311.
3. Danielson P.B.(Englisch) // Aktueller Arzneimittelstoffwechsel. - 2002. - Bd. 3, nein. 6. - S. 561-597. - PMID 12369887 .korrigieren
4. Ortiz de Montellano, Paul R. Cytochrom P450: Struktur, Mechanismus und Biochemie. - 3. Auflage. – New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. – ISBN 0-306-48324-6.
5. , Mit. 348-349.
6. .

Literatur

• D. Nelson, M. Cox. Grundlagen der Lehninger-Biochemie: in 3 Bänden – M.: BINOM, 2014. – V. 2. – S. 348-349. - 636 S. - ISBN 978-5-94774-366-1.
• Britton G.. - Moskau: Mir, 1986. - 422 S. - 3050 Exemplare.
• Jan Kolman, Klaus-Heinrich Rehm.= Taschenatlas der Biochemie. - Moskau: Mir, 2000. - 470 S. - 7000 Exemplare.
• Ponomarenko T. M., Sychev D. A., Chikalo A. O., Berdnikova N. G., Kukes V. G.// Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. - 2012. - Nr. 1. - S. 25-28.

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Ein Auszug, der Cytochrom P450 charakterisiert

Sowohl die Gräfin als auch Sonya verstanden, dass Moskau, das Feuer Moskaus, was auch immer es war, für Natascha natürlich keine Rolle spielen konnte.
Der Graf ging wieder hinter die Trennwand und legte sich hin. Die Gräfin ging auf Natascha zu, berührte mit der nach oben gerichteten Hand ihren Kopf, wie sie es tat, als ihre Tochter krank war, berührte dann mit den Lippen ihre Stirn, als wollte sie feststellen, ob sie Fieber hatte, und küsste sie.
- Du bist kalt. Ihr zittert alle. „Du solltest ins Bett gehen“, sagte sie.
- Hinlegen? Ja, okay, ich gehe ins Bett. „Ich gehe jetzt ins Bett“, sagte Natascha.
Da Natasha heute Morgen erfahren hatte, dass Prinz Andrei schwer verwundet war und mit ihnen reiste, fragte sie nur in der ersten Minute viel, wohin? Wie? ist er gefährlich verletzt? und kann sie ihn sehen? Doch nachdem ihr gesagt wurde, dass sie ihn nicht sehen dürfe, dass er schwer verletzt sei, sein Leben aber nicht in Gefahr sei, glaubte sie offensichtlich nicht, was ihr gesagt wurde, sondern war davon überzeugt, dass sie, egal wie viel sie sagte, sie würde das Gleiche antworten, aufhören zu fragen und zu reden. Die ganze Zeit über saß Natascha mit großen Augen, die die Gräfin so gut kannte und vor deren Ausdruck die Gräfin so große Angst hatte, regungslos in der Ecke der Kutsche und saß nun genauso auf der Bank, auf der sie sich niederließ. Sie dachte über etwas nach, etwas, das sie gerade beschloss oder schon in ihrem Kopf beschlossen hatte – das wusste die Gräfin, aber was es war, wusste sie nicht, und das machte ihr Angst und quälte sie.
- Natasha, zieh dich aus, meine Liebe, leg dich auf mein Bett. (Nur der Gräfin allein wurde ein Bett auf dem Bett gemacht; mein Schoss und die beiden jungen Damen mussten auf dem Boden im Heu schlafen.)
„Nein, Mama, ich lege mich hier auf den Boden“, sagte Natascha wütend, ging zum Fenster und öffnete es. Das Stöhnen des Adjutanten war durch das offene Fenster deutlicher zu hören. Sie streckte den Kopf in die feuchte Nachtluft, und die Gräfin sah, wie ihre dünnen Schultern vor Schluchzen zitterten und gegen den Rahmen schlugen. Natasha wusste, dass es nicht Prinz Andrei war, der stöhnte. Sie wusste, dass Prinz Andrei in derselben Verbindung lag wie sie, in einer anderen Hütte auf der anderen Seite des Durchgangs; aber dieses schreckliche, unaufhörliche Stöhnen ließ sie schluchzen. Die Gräfin wechselte einen Blick mit Sonya.
„Leg dich hin, mein Lieber, leg dich hin, mein Freund“, sagte die Gräfin und berührte leicht Nataschas Schulter mit ihrer Hand. - Nun, geh ins Bett.
„Ah ja ... ich werde mich jetzt hinlegen“, sagte Natascha, zog sich hastig aus und riss die Schnüre ihrer Röcke ab. Sie zog ihr Kleid aus, zog eine Jacke an, zog die Beine an, setzte sich auf das auf dem Boden vorbereitete Bett, warf ihren kurzen, dünnen Zopf über die Schulter und begann ihn zu weben. Dünne, lange, gewohnheitsmäßige Finger wurden schnell und geschickt auseinandergenommen, geflochten und zu einem Zopf gebunden. Natashas Kopf drehte sich mit einer gewohnheitsmäßigen Geste erst zur einen, dann zur anderen Seite, aber ihre fieberhaft geöffneten Augen starrten starr geradeaus. Als das Nachtkostüm zu Ende war, ließ sich Natasha leise auf ein auf Heu ausgebreitetes Laken am Rand der Tür nieder.
„Natasha, leg dich in die Mitte“, sagte Sonya.
„Nein, ich bin hier“, sagte Natasha. „Geh ins Bett“, fügte sie genervt hinzu. Und sie vergrub ihr Gesicht im Kissen.
