За одобряване на указания за валидиране на аналитични методи за изпитване на лекарствени продукти. Граница на количествено определяне Валидиране на методи за количествено определяне във водни разтвори

24.11.202227.05.2017

МИНИСТЕРСТВО НА ЗДРАВЕОПАЗВАНЕТО НА РУСКАТА ФЕДЕРАЦИЯ

ОБЩА ФАРМАКОПЕЙНА СТАТИЯ

Валидиране на аналитични методи OFS.1.1.0012.15

Въвежда се за първи път

Валидирането на аналитичен метод е експериментално доказателство, че методът е подходящ за решаване на планираните проблеми.

Тази обща фармакопейна монография регламентира характеристиките на аналитичните методи, определени за целите на тяхното валидиране, и съответните критерии за годност на валидирани методи, предназначени за контрол на качеството на лекарствени продукти: фармацевтични субстанции и лекарствени продукти.

Методите за количествено определяне подлежат на валидиране, включително методите за определяне на примеси и методите за определяне на границата на съдържанието. Методите за автентификация се валидират, когато е необходимо да се потвърди тяхната специфичност.

По време на валидирането аналитичният метод се оценява според характеристиките, изброени по-долу, избрани, като се вземат предвид стандартните препоръки, дадени в таблицата:

специфичност;
граница на откриване;
количествена граница;
аналитична област (обхват);
линейност;
коректност (истинност);
прецизност;
здравина.

Таблица 1 - Характеристики на методите, определени по време на валидирането

Име характеристики	Основни видове техники
	Тест за автентичност	Чужда материя		количествено определяне
	Тест за автентичност	Количествени методи	Ограничение на съдържанието	Основна активна съставка, стандартизирани компоненти	Активна съставка в теста „Разтваряне“.
Специфичност **)	да	да	да	да	да
Граница на откриване	Не	Не	да	Не	Не
Ограничение на количественото определяне	Не	да	Не	Не	Не
Аналитична област	Не	да	Не	да	да
Линейност	Не	да	Не	да	да
вярно	Не	да	*	да	да
Прецизност : – повторяемост (конвергенция) - междинен (вътрешнолабораторна) прецизност
устойчивост	Не	*	*	*	*

*) могат да бъдат дефинирани, ако е необходимо;

**) липсата на специфичност на една аналитична техника може да се компенсира с използването на друга аналитична техника.

Повторно валидиране (повторно валидиране) на методите се извършва, когато има промяна:

технологии за получаване на обекта на анализ;
състав на лекарствения продукт (обект на анализ);
предварително одобрен метод за анализ.

Специфичност

Специфичността е способността на аналитична техника да оцени недвусмислено аналита в присъствието на съпътстващи компоненти.

Доказателството за специфичността на валидирана процедура обикновено се основава на разглеждане на данните, получени с нейното използване от анализа на моделни смеси с известен състав.

Специфичността на валидирания метод може да бъде доказана и чрез подходяща статистическа обработка на резултатите от анализи на реални обекти, извършени с него и паралелно с друг, очевидно специфичен метод (метод, чиято специфичност е доказана).

1.1 За методите за тестване на автентичността

Валидираният метод (или набор от методи) трябва да предоставя надеждна информация за наличието на дадено активно вещество в вещество или лекарствена форма, ако съдържа компонентите, посочени в рецептата, която подлежи на експериментално потвърждение.

Автентичността на активното вещество във фармацевтично вещество или лекарствен продукт се определя чрез сравнение със стандартна проба или чрез физикохимични или химични свойства, които не са характерни за други компоненти.

1.2 За процедури за количествено определяне и тестване на примеси

Методът за количествено определяне и изпитване на примеси, който се валидира, е предмет на същия подход: трябва да се оцени неговата специфичност за аналита, т.е. трябва да се провери експериментално, че наличието на съпътстващи компоненти не оказва неоправдано влияние върху аналитичния резултат.

Възможно е да се оцени спецификата на валидирания метод както чрез анализиране на моделни смеси с известен състав, съдържащи аналита, така и чрез сравняване на резултатите от анализи на реални обекти, получени едновременно с помощта на валидирания и друг, очевидно специфичен метод. Резултатите от съответните експерименти трябва да бъдат статистически обработени.

