Цитохроми P450
Суперсемейството на цитохром Р-450 (CYP-450) е отговорно за микрозомалното окисление и е група от ензими с много изоформи (повече от 1000), които не само метаболизират лекарствата, но също така участват в синтеза на стероидни хормони, холестерол и други вещества.
Най-голямо количество цитохроми се намира в хепатоцитите, както и в органи като червата, бъбреците, белите дробове, мозъка, сърцето. Въз основа на хомологията на нуклеотидните и аминокиселинните последователности цитохромните изоензими се разделят на семейства, които от своя страна се разделят на подсемейства. Представители на различни семейства се различават по субстратна специфичност и регулатори на активността (индуктори и инхибитори). Въпреки че отделните членове на семействата могат да имат "кръстосани" специфичности и "кръстосани" индуктори и инхибитори. По този начин е доказано, че антивирусното лекарство ритонавир се метаболизира от седем ензима (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), а циметидинът инхибира четири ензима (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4). Най-важните цитохроми за биотрансформацията на лекарствата са CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Относителният принос на различни цитохроми и други ензими за детоксикация от фаза I в метаболизма на лекарствата е представен на фигура 7.2.2.
Всеки изоензим на цитохром Р-450 е кодиран от собствен ген, който е локализиран на различни хромозоми. Някои от тези гени имат псевдогени (неекспресирани копия), разположени близо до тях, което значително усложнява генетичното изследване.
Поради полиморфизма на метаболитните гени, активността на съответните ензими може да варира значително между индивидите. В зависимост от тези междуиндивидуални характеристики се разграничават три групи индивиди, различаващи се по активността на един или друг метаболитен ензим. Това са така наречените „екстензивни“ метаболизатори - индивиди с нормална скорост на метаболизъм на лекарства (по-голямата част от населението), „бавни“ метаболизатори (индивиди с намалена скорост на метаболизъм на определени лекарства) и „бързи“ („ свръхактивни”) метаболизатори - лица с повишена скорост на биотрансформация на някои лекарства. Съотношението на „бавните“ и „бързите“ метаболизатори за отделните метаболитни ензими разкрива значителни междупопулационни различия. В същото време не винаги има пълна корелация между генотипа и фенотипа в скоростта на метаболизма на лекарството, което показва необходимостта от използване на биохимичен контрол при генотипизиране на метаболитни ензими.
Нека разгледаме функционалните характеристики на полиморфизма на основните гени на цитохромните суперсемейства CYP-450, участващи в метаболизма на лекарствата. Подробна информация за свойствата на метаболитните ензими, техните субстратни характеристики и генетичен полиморфизъм може да се намери в серия от местни монографии и учебници по клинична фармакогенетика.
Семейството P-450 CYP1 метаболизира относително малка част от ксенобиотиците, най-важните от които са полицикличните ароматни въглеводороди (PAHs), основните компоненти на тютюневия дим.
Особено важна роля в това имат гените CYP1A1 и CYP1A2, локализирани в хромозома 15. Експресията на двата гена се регулира от комплекс, образуван от Ah рецептора с индуциращата молекула на ПАХ, която прониква в ядрото и специфично стимулира експресията на тези гени.
CYP1A1 кодира протеин с арилхидрокарбонатна хидроксилазна активност, който контролира първоначалния метаболизъм на PAHs, водещ до образуването на канцерогени (например бензопирен, който се образува при пушене). Генният полиморфизъм на CYP1A1 се причинява от три точкови мутации: C4887A и A4889G в екзон 7 и T6235C в 3’-страничния регион. Заместването G4889(Val)+C6235 се характеризира с появата на „бързия“ алел *2B. Той има 3 пъти по-висока активност в сравнение с дивия тип алел. *2B се среща при почти 7% от кавказците и се счита за рисков фактор за рак на белия дроб. Доказано е, че при наличието на алел *2B при пушачите рискът от развитие на рак на белия дроб в сравнение с непушачите нараства над седем пъти. Рискът става още по-голям, ако в допълнение към алела *2B на гена CYP1A1, пушачът има и алел с „дефицит“ на гена GSTM1. Алелите *2A (C6235) и *4 (A4887(Asp) се срещат в популацията с честота само 1-3%. Освен това алелът *2A се свързва с наследствено предразположение към левкемия и резистентност към лекарствена терапия за това заболяване .
Генният продукт CYP1A2 метаболизира само PAHs, но също и съединения като кофеин, теофилин и др. Доказано е, че наличието на *1A алел на гена CYP1A2 инхибира метаболизма на лекарства като кофеин, деазепам, верапамил, метадон, теофилин, естрадиол.
Семейството P-450 CYP2 е представено от група функционално най-значими ензими, които метаболизират огромен брой различни лекарства. Тяхната активност показва изразена зависимост от генетичния полиморфизъм.
Подфамилията CYP2A е най-важният изоензим от тази подфамилия. Той участва в превръщането на никотина в котинин, в хидроксилирането на кумарин и циклофозамид и допринася за метаболизма на ритонавир, парацетамол и валпроева киселина. CYP2A6 участва в биоактивирането на компонентите на тютюневия дим - нитрозамини, които причиняват рак на белия дроб. Генът CYP1A6 е локализиран на хромозома 19 в локус 19q13.2. Генът се експресира главно в черния дроб. Доказано е, че алелът *4 на гена CYP1A6 е защитен, т.е. свързан е с по-нисък риск от рак на белия дроб. Наличието на алелите *2 и *3 е свързано с намален метаболизъм на кумарин, което е важно при дозирането на това лекарство поради възможна хепатотоксичност.
Подсемейство CYP2B. Всички ензими в това подсемейство се индуцират от фенобарбитал. Най-значимият ензим е CYP2B6, който метаболизира много цитотоксични лекарства (циклофосфамид), антивирусни (ефавиренц и невирапин), антидепресанти (бупропион), анестетици (пропофол) и синтетични опиоиди (метадон), а също така участва в метаболизма на ендогенни стероиди. Генът CYP2B6 е локализиран в същия локус като гена CYP2A6 и се експресира предимно в черния дроб. Наличието на бавни алели на гена CYP2B6 (*2, *4, *5, *6) намалява скоростта на метаболизма на антивирусните лекарства, което води до намален клирънс и увеличава риска от усложнения от централната нервна система.
Подсемейството CYP2C играе ключова роля в метаболизма на много лекарства. Общо свойство на тези изоензими е наличието на 4-хидролазна активност срещу антиконвулсивното лекарство мефенитоин.
Особено важно за клиничната фармакогенетика е изследването на полиморфизма на гена CYP2C9, разположен в локуса 10q24. Генът се експресира предимно в черния дроб и е основният метаболизатор на ангиотензин рецепторните инхибитори (лосартан и ирберсартан). Неговите субстрати включват също антикоагуланти (варфарин), лекарства за понижаване на глюкозата (глипизид), антиконвулсанти (фенитоин, диазепам), антидепресанти (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), инхибитори на протонната помпа (омепразол), нестероидни противовъзпалителни средства (диклофенак, ибупрофен, пироксикам), толбутамин. Както бе споменато, анализът на генния полиморфизъм на CYP2C9 беше първият официално одобрен генетичен тест (виж по-горе). Броят на лицата с намалена активност на този ензим сред домашното население е до 20%. В същото време, за да се избегнат нежелани странични ефекти, терапевтичната доза на горните лекарства при носители на алелите *2 и *3 на гена CYP2C9 трябва да бъде намалена 2-4 пъти.
Генът CYP2C19 е локализиран в локуса 10q24.1-q24.3 и се експресира в черния дроб. Неговият протеинов продукт е основният ензим в метаболизма на инхибитори на протонната помпа (омепразол) и антиконвулсанти (прогуанил, валпроева киселина, диазепам, барбитурати). Честотата на неговия „бавен” алел (*2) в европейската популация варира от 5 до 200%.
CYP2D подсемейство. Цитохромът CYP2D6 метаболизира около 20% от всички известни лекарства. Генът CYP2D6 е локализиран на хромозома 22 в локус 22q13.1. Основното място на неговата експресия е черният дроб. Понастоящем в гена CYP2D6 са идентифицирани повече от 36 алела, някои от тях се характеризират с липсата на протеинов продукт, докато други водят до появата на ензим с променени свойства. Субстрати на ензима CYP2D6 са лекарства, широко използвани в клиничната практика, като бета-блокери, антидепресанти, антипсихотропни вещества, антиаритмици, антипсихотици, антихипертензивни лекарства, инхибитори на монооксид редуктазата, морфинови производни, невротрансмитери (допамини), аналгетици, опиати. Като се има предвид, че около 6-10% от кавказците са бавни метаболизатори на този ензим, има очевидна необходимост от генетично изследване на CYP2D6, за да се коригират дозите на тези лекарства. В допълнение, "функционално отслабените" алели на този ген са свързани с наследствена предразположеност към такива сериозни заболявания като рак на белия дроб, рак на червата и др.
CYP2E подфамилия. Цитохром CYP2E1 е етанолин-индуцируем ензим. Неговите субстрати са въглероден тетрахлорид, диметилнитрозамин. Има доказателства, че CYP2E1, заедно с CYP1A2, участва в превръщането на парацетамол в N-ацетилбензохинонимин, който има мощен хепатотоксичен ефект. В допълнение, той е най-важният изоензим от групата на цитохромите, които окисляват липопротеиновия холестерол с ниска плътност, което от своя страна води до образуването на атеросклеротични плаки. Генът CYP2E1 е локализиран в локуса 10q24.3-qter и се експресира в черния дроб на възрастни хора. Taq1 полиморфизмът в гена CYP2E1 води до намаляване на активността на този ензим. M/M хомозиготите за отслабения алел на гена CYP2E1 показват повишена чувствителност към горните лекарства поради забавената им детоксикация.
Семейство цитохром P-450 CYP3
Подфамилията CYP3A е най-многобройна. Той представлява около 30% от всички изоензими на цитохром Р-450 в черния дроб и 70% от всички изоензими в стената на стомашно-чревния тракт. Най-значимите ензими са CYP3A4 и CYP3A5, чиито гени са локализирани в локуса 7q22.1. Генът CYP3A4 се експресира предимно в черния дроб, а CYP3A5 в стомашно-чревния тракт.
Ензимът CYP3A4 метаболизира над 60% от всички лекарства и играе основна роля в метаболизма на тестостерона и естрогените. Алелните варианти на гена CYP3A4 са многобройни, но данните за ефекта им върху фармакокинетиката на съответните лекарства са противоречиви.
Ензимът CYP3A5 метаболизира някои от лекарствата, с които CYP3A4 взаимодейства. Доказано е, че наличието на алел *3 на гена CYP3A5 води до намаляване на клирънса на лекарства като алпразалам, мидазолам и саквинавир.
Параоксоназата е ензим, отговорен за синтеза на параоксоназа, протеин на кръвната плазма. В допълнение, ензимът инактивира органофосфорните съединения, органофосфатите, карбаматите и естерите на оцетната киселина. Някои от тези вещества са бойни отровни вещества – зарин, зоман, табун. От трите известни изоформи ензимът PON1 е най-важният. Генът му е локализиран в локус 7q21.3. Най-значимият и изследван полиморфизъм е заместването на глутамин с аргинин на позиция 192 (L/M полиморфизъм). Доказано е, че алелът М е свързан с намален метаболизъм на органофосфорни съединения.
Алелът M и генотипът M/M повишават риска от развитие на болестта на Паркинсон, особено в комбинация с алела 5 на гена GSTP1 и са свързани с образуването на атеросклеротични плаки.
Алкохолни и алдехид дехидрогенази
Алкохол дехидрогеназата е ключов ензим в катаболизма на етанол и други алкохоли, окислявайки алкохолите до алдехиди. При възрастни генът ADH1B се експресира в черния дроб. Съществува известна динамика на степента на изразеност в зависимост от възрастта. Генът ADH1B (ADH2) е локализиран в локуса 4q22. Най-изследваният полиморфизъм е G141A. Доказано е, че алел А е свързан с повишена ензимна активност, което води до прекомерно натрупване на междинни метаболитни продукти - алдехиди, които имат изразен токсичен ефект. Индивидите с алел А на гена ADH1B имат повишена чувствителност към етанол и са по-малко податливи на алкохолизъм.
В чернодробните клетки има и две алдехид дехидрогенази: ALDH1 (цитозолна) и ALDH2 (митохондриална). Генът ALDH2 е локализиран в локуса 12q24.2, неговият продукт играе ключова роля в превръщането на токсичните алдехиди в съответните карбоксилни киселини, които лесно се отстраняват от тялото. ALDH2 играе важна роля в катаболизма на алкохола. Известно е, че сред представителите на жълтата раса алкохолната интоксикация се причинява от липсата на ALDH2 при почти 50% от населението. Полиморфизмът в гена ALDH2 води до заместването на Glu на позиция 487 на протеина (алел ALDH2*1) с Lys (алел ALDH2*2). Алелът ALDH2*2 кодира ензим с намалена активност. При хетерозиготите ензимната активност е намалена 10 пъти. Ензимът ALDH2 участва в патогенезата на различни видове рак, свързани с прекомерна консумация на алкохол – хепатоцелуларен карцином, рак на хранопровода, фаринкса и устната кухина.
Интензивният прием на алкохол при лица с неблагоприятни алелни варианти на гените ADH1B и ALDH2 може да доведе до бързо развитие на чернодробни усложнения: алкохолно заболяване и чернодробна цироза.
P450s са мембранни протеини.
Системата на цитохром P450 участва в окисляването на множество съединения, както ендогенни, така и екзогенни. Ензимите от тази група играят важна роля в метаболизма на стероиди, жлъчни киселини, ненаситени мастни киселини, фенолни метаболити, както и в неутрализирането на ксенобиотици (лекарства, отрови, лекарства).
Реакции, включващи системата на цитохром Р450
Цитохром P450-зависимите монооксигенази катализират разграждането на различни вещества чрез хидроксилиранес участието на донора на електрони NADP H и молекулярен кислород. При тази реакция един кислороден атом се добавя към субстрата, а вторият се редуцира до вода.
Ензимите от семейството на цитохром Р450, за разлика от други хемопротеини, които обикновено имат един вид активност и строго определена функция, са доста разнообразни по функции, видове ензимна активност и често имат ниска субстратна специфичност. P450 могат да проявяват както монооксигеназна, така и оксигеназна активност и затова понякога се наричат оксидази със смесена функция.
Оксигеназните реакции, катализирани от цитохром Р450, са много разнообразни. Една от най-честите реакции на окисление на ксенобиотиците е окислителното деалкилиране, придружено от окисление на алкилова група, свързана към атомите N, O или S. Този процес протича в ендоплазмения ретикулум (ER) на хепатоцитите. Тяхната субстратна специфичност е ниска. Те най-ефективно катализират окисляването на неполярни съединения с алифатни или ароматни пръстени. Черен дроб P450, наред с други неща, участва в окисляването на алкохолите до съответните алдехиди. Хидроксилирането на хидрофобни съединения подобрява тяхната разтворимост във вода и насърчава екскрецията през бъбреците. При различните хора наборът от цитохроми P450 в ER се различава поради генетични характеристики. В тази връзка изследването на ензимната система Р450 е от голямо значение за фармакологията. Всички други ензими от семейството P450 са локализирани върху * , а техните каталитични центрове са обърнати към матрицата.
Друг често срещан тип реакция е хидроксилирането на циклични съединения (ароматни, наситени и хетероциклични въглеводороди). Ензимите от семейството P450 могат също да катализират реакции на хидроксилиране на алифатни съединения, N-окисление, окислително дезаминиране и редукционни реакции на нитро съединения.
Гени на човешки цитохром P450
| семейство | Функции | Съединение | Заглавия |
| CYP1 | метаболизъм на лекарства и стероиди (особено естроген) | 3 подсемейства, 3 гена, 1 псевдоген | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | метаболизъм на лекарства и стероиди | 13 подсемейства, 16 гена, 16 псевдогена | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 |
| CYP3 | метаболизъм на лекарства и стероиди (включително тестостерон) | 1 подсемейство, 4 гена, 2 псевдогена | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | метаболизма на арахидоновата киселина | 6 подсемейства, 12 гена, 10 псевдогена | CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 |
| CYP5 | синтез на тромбоксан А 2 | 1 подсемейство, 1 ген | CYP5A1 (тромбоксан А 2 синтаза) |
| CYP7 | биосинтеза на жлъчни киселини, участие в стероидния метаболизъм | 2 подсемейства, 2 гена | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | различни | 2 подсемейства, 2 гена | CYP8A1 (синтез на простациклин), CYP8B1 (биосинтез на жлъчна киселина) |
| CYP11 | стероидна биосинтеза | 2 подсемейства, 3 гена | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | стероидна биосинтеза, 17-алфа хидроксилаза | 1 подсемейство, 1 ген | CYP17A1 |
| CYP19 | стероидна биосинтеза (ароматаза, която синтезира естроген) | 1 подсемейство, 1 ген | CYP19A1 |
| CYP20 | не е инсталирано | 1 подсемейство, 1 ген | CYP20A1 |
| CYP21 | стероидна биосинтеза | 2 подсемейства, 1 ген, 1 псевдоген | CYP21A2 |
| CYP24 | биоразграждане на витамин D | 1 подсемейство, 1 ген | CYP24A1 |
| CYP26 | хидроксилиране на ретинолова киселина | 3 подсемейства, 3 гена | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | различни | 3 подсемейства, 3 гена | CYP27A1 (биосинтеза на жлъчни киселини), CYP27B1 (витамин D 3 1-алфа-хидроксилаза, активираща витамин D 3), CYP27C1 (функция неизвестна) |
| CYP39 | 7-алфа-хидроксилиране на 24-хидроксихолестерол | 1 подсемейство, 1 ген | CYP39A1 |
| CYP46 | холестерол 24-хидроксилаза | 1 подсемейство, 1 ген | CYP46A1 |
| CYP51 | биосинтеза на холестерола | 1 подсемейство, 1 ген, 3 псевдогена | CYP51A1 (14 алфа деметилазаланостерол) |
Напишете отзив за статията "Цитохром P450"
Бележки
- , С. 180-181.
- , С. 310-311.
- Даниелсън П. Б.(Английски) // Текущ метаболизъм на лекарства. - 2002. - кн. 3, бр. 6. - С. 561-597. - PMID 12369887.поправям
- Ортис де Монтелано, Пол Р.Цитохром Р450: структура, механизъм и биохимия. - 3-то издание. - Ню Йорк: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
- , С. 348-349.
- .
Литература
- Д. Нелсън, М. Кокс.Основи на биохимията на Lehninger: в 3 тома - М.: БИНОМ, 2014. - Т. 2. - С. 348-349. - 636 с. - ISBN 978-5-94774-366-1.
- Бритън Г.. - Москва: Мир, 1986. - 422 с. – 3050 бр.
- Ян Колман, Клаус-Хайнрих Рем.= Taschenatlas der Biochemie. - Москва: Мир, 2000. - 470 с. - 7000 бр.
- Пономаренко Т. М., Сичев Д. А., Чикало А. О., Бердникова Н. Г., Кукес В. Г.// Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2012. - № 1. - стр. 25-28.
Връзки
- .
- .
- .
Откъс, характеризиращ цитохром P450
И графинята, и Соня разбираха, че Москва, пожарът на Москва, каквото и да беше, разбира се, не можеше да има значение за Наташа.Графът отново отиде зад преградата и легна. Графинята се приближи до Наташа, докосна главата й с обърнатата си ръка, както правеше, когато дъщеря й беше болна, след това докосна челото й с устни, сякаш за да разбере дали има треска, и я целуна.
- Студено ти е. Цялата трепериш. Трябва да си легнеш — каза тя.
- Лягай си? Да, добре, ще си лягам. — Сега ще си лягам — каза Наташа.
Тъй като тази сутрин на Наташа казаха, че принц Андрей е тежко ранен и отива с тях, само в първата минута тя много попита къде? как? Дали е опасно ранен? и има ли право да го види? Но след като й казаха, че не може да го види, че е тежко ранен, но няма опасност за живота му, тя явно не повярва на казаното, а беше убедена, че колкото и да говори, тя щеше да отговори същото, спря да пита и да говори. През целия път, с големи очи, които графинята познаваше толкова добре и от чието изражение графинята толкова се страхуваше, Наташа седеше неподвижно в ъгъла на каретата и сега седеше по същия начин на пейката, на която седна. Тя мислеше за нещо, нещо, което решаваше или вече беше решила в ума си сега - графинята знаеше това, но какво беше, тя не знаеше и това я плашеше и измъчваше.
- Наташа, съблечи се, скъпа, легни на леглото ми. (Само графинята беше оправена на леглото; аз, Шос и двете млади дами трябваше да спят на пода върху сеното.)
„Не, мамо, ще лежа тук на пода“, каза Наташа ядосано, отиде до прозореца и го отвори. Стонът на адютанта от отворения прозорец се чу по-ясно. Тя подаде глава във влажния нощен въздух и графинята видя как тънките й рамене се тресят от ридания и се удрят в рамката. Наташа знаеше, че не стене княз Андрей. Тя знаеше, че принц Андрей лежи в същата връзка, където бяха те, в друга колиба от другата страна на коридора; но този ужасен непрестанен стон я накара да ридае. Графинята се спогледа със Соня.
„Легни, скъпа моя, легни, приятелю“, каза графинята, докосвайки леко рамото на Наташа с ръка. - Ами лягай си.
„О, да... Сега ще си лягам“, каза Наташа, като набързо се съблече и разкъса връзките на полите си. След като свали роклята си и облече сако, тя прибра краката си, седна на леглото, приготвено на пода, и като хвърли късата си тънка плитка през рамо, започна да я сплита. Тънки, дълги, познати пръсти бързо, сръчно разглобиха, сплетоха и завързаха плитката. Главата на Наташа се обърна с обичаен жест първо в едната посока, после в другата, но очите й, трескаво отворени, гледаха прави и неподвижни. Когато нощният костюм беше готов, Наташа тихо се отпусна върху чаршафа, постлан върху сеното на ръба на вратата.
„Наташа, легни в средата“, каза Соня.
— Не, тук съм — каза Наташа. — Лягай си — добави тя с досада. И тя зарови лице във възглавницата.
Графинята, m me Schoss и Соня набързо се съблякоха и легнаха. Една лампа остана в стаята. Но в двора ставаше все по-ярко от огъня на Малие Митищи, на две мили, и пиянските викове на хората бръмчаха в кръчмата, която казаците на Мамон бяха разбили, на кръстопътя, на улицата и непрестанен стон. на адютанта още се чуваше.
Наташа дълго време слушаше вътрешните и външните звуци, идващи към нея, и не помръдна. Първо чу молитвата и въздишките на майка си, пукането на леглото под нея, познатото свистене на m me Schoss, тихото дишане на Соня. Тогава графинята извика Наташа. Наташа не й отговори.
„Изглежда спи, мамо“, тихо отговори Соня. Графинята, след като помълча известно време, извика отново, но никой не й отговори.
Скоро след това Наташа чу равномерното дишане на майка си. Наташа не помръдна, въпреки факта, че малкият й бос крак, измъкнал се изпод одеялото, беше студен на голия под.
Сякаш празнувайки победата над всички, в цепнатината изпищя щурец. Петелът пропя надалече и близките му откликнаха. Писъците заглъхнаха в кръчмата, чуваше се само стойката на същия адютант. Наташа се изправи.
- Соня? спиш ли? майка? – прошепна тя. Никой не отговори. Наташа бавно и внимателно се изправи, прекръсти се и стъпи внимателно с тесния си и гъвкав бос крак върху мръсния, студен под. Подовата дъска изскърца. Тя, бързо движейки краката си, изтича няколко крачки като коте и сграбчи студената скоба на вратата.
Стори й се, че нещо тежко, удрящо равномерно, чука по всички стени на хижата: това беше сърцето й, замръзнало от страх, от ужас и любов, биещо, пръснато.
Тя отвори вратата, прекрачи прага и стъпи на влажната, студена земя на коридора. Сковаващият студ я освежи. Тя усети спящия с бос крак, прекрачи го и отвори вратата на колибата, където лежеше принц Андрей. В тази колиба беше тъмно. В задния ъгъл на леглото, на който лежеше нещо, на една пейка имаше лоена свещ, изгоряла като голяма гъба.
Наташа, на сутринта, когато й казаха за раната и присъствието на принц Андрей, реши, че трябва да го види. Не знаеше за какво е, но знаеше, че срещата ще бъде болезнена и още повече беше убедена, че е необходима.
Цял ден тя живееше само с надеждата, че през нощта ще го види. Но сега, когато този момент настъпи, ужасът от това, което щеше да види, я обзе. Как беше осакатен? Какво остана от него? Беше ли като онзи непрестанен стон на адютанта? Да, той беше такъв. Той беше в нейното въображение олицетворение на този ужасен стон. Когато видя неясна маса в ъгъла и сбърка вдигнатите му колене под одеялото за раменете му, тя си представи някакво ужасно тяло и спря ужасена. Но неудържима сила я теглеше напред. Тя внимателно направи една крачка, после още една и се озова в средата на малка, разхвърляна колиба. В хижата, под иконите, друг човек лежеше на пейките (това беше Тимохин), а още двама души лежаха на пода (това бяха лекарят и камериерът).
Камериерът се изправи и прошепна нещо. Тимохин, страдащ от болки в ранения си крак, не спеше и гледаше с всички очи странната поява на момиче в бедна риза, сако и вечна шапка. Сънливите и уплашени думи на камериера; „Какво ви трябва, защо?“ - те само принудиха Наташа бързо да се приближи до това, което лежеше в ъгъла. Без значение колко страшно или не приличаше на човешко тяло беше това, тя трябваше да го види. Мина покрай камериера: изгорялата гъба на свещта падна и тя ясно видя принц Андрей да лежи с протегнати ръце върху одеялото, точно както винаги го е виждала.
Той беше същият както винаги; но възпаленият цвят на лицето му, искрящите му очи, вперени възторжено в нея, и особено нежната детска шия, подаваща се от прегънатата яка на ризата му, му придаваха особен, невинен, детски вид, какъвто обаче тя никога не беше виждала в принц Андрей. Тя се приближи до него и с бързо, гъвкаво, младежко движение коленичи.
Той се усмихна и протегна ръка към нея.
За принц Андрей изминаха седем дни, откакто се събуди в превръзката на Бородинското поле. През цялото това време той беше в почти постоянно безсъзнание. Треската и възпалението на червата, които са увредени, според лекаря, пътуващ с ранения, трябва да го отнесат. Но на седмия ден той с радост изяде филия хляб с чай и лекарят забеляза, че общата температура е намаляла. На сутринта принц Андрей дойде в съзнание. Първата нощ след напускането на Москва беше доста топло и княз Андрей остана да прекара нощта в карета; но в Митищи раненият сам поиска да го изнесат и да му дадат чай. Болката, причинена му от носенето в колибата, накара княз Андрей да изстене силно и отново да загуби съзнание. Когато го сложиха на походно легло, той дълго лежа със затворени очи, без да мърда. После ги отвори и тихо прошепна: „Какво да имам за чай?“ Този спомен за дребните детайли от живота изуми доктора. Напипа пулса и за негова изненада и неудоволствие забеляза, че пулсът е по-добър. За негово неудоволствие лекарят забеляза това, защото от опита си беше убеден, че княз Андрей не може да живее и че ако не умре сега, ще умре само с големи страдания след известно време. С княз Андрей те носеха майора от неговия полк Тимохин, който се присъедини към тях в Москва с червен нос и беше ранен в крака в същата битка при Бородино. С тях яздеха лекар, камериерът на принца, неговият кочияш и двама санитари.
Принц Андрей получи чай. Той отпи лакомо, гледайки напред към вратата с трескави очи, сякаш се опитваше да разбере и запомни нещо.
- Не искам повече. Тук ли е Тимохин? - попита той. Тимохин запълзя към него по пейката.
- Тук съм, ваше превъзходителство.
- Как е раната?
- Моят тогава? Нищо. Това ти ли си? „Княз Андрей започна да мисли отново, сякаш си спомняше нещо.
- Мога ли да взема книга? - той каза.
- Коя книга?
- Евангелие! Нямам.
Лекарят обеща да го получи и започна да разпитва принца как се чувства. Принц Андрей неохотно, но разумно отговори на всички въпроси на лекаря и след това каза, че трябва да му постави възглавница, в противен случай ще бъде неудобно и много болезнено. Докторът и камериерът вдигнаха палтото, с което беше покрит, и трепвайки от тежката миризма на гнило месо, разнасяща се от раната, започнаха да разглеждат това ужасно място. Лекарят беше много недоволен от нещо, промени нещо различно, обърна ранения, така че той отново изстена и от болката, докато се въртеше, отново загуби съзнание и започна да бълнува. Той непрекъснато говореше, че ще му вземе тази книга възможно най-скоро и ще я сложи там.
Драпкина О.М.
i>Академик Ивашкин В.Т.: – Оксана Михайловна, имате възможност да представите вашето съобщение „Цитохром Р450 и фармакокинетика на лекарствата“. Моля те!
Професор Драпкина О.М.:– Днес имах възможността да говоря за цитохром Р450 и възможните взаимодействия между лекарства. И по принцип ще кажа веднага, че ще засегна въпроса за взаимодействието между инхибиторите на протонната помпа и клопидогрел. Има много публикации по тази тема. Като цяло, всичко все още не е напълно ясно, но ще се опитам да представя моята гледна точка по този проблем.
Така че, ако говорим за лекарствени взаимодействия, тогава можем или трябва първо, очевидно, да дефинираме, че лекарствените взаимодействия са промяна във фармакологичния ефект на едно или повече лекарства (лекарства), когато се използват едновременно или последователно.
И както по принцип всички взаимодействия в живота могат да бъдат разделени, така и лекарствените взаимодействия могат да бъдат разделени на:
- сенсибилизиращ ефект;
- адитивно действие;
- тези моменти, когато настъпва сумирането на действието;
- и потенциране на ефектите.
Всичко това принадлежи към класа на синергията, когато възниква приятелска реакция на лекарства или антагонизъм.
Видовете лекарствени взаимодействия също се разделят според клиничната фармакокинетика на:
– фармацевтични, което предполага различни взаимодействия извън тялото;
– фармакокинетика – това е промяна във фармакокинетичните характеристики на лекарствените вещества;
– фармакодинамични, когато настъпи промяна в едно от използваните лекарства.
Всички лекарства, които използва нашият пациент, които използваме ние с вас, минават по същия път. Има две фази.
Фаза I е фазата на окисление. И именно тук системата на цитохром P450 играе основна роля или основна роля.
И фаза II, в която също могат да бъдат разграничени няколко такива подфази, завършващи с метилиране и конюгация с различни вещества, представени на слайда.
Трябва да се каже, че системата на цитохром Р450 е много сложна система, това е система за микрозомално окисление. Ако или поради тази система, ние продължаваме да живеем и да живеем дълго и се стремим да гарантираме, че нашите пациенти живеят дълго, защото основният път на детоксикация и метаболизъм на лекарствата, и в допълнение, това е основният начин и основна възможност да направи веществата разтворими и да ги отдели от тялото.
Основната локализация е черният дроб, въпреки че тази система е представена и в някои други органи. И както вече казах, основната задача е да се направят сложни системи, да се направят веществата по-малко токсични и по-добре разтворими, така че да се отделят от бъбреците.
Ще се опитам накратко да илюстрирам как работи цитохром Р450. Това е мощна система. Той е толкова мощен, че може да разбие кислороден атом, т.е. O 2, разделете го на два електрона и вкарайте един електрон в ксенобиотик или в лекарство, което е слабо разтворимо. И така, имаме слабо разтворимо вещество или ксенобиотик, има кислород O 2 и има универсален редуциращ агент NADP + H +. Този H+ също е необходим, за да бъде даден допълнителен протон. И в резултат на трансформация през системата на цитохром Р450 виждаме, че в резултат на тази реакция се образува вода, окислен редуктор NADP и вече ксенобиотик, в който са вградени кислороден протон и електрон. Този ксенобиотик вече може да се екскретира като разтворимо вещество.
Основната работа в това голямо семейство, състоящо се от различни изоформи на цитохром Р450, разбира се, основната работа пада върху CYP3A4, което е почти 34%. Но днес ще се съсредоточа повече върху изоформата, която е отговорна за 8% от метаболизма и инхибитора на протонната помпа, в по-голямата си част също се метаболизира с помощта на цитохрома и неговата изоформа CYP2C19. Той също се метаболизира от цитохром и неговата изоформа CYP2C19.
Характеристиките му са такива, че съставлява малко количество, само около 1% от групата чернодробни цитохроми, докато, както е показано в предишния слайд, той метаболизира около 8% от лекарствата. Характеризира се с генетичен полиморфизъм и неговият метаболизъм е изследван главно върху омепразол, така че следващите два слайда ще представят кинетиката и трансформацията на омепразол. Има произведения, изучавани с други субстрати, които са представени на този слайд. Но за нашата клиника, разбира се, най-голям интерес представлява метаболизмът на варфарин, тъй като има все повече такива пациенти с предсърдно мъждене, пропранолол и инхибитори на протонната помпа.
И така, можем да кажем или да моделираме ситуацията, че има три възможни модела на взаимодействие лекарство-лекарство.
Първият е, когато лекарство и второ лекарство, което е индуктор на цитохром (например фенобарбитал), водят до ускоряване на метаболизма и намаляване на продължителността на живот в кръвната плазма на лекарството, което е показано първо на този слайд.
Втората ситуация е, когато човек използва цитохромен инхибитор (например флуорохинолони) в допълнение към лекарството или с лекарството. Това води до забавяне на метаболизма и увеличаване на времето на "живот" в кръвната плазма.
Съществува и ситуация, при която две лекарства се метаболизират от една и съща изоформа на цитохром P450 CYP системата, лекарство 1 и лекарство 2, в който случай метаболизмът и на двете лекарства се забавя. Именно тази схема ще разгледам основно днес.
Вече казах, че цитохром Р450 CYP2C19, неговият маркерен агент е омепразол и следователно ефектът на омепразол върху системата на цитохром Р450 е много добре проучен. Известно е, че инхибира, че индуцира и че се метаболизира.
Има различни омепразоли. Познаваме дясновъртящо и лявовъртящо. Но всъщност, въпреки многото публикации, левовъртящите изомери имат малко по-различни свойства и малко по-различен метаболизъм. Цитохром Р450, а именно изоформата на CYP2C19, е отговорен както за метаболизма на омепразол – както за дясновъртящия, така и за лявовъртящия изомер, който познаваме като езомепразол.
Както казах, приносът на генетичните полиморфизми е важен. Това е приблизително 3% от населението. Това води до факта, че концентрацията на омепразол се повишава в кръвната плазма и съответно колкото по-висока е концентрацията на омепразол, толкова по-голям е рискът от лекарствени взаимодействия, например с клопидогрел, който също се метаболизира от системата на цитохром Р450 по-специално чрез изоформата на CYP2C19.
Последните проучвания показват, че животът на човек с остър коронарен синдром може също да зависи от активността на този цитохром, следователно хората с намален метаболизъм на цитохром Р450 имат по-тежка прогноза и по-висок риск от тромбоза на стента и повтарящи се инфаркти на миокарда. При кавказката раса това е приблизително 2%, а монголоидите имат малко повече от тези бавни метаболизатори.
Ако сега се докоснем до фармакокинетиката на клопидогрел, тогава знаем също, че това е неактивно вещество и за да се превърне в активно тиолово производно на клопидогрел, е необходимо клопидогрел да премине през черния дроб, през системата CYP2C19, към това неактивно вещество, превръщайки се на междинен етап в 2-оксо-клопидогрел. И едва тогава това тиолово производно може необратимо да се свърже с ATP-индуцираните рецептори на тромбоцитите.
По този начин изглежда, че фармакодинамичното взаимодействие на клопидогрел, което беше илюстрирано няколко слайда по-рано, зависи не само от факта, че се зарежда същата цитохромна изоформа, но също и от дозата. Колкото по-висока е например дозата на омепразол или друг инхибитор на протонната помпа, толкова по-ниска е дозата на активния метаболит на клопидогрел и съответно, толкова по-голям е рискът от развитие на тромбоза при тези пациенти.
Възниква въпросът: какво да правя? Клопидогрел не може да се използва при пациенти, например. Или трябва да замените клопидогрел с аспирин. Можете да пропуснете омепразол или да замените омепразол с други инхибитори на протонната помпа (PPI). Струва ми се, че на първите два въпроса, особено на първия въпрос, ще отговорим отрицателно. Невъзможно е да се замени или да не се използва клопидогрел, тъй като статистиката показва, че се поставят все повече и повече стентове, а също така има много коронарни сърдечни заболявания с различни усложнения. Следователно всички данни, ето едно от проучванията - проучването CURE, показа, че използването на двукомпонентна тромбоцитна терапия (клопидогрел + аспирин) намалява риска от развитие на остър миокарден инфаркт с 31%. Същите или подобни данни бяха открити в проучването ACAPRI, което показа в началото, че клопидогрел е толкова ефективен, колкото и аспирин.
Вторият въпрос е: възможно ли е клинично значимо взаимодействие между ИПП и аспирин? Оказва се, че през 2011 г. е публикувана работа, която показва, че са възможни клинични взаимодействия и между аспирин и инхибитори на протонната помпа. И това проучване показа, че при около 50 000 пациенти с остър миокарден инфаркт, ако са приемали PPI, рискът от остър миокарден инфаркт се е увеличил с 46%.
И накрая, клопидогрел. Смята се, особено след проучването ACAPRI, че клопидогрел е също толкова ефективен и изглежда по-безопасен. Но въпреки това дори тази малко по-голяма безопасност все още е свързана с факта, че съществува риск от развитие на гастродуоденални язви. Рискът се увеличава особено при комбинираната употреба на клопидогрел и аспирин, той е 7 пъти по-висок. И съответно PPI със сигурност могат да помогнат тук.
Възможността за профилактично приложение на инхибитори на протонната помпа е доказана в много проучвания. Ето и статистиката. ИПП, комбинирани с употребата на нестероидни противовъзпалителни лекарства, намаляват стомашно-чревното кървене с 37%. И виждаме, че ниските дози аспирин при пациенти, които ние, грубо казано, покриваме с инхибитори на протонната помпа, също намаляват риска от кървене средно с около една трета.
По този начин препоръките, които ни се дават в момента, показват, че ИПП (не омепразол) са показани за пациенти с коронарни стентове, инсталирани в коронарните артерии, получаващи клопидогрел, които са на възраст над 65 години, които имат анамнеза за пептична язва и които имат други фактори на повишен риск от стомашно-чревно кървене. Това всъщност е мащабът на КРЪСТНОСТНИЯ ПОХОД, за който днес говори проф. Затеищиков. Проведени са много мета-анализи. И всъщност сега в препоръките също е оставено на желанието на лекаря кой PPI да избере, но въпреки това тези мета-анализи, представени на този слайд, показват, че PPI все още намаляват активността на клопидогрел и в по-малка степен повлияват кинетиката на цитохром P450 CYP2C19, а именно рабепразол и пантопразол.
Ефектът на взаимодействие е отбелязан в много работи. Събрал съм няколко от тях. Първо, проучване върху 26 пациенти първоначално показа, че натоварваща доза клопидогрел плюс ланзопразол води до 13% намаление на концентрациите на клопидогрел.
Друго обещаващо проучване - пациенти (вече 300 от тях) с остър коронарен синдром, след ангиопластика, клопидогрел с пантопразол - статистически недостоверно намаляване на ефекта на клопидогрел върху тромбоцитите.
И накрая, ретроспективно проучване на повече от 16 000 пациенти, които са претърпели ангиопластика, клопидогрел с PPI също показва повишен риск за постигане на съставната крайна точка.
Следното изследване е доста известно проучване Ho et al., също ретроспективно кохортно проучване, пациенти с остър коронарен синдром. Те бяха проследени в продължение на 3 години. Те приемаха клопидогрел в продължение на 3 години. Наблюдава се повишена смъртност и рецидивиращ ОКС, т.е. инфаркт на миокарда, в групата на пациентите, получавали ИПП заедно с клопидогрел, с 25%.
В Канада тези данни също бяха потвърдени. Повече от 13 000 пациенти с ОКС. Беше отбелязано увеличение на смъртността при употребата на клопидогрел в комбинация с PPI (това беше омепразол) с 40%. Изключение са пациентите, получавали рабепразол и пантопразол, които са имали по-малък ефект върху CYP2C19 и не е наблюдавано повишаване на смъртността при Н2-блокери.
Освен това има проучвания, които показват промени в тромбоцитната функция, потискане на тромбоцитната функция, когато клопидогрел се използва заедно с аспирин и след това омепразол се добавя към тази комбинация. И така, при тези пациенти, които са получавали омепразол, до 7-ия ден е имало значително повишаване на реактивността на тромбоцитите. Следователно рабепразол и пантопразол са лекарствата, според мен, които трябва да се използват от пациенти на двойна антитромбоцитна терапия.
И също няколко потвърждения. Проучването Sharara, което реши да разгледа дали клопидогрел с рабепразол или клопидогрел с езопразол повлиява антитромбоцитните свойства. Оказа се, че процентът на пациентите, чиято вазореактивност се промени, е по-голям в групата на клопидогрел с омепразол.
И следващото изследване е последното, върху което ще се спра. Изследователите си поставиха за цел да разгледат ефекта на рабепразол върху антитромбоцитните свойства на клопидогрел. Познаваме рабепразол като париетно лекарство, което се оценява в нашата клинична практика. Оценява се индексът на реактивност на тромбоцитите. И се оказа, когато погледнахме и сравнихме групата с плацебо, групата с омепразол и групата с рабепразол, че няма промени, т.е. промените не са статистически значими. Въпреки това, когато разгледахме и оценихме пациентите, които се повлияха добре от терапията с клопидогрел, се оказа, че в групата на рабепразол тази промяна в индекса на реактивност на тромбоцитите е почти същата като при плацебо. Но при омепразол беше 43,2%. Малка цифра (–47,3% и –43,2%), но има статистически значима характеристика, която показва, че в групата на омепразол индексът на реактивност на тромбоцитите наистина е променен.
Следователно, ако пациент дойде при нас на двойна тромбоцитна терапия, първата стъпка е да се оцени риска от нестероидни противовъзпалителни лекарства и антиагреганти. Разделяме ги на пациенти с висок риск, с умерен риск и с нисък риск, когато липсват рискови фактори. Така че, висок риск. Анамнеза за усложнена язва, множество рискови фактори. Умерен риск е възраст над 65 години, висока доза НСПВС.
И съответно, обобщавайки всички тези препоръки, предлагам следната схема. ИПП, когато приемате антитромбоцитни лекарства, искам да кажа отново - рабепразол, париет, трябва да се предписват на всички пациенти с анамнеза за язвени усложнения, без кървене, на тези с анамнеза за стомашно-чревно кървене, на всички, които в момента получават двойно антиагрегантно лечение терапия, съпътстваща антикоагулантна терапия и има един от рисковите фактори, например възраст, лечение с кортикостероиди или има прояви на гастроезофагеална рефлуксна болест.
Какъв е пациентът на 21 век? Основно се занимаваме с пациенти над 65 години. И така, какъв е този пациент? Този пациент е блокирал почти всичко, което може да бъде блокирано. Използвайки блокери на калциевите канали и бета-блокери и агенти, които влияят на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, ние блокирахме съответните рецептори. Аспиринът и клопидогрел са циклооксигеназа и тромбоцити, също блокирани. Не дай Боже, ако тези пациенти все още са с наднормено тегло и не дай Боже, ако използва лекарства, които намаляват нивото на орлистат (инхибитор на панкреатична липаза). HMC-CoA редуктазата също беше блокирана с розувастатин и с метформин. Затова над 50 пациенти, които идват при нас над 6 години, приемат над 5 медикамента. Съответно, лекарствените взаимодействия тук са неизбежни. И разбира се, в този случай е по-добре да изберете лекарство, което няма или ще повлияе в по-малка степен на функционирането на цитохром Р450. И следователно, в този курс между Сцила и Харибда, при пациент с двойна антиагрегантна терапия или дори с единична тромбоцитна терапия, от една страна, има язва и кървене, от друга страна, намаляване на коронарните събития, вероятно рабепразол (pariet) може да помогне. Благодаря за вниманието!
| (0) |