Die Gräfin, ich Schoss und Sonja zogen sich hastig aus und legten uns hin. Eine Lampe blieb im Zimmer. Aber im Hof ​​wurde es durch das Feuer von Maly Mytischtschi, zwei Meilen entfernt, immer heller, und die betrunkenen Schreie der Menschen summten in der Taverne, die von den Mamonov-Kosaken zerstört wurde, auf der Kette, auf der Straße und so weiter Ständig war das unaufhörliche Stöhnen des Adjutanten zu hören.
Lange Zeit lauschte Natasha den inneren und äußeren Geräuschen, die sie erreichten, und rührte sich nicht. Zuerst hörte sie die Gebete und Seufzer ihrer Mutter, das Knarren ihres Bettes unter ihr, das vertraute pfeifende Schnarchen von mir Schoss, Sonyas leises Atmen. Dann rief die Gräfin Natasha an. Natascha antwortete ihr nicht.
„Er scheint zu schlafen, Mutter“, antwortete Sonya leise. Nach einer Pause rief die Gräfin erneut, aber niemand antwortete ihr.
Kurz darauf hörte Natascha den gleichmäßigen Atem ihrer Mutter. Natasha rührte sich nicht, obwohl ihr kleiner nackter Fuß, der unter der Decke hervorlugte, zitternd auf dem nackten Boden lag.
Als würde sie den Sieg über alle feiern, schrie eine Grille in der Ritze. Der Hahn krähte in weiter Ferne, die Angehörigen reagierten. In der Taverne verstummten die Schreie, nur noch der gleiche Stand des Adjutanten war zu hören. Natascha stand auf.
- Sonya? schläfst du? Mama? Sie flüsterte. Niemand antwortete. Natasha stand langsam und vorsichtig auf, bekreuzigte sich und trat vorsichtig mit ihrem schmalen und flexiblen nackten Fuß auf den schmutzigen, kalten Boden. Das Dielenbrett knarrte. Sie bewegte schnell ihre Füße, rannte wie ein Kätzchen ein paar Schritte und ergriff den kalten Türbügel.
Es schien ihr, als würde etwas Schweres, gleichmäßig Schlagendes an alle Wände der Hütte klopfen: Es klopfte ihr Herz, das vor Angst, vor Entsetzen und Liebe starb, platzte.
Sie öffnete die Tür, trat über die Schwelle und betrat die feuchte, kalte Erde der Veranda. Die Kälte, die sie erfasste, erfrischte sie. Sie ertastete den schlafenden Mann mit ihrem bloßen Fuß, stieg über ihn hinweg und öffnete die Tür zur Hütte, in der Prinz Andrei lag. In dieser Hütte war es dunkel. In der hinteren Ecke, neben dem Bett, auf dem etwas lag, stand auf einer Bank eine Talgkerze, in der ein großer Pilz brannte.
Als Natasha am Morgen von der Wunde und der Anwesenheit von Prinz Andrei erfuhr, beschloss sie, ihn zu sehen. Sie wusste nicht, wofür es war, aber sie wusste, dass das Date schmerzhaft sein würde, und sie war noch mehr davon überzeugt, dass es notwendig war.
Den ganzen Tag lebte sie nur in der Hoffnung, ihn nachts zu sehen. Aber jetzt, da der Moment gekommen war, fürchtete sie sich vor dem, was sie sehen würde. Wie wurde er verstümmelt? Was blieb von ihm übrig? War er so, was war das für ein unaufhörliches Stöhnen des Adjutanten? Ja er war. Er war in ihrer Vorstellung die Verkörperung dieses schrecklichen Stöhnens. Als sie eine undeutliche Masse in der Ecke sah und seine Knie unter die Decke hob, stellte sie sich einen schrecklichen Körper vor und blieb entsetzt stehen. Doch eine unwiderstehliche Kraft zog sie vorwärts. Vorsichtig machte sie einen Schritt, dann noch einen und fand sich inmitten einer kleinen, vollgestopften Hütte wieder. In der Hütte, unter den Bildern, lag eine weitere Person auf Bänken (es war Timochin) und zwei weitere Personen lagen auf dem Boden (ein Arzt und ein Kammerdiener).
Der Kammerdiener stand auf und flüsterte etwas. Timokhin, der unter Schmerzen in seinem verletzten Bein litt, schlief nicht und blickte mit all seinen Augen auf das seltsame Aussehen eines Mädchens in einem armen Hemd, einer Jacke und einer ewigen Mütze. Die schläfrigen und verängstigten Worte des Kammerdieners; „Was willst du, warum?“ - Sie zwangen Natasha nur, so schnell wie möglich zu dem zu kommen, der in der Ecke lag. So furchterregend dieser Körper auch war, er musste für sie sichtbar gewesen sein. Sie ging am Diener vorbei: Der brennende Pilz der Kerze fiel ab, und sie sah deutlich, dass Prinz Andrei mit ausgestreckten Armen auf der Decke lag, so wie sie ihn immer gesehen hatte.
Er war derselbe wie immer; aber der entzündete Teint seines Gesichts, die strahlenden, enthusiastisch auf sie gerichteten Augen und besonders der zarte, kindliche Hals, der aus dem lockeren Kragen seines Hemdes hervorragte, verliehen ihm einen besonderen, unschuldigen, kindlichen Ausdruck, den sie jedoch noch nie gesehen hatte in Prinz Andrei. Sie ging zu ihm und kniete sich mit einer schnellen, geschmeidigen, jugendlichen Bewegung nieder.
Er lächelte und reichte ihr die Hand.

Für Prinz Andrei sind sieben Tage vergangen, seit er an der Umkleidestation im Borodino-Feld aufgewacht ist. Die ganze Zeit über war er fast ständig bewusstlos. Das Fieber und die Entzündung des geschädigten Darms müssen ihn nach Ansicht des Arztes, der mit dem Verwundeten reiste, mitgerissen haben. Aber am siebten Tag aß er mit Vergnügen ein Stück Brot zum Tee und der Arzt bemerkte, dass das allgemeine Fieber zurückgegangen war. Prinz Andrei erlangte am Morgen das Bewusstsein wieder. Die erste Nacht nach der Abreise aus Moskau war recht warm, und Prinz Andrei wurde in einer Kutsche schlafen gelassen; aber in Mytischtschi verlangte der Verwundete selbst, hingeführt zu werden und Tee zu bekommen. Der Schmerz, der ihm durch das Tragen zur Hütte zugefügt wurde, ließ Prinz Andrei laut aufstöhnen und erneut das Bewusstsein verlieren. Als sie ihn auf das Feldbett legten, lag er lange Zeit bewegungslos mit geschlossenen Augen da. Dann öffnete er sie und flüsterte leise: „Wie wäre es mit Tee?“ Diese Erinnerung an die kleinen Details des Lebens beeindruckte den Arzt. Er fühlte seinen Puls und stellte zu seiner Überraschung und seinem Missfallen fest, dass es ihm besser ging. Zu seinem Missfallen bemerkte der Arzt dies, da er aus seiner Erfahrung davon überzeugt war, dass Prinz Andrei nicht leben konnte und dass er, wenn er nicht jetzt sterben würde, nur einige Zeit später unter großem Leid sterben würde. Mit Fürst Andrei trugen sie den Major seines Regiments Timochin, der sich ihnen in Moskau angeschlossen hatte, mit roter Nase, der in derselben Schlacht von Borodino am Bein verletzt worden war. Sie wurden von einem Arzt, dem Kammerdiener des Prinzen, seinem Kutscher und zwei Dienern begleitet.
Prinz Andrei bekam Tee. Er trank gierig und blickte mit fieberhaften Augen zur Tür, als versuche er, etwas zu verstehen und sich daran zu erinnern.
- Ich will nicht mehr. Timochin hier? - er hat gefragt. Timochin kroch über die Bank auf ihn zu.
„Ich bin hier, Eure Exzellenz.
- Wie ist die Wunde?
– Mein dann mit? Nichts. Hier sind Sie ja? - dachte Prinz Andrei erneut, als würde er sich an etwas erinnern.
- Könnten Sie ein Buch bekommen? - er sagte.
- Welches Buch?
- Evangelium! Ich habe nicht.
Der Arzt versprach, es zu bekommen und begann, den Prinzen zu befragen, wie es ihm ginge. Prinz Andrei beantwortete widerstrebend, aber vernünftig alle Fragen des Arztes und sagte dann, er hätte ihm einen Roller anlegen sollen, sonst wäre es unangenehm und sehr schmerzhaft. Der Arzt und der Diener hoben den Mantel hoch, mit dem er bedeckt war, und begannen, diesen schrecklichen Ort zu untersuchen, während sie angesichts des starken Geruchs von verfaultem Fleisch, der sich aus der Wunde ausbreitete, zusammenzuckten. Der Arzt war mit etwas sehr unzufrieden, er änderte etwas anders, drehte den Verwundeten um, so dass er erneut stöhnte und vor Schmerzen beim Drehen erneut das Bewusstsein verlor und zu toben begann. Er sprach immer wieder davon, dieses Buch so schnell wie möglich zu besorgen und dort abzulegen.

Drapkina O.M.

i>Akademiker Ivashkin V.T.: – Oksana Mikhailovna, Sie haben die Möglichkeit, Ihren Vortrag „Cytochrom P450 und Pharmakokinetik von Arzneimitteln“ zu halten. Bitte!

Professor Drapkina O.M.:– Heute war es meine Aufgabe, über Cytochrom P450 und mögliche Arzneimittelwechselwirkungen zu sprechen. Und im Grunde werde ich, das sage ich gleich, auf die Frage der Wechselwirkung von Protonenpumpenhemmern und Clopidogrel eingehen. Viele Beiträge zu diesem Thema. Im Allgemeinen ist noch nicht alles ganz klar, aber ich werde versuchen, meinen Standpunkt zu diesem Problem darzulegen.

Wenn wir also über Arzneimittelwechselwirkungen sprechen, können oder sollten wir zunächst offenbar definieren, dass Arzneimittelwechselwirkungen eine Veränderung der pharmakologischen Wirkung eines oder mehrerer Arzneimittel (Medikamente) bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung sind.

Und so wie im Leben allgemein alle Wechselwirkungen unterteilt werden können, so lassen sich auch die Wechselwirkungen mit Medikamenten in folgende Kategorien unterteilen:

• sensibilisierende Wirkung;
• additive Wirkung;
• jene Momente, in denen die Zusammenfassung der Aktion erfolgt;
• und Wirkungsverstärkung.

Dies alles gehört zur Klasse des Synergismus, wenn eine freundliche Reaktion von Medikamenten auftritt, oder Antagonismus.

Die Arten von Arzneimittelwechselwirkungen werden auch entsprechend der klinischen Pharmakokinetik unterteilt in:

- Arzneimittel, das verschiedene Wechselwirkungen außerhalb des Körpers impliziert;

- Pharmakokinetik – dies ist eine Veränderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneimitteln;

- Pharmakodynamik, wenn sich eines der verwendeten Arzneimittel ändert.

Alle Medikamente, die unser Patient einnimmt, die wir bei Ihnen anwenden, durchlaufen den gleichen Weg. Das sind zwei Phasen.

Phase I ist die Oxidationsphase. Und gerade hier übernimmt das Cytochrom P450-System eine große Rolle bzw. die Hauptrolle.

Und Phase II, in der auch mehrere solcher Unterphasen unterschieden werden können, endet mit der Methylierung und Konjugation mit verschiedenen auf der Folie dargestellten Substanzen.

Ich muss sagen, dass das Cytochrom P450-System ein sehr komplexes System ist, es ist ein System der mikrosomalen Oxidation. Wenn oder wegen dieses Systems, leben wir weiterhin lange und streben danach, dass unsere Patienten lange leben, denn der Hauptweg der Entgiftung und des Metabolismus von Medikamenten, und darüber hinaus ist dies der Hauptweg und der wichtigste Weg Möglichkeit, Stoffe löslich zu machen und aus dem Körper auszuscheiden.

Der Hauptstandort ist die Leber, obwohl dieses System auch in einigen anderen Organen vorhanden ist. Und wie gesagt, die Hauptaufgabe besteht darin, komplexe Systeme zu schaffen, Stoffe weniger toxisch und besser löslich zu machen, damit sie über die Nieren ausgeschieden werden können.

Ich werde versuchen, kurz zu veranschaulichen, wie Cytochrom P450 funktioniert. Dies ist ein leistungsstarkes System. Es ist so stark, dass es ein Sauerstoffatom brechen kann, d. h. O 2 , teilen Sie es in zwei Elektronen und fügen Sie ein Elektron in ein Xenobiotikum oder in ein schwer lösliches Medikament ein. Wir haben also eine schwerlösliche Substanz oder ein Xenobiotikum, es gibt Sauerstoff O 2 und es gibt ein universelles Reduktionsmittel NADP + H +. Dieses H + wird auch benötigt, damit ein zusätzliches Proton abgegeben werden kann. Und als Ergebnis der Transformation durch das Cytochrom-P450-System sehen wir, dass infolge dieser Reaktion Wasser entsteht, das oxidierte Reduktionsmittel NADP und bereits ein Xenobiotikum, in dem das Sauerstoffproton und das Elektron aufgebaut sind. Dieses Xenobiotikum kann bereits als löslicher Stoff ausgeschieden werden.

Die Hauptarbeit in dieser großen Familie, die aus verschiedenen Cytochrom-P450-Isoformen besteht, liegt natürlich bei CYP3A4, das fast 34 % ausmacht. Aber heute werde ich mich mehr auf die Isoform konzentrieren, die für 8 % des Stoffwechsels und Protonenpumpenhemmer verantwortlich ist. Sie wird größtenteils auch mit Hilfe von Cytochrom und seiner CYP2C19-Isoform metabolisiert. Es wird auch durch Cytochrom und seine CYP2C19-Isoform metabolisiert.

Seine Eigenschaften sind so, dass es einen kleinen Anteil, nämlich nur etwa 1 %, des Pools an Leber-Cytochromen ausmacht, während es, wie in der vorherigen Folie gezeigt, etwa 8 % der Medikamente verstoffwechselt. Es zeichnet sich durch genetischen Polymorphismus aus und sein Metabolismus wurde hauptsächlich mit Omeprazol untersucht. Daher werden auf den nächsten beiden Folien die Kinetik und Umwandlung von Omeprazol vorgestellt. Untersucht werden Arbeiten mit anderen Untergründen, die auf dieser Folie vorgestellt werden. Aber für unsere Klinik ist natürlich der Metabolismus von Warfarin von größtem Interesse, da es immer mehr solche Patienten mit Vorhofflimmern, Propranolol und Protonenpumpenhemmern gibt.

Wir können also sagen oder die Situation modellieren, dass es drei mögliche Muster von Arzneimittelwechselwirkungen gibt.

Der erste Fall liegt vor, wenn das Arzneimittel und das zweite Arzneimittel, bei dem es sich um einen Cytochrom-Induktor (z. B. Phenobarbital) handelt, zu einer Beschleunigung des Stoffwechsels und einer Verkürzung der Plasmalebensdauer des auf dieser Folie zuerst dargestellten Arzneimittels führen.

Die zweite Situation liegt vor, wenn eine Person einen Cytochrom-Inhibitor (z. B. Fluorchinolone) zusammen mit einem Medikament oder mit einem Medikament einnimmt. Dies führt zu einer Verlangsamung des Stoffwechsels und einer Verlängerung der „Lebensdauer“ im Blutplasma.

Es gibt auch eine solche Situation, wenn zwei Medikamente in derselben Isoform des Cytochrom-P450-CYP-Systems, Medikament 1 und Medikament 2, metabolisiert werden und in diesem Fall der Metabolismus beider Medikamente verlangsamt wird. Das ist genau das Schema, das ich heute in größerem Umfang berücksichtigen werde.

Ich habe bereits gesagt, dass Cytochrom P450 CYP2C19 ist, sein Markermittel Omeprazol ist und daher die Wirkung von Omeprazol auf das Cytochrom P450-System sehr gut untersucht wurde. Es ist bekannt, dass es das hemmt, was es induziert und verstoffwechselt.

Es gibt verschiedene Omeprazole. Wir kennen Rechts- und Linksdrehung. Doch trotz zahlreicher Veröffentlichungen weisen linksdrehende Isomere leicht unterschiedliche Eigenschaften und einen leicht unterschiedlichen Stoffwechsel auf. Cytochrom P450, nämlich die CYP2C19-Isoform, ist für den Metabolismus von Omeprazol verantwortlich, sowohl des rechtsdrehenden als auch des linksdrehenden Isomers, das wir als Esomeprazol kennen.

Wie gesagt, der Beitrag genetischer Polymorphismen ist wichtig. Das sind etwa 3 % der Bevölkerung. Dies führt dazu, dass die Konzentration von Omeprazol im Blutplasma ansteigt und dementsprechend das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen, beispielsweise mit Clopidogrel, das ebenfalls über das Cytochrom-P450-System metabolisiert wird, umso größer ist, je höher die Konzentration von Omeprazol ist genau durch die CYP2C19-Isoform.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass das Leben einer Person mit akutem Koronarsyndrom auch von der Aktivität dieses Cytochroms abhängen kann. Daher haben Menschen mit reduziertem Cytochrom P450-Stoffwechsel eine schlechtere Prognose und ein höheres Risiko für Stentthrombosen bei wiederholten Myokardinfarkten. Bei der kaukasischen Rasse sind es etwa 2 %, bei Mongoloiden gibt es etwas mehr solche langsamen Metabolisierer.

Wenn wir nun auf die Pharmakokinetik von Clopidogrel eingehen, dann wissen wir auch, dass es sich um eine inaktive Substanz handelt, und um sich in ein aktives Thiol-Derivat von Clopidogrel umzuwandeln, muss Clopidogrel über das CYP2C19-System über die Leber zu dieser inaktiven Substanz gelangen , in einem Zwischenstadium in 2-Oxo-Clopidogrel umwandeln. Und nur dann kann dieses Thiol-Derivat durch ATP induzierte irreversibel an Rezeptoren auf Blutplättchen binden.

Somit stellt sich heraus, dass die pharmakodynamische Interaktion von Clopidogrel, die einige Folien zuvor veranschaulicht wurde, nicht nur von der Tatsache abhängt, dass dieselbe Cytochrom-Isoform geladen wird, sondern auch von der Dosis. Je höher beispielsweise die Dosis von Omeprazol oder einem anderen Protonenpumpenhemmer ist, desto niedriger ist die Dosis des aktiven Metaboliten von Clopidogrel bzw. desto größer ist das Thromboserisiko bei diesen Patienten.

Es stellt sich die Frage: Was tun? Sie können Clopidogrel beispielsweise nicht bei Patienten anwenden. Oder es lohnt sich, Clopidogrel durch Aspirin zu ersetzen. Omeprazol kann weggelassen oder durch andere Protonenpumpenhemmer (PPI) ersetzt werden. Mir scheint, dass wir die ersten beiden Fragen, insbesondere die erste, verneinen werden. Es ist unmöglich, Clopidogrel zu ersetzen oder nicht zu verwenden, da Statistiken zeigen, dass immer mehr Stents eingesetzt werden und es auch viele koronare Herzerkrankungen mit verschiedenen Komplikationen gibt. Daher zeigten alle Daten, hier eine der Studien – die CURE-Studie, dass die Anwendung einer Zweikomponenten-Thrombozytentherapie (Clopidogrel + Aspirin) das Risiko, einen akuten Myokardinfarkt zu entwickeln, dennoch um 31 % senkt. Dieselben oder ähnliche Daten wurden in der ACAPRI-Studie gefunden, als gleich zu Beginn gezeigt wurde, dass Clopidogrel genauso wirksam ist wie Aspirin.

Die zweite Frage lautet: Gibt es eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen PPI und Aspirin? Es stellte sich heraus, dass im Jahr 2011 Arbeiten veröffentlicht wurden, die zeigten, dass klinische Wechselwirkungen auch zwischen Aspirin und Protonenpumpenhemmern möglich sind. Und diese Studie zeigte, dass bei etwa 50.000 Patienten mit akutem Myokardinfarkt das Risiko eines akuten Myokardinfarkts um 46 % stieg, wenn sie PPI einnahmen.

Und schließlich Clopidogrel. Insbesondere nach der ACAPRI-Studie geht man davon aus, dass Clopidogrel genauso wirksam ist und sicherer zu sein scheint. Dennoch ist auch diese etwas höhere Sicherheit immer noch mit der Tatsache verbunden, dass das Risiko besteht, gastroduodenale Geschwüre zu entwickeln. Das Risiko steigt insbesondere bei der kombinierten Anwendung von Clopidogrel und Aspirin, es ist siebenmal höher. Und dementsprechend können PPIs hier durchaus helfen.

Die Machbarkeit einer prophylaktischen Gabe von Protonenpumpenhemmern wurde in vielen Studien nachgewiesen. Hier gibt es auch die Statistiken. PPI reduziert vor dem Hintergrund der Verwendung nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente gastrointestinale Blutungen um 37 %. Und wir sehen, dass niedrige Aspirin-Dosen bei Patienten, die wir grob gesagt mit Protonenpumpenhemmern behandelt haben, auch das Blutungsrisiko im Durchschnitt um etwa ein Drittel senken.

Daher deuten die Empfehlungen, die uns jetzt gegeben werden, darauf hin, dass ein PPI (nicht Omeprazol) für Patienten mit Koronararterienstents angezeigt ist, die Clopidogrel erhalten, die über 65 Jahre alt sind, in der Vergangenheit an Magengeschwüren gelitten haben und bei denen andere Faktoren vorliegen erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Blutungen. Dies ist in der Tat die KREUZZUG-Skala, über die Professor Zateyshchikov heute sprach. Es wurden zahlreiche Metaanalysen durchgeführt. Und tatsächlich wird in den Empfehlungen nun auch auf den Wunsch des Arztes eingegangen, welchen PPI er wählen soll, aber dennoch deuten die auf dieser Folie dargestellten Metaanalysen darauf hin, dass PPIs dennoch die Aktivität von Clopidogrel reduzieren und zu In geringerem Maße beeinflussen sie die Kinetik von Cytochrom P450 CYP2C19, nämlich Rabeprazol und Pantoprazol.

Der Interaktionseffekt wurde in vielen Werken erwähnt. Ich habe mehrere davon gesammelt. Bei der ersten handelt es sich um eine Studie an 26 Patienten, bei der zunächst Clopidogrel in einer Aufsättigungsdosis zusammen mit Lansoprazol zu einem Rückgang der Clopidogrel-Konzentrationen um 13 % führte.

Eine weitere prospektive Studie – Patienten (es sind bereits 300) mit akutem Koronarsyndrom, nach Angioplastie, Clopidogrel mit Pantoprazol – eine statistisch unbedeutende Abnahme der Wirkung von Clopidogrel auf Blutplättchen.

Schließlich zeigte eine retrospektive Studie mit mehr als 16.000 Patienten, die sich einer Angioplastie unterzogen, auch bei Clopidogrel mit PPI ein erhöhtes Risiko, den kombinierten Endpunkt zu erreichen.

Die folgende Studie ist eine ziemlich berühmte Studie Ho und Co-Autoren, ebenfalls eine retrospektive Kohortenstudie, Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Sie wurden drei Jahre lang beobachtet. Sie erhielten 3 Jahre lang Clopidogrel. Es wurde ein Anstieg der Mortalität und wiederholtes ACS festgestellt, d. h. Myokardinfarkte in der Gruppe der Patienten, die PPI zusammen mit Clopidogrel erhielten, um 25 %.

Auch in Kanada wurden diese Daten bestätigt. Mehr als 13.000 Patienten mit ACS. Vor dem Hintergrund der Anwendung von Clopidogrel in Verbindung mit einem PPI (es war Omeprazol) wurde ein Anstieg der Mortalität um 40 % beobachtet. Eine Ausnahme bildeten Patienten, die Rabeprazol und Pantoprazol erhielten, die eine geringere Wirkung auf CYP2C19 hatten, und es gab auch keinen Anstieg der Mortalität vor dem Hintergrund von H2-Blockern.

Darüber hinaus gab es Studien, die Veränderungen der Thrombozytenfunktion und eine Unterdrückung der Thrombozytenfunktion vor dem Hintergrund der Anwendung von Clopidogrel zusammen mit Aspirin zeigten, und dann wurde dieser Kombination Omeprazol hinzugefügt. Bei diesen Patienten, die Omeprazol erhielten, kam es am 7. Tag zu einem deutlichen Anstieg der Thrombozytenreaktivität. Daher sind Rabeprazol und Pantoprazol meiner Meinung nach die Medikamente, die bei Patienten unter dualer Thrombozytenaggregationshemmung eingesetzt werden sollten.

Und auch ein paar Bestätigungen. Die Sharara-Studie zielte darauf ab, herauszufinden, ob Clopidogrel mit Rabeprazol oder Clopidogrel mit Esoprazol die tEigenschaften beeinflusst. Es stellte sich heraus, dass der Prozentsatz der Patienten, bei denen sich die Vasoreaktivität veränderte, in der Clopidogrel-plus-Omeprazol-Gruppe größer war.

Und die nächste Studie, die letzte, auf die ich mich konzentrieren werde. Die Forscher wollten die Wirkung von Rabeprazol auf die blutplättchenhemmenden Eigenschaften von Clopidogrel untersuchen. Wir wissen, dass Rabeprazol als Pariet in unserer klinischen Praxis evaluiert wird. Der Thrombozytenreaktivitätsindex wurde bewertet. Und als wir die Placebo-Gruppe, die Omeprazol-Gruppe und die Rabeprazol-Gruppe verglichen, stellte sich heraus, dass es keine Veränderungen gab, d. h. Änderungen sind statistisch nicht signifikant. Als wir jedoch Patienten untersuchten und bewerteten, die gut auf die Clopidogrel-Therapie ansprachen, stellte sich heraus, dass diese Veränderung im Thrombozytenreaktivitätsindex in der Rabeprazol-Gruppe fast dieselbe war wie in der Placebo-Gruppe. Bei Omeprazol waren es jedoch 43,2 %. Es handelte sich um einen kleinen Wert (-47,3 % und -43,2 %), der jedoch ein statistisch signifikantes Merkmal aufwies, das darauf hindeutete, dass in der Omeprazol-Gruppe der Thrombozytenreaktivitätsindex tatsächlich verändert war.

Wenn also ein Patient mit einer dualen Thrombozytentherapie zu uns kommt, sollte zunächst das Risiko von NSAR und Thrombozytenaggregationshemmern abgeklärt werden. Wir unterteilen sie in Patienten mit hohem Risiko, Patienten mit mittlerem Risiko und Patienten mit niedrigem Risiko, wenn keine Risikofaktoren vorliegen. Also hohes Risiko. Komplizierte Geschwürgeschichte, mehrere Risikofaktoren. Ein mäßiges Risiko besteht bei einem Alter über 65 Jahren und einer hohen Dosis NSAIDs.

Und dementsprechend schlage ich, alle diese Empfehlungen zusammenfassend, das folgende Schema vor. PPIs bei der Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern möchte ich noch einmal sagen: Rabeprazol, Pariet sollten allen Patienten mit ulzerativen Komplikationen in der Vorgeschichte ohne Blutung, Menschen mit Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte und allen Patienten, die derzeit eine duale Thrombozytenaggregationshemmung erhalten, verschrieben werden. begleitende Antikoagulanzientherapie und weist einen der Risikofaktoren auf, z. B. Alter, Behandlung mit Kortikosteroiden oder Manifestationen einer gastroösophagealen Refluxkrankheit.

Was ist ein Patient des 21. Jahrhunderts? Wir betreuen überwiegend Patienten über 65 Jahre. Und wie ist dieser Patient? Bei diesem Patienten ist fast alles blockiert, was blockiert werden kann. Mit Kalziumkanalblockern und Betablockern sowie Medikamenten, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, blockierten wir die entsprechenden Rezeptoren. Aspirin und Clopidogrel blockieren Cyclooxygenase und Blutplättchen. Gott bewahre es, wenn diese Patienten immer noch fettleibig sind, und Gott bewahre es, wenn er Medikamente einnimmt, die den Orlistat-Spiegel (ein Pankreaslipasehemmer) senken. GMC-CoA-Reduktase wird auch durch Rosuvastatin und durch Metformin blockiert. Daher nehmen mehr als 50 Patienten, die über 6 Jahre alt zu uns kommen, mehr als 5 Medikamente ein. Dementsprechend sind Arzneimittelwechselwirkungen hier unvermeidlich. Und natürlich ist es in diesem Fall besser, das Medikament zu wählen, das die Arbeit von Cytochrom P450 nicht oder in geringerem Maße beeinträchtigt. Und deshalb kann es in diesem Verlauf zwischen Scylla und Charybdis bei einem Patienten mit dualer Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie oder sogar mit einzelner Thrombozytenaggregationstherapie einerseits zu Geschwüren und Blutungen, andererseits zu einem Rückgang koronarer Ereignisse kommen, Rabeprazol (Pariet) kann hilft wahrscheinlich. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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