Липсата на специфичност на теста може да бъде компенсирана с други допълнителни тестове.

При валидиране на методите, ако е подходящо, могат да се използват проби от лекарства, които са били изложени на екстремни условия (светлина, температура, влажност) или химически модифицирани чрез всеки подходящ метод за натрупване на примеси.

За хроматографски техники е показана разделителната способност между двете най-близко елуиращи се вещества при подходящи концентрации.

ГРАНИЦА НА ОТКРИВАНЕ

Границата на откриване е най-малкото количество (концентрация) на аналита в проба, което може да бъде открито (или приблизително) с помощта на валидирания метод.

Границата на откриване в случаите, посочени в таблицата, обикновено се изразява като концентрация на анализираното вещество (в % относителни или части на милион - ppm).

В зависимост от вида на техниката (визуална или инструментална) се използват различни методи за определяне на границата на откриване.

2.1 За методи с визуална оценка на резултата от анализа

Тествайте проби с различни известни количества (концентрации) на аналита и задайте минималната стойност, при която резултатът от анализа може да бъде оценен визуално. Тази стойност е приблизителна граница на откриване.

2.2 За методи с инструментална оценка на резултата от анализа

2.2.1 По съотношение сигнал/шум

Този подход е приложим за методи, за които се наблюдава базов шум. Сравняват се величините на сигналите, получени за контролния експеримент и за проби с ниски концентрации на аналита. Задайте минималното количество (концентрация) на аналита в пробата, при което отношението на аналитичния сигнал към нивото на шума е 3.

Намерената стойност е оценка на границата на откриване.

2.2.2 По стойността на стандартното отклонение на сигнала и наклона на графиката за калибриране

Границата на откриване (DL) се намира с помощта на уравнението:

PO = 3,3 · С/б,

Където С

b– коефициент на чувствителност, който е отношението на аналитичния сигнал към определяната стойност (наклона на калибровъчната крива).

СИ b

С S aсвободен член на уравнението на тази графика. Получената стойност на границата на откриване, ако е необходимо, може да бъде потвърдена чрез директен експеримент при количества (концентрации) на аналита, които са близки до установената стойност на границата на откриване.

По принцип, ако има доказателство, че дадена процедура е подходяща за надеждно откриване на вещество при концентрации както над, така и под границите на спецификацията, не е необходимо да се определя действителната граница на откриване за тази процедура.

ГРАНИЦА НА КОЛИЧЕСТВЕНО ОПРЕДЕЛЯНЕ

Границата на количествено определяне е най-малкото количество (концентрация) на вещество в проба, което може да бъде количествено определено с помощта на валидирана процедура с необходимата точност и вътрешнолабораторна (междинна) прецизност.

Границата на количествено определяне е необходима валидираща характеристика на методите, използвани за оценка на малки количества (концентрации) на вещества в проба и по-специално за оценка на съдържанието на примеси.

В зависимост от вида на техниката се използват следните методи за намиране на границата на количествено определяне.

3.1 За методи с визуална оценка на резултата от анализа

Тествайте проби с различни известни количества (концентрации) на аналита и задайте минималната стойност, при която резултатът от анализа може да бъде получен визуално с необходимата точност и вътрешнолабораторна (междинна) прецизност.

3.2 За методи с инструментална оценка на резултата от анализа

3.2.1 По съотношение сигнал/шум

Задайте минималната концентрация на аналита в пробата, при която съотношението на аналитичния сигнал към нивото на шума е около 10:1.

3.2.2 Въз основа на стандартното отклонение на сигнала и наклона на графиката за калибриране

Границата на количествено определяне (LOQ) се изчислява с помощта на уравнението:

PKO = 10 · С/б,

Където С– стандартно отклонение на аналитичния сигнал;

b– коефициент на чувствителност, който е отношението на аналитичния сигнал към определената стойност.

При наличие на експериментални данни в широк диапазон от измерени величини СИ bможе да се оцени с помощта на метода на най-малките квадрати.

За графика на линейно калибриране, стойността Свзето равно на стандартното отклонение S aсвободен член на уравнението на тази графика. Получената стойност на границата на количествено определяне, ако е необходимо, може да бъде потвърдена чрез пряк експеримент при количества (концентрации) на определяното вещество, които са близки до установената стойност на границата на количествено определяне.

Ако има данни за способността на дадена техника надеждно да определя аналита при концентрации над и под нормата на съдържанието му, установена в спецификацията, определянето на реалната стойност на границата на количествено определяне за такава техника по правило не е изисква се.

АНАЛИТИЧНА ОБЛАСТ НА МЕТОДИКАТА

Аналитичната област на техниката е интервалът между горните и долните стойности на аналитичните характеристики на компонента, който се определя в обекта на анализ (неговото количество, концентрация, активност и др.). В рамките на този диапазон резултатите, получени с помощта на валидирания метод, трябва да имат приемливо ниво на точност и вътрешнолабораторна (междинна) прецизност.

За размера на аналитичната област на методите се прилагат следните изисквания:

– методите за количествено определяне трябва да са приложими в диапазона от 80 до 120% от номиналната стойност на определяната аналитична характеристика;

– методите за оценка на еднаквостта на дозите трябва да са приложими в диапазона от 70 до 130% от номиналната доза;

– методите за количествено определяне, използвани в теста за разтваряне, като цяло трябва да са приложими в диапазона от 50 до 120 % от очакваната концентрация на активното вещество в средата за разтваряне;

– методите за изпитване на чистота трябва да са приложими в диапазона от „Граница на количествено определяне“ или „Граница на откриване“ до 120% от допустимото съдържание на определяния примес.

Аналитичният обхват на техниката може да бъде установен от диапазона от експериментални данни, които удовлетворяват линейния модел.

ЛИНЕЙНОСТ

Линейност на техниката е наличието на линейна зависимост на аналитичния сигнал от концентрацията или количеството на аналита в анализираната проба в рамките на аналитичния диапазон на техниката.

При валидиране на метод, неговата линейност в аналитичната област се проверява експериментално чрез измерване на аналитични сигнали за най-малко 5 проби с различни количества или концентрации на аналита. Експерименталните данни се обработват по метода на най-малките квадрати, като се използва линеен модел:

г = b · х + а,

х– количество или концентрация на определяното вещество;

г– големина на реакцията;

b– ъглов коефициент;

а– свободен член (OFS “Статистическа обработка на резултати от химични експерименти”).

Стойностите трябва да бъдат изчислени и представени b, аи коефициент на корелация r. В повечето случаи се използват линейни зависимости, които отговарят на условието 0,99, и само при анализиране на следи от количества се вземат предвид линейни зависимости, за които се вземат предвид 0,9.

В някои случаи възможността за линейна апроксимация на експериментални данни се осигурява само след тяхното математическо преобразуване (например логаритъм).

За някои аналитични методи, които по принцип не могат да се основават на линейна връзка между експерименталните данни, концентрацията или количеството на дадено вещество се определя с помощта на нелинейни калибрационни графики. В този случай зависимостта на аналитичния сигнал от количеството или концентрацията на аналита може да бъде апроксимирана чрез подходяща нелинейна функция, използвайки метода на най-малките квадрати, което е осъществимо с подходящ валидиран софтуер.

ДЯСНО

Коректността на техниката се характеризира с отклонението на средния резултат от определенията, направени с нейната употреба, от стойността, приета за вярна.

Валидираният метод се счита за правилен, ако стойностите, приети за верни, са в рамките на доверителните интервали на съответните средни резултати от теста, получени експериментално с помощта на този метод.

За оценка на коректността на методите за количествено определяне са приложими следните подходи:

а) анализ по валидирана методология на стандартни проби или моделни смеси с известно съдържание (концентрация) на определяното вещество;

б) сравнение на резултатите, получени по валидирания метод и референтния метод, чиято коректност е предварително установена;

в) разглеждане на резултатите от изследване на линейността на валидирания метод: ако свободният член в уравнението, дадено в раздел 5, не е статистически значимо различен от нула, тогава използването на такъв метод дава резултати без системна грешка.

За подходи „а” и „б” е възможно получените данни да се представят под формата на уравнение на линейна зависимост (регресия) между експериментално установените и истинските стойности. За това уравнение се проверяват хипотези за равенството на тангенса на ъгъла на наклон на единица bи относно равенството на нула на свободния член а. Като правило, ако тези хипотези се признаят за верни със степен на надеждност, равна на 0,05, тогава използването на валидираната методология дава правилни, т.е. без систематични грешки резултати.

ПРЕЦИЗНОСТ

Прецизността на техниката се характеризира с дисперсията на резултатите, получени с нейното използване, спрямо стойността на средния резултат. Мярка за такова разсейване е стойността на стандартното отклонение на резултата от индивидуално определяне, получена за проба с достатъчно голям размер.

Прецизността се оценява за всеки метод за количествено определяне въз основа на резултатите от най-малко три определяния за всяко от трите нива на определени стойности (долно, средно и горно), попадащи в аналитичния обхват на метода. Повторяемостта може също да бъде оценена за всяка процедура за количествено определяне въз основа на резултатите от поне шест определяния за проби с близко до номиналното съдържание на аналита. В много случаи прецизността може да бъде оценена въз основа на резултатите от обработката на експериментални данни с помощта на метода на най-малките квадрати, както е посочено в монографията на Общата фармакопея „Статистическа обработка на резултатите от химически експерименти“.

Прецизността трябва да се изследва върху хомогенни проби и може да се оцени по три начина:

– като повторяемост (конвергенция);

– като вътрешнолабораторна (междинна) прецизност;

– като междулабораторна прецизност (възпроизводимост).

Резултатите от оценката на аналитичната техника за всяка от опциите за прецизност обикновено се характеризират със съответната стойност на стандартното отклонение на резултата от отделно определяне.

Обикновено при разработването на оригинален метод се определя повторяемостта (конвергенцията) на резултатите, получени с него. Ако е необходимо разработеният метод да бъде включен в нормативната документация, допълнително се определя неговата вътрешнолабораторна (междинна) точност. Междулабораторната прецизност (възпроизводимост) на даден метод се оценява при предвиденото му включване в проект на обща фармакопейна монография, фармакопейна монография или в нормативната документация за фармакопейни референтни материали.

7.1 Повторяемост (конвергенция)

Повторяемостта на дадена аналитична техника се оценява чрез независими резултати, получени при едни и същи регламентирани условия в същата лаборатория (същият изпълнител, същото оборудване, същият набор от реагенти) в рамките на кратък период от време.

7.2 Вътрешнолабораторна (средна) точност

Вътрешнолабораторната (междинна) прецизност на валидирания метод се оценява при условията на работа на една лаборатория (различни дни, различни изпълнители, различно оборудване и др.).

7.3 Междулабораторна прецизност (възпроизводимост)

Междулабораторната прецизност (възпроизводимост) на валидирания метод се оценява, когато изпитването се извършва в различни лаборатории.

УСТОЙЧИВОСТ

Стабилността на валидиран метод е способността да поддържа установените за него характеристики при оптимални (номинални) условия, дадени в таблицата, с възможни малки отклонения от тези условия на анализ.

Устойчивостта на дадена процедура не трябва да се определя във връзка с лесно контролирани аналитични условия. Това драстично намалява необходимостта от специални проучвания за устойчивост.

Стабилността трябва да се изследва само когато валидираната процедура се основава на използването на особено чувствителни аналитични методи, като различни видове хроматография и функционален анализ. Ако е необходимо, стабилността на методологията се оценява на етапа на нейното разработване. Ако има вероятност стабилността на метода да е ниска, неговата пригодност трябва да се провери директно по време на практическа употреба.

Тестване на пригодността на аналитичната система

Валидирането на годността на една аналитична система е проверка на изпълнението на основните изисквания към нея. Системата, чиято пригодност се тества, е набор от специфични инструменти, реактиви, стандарти и проби, които трябва да бъдат анализирани. Изискванията за такава система обикновено са посочени в общата фармакопейна монография за съответния аналитичен метод. По този начин тестването на пригодността на аналитичната система се превръща в процедура, включена в процедурата, която се валидира.

Представяне на резултатите от валидирането

Протоколът за валидиране на аналитичната процедура трябва да съдържа:

– пълното му описание, достатъчно за възпроизвеждане и отразяващо всички условия, необходими за извършване на анализа;

– характеристиките, които се оценяват;

– всички първични резултати, включени в статистическата обработка на данните;

– резултати от статистическа обработка на данни, получени експериментално по време на разработването или изпитването на валидирания метод;

– илюстративни материали, като копия на хроматограми, получени чрез високоефективна течна хроматография или газова хроматография; електроферограми, електронни и инфрачервени спектри; снимки или чертежи на хроматограми, получени чрез методи на тънкослойна или хартиена хроматография; чертежи на криви на титруване, калибровъчни графики;

– заключение за годността на валидирания метод за включване в нормативния документ.

Препоръчително е валидиращите материали за отделните аналитични методи да се документират под формата на комбиниран валидационен доклад.

Всеки инструментален метод се характеризира с определено ниво на шум, свързано със спецификата на процеса на измерване. Следователно винаги има граница на съдържанието, под която дадено вещество изобщо не може да бъде надеждно открито.

Граница на откриване C min , P – най-ниското съдържание, при което този метод може да открие наличието на компонент с дадена доверителна вероятност.

Границата на откриване може да бъде зададена и чрез минималния аналитичен сигнал y min, който може да бъде уверено разграничен от сигнала на контролния експеримент - y фон.

Статистическите методи, използващи неравенството на Чебишев, са доказали, че границата на откриване може да бъде определена количествено с помощта на израза

Където s background е стандартното отклонение на аналитичния фонов сигнал; S - коефициент на чувствителност (понякога наричан просто "чувствителност"), той характеризира реакцията на аналитичния сигнал към съдържанието на компонента. Коефициентът на чувствителност е стойността на първата производна на функцията за калибриране за дадено определяне на концентрацията. За праволинейни калибрационни графики това е тангенса на ъгъла на наклон:

(внимание: не бъркай фактор на чувствителностСс стандартно отклонениес!)

Има и други начини за изчисляване на границата на откриване, но това уравнение е най-често използваното.

При количествен химичен анализ обикновено се дава диапазон от определени съдържания или концентрации. Това означава обхватът на стойностите на определеното съдържание (концентрации), предвиден от тази техника и ограничен от долната и горната граница на определените концентрации.

Анализаторът често се интересува от долната граница на определените концентрации с нили съдържание м нкомпонент, определен с помощта на този метод. Отвъд долната граница на определено съдържаниеобикновено се взема минималното количество или концентрация, която може да се определи с относително стандартно отклонение

. .

Пример

Масовата концентрация на желязо в разтвора се определя чрез спектрофотометричен метод, като се измерват оптичните плътности на разтвори, оцветени в резултат на взаимодействието на Fe 3+ йона със сулфосалицилова киселина. За построяване на калибровъчната зависимост се измерват оптичните плътности на разтвори с нарастващи (зададени) концентрации на желязо, третирани със сулфосалицилова киселина.

Оптичните плътности на референтния разтвор (контролен експеримент за реактиви, т.е. без добавяне на желязо, (фон) са 0,002; 0,000; 0,008; 0,006; 0,003.

Изчислиграница на откриване на желязо.

Решение

1) В резултат на изчисления по метода на най-малките квадрати (вижте примера за тестова задача № 5) бяха получени стойностите за построяване на калибровъчна графика.

Изчислени стойности за изграждане на калибровъчна графика

2) Изчисляваме коефициента на чувствителност, т.е. ъгловия коефициент на калибрационната зависимост (S) според данните от таблицата.

3) Изчислете стандартно отклонение на фоновия сигнал, какво е 0,0032 единици за оптична плътност.

4) Границата на откриване ще бъде mg/cm3

Тестова задача No6

Определете границата на откриване на желязо във вода.

Изходни данни : стойностите на оптичната плътност на фона (референтен разтвор) при конструирането на калибровъчната графика за определяне на желязото са 0,003; 0,001; 0,007; 0,005; 0,006; 0,003; 0,001; 0,005. Стойностите на оптичните плътности, съответстващи на концентрациите на желязо в разтвора, са представени в таблицата на контролна задача № 5.

Изчислете границата на откриване на желязо в mg/cm 3, като използвате коефициентите на чувствителност S, изчислени въз основа на получените данни, за да построите калибровъчна графика, като използвате метода на най-малките квадрати при изпълнение на контролна задача № 5;

Ограничение на количественото определяне

„...Граница на количествено определяне (LOQ) (в аналитични дефиниции): най-ниската концентрация или аналита в проба от аналита, която може да бъде количествено определена с приемливо ниво на прецизност и точност, както е показано чрез съвместно лабораторно изпитване или валидиране на друг подходящ метод. .."

източник:

"ХРАНИТЕЛНИ ПРОДУКТИ. МЕТОДИ ЗА АНАЛИЗ ЗА ОТКРИВАНЕ НА ГЕНЕТИЧНО МОДИФИЦИРАНИ ОРГАНИЗМИ И ПРОДУКТИ, ПОЛУЧЕНИ ОТ ТЯХ. ОБЩИ ИЗИСКВАНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ. ГОСТ Р 53214-2008 (ISO 24276:2006)"

(одобрен със Заповед на Rostekhregulirovaniya от 25 декември 2008 г. N 708-st)

Официална терминология. Академик.ру. 2012 г.

Вижте какво е „Граница на количествено определяне“ в други речници:

граница на количествено определяне- 3.7 граница на количествено определяне (LOQ): десетократно увеличение на стандартното отклонение на масата на пробата. Забележка Стойността LOQ се използва като прагова стойност, над която масата... ...

граница на повторяемост- 3.7 граница на повторяемост: Абсолютната разлика между резултатите от максималните и минималните стойности от определения брой измервания, извършени при условия на повторяемост съгласно GOST R ISO 5725 1. Източник ... Речник-справочник на термините на нормативната и техническата документация

граница на възпроизводимост- 2.9 граница на възпроизводимост: Стойността, под която, с вероятност от 95%, се намира абсолютната стойност на разликата между два резултата от изпитване, получени при условия на възпроизводимост. Източник... Речник-справочник на термините на нормативната и техническата документация

граница на повторяемост (конвергенция)- 3.11 граница на повторяемост: Стойност, която с доверителна вероятност от 95%, не се превишава от абсолютната стойност на разликата между резултатите от две измервания (или тестове), получени при условия на повторяемост... Речник-справочник на термините на нормативната и техническата документация

Вътрешнолабораторна граница на точност- 3.11 Граница на вътрешнолабораторна прецизност: Абсолютното несъответствие, разрешено за приетата вероятност P между два аналитични резултата, получени при условия на вътрешнолабораторна прецизност. Източник... Речник-справочник на термините на нормативната и техническата документация

граница на възпроизводимост R- 2.19.2 граница на възпроизводимост R: Абсолютната стойност на разликата между два резултата от изпитването при условия на възпроизводимост (виж 2.19.1) с ниво на достоверност 95%. 2.19.1, 2.19.2 (Променено издание, заглавие = Промяна № 1, IUS 12 2002).… … Речник-справочник на термините на нормативната и техническата документация

MI 2881-2004: Препоръка. GSI. Методи за количествен химичен анализ. Процедури за проверка на приемливостта на резултатите от анализа- Терминология MI 2881 2004: Препоръка. GSI. Методи за количествен химичен анализ. Процедури за проверка на приемливостта на резултатите от анализа: 3.17 критична разлика: Абсолютната разлика, разрешена за приета вероятност от 95% между ... ... Речник-справочник на термините на нормативната и техническата документация

GOST R 50779.11-2000: Статистически методи. Статистическо управление на качеството. Термини и дефиниции- Терминология GOST R 50779.11 2000: Статистически методи. Статистическо управление на качеството. Термини и определения оригинален документ: 3.4.3 (горни и долни) контролни граници Границата на контролната карта, над която горната граница, ... ... Речник-справочник на термините на нормативната и техническата документация

GOST R 50779.10-2000: Статистически методи. Вероятност и основни статистики. Термини и дефиниции- Терминология GOST R 50779.10 2000: Статистически методи. Вероятност и основни статистики. Термини и определения оригинален документ: 2.3. (обща) съвкупност Съвкупността от всички разглеждани единици. Забележка За случайна променлива... ... Речник-справочник на термините на нормативната и техническата документация

RMG 61-2003: Държавна система за осигуряване на единството на измерванията. Показатели за точност, коректност, прецизност на методите за количествен химичен анализ. Методи за оценяване- Терминология RMG 61 2003: Държавна система за осигуряване на единството на измерванията. Показатели за точност, коректност, прецизност на методите за количествен химичен анализ. Методи за оценяване: 3.12 вътрешнолабораторна точност: Прецизност ... Речник-справочник на термините на нормативната и техническата документация

КОЛЕЖ

РЕШЕНИЕ

В съответствие с член 30 от Договора за Евразийския икономически съюз от 29 май 2014 г. и параграф 2 на член 3 от Споразумението за общи принципи и правила за обращение на лекарства в рамките на Евразийския икономически съюз от 23 декември 2014 г. , Бордът на Евразийската икономическа комисия

реши:

1. Одобрява приложените Указания за валидиране на аналитични методи за изпитване на лекарствени продукти.

2. Настоящото решение влиза в сила 6 месеца от датата на официалното му публикуване.

Председател на Управителния съвет
Евразийска икономическа комисия
Т. Саркисян

Ръководство за валидиране на аналитични методи за тестване на лекарства

ОДОБРЕНО
По решение на УС
Евразийска икономическа комисия
от 17 юли 2018 г. N 113

I. Общи положения

1. Настоящото Ръководство определя правилата за валидиране на аналитични методи за изпитване на лекарствени продукти, както и списък от характеристики, които трябва да бъдат оценени по време на валидирането на тези методи и включени в регистрационните досиета, подадени до оторизираните органи на държавите-членки на Евразийски икономически съюз (наричани по-нататък съответно държавите-членки). Съюз).

2. Целта на валидирането на аналитична процедура за изпитване на лекарствени продукти е документирано потвърждение за нейната пригодност за предназначението.

II. Дефиниции

3. За целите на настоящото ръководство се използват понятия, които означават следното:

"аналитична процедура" - методология за изпитване на лекарствени продукти, която включва подробно описание на последователността от действия, необходими за извършване на аналитичен тест (включително описание на подготовката на тестови проби, стандартни проби, реактиви, използване на оборудване, конструкция на крива на калибриране, използвани формули за изчисление и др.);

„възпроизводимост“ е свойство, характеризиращо прецизността при междулабораторни изпитвания;

„обхват на приложение (аналитична област)“ (диапазон) - интервалът между най-високата и най-ниската концентрация (количество) на аналита в проба (включително тези концентрации), за които е доказано, че аналитичната процедура има приемливо ниво на прецизност , точност и линейност;

„линейност“ е правопропорционална зависимост на аналитичния сигнал от концентрацията (количеството) на аналита в пробата в обхвата на приложение (аналитичната област) на техниката;

„възстановяване“ (възстановяване) - съотношението между получените средни и истинските (референтни) стойности, като се вземат предвид съответните доверителни интервали;

„повторяемост (прецизност в рамките на анализа)“ – прецизността на метода, когато се извършват повторни тестове при едни и същи работни условия (например от същия анализатор или група анализатори, на същото оборудване, с едни и същи едни и същи реактиви, и др.) за кратък период от време;

„коректност“ (точност, вярност) - близостта между приетата истинска (референтна) стойност и получената стойност, която се изразява чрез стойността на отваряемост;

“количествена граница” - най-малкото количество вещество в проба, което може да бъде количествено определено с подходяща прецизност и точност;

"граница на откриване" - най-малкото количество от аналита в проба, което може да бъде открито, но не непременно точно количествено определено;

„прецизност“ (прецизност) - израз на близостта (степента на разсейване) на резултатите (стойностите) между серия от измервания, извършени върху множество проби, взети от една и съща хомогенна проба, при условията, предписани от метода;

„междинна (вътрешнолабораторна) прецизност“ (междинна прецизност) - влиянието на вариациите в рамките на лабораторията (различни дни, различни анализатори, различно оборудване, различни серии (партиди) реактиви и т.н.) върху резултатите от теста на идентични проби, взети от същата серия;

„специфичност“ - способността на аналитична техника недвусмислено да оцени определяното вещество, независимо от други вещества (примеси, продукти на разграждане, ексципиенти, матрица (среда) и др.), присъстващи в пробата за изпитване;

„устойчивост“ е способността на аналитична техника да бъде устойчива на влиянието на малки определени промени в условията на изпитване, което показва нейната надеждност при нормална (стандартна) употреба.

III. Видове аналитични методи за валидиране

4. Това ръководство обсъжда подходи за валидиране на 4-те най-често срещани вида аналитични методи:

а) тестове за идентификация (автентичност);

б) тестове за определяне на количественото съдържание на примеси (количествени тестове за съдържание на примеси);

в) тестове за определяне на максималното съдържание на примеси в пробата (гранични тестове за контролните примеси);

г) количествени тестове (за съдържание или активност) за определяне на активната част от молекулата на активното вещество в пробата за изследване.

5. Всички аналитични методи, използвани за контрол на качеството на лекарствените продукти, трябва да бъдат валидирани. Това ръководство не обхваща валидирането на аналитични методи за видове тестове, които не са включени в параграф 4 от тези насоки (например тестове за разтваряне или определяне на размера на частиците (дисперсност) на фармацевтично вещество и др.).

6. Тестовете за идентификация (автентичност) обикновено се състоят от сравняване на свойствата (например спектрални характеристики, хроматографско поведение, химическа активност и т.н.) на тестовата проба и стандартната проба.

7. Тестовете за определяне на количественото съдържание на примеси и тестовете за определяне на граничното съдържание на примеси в проба имат за цел да опишат правилно чистотата на пробата. Изискванията за валидиране на методи за количествено определяне на примеси се различават от изискванията за валидиране на методи за определяне на граничното съдържание на примеси в проба.

8. Количествените методи за изпитване са насочени към измерване на съдържанието на аналита в тестовата проба. В тези насоки количественото определяне се отнася до количественото измерване на основните компоненти на фармацевтичното вещество. Подобни параметри за валидиране се прилагат за количественото определяне на активното вещество или други компоненти на лекарствения продукт. Параметрите за валидиране на количественото определяне могат да се използват в други аналитични процедури (напр. изпитване за разтваряне).

Целта на аналитичните процедури трябва да бъде ясно дефинирана, тъй като това определя избора на валидиращи характеристики, които трябва да бъдат оценени по време на валидирането.

9. Следните типични характеристики за валидиране на аналитична процедура подлежат на оценка:

а) точност (истинност);

б) точност:

повторяемост;

междинна (вътрешнолабораторна) точност;

в) специфичност;

г) граница на откриване;

д) количествена граница;

е) линейност;

ж) обхват на приложение (аналитична област).

10. Най-важните валидационни характеристики за валидиране на различни видове аналитични методи са дадени в таблицата.

Таблица. Валидационни характеристики за валидиране на различни видове аналитични методи


Валидиране		Вид аналитична процедура
Характеристика		тестове за идентифициране	тестове за примеси		количествени тестове
		(автентичност)	количествен съдържание	ограничаване на съдържанието	разтваряне (само измерване), съдържание (активност)
вярно
Прецизност
	повторяемост
	междинна точност
Специфичност**
Граница на откриване
Ограничение на количественото определяне
Линейност
Обхват на приложение

________________
*Ако е определена възпроизводимостта, не е необходимо определяне на междинна прецизност.

** Липсата на специфичност на една аналитична техника може да бъде компенсирана чрез използването на една или повече допълнителни аналитични техники.

*** Може да се изисква в някои случаи (например, когато границата на откриване и нормализираната граница за съдържанието на определяния примес са близки).

Забележка. "-" - характеристиката не се оценява, "+" - характеристиката се оценява.

Посоченият списък трябва да се счита за стандартен при валидиране на аналитични методи. Възможно е да има изключения, които изискват отделна обосновка от производителя на лекарствения продукт. Такава характеристика на аналитична техника като стабилност (устойчивост) не е показана в таблицата, но трябва да се вземе предвид на подходящия етап от разработването на аналитична техника.

Повторно валидиране (повторно валидиране) може да е необходимо в следните случаи (но не само):

промяна на схемата на синтез на фармацевