Citohromi P450
Superfamilija citokroma P-450 (CYP-450) je odgovorna za mikrozomalnu oksidaciju i predstavlja grupu enzima s mnogo izoforma (više od 1000) koji ne samo da metaboliziraju lijekove, već i učestvuju u sintezi steroidnih hormona, kolesterola i drugih supstance.
Najveći broj citokroma pronađen je u hepatocitima, kao i u organima kao što su crijeva, bubrezi, pluća, mozak i srce. Na osnovu homologije nukleotidnih i aminokiselinskih sekvenci, izoenzimi citokroma podijeljeni su u porodice, koje se, pak, dijele na podfamilije. Predstavnici različitih porodica razlikuju se po specifičnosti supstrata i regulatorima aktivnosti (induktori i inhibitori). Iako pojedini članovi porodice mogu imati "unakrsnu" specifičnost i "ukrštanje" indukatora i inhibitora. Tako se pokazalo da se antivirusni lijek ritonavir metabolizira uz pomoć sedam enzima (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), a cimetidin inhibira četiri enzima (CYP1A2C3A,CYP1YP6A,CYP1A6D2). Najvažniji za biotransformaciju lijeka su citohromi CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Relativni doprinos različitih citokroma i drugih enzima faze I detoksikacije metabolizmu lijeka prikazan je na slici 7.2.2.
Svaki izoenzim citokroma P-450 kodiran je vlastitim genom koji je lokaliziran na različitim kromosomima. Neki od ovih gena imaju blisko raspoređene pseudogene (neizražene kopije), što značajno komplikuje genetsko testiranje.
Zbog polimorfizma metaboličkih gena, aktivnost odgovarajućih enzima kod različitih osoba može značajno varirati. U zavisnosti od ovih interindividualnih karakteristika razlikuju se tri grupe pojedinaca koje se razlikuju po aktivnosti određenog metaboličkog enzima. To su takozvani "ekstenzivni" metabolizatori - pojedinci s normalnom brzinom metabolizma lijekova (glavni dio populacije), "spori" metabolizatori (pojedinci sa smanjenom brzinom metabolizma određenih lijekova) i "brzi" ( "preaktivni") metabolizatori - pojedinci sa povećanom brzinom biotransformacije nekih lijekova. Udio "sporih" i "brzih" metabolizatora za pojedinačne metaboličke enzime otkriva značajne međupopulacijske razlike. Istovremeno, ne uočava se uvijek potpuna korelacija genotipa i fenotipa u brzini metabolizma lijeka, što ukazuje na potrebu primjene biohemijske kontrole u genotipizaciji metaboličkih enzima.
Razmotrimo funkcionalne karakteristike polimorfizma glavnih gena superfamilija citokroma CYP-450 uključenih u metabolizam lijekova. Detaljne informacije o svojstvima metaboličkih enzima, njihovim supstratnim karakteristikama i genetskom polimorfizmu mogu se pronaći u nizu domaćih monografija i udžbenika iz kliničke farmakogenetike.
Porodica P-450 CYP1 metabolizira relativno mali udio ksenobiotika, od kojih su najvažniji policiklični aromatični ugljovodonici (PAH), glavne komponente duvanskog dima.
Posebno važnu ulogu u tome imaju geni CYP1A1 i CYP1A2 locirani na hromozomu 15. Ekspresiju oba gena reguliše kompleks koji formira Ah receptor sa indukujućim PAH molekulom, koji prodire u jezgro i specifično stimuliše ekspresiju ovih geni.
CYP1A1 kodira protein s aktivnošću aril hidrokarbonat hidroksilaze koji kontrolira početni metabolizam PAH-a, što dovodi do stvaranja kancerogena (na primjer, benzopirena, koji nastaje tijekom pušenja). Polimorfizam gena CYP1A1 uzrokovan je mutacijama u tri tačke: C4887A i A4889G u egzonu 7 i T6235C u 3'-bočnom području. G4889(Val)+C6235 supstituciju karakteriše pojava “brzog” alela *2B. 3 puta je aktivniji od alela divljeg tipa. *2B se javlja kod do 7% bijelaca i smatra se faktorom rizika za rak pluća. Pokazalo se da se u prisustvu alela *2B kod pušača rizik od razvoja raka pluća povećava za više od sedam puta u odnosu na nepušače. Rizik postaje još veći ako, pored *2B alela gena CYP1A1, pušač ima i "inferiorni" alel GSTM1 gena. Alel *2A (C6235) i *4 (A4887(Asp) javlja se u populaciji sa učestalošću od samo 1-3%. Istovremeno, *2A alel je povezan sa nasljednom predispozicijom za leukemiju i rezistencijom na terapiju lijekovima. za ovu bolest.
Proizvod gena CYP1A2 metaboliše samo PAH, ali i jedinjenja kao što su kofein, teofilin itd. Pokazalo se da prisustvo *1A alela CYP1A2 gena inhibira metabolizam lekova kao što su kofein, deazepam, verapamil, metadon, teofilin, estradiol.
Porodicu P-450 CYP2 predstavlja grupa funkcionalno najznačajnijih enzima koji metaboliziraju veliki broj različitih lijekova. Njihova aktivnost otkriva izraženu ovisnost o genetskom polimorfizmu.
Potfamilija CYP2A je najvažniji izoenzim ove podfamilije. Učestvuje u konverziji nikotina u kotinin, u hidroksilaciji kumarina i ciklofosamida i doprinosi metabolizmu ritonavira, paracetamola i valproične kiseline. CYP2A6 je uključen u bioaktivaciju komponenti duvanskog dima - nitrozamina, koji uzrokuju rak pluća. Gen CYP1A6 nalazi se na hromozomu 19 na lokusu 19q13.2. Gen se uglavnom eksprimira u jetri. Pokazalo se da je alel *4 gena CYP1A6 protektivan, odnosno povezan je sa manjim rizikom od raka pluća. Prisustvo alela *2 i *3 povezano je sa smanjenim metabolizmom kumarina, što je važno prilikom doziranja ovog lijeka zbog mogućih hepatotoksičnih efekata.
Podfamilija CYP2B. Sve enzime ove potfamilije indukuje fenobarbital. Najznačajniji enzim je CYP2B6, koji metabolizira mnoge citostatike (ciklofosamid), antivirusne lijekove (efavirenz i nevirapin), antidepresive (bupropion), anestetike (propofol) i sintetičke opioide (metadon), a također je uključen u metabolizam endogenih steroida. Gen CYP2B6 nalazi se na istom lokusu kao i gen CYP2A6 i izražen je pretežno u jetri. Prisustvo sporih alela gena CYP2B6 (*2, *4, *5, *6) smanjuje brzinu metabolizma antivirusnih lijekova, što dovodi do smanjenja klirensa i povećava rizik od komplikacija na CNS-u.
Podfamilija CYP2C igra ključnu ulogu u metabolizmu mnogih lijekova. Zajedničko svojstvo ovih izoenzima je prisustvo aktivnosti 4-hidrolaze protiv antikonvulzivnog lijeka mefenitoina.
Za kliničku farmakogenetiku posebno je važno ispitivanje polimorfizma gena CYP2C9, lokalizovanog u lokusu 10q24. Gen se eksprimira uglavnom u jetri i glavni je metabolizator inhibitora angiotenzinskih receptora (losartana i irbersartana). Njegovi supstrati su i antikoagulansi (varfarin), lijekovi za snižavanje šećera (glipizid), antikonvulzivi (fenitoin, diazepam), antidepresivi (amitriptilin, klomipramin, imipramin), inhibitori protonske pumpe (omeprazol), nesteroidni protuupalni lijekovi, ibuprofen, piroksikam), tolbutamin. Kao što je već spomenuto, analiza polimorfizma gena CYP2C9 bila je prvi službeno odobreni genetski test (vidi gore). Broj jedinki sa smanjenom aktivnošću ovog enzima u domaćoj populaciji je i do 20%. Istovremeno, kako bi se izbjegle neželjene nuspojave, terapijska doza navedenih lijekova kod nosilaca *2 i *3 alela CYP2C9 gena mora se smanjiti za 2-4 puta.
Gen CYP2C19 nalazi se na lokusu 10q24.1-q24.3 i eksprimiran je u jetri. Njegov proteinski proizvod je glavni enzim u metabolizmu inhibitora protonske pumpe (omeprazol) i antikonvulzanata (progvanila, valproične kiseline, diazepama, barbiturata). Učestalost njegovog "sporog" alela (*2) u evropskoj populaciji kreće se od 5 do 200%.
Potfamilija CYP2D. Citokrom CYP2D6 metabolizira oko 20% svih poznatih lijekova. Gen CYP2D6 nalazi se na hromozomu 22 na lokusu 22q13.1. Glavno mjesto njegove ekspresije je jetra. Trenutno je u genu CYP2D6 identificirano više od 36 alela, neke od njih karakterizira odsustvo proteinskog proizvoda, dok druge dovode do pojave enzima s promijenjenim svojstvima. Supstrati enzima CYP2D6 su lekovi koji se široko koriste u kliničkoj praksi, kao što su beta-blokatori, antidepresivi, antipsihotropne supstance, antiaritmici, antipsihotici, antihipertenzivi, inhibitori monooksid reduktaze, derivati morfijuma, neurotransmiteri (dopamini, opini), analgetici. Uzimajući u obzir da je oko 6-10% bijelaca spori metabolizatori ovog enzima, očigledna je potreba za genetskim testiranjem CYP2D6 kako bi se prilagodile doze ovih lijekova. Osim toga, "funkcionalno oslabljeni" aleli ovog gena povezani su s nasljednom predispozicijom za tako ozbiljne bolesti kao što su rak pluća, rak crijeva itd.
Potfamilija CYP2E. Citokrom CYP2E1 pripada enzimima induciranim etanolom. Njegovi supstrati su ugljen-tetrahlorid, dimetilnitrozamin. Postoje dokazi da je CYP2E1, zajedno sa CYP1A2, uključen u konverziju paracetamola u N-acetilbenzohinonimin, koji ima snažno hepatotoksično djelovanje. Osim toga, to je najvažniji izoenzim iz grupe citokroma koji oksidiraju kolesterol lipoproteina niske gustoće, što zauzvrat dovodi do stvaranja aterosklerotskih plakova. Gen CYP2E1 nalazi se na 10q24.3-qter lokusu i eksprimiran je u jetri odraslih osoba. Taq1 polimorfizam u genu CYP2E1 dovodi do smanjenja aktivnosti ovog enzima. M/M homozigoti za atenuirani alel gena CYP2E1 pokazuju povećanu osjetljivost na gore navedene lijekove zbog njihove odgođene detoksikacije.
Citokrom P-450 CYP3 familija
Potfamilija CYP3A je najbrojnija. On čini oko 30% svih izoenzima citokroma P-450 u jetri i 70% svih izoenzima zida gastrointestinalnog trakta. Najznačajniji su enzimi CYP3A4 i CYP3A5, čiji se geni nalaze na lokusu 7q22.1. Gen CYP3A4 se pretežno eksprimira u jetri, dok se CYP3A5 eksprimuje u gastrointestinalnom traktu.
Enzim CYP3A4 metabolizira preko 60% svih lijekova i igra važnu ulogu u metabolizmu testosterona i estrogena. Alelne varijante gena CYP3A4 su veoma brojne, ali podaci o njihovom uticaju na farmakokinetiku odgovarajućih lekova su kontradiktorni.
Enzim CYP3A5 metabolizira neke od lijekova s kojima CYP3A4 stupa u interakciju. Pokazalo se da prisustvo *3 alela gena CYP3A5 dovodi do smanjenja klirensa takvih lijekova kao što su alprazolam, midazolam, sakvinavir.
Paraoksonaza je enzim odgovoran za sintezu paraoksonaze, proteina krvne plazme. Osim toga, enzim inaktivira organofosfate, organofosfate, karbamate i estere octene kiseline. Neke od ovih supstanci su hemijska ratna sredstva - sarin, soman, tabun. Od tri poznate izoforme, PON1 je najvažniji. Njegov gen se nalazi na lokusu 7q21.3. Najznačajniji i najistraženiji polimorfizam je supstitucija glutamina za arginin na poziciji 192 (L/M polimorfizam). Pokazalo se da je alel M povezan sa smanjenim metabolizmom organofosfornih jedinjenja.
Alel M i M/M genotip povećavaju rizik od razvoja Parkinsonove bolesti, posebno u kombinaciji sa alelom 5 gena GSTP1, te su povezani sa stvaranjem aterosklerotskih plakova.
Alkohol- i aldehid dehidrogenaze
Alkohol dehidrogenaza je ključni enzim u katabolizmu etanola i drugih alkohola, oksidirajući alkohole u aldehide. Kod odraslih, gen ADH1B je izražen u jetri. Postoji određena dinamika stepena njegove ekspresije u zavisnosti od starosti. ADH1B (ADH2) gen se nalazi na 4q22 lokusu. Najistraženiji polimorfizam je G141A. Pokazalo se da je alel A povezan s povećanom aktivnošću enzima, što dovodi do prekomjernog nakupljanja intermedijarnih metaboličkih produkata - aldehida, koji imaju izražen toksični učinak. Osobe s alelom A gena ADH1B imaju povećanu osjetljivost na etanol i manje su skloni alkoholizmu.
Dve aldehid dehidrogenaze su takođe prisutne u ćelijama jetre: ALDH1 (citosolna) i ALDH2 (mitohondrijska). ALDH2 gen se nalazi na lokusu 12q24.2, njegov proizvod igra ključnu ulogu u pretvaranju toksičnih aldehida u odgovarajuće karboksilne kiseline, koje se lako uklanjaju iz tijela. ALDH2 igra važnu ulogu u katabolizmu alkohola. Poznato je da je kod predstavnika žute rase trovanje alkoholom uzrokovano odsustvom ALDH2 u gotovo 50% populacije. Polimorfizam u ALDH2 genu dovodi do zamjene Glu na poziciji 487 proteina (ALDH2*1 alel) sa Lys (ALDH2*2 alel). Alel ALDH2*2 kodira enzim smanjene aktivnosti. Kod heterozigota je aktivnost enzima smanjena 10 puta. Enzim ALDH2 je uključen u patogenezu različitih karcinoma povezanih s alkoholom - hepatocelularnog karcinoma, raka jednjaka, ždrijela i usne šupljine.
Intenzivan unos alkohola kod osoba sa nepovoljnim alelnim varijantama gena ADH1B i ALDH2 može dovesti do brzog razvoja jetrenih komplikacija: alkoholne bolesti i ciroze jetre.
P450 su membranski proteini.
Sistem citokroma P450 je uključen u oksidaciju brojnih jedinjenja, kako endogenih tako i egzogenih. Enzimi ove grupe imaju važnu ulogu u metabolizmu steroida, žučnih kiselina, nezasićenih masnih kiselina, fenolnih metabolita, kao i u neutralizaciji ksenobiotika (lijekova, otrova, lijekova).
Reakcije koje uključuju sistem citokroma P450
Monooksigenaze zavisne od citokroma P450 kataliziraju razgradnju različitih supstanci hidroksilacija uz učešće donora elektrona NADP H i molekulskog kiseonika. U ovoj reakciji, jedan atom kisika se dodaje supstratu, a drugi se reducira u vodu.
Enzimi porodice citokroma P450, za razliku od drugih hemoproteina, u pravilu imaju jednu vrstu aktivnosti i strogo definiranu funkciju, prilično su raznoliki u funkcijama, vrstama enzimske aktivnosti i često imaju nisku specifičnost supstrata. P450 mogu pokazivati i monooksigenaznu i oksigenaznu aktivnost i stoga se ponekad nazivaju oksidazama mješovite funkcije.
Reakcije oksigenaze koje katalizira citokrom P450 su vrlo raznolike. Jedna od najčešćih oksidacionih reakcija ksenobiotika je oksidativna dealkilacija, praćena oksidacijom alkil grupe vezane za atome N, O ili S. Ovaj proces se odvija u endoplazmatskom retikulumu (EPR) hepatocita. Njihova supstratna specifičnost je niska. Oni najefikasnije kataliziraju oksidaciju nepolarnih spojeva s alifatskim ili aromatičnim prstenovima. P450 jetre, između ostalog, učestvuje u oksidaciji alkohola do odgovarajućih aldehida. Hidroksilacija hidrofobnih jedinjenja poboljšava njihovu rastvorljivost u vodi i pospešuje izlučivanje kroz bubrege. Kod različitih ljudi, skup citokroma P450 u EPR-u se razlikuje zbog genetskih karakteristika. U tom smislu, proučavanje enzimskog sistema P450 je od velikog značaja za farmakologiju. Svi ostali enzimi iz porodice P450 nalaze se na * , a njihovi katalitički centri okrenuti su prema matrici.
Drugi uobičajeni tip reakcije je hidroksilacija cikličkih spojeva (aromatičnih, zasićenih i heterocikličnih ugljovodonika). Enzimi porodice P450 također mogu katalizirati reakcije hidroksilacije alifatskih jedinjenja, N-oksidaciju, oksidativnu deaminaciju, reakcije redukcije nitro spojeva.
Geni za ljudski citokrom P450
| Porodica | Funkcije | Compound | Naslovi |
| CYP1 | metabolizam lijekova i steroida (posebno estrogena) | 3 potfamilije, 3 gena, 1 pseudogen | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | metabolizam lijekova i steroida | 13 podfamilija, 16 gena, 16 pseudogena | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S, CYP2S, CYP2 |
| CYP3 | metabolizam lijekova i steroida (uključujući testosteron) | 1 potfamilija, 4 gena, 2 pseudogena | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | metabolizam arahidonske kiseline | 6 potfamilija, 12 gena, 10 pseudogena | CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP4X1 |
| CYP5 | sinteza tromboksana A 2 | 1 potfamilija, 1 gen | CYP5A1 (tromboksan sintaza A 2) |
| CYP7 | biosinteza žučne kiseline, učešće u metabolizmu steroida | 2 potporodice, 2 gena | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | razne | 2 potporodice, 2 gena | CYP8A1 (sinteza prostaciklina), CYP8B1 (biosinteza žučne kiseline) |
| CYP11 | biosinteza steroida | 2 potfamilije, 3 gena | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | biosinteza steroida, 17-alfa hidroksilaza | 1 potfamilija, 1 gen | CYP17A1 |
| CYP19 | biosinteza steroida (aromataza, koja sintetiše estrogen) | 1 potfamilija, 1 gen | CYP19A1 |
| CYP20 | nije instalirano | 1 potfamilija, 1 gen | CYP20A1 |
| CYP21 | biosinteza steroida | 2 potfamilije, 1 gen, 1 pseudogen | CYP21A2 |
| CYP24 | biorazgradnja vitamina D | 1 potfamilija, 1 gen | CYP24A1 |
| CYP26 | hidroksilacija retinolne kiseline | 3 potporodice, 3 gena | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | razne | 3 potporodice, 3 gena | CYP27A1 (biosinteza žučne kiseline), CYP27B1 (vitamin D3 koji aktivira vitamin D3 1-alfa-hidroksilaze), CYP27C1 (funkcija nije utvrđena) |
| CYP39 | 7-alfa-hidroksilacija 24-hidroksiholesterola | 1 potfamilija, 1 gen | CYP39A1 |
| CYP46 | holesterol 24-hidroksilaze | 1 potfamilija, 1 gen | CYP46A1 |
| CYP51 | biosinteza holesterola | 1 potfamilija, 1 gen, 3 pseudogena | CYP51A1 (14-alfa demetilaza lanosterol) |
Napišite recenziju na članak "Cytochrome P450"
Bilješke
- , With. 180-181.
- , With. 310-311.
- Danielson P.B.(engleski) // Current drug metabolism. - 2002. - Vol. 3, br. 6. - P. 561-597. - PMID 12369887 .ispraviti
- Ortiz de Montellano, Paul R. Citokrom P450: struktura, mehanizam i biohemija. - 3. izdanje. - New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6 .
- , With. 348-349.
- .
Književnost
- D. Nelson, M. Cox. Osnove Leningerove biohemije: u 3 toma - M.: BINOM, 2014. - V. 2. - S. 348-349. - 636 str. - ISBN 978-5-94774-366-1.
- Britton G.. - Moskva: Mir, 1986. - 422 str. - 3050 primjeraka.
- Jan Kolman, Klaus-Heinrich Rehm.= Taschenatlas der Biochemie. - Moskva: Mir, 2000. - 470 str. - 7000 primjeraka.
- Ponomarenko T. M., Sychev D. A., Chikalo A. O., Berdnikova N. G., Kukes V. G.// Farmakokinetika i farmakodinamika. - 2012. - br. 1. - S. 25-28.
Linkovi
- .
- .
- .
Izvod koji karakteriše citokrom P450
I grofica i Sonja shvatile su da Moskva, vatra Moskve, šta god da je bila, naravno, Nataši ne može biti važno.Grof je opet otišao iza pregrade i legao. Grofica je prišla Nataši, dodirnula joj glavu podignutom rukom, kao što je to činila kada joj je ćerka bila bolesna, zatim joj dotaknula čelo usnama, kao da želi da sazna da li ima groznice, i poljubila je.
- Hladno ti je. Svi drhtiš. Trebao bi ići u krevet”, rekla je.
- Lezi? Da, ok, idem u krevet. Sad idem u krevet - rekla je Nataša.
Pošto je Nataši jutros rečeno da je princ Andrej teško ranjen i da putuje sa njima, ona je tek u prvom minutu mnogo pitala gde? Kako? da li je opasno povređen? i može li ga vidjeti? Ali nakon što joj je rečeno da ne smije da ga vidi, da je teško povrijeđen, ali da mu život nije u opasnosti, očigledno nije vjerovala u ono što joj je rečeno, ali je uvjerena da koliko god govorila, ona bi odgovorio na istu stvar, prestao da pita i priča. Čitavim putem, velikih očiju, koje je grofica tako dobro poznavala i čijeg se izraza lica grofica toliko bojala, Nataša je nepomično sedela u uglu vagona i sada je isto tako sedela na klupi na koju je sela. Razmišljala je o nečemu, o nečemu što je odlučivala ili je već odlučila u mislima - to je grofica znala, ali šta je, nije znala, i to ju je plašilo i mučilo.
- Nataša, skini se, draga moja, lezi na moj krevet. (Samo je grofica sama dobila krevet na krevetu; ja sam Schoss i obje mlade dame morale su spavati na podu u sijenu.)
„Ne, mama, ja ću leći ovde na pod“, rekla je Nataša ljutito, prišla prozoru i otvorila ga. Jecaj ađutanta se jasnije čuo sa otvorenog prozora. Ispružila je glavu u vlažni noćni vazduh, i grofica je videla kako joj mršava ramena drhte od jecaja i udaraju o okvir. Nataša je znala da nije stenjao princ Andrej. Znala je da princ Andrej leži na istoj vezi kao i oni, u drugoj kolibi preko puta prolaza; ali ovaj strašni neprekidni jecaj natjerao ju je da jeca. Grofica je razmenila poglede sa Sonjom.
„Lezi, draga moja, lezi, prijatelju“, reče grofica, lagano dodirujući rukom Natašino rame. - Pa, idi u krevet.
„Ah, da... Sad ću da legnem, sad“, rekla je Nataša, žurno se svlačila i kidala konce sa suknje. Skinuvši haljinu i obuvši sako, podigala je noge, sela na krevet pripremljen na podu i, prebacivši kratku tanku pletenicu preko ramena, počela da je plete. Tanki dugi uobičajeni prsti brzo, spretno rastavljeni, ispleli, vezali pletenicu. Natašina glava, uobičajenim pokretom, okrenula se prvo na jednu, pa na drugu stranu, ali su njene oči, grozničavo otvorene, nepomično zurile pravo ispred sebe. Kada je noćna nošnja završila, Nataša se tiho spustila na čaršav prostrtu na sijeno sa ivice vrata.
„Nataša, lezi u sredinu“, rekla je Sonja.
„Ne, ovde sam“, rekla je Nataša. "Idi u krevet", dodala je uznemireno. I zarila je lice u jastuk.
Grofica, ja Schoss, i Sonya žurno su se svukli i legli. Jedna lampa je ostala u prostoriji. Ali u dvorištu je bilo sjajno od vatre u Malom Mitiščiju, udaljenom dve milje, a pijani povici ljudi zujali su u kafani, koju su razbili Mamonski kozaci, na lancu, na ulici, i neprestano stalno se čulo jecanje ađutanta.
Nataša je dugo slušala unutrašnje i spoljašnje zvukove koji su dopirali do nje i nije se pomerala. Isprva je čula majčinu molitvu i uzdahe, škripu kreveta ispod sebe, poznato zviždajuće hrkanje mog Šosa, Sonjino tiho disanje. Tada je grofica pozvala Natašu. Nataša joj nije odgovorila.
„Izgleda da spava, majko“, tiho je odgovorila Sonja. Grofica je, posle pauze, ponovo pozvala, ali joj niko nije odgovorio.
Ubrzo nakon toga, Nataša je čula kako njena majka ravnomjerno diše. Nataša se nije pomerila, uprkos činjenici da je njena mala bosa noga, izbijena ispod pokrivača, drhtala na golom podu.
Kao da slavi pobjedu nad svima, cvrčak je vrisnuo u pukotini. Pijetao je daleko zapjevao, javila se rodbina. U kafani je vrisak utihnuo, samo se čuo isti stav ađutanta. Natasha je ustala.
- Sonya? spavaš li? Majko? prošaptala je. Niko se nije javio. Nataša je polako i oprezno ustala, prekrstila se i oprezno zakoračila uskom i gipkom bosom nogom na prljavi hladni pod. Podna daska je zaškripala. Ona je, brzo pokrećući stopala, pretrčala kao mače nekoliko koraka i uhvatila se za hladni nosač vrata.
Činilo joj se da nešto teško, jednako udarno, kuca po svim zidovima kolibe: kuca joj srce, koje je umiralo od straha, od užasa i ljubavi, pucalo.
Otvorila je vrata, zakoračila preko praga i zakoračila na vlažnu, hladnu zemlju trijema. Hladnoća koja ju je obuzela osvježila ju je. Osjetila je usnulog čovjeka bosom nogom, pregazila ga i otvorila vrata kolibe u kojoj je ležao princ Andrej. U ovoj kolibi je bilo mračno. U zadnjem uglu, pored kreveta, na kojem je nešto ležalo, na klupi je stajala lojena svijeća zapaljena velikom pečurkom.
Ujutro je Nataša, kada su joj rekli za ranu i prisustvo princa Andreja, odlučila da ga vidi. Nije znala čemu služi, ali je znala da će taj spoj biti bolan, a još više je bila uvjerena da je neophodan.
Cijeli dan je živjela samo u nadi da će ga noću vidjeti. Ali sada kada je došao trenutak, bila je prestravljena onoga što će vidjeti. Kako je osakaćen? Šta je od njega ostalo? Da li je bio takav, kakvo je to neprestano stenjanje ađutanta? Da bio je. On je u njenoj mašti bio personifikacija tog strašnog jauka. Kada je u uglu ugledala nejasnu masu i uzela njegova kolena podignuta ispod pokrivača za ramena, zamislila je nekakvo strašno telo i zastala u užasu. Ali neodoljiva sila povukla ju je naprijed. Oprezno je napravila jedan, pa drugi korak i našla se usred male pretrpane kolibe. U kolibi, ispod slika, još jedna osoba je ležala na klupama (to je bio Timokhin), a na podu su ležale još dvije osobe (bili su doktor i sobar).
Sobar je ustao i nešto šapnuo. Timohin, koji je patio od bolova u ranjenoj nozi, nije spavao i svim očima je gledao u čudnu pojavu devojke u siromašnoj košulji, jakni i večnoj kapi. Pospane i uplašene riječi sobara; "Šta hoćeš, zašto?" - samo su naterali Natašu da što pre dođe do one koja je ležala u uglu. Koliko god ovo tijelo bilo zastrašujuće, mora da joj je bilo vidljivo. Prošla je pored sobara: goruća gljiva sa svijeće je otpala i jasno je vidjela princa Andreja kako leži na ćebetu raširenih ruku, baš kao što ga je uvijek viđala.
Bio je isti kao i uvek; ali upaljeni ten njegovog lica, blistave oči uperene oduševljeno u nju, a posebno nježni djetinjasti vrat koji je virio iz položenog ovratnika njegove košulje, davali su mu poseban, nevin, djetinjast izgled, koji ona, međutim, nikada nije vidjela u knezu Andreju. Prišla mu je i brzim, gipkim, mladalačkim pokretom kleknula.
Nasmiješio se i pružio joj ruku.
Za princa Andreja prošlo je sedam dana otkako se probudio na previjanju u polju Borodina. Sve to vrijeme bio je gotovo u stalnoj nesvijesti. Povišena temperatura i upala crijeva, koja su bila oštećena, po mišljenju ljekara koji je putovao sa ranjenikom, sigurno su ga odnijeli. Ali sedmog dana sa zadovoljstvom je pojeo komad hleba sa čajem i doktor je primetio da se opšta temperatura smanjila. Knez Andrej se ujutru osvestio. Prva noć nakon izlaska iz Moskve bila je prilično topla, a princ Andrej je ostavljen da spava u kočiji; ali u Mytishchiju je sam ranjenik tražio da ga iznesu i da mu daju čaj. Bol koji mu je naneo odnošenje u kolibu naterao je princa Andreja da glasno zastenje i ponovo izgubi svest. Kada su ga položili na logorski krevet, dugo je ležao zatvorenih očiju i ne pomerajući se. Zatim ih je otvorio i tiho šapnuo: „A čaj?“ Ovo sjećanje na sitne životne detalje pogodilo je doktora. Opipao mu je puls i, na svoje iznenađenje i nezadovoljstvo, primijetio da je puls bolji. Na njegovo nezadovoljstvo, doktor je to primetio jer je iz svog iskustva bio ubeđen da princ Andrej ne može da živi, i da će, ako ne umre sada, umrijeti sa velikom patnjom tek nakon nekog vremena. Sa knezom Andrejem nosili su majora njegovog puka Timohina, koji im se pridružio u Moskvi, crvenog nosa, ranjenog u nogu u istoj Borodinskoj bici. S njima su bili ljekar, knežev sobar, njegov kočijaš i dva batinaša.
Princ Andrej je dobio čaj. Pohlepno je pio, grozničavim očima gledajući ispred sebe u vrata, kao da pokušava nešto da shvati i zapamti.
- Ne želim više. Timokhin ovde? - pitao. Timokhin je dopuzao do njega duž klupe.
„Ovdje sam, Vaša Ekselencijo.
- Kako je rana?
– Moj onda sa? Ništa. Tu si? - ponovo je pomislio princ Andrej, kao da se nečega seća.
- Možeš li dobiti knjigu? - on je rekao.
- Koju knjigu?
– Jevanđelje! Nemam.
Doktor je obećao da će ga dobiti i počeo da ispituje princa kako se oseća. Princ Andrej je nevoljko, ali razumno odgovorio na sva doktorova pitanja, a zatim rekao da je trebalo da mu stavi valjak, inače bi bilo nezgodno i veoma bolno. Doktor i sobar podigoše ogrtač kojim je bio prekriven i, lecnuvši se od teškog mirisa pokvarenog mesa koji se širio iz rane, stadoše pregledavati ovo strašno mjesto. Doktor je bio veoma nezadovoljan nečim, nešto je promenio, prevrnuo ranjenika tako da je ponovo zastenjao i od bolova pri okretanju ponovo izgubio svest i počeo da bunca. Stalno je pričao o tome da što prije nabavi ovu knjigu i stavi je tamo.
Drapkina O.M.
i>Akademik Ivaškin V.T.: – Oksana Mihajlovna, imate priliku da napravite svoju prezentaciju „Citokrom P450 i farmakokinetika lekova“. Molim te!
Profesor Drapkina O.M.:– Danas mi je palo da pričam o citokromu P450 i mogućim interakcijama sa lekovima. I, u suštini, ja ću, reći ću odmah, dotaknuti pitanje interakcije inhibitora protonske pumpe i klopidogrela. Mnogo postova na ovu temu. Općenito, još uvijek nije sve potpuno jasno, ali pokušat ću iznijeti svoje gledište o ovom problemu.
Dakle, ako govorimo o interakcijama lijekova, onda možemo ili trebamo prvo, po svemu sudeći, definirati da su interakcije lijekova promjena farmakološkog učinka jednog ili više lijekova (lijekova) uz njihovu istovremenu ili uzastopnu upotrebu.
I baš kao što se općenito u životu sve interakcije mogu podijeliti, tako i interakcije lijekova, na:
- senzibilizirajući efekat;
- aditivno djelovanje;
- oni trenuci kada se događa sumiranje radnje;
- i potenciranje efekata.
Sve ovo spada u klasu sinergizma, kada se javlja prijateljska reakcija droge, odnosno antagonizma.
Vrste interakcija lijekova također se dijele prema kliničkoj farmakokinetici na:
- farmaceutski, što podrazumijeva različite interakcije izvan tijela;
- farmakokinetika - to je promjena farmakokinetičkih karakteristika ljekovitih supstanci;
- farmakodinamički, kada dođe do promjene u jednom od upotrijebljenih lijekova.
Svi lijekovi koje naš pacijent koristi, koje koristimo s vama, prolaze istim putem. To su dvije faze.
Faza I je faza oksidacije. I upravo ovdje citokrom P450 sistem preuzima veliku, odnosno glavnu ulogu.
I faza II, u kojoj se također može razlikovati nekoliko takvih podfaza, koja završava metilacijom i konjugacijom s različitim supstancama prikazanim na dijapozitivu.
Moram reći da je sistem citokroma P450 veoma složen sistem, to je sistem mikrozomalne oksidacije. Ako, ili zbog ovog sistema, nastavimo da živimo i živimo dugo, i trudimo se da naši pacijenti dugo žive, jer je glavni način detoksikacije i metabolizma lekova, a pored toga, ovo je glavni način i glavna prilika da se čine supstance rastvorljivim i eliminišu ih iz organizma.
Glavna lokalizacija je jetra, iako je ovaj sistem prisutan i u nekim drugim organima. I, kao što rekoh, glavni zadatak je da se naprave složeni sistemi, da se materije učine manje toksičnim i bolje rastvorljivim tako da se izluče putem bubrega.
Pokušat ću ukratko ilustrirati kako funkcionira citokrom P450. Ovo je moćan sistem. Toliko je moćan da može razbiti atom kiseonika, tj. O 2 , podijelite ga na dva elektrona, a jedan elektron ubacite u ksenobiotik, ili u lijek koji je slabo rastvorljiv. Dakle, imamo slabo rastvorljivu supstancu, ili ksenobiotik, postoji kiseonik O 2, a postoji i univerzalni redukcioni agens NADP + H +. Ovaj H + je takođe potreban da bi se dao dodatni proton. I kao rezultat transformacije kroz sistem citokroma P450, vidimo da kao rezultat ove reakcije nastaje voda, oksidirani redukcijski agens NADP i već ksenobiotik, u koji su ugrađeni proton kisika i elektron. Ovaj ksenobiotik se već može izlučiti kao rastvorljiva supstanca.
Glavni posao u ovoj velikoj porodici, koja se sastoji od različitih izoforma citokroma P450, naravno, glavni posao pada na CYP3A4, što je skoro 34%. Ali danas ću se više fokusirati na izoformu koja je odgovorna za 8% metabolizma i inhibitor protonske pumpe, uglavnom se metabolizira uz pomoć citokroma i njegove izoforme CYP2C19. Također se metaboliše citokromom i njegovom izoformom CYP2C19.
Njegove karakteristike su takve da čini malo, samo oko 1% pula jetrenih citokroma, dok, kao što je prikazano na prethodnom slajdu, metabolizira oko 8% lijekova. Karakterizira ga genetski polimorfizam i njegov metabolizam je proučavan uglavnom s omeprazolom, tako da će naredna dva slajda predstaviti kinetiku i konverziju omeprazola. Proučavani su radovi sa drugim podlogama, koji su predstavljeni na ovom slajdu. Ali za našu kliniku, naravno, metabolizam varfarina je od najvećeg interesa, jer je sve više takvih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, propranololom i inhibitorima protonske pumpe.
Dakle, možemo reći, ili modelirati situaciju, da postoje tri moguća obrasca interakcija lijek-lijek.
Prvi je kada lijek i drugi lijek, koji je induktor citokroma (na primjer, fenobarbital), dovode do ubrzanja metabolizma i smanjenja životnog vijeka lijeka u plazmi koji je prvi prikazan na ovom slajdu.
Druga situacija je kada osoba koristi inhibitor citokroma (na primjer, fluorokinolone) zajedno s lijekom ili s lijekom. To dovodi do usporavanja metabolizma i produžavanja "životnog" vremena u krvnoj plazmi.
Postoji i takva situacija kada se dva lijeka metabolišu u istoj izoformi citokroma P450 CYP sistema, lijek 1 i lijek 2, te je u tom slučaju metabolizam oba lijeka usporen. Upravo to je šema danas, u većoj mjeri, koju ću razmotriti.
Već sam rekao da je citokrom P450 CYP2C19, njegov marker je omeprazol, pa je stoga efekat omeprazola na sistem citokroma P450 veoma dobro proučen. Poznato je da inhibira ono što izaziva i metabolizira.
Postoje različiti omeprazoli. Poznajemo desnu i levu rotaciju. Ali u stvari, uprkos brojnim publikacijama da levorotirajući izomeri imaju nešto drugačija svojstva i malo drugačiji metabolizam. Citokrom P450, odnosno izoforma CYP2C19, odgovoran je i za metabolizam omeprazola, i desnorotatornog i levorotacionog izomera, koji poznajemo kao esomeprazol.
Kao što sam rekao, doprinos genetskih polimorfizama je važan. To je otprilike 3% stanovništva. To dovodi do činjenice da se koncentracija omeprazola povećava u krvnoj plazmi, i, shodno tome, što je veća koncentracija omeprazola, to je veći rizik od interakcija lijekova, na primjer, s klopidogrelom, koji se također metabolizira putem sistema citokroma P450. upravo izoformom CYP2C19.
Nedavne studije su pokazale da život osobe s akutnim koronarnim sindromom također može ovisiti o aktivnosti ovog citokroma, stoga osobe sa smanjenim metabolizmom citokroma P450 imaju težu prognozu i veći rizik od tromboze stenta kod ponovljenih infarkta miokarda. Kod bijelaca to je otprilike 2%, a mongoloidi imaju nešto više takvih sporih metabolizatora.
Ako se sada dotaknemo farmakokinetike klopidogrela, onda znamo i da je to neaktivna supstanca, a da bi se pretvorio u aktivni tiol derivat klopidogrela, klopidogrel treba da prođe kroz jetru do ove neaktivne supstance, kroz sistem CYP2C19. , pretvarajući se u srednjoj fazi u 2-okso-klopidogrel. I tek tada se ovaj derivat tiola može nepovratno vezati za receptore na trombocitima izazvane ATP-om.
Dakle, ispada da farmakodinamička interakcija klopidogrela, koja je ilustrovana nekoliko slajdova ranije, zavisi ne samo od činjenice da je ista izoforma citokroma opterećena, već i od doze. Što je veća, na primjer, doza omeprazola ili drugog inhibitora protonske pumpe, to je niža doza aktivnog metabolita klopidogrela, odnosno veći je rizik od tromboze kod ovih pacijenata.
Postavlja se pitanje: šta učiniti? Ne možete koristiti klopidogrel, na primjer, kod pacijenata. Ili je vrijedno zamijeniti klopidogrel aspirinom. Omeprazol se može izostaviti ili se omeprazol može zamijeniti drugim inhibitorima protonske pumpe (PPI). Čini mi se da ćemo na prva dva pitanja, posebno na prvo pitanje, odgovoriti negativno. Nemoguće je zamijeniti ili ne koristiti klopidogrel, jer statistika pokazuje da se ugrađuje sve više stentova, ima i mnogo koronarnih bolesti sa raznim komplikacijama. Stoga su svi podaci, evo jedne od studija – studija CURE, pokazali da, ipak, primjena dvokomponentne terapije trombocitima (klopidogrel + aspirin) smanjuje rizik od razvoja akutnog infarkta miokarda za 31%. Isti ili slični podaci pronađeni su iu studiji ACAPRI, kada se na samom početku pokazalo da je klopidogrel jednako efikasan kao i aspirin.
Drugo pitanje je: postoji li klinički značajna interakcija između PPI i aspirina? Ispostavilo se da je 2011. godine objavljen rad koji je pokazao da su moguće i kliničke interakcije između aspirina i inhibitora protonske pumpe. A ova studija je pokazala da je kod oko 50.000 pacijenata sa akutnim infarktom miokarda, ako su uzimali PPI, rizik od akutnog infarkta miokarda povećan za 46%.
I na kraju, klopidogrel. Vjeruje se, posebno nakon ACAPRI studije, da je klopidogrel jednako efikasan i da je sigurniji. Ali, ipak, čak i ova malo veća sigurnost još uvijek je povezana s činjenicom da postoji rizik od razvoja gastroduodenalnih ulkusa. Rizik se posebno povećava kod kombinovane upotrebe klopidogrela i aspirina, on je 7 puta veći. I, shodno tome, PPI tu svakako mogu pomoći.
Izvodljivost profilaktičke primjene inhibitora protonske pumpe je dokazana u mnogim studijama. Evo i statistike. PPI na pozadini upotrebe nesteroidnih protuupalnih lijekova smanjuje gastrointestinalno krvarenje za 37%. I vidimo da niske doze aspirina kod pacijenata, koje smo, grubo rečeno, pokrivali inhibitorima protonske pumpe, također smanjuju rizik od krvarenja, u prosjeku, za oko trećinu.
Stoga, preporuke koje smo sada dali sugeriraju da je PPI (ne omeprazol) indiciran za pacijente sa stentom koronarnih arterija koji primaju klopidogrel, koji su stariji od 65 godina, koji su imali povijest peptičkog ulkusa i koji imaju druge faktore povećanog rizika od gastrointestinalnog krvarenja. Ovo je, u stvari, skala KRSTAŠKOG POSTOJA o kojoj je danas govorio profesor Zatejščikov. Urađene su mnoge meta-analize. I zapravo, sada je u preporukama data i želja doktora, koji IPP da izabere, ali, ipak, te meta-analize predstavljene na ovom slajdu ukazuju da, ipak, PPI smanjuju aktivnost klopidogrela i da u manjem stepenu utiču na kinetiku citokroma P450 CYP2C19, odnosno rabeprazola i pantoprazola.
Efekat interakcije je zabeležen u mnogim radovima. Sakupio sam ih nekoliko. Prva je studija na 26 pacijenata koja je u početku, klopidogrel u udarnoj dozi zajedno s lansoprazolom, rezultirala smanjenjem koncentracije klopidogrela za 13%.
Još jedna prospektivna studija - pacijenti (ima ih već 300) s akutnim koronarnim sindromom, nakon angioplastike, klopidogrel s pantoprazolom - statistički beznačajno smanjenje učinka klopidogrela na trombocite.
Konačno, retrospektivna studija na više od 16.000 pacijenata koji su bili podvrgnuti angioplastici, klopidogrel s PPI također je pokazala povećan rizik od postizanja kombinovane krajnje tačke.
Sljedeća studija je prilično poznata studija Ho i koautori, također retrospektivna kohortna studija, pacijenti s akutnim koronarnim sindromom. Pratili su ih 3 godine. Primali su klopidogrel 3 godine. Zabilježen je porast mortaliteta i ponovljeni ACS, tj. infarkta miokarda, u grupi pacijenata koji su primali IPP zajedno sa klopidogrelom, za 25%.
U Kanadi su ovi podaci također potvrđeni. Više od 13.000 pacijenata sa ACS. Uočeno je povećanje mortaliteta na pozadini primjene klopidogrela u kombinaciji s PPI (to je bio omeprazol) za 40%. Izuzetak su bili pacijenti koji su primali rabeprazol i pantoprazol, koji su imali manji učinak na CYP2C19, a također nije bilo povećanja mortaliteta na pozadini H2-blokatora.
Osim toga, bilo je studija koje su pokazale promjene u funkciji trombocita, supresiju funkcije trombocita, na pozadini primjene klopidogrela uz aspirin, a zatim je ovoj kombinaciji dodan omeprazol. Tako je kod ovih pacijenata koji su primali omeprazol do 7. dana došlo do značajnog povećanja reaktivnosti trombocita. Dakle, rabeprazol i pantoprazol su, po mom mišljenju, lijekovi koje treba koristiti kod pacijenata na dvojnoj antiagregacijskoj terapiji.
I takođe nekoliko potvrda. Studija Sharara, koja je odlučila da se vidi da li klopidogrel sa rabeprazolom ili klopidogrel sa ezoprazolom, utiče na antitrombocitna svojstva. Pokazalo se da je postotak pacijenata kod kojih je došlo do promjene vazoreaktivnosti veći u grupi koja je primala klopidogrel plus omeprazol.
I sljedeća studija, posljednja na koju ću se fokusirati. Istraživači su pokušali da sagledaju efekat rabeprazola na antitrombocitna svojstva klopidogrela. Poznato nam je da je rabeprazol parijet koji se evaluira u našoj kliničkoj praksi. Procijenjen je indeks reaktivnosti trombocita. I pokazalo se, kada smo pogledali, uporedili placebo grupu, grupu sa omeprazolom i grupu sa rabeprazolom, da nema promena, tj. promjene nisu statistički značajne. Međutim, kada smo pogledali i procijenili pacijente koji su dobro odgovorili na terapiju klopidogrelom, pokazalo se da je u skupini koja je primala rabeprazol ova promjena u indeksu reaktivnosti trombocita bila gotovo ista kao u placebu. Ali kod omeprazola to je bilo 43,2%. Mala brojka (-47,3% i -43,2%), međutim, imala je statistički značajnu karakteristiku, koja je ukazivala da je u grupi koja je primala omeprazol indeks reaktivnosti trombocita zaista promijenjen.
Dakle, ako nam pacijent dođe na terapiju dvostrukim trombocitima, tada treba prvo procijeniti rizik od NSAIL i antiagregacijskih lijekova. Dijelimo ih na pacijente visokog rizika, pacijente umjerenog rizika i pacijente niskog rizika kada ne postoje faktori rizika. Dakle, visok rizik. Komplikovana istorija čira, više faktora rizika. Umjereni rizik je starost preko 65 godina, visoka doza NSAIL.
I u skladu s tim, sumirajući sve ove preporuke, predlažem sljedeću shemu. IPP kod uzimanja antiagregacionih sredstava, želim još jednom da kažem - rabeprazol, pariet, treba prepisati svim pacijentima sa anamnezom ulcerativnih komplikacija, bez krvarenja, osobama sa anamnezom gastrointestinalnog krvarenja, svima onima koji trenutno primaju dualnu antiagregaciju, istovremenu terapiju antikoagulansima i ima jedan od faktora rizika, na primjer, starost, liječenje kortikosteroidima ili manifestacije gastroezofagealne refluksne bolesti.
Šta je pacijent 21. veka? Uglavnom se bavimo pacijentima starijim od 65 godina. A kakav je ovaj pacijent? Kod ovog pacijenta je blokirano gotovo sve što se može blokirati. Blokatorima kalcijumskih kanala, beta-blokatorima i lekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron blokirali smo odgovarajuće receptore. Aspirin i klopidogrel su ciklooksigenaza i trombociti su također blokirani. Ne daj Bože ako su ovi pacijenti i dalje gojazni, a ne daj Bože ako je na lijekovima koji snižavaju nivoe orlistata (inhibitor pankreasne lipaze). GMC-CoA reduktaza je također blokirana rosuvastatinom i blokirana metforminom. Dakle, više od 50 pacijenata koji nam dolaze starijih od 6 godina uzima više od 5 lijekova. Shodno tome, interakcije lijekova su ovdje neizbježne. I naravno, u ovom slučaju je bolje izabrati lijek koji neće ili će u manjoj mjeri ometati rad citokroma P450. I stoga, u ovom kursu između Scile i Haribde, kod pacijenta sa dvostrukom antiagregacionom terapijom ili čak sa terapijom jednim trombocitom, s jedne strane, čirevi i krvarenje, s druge strane, smanjenje koronarnih događaja, rabeprazol (pariet) može vjerovatno pomoći. Hvala vam na pažnji!
| (0) |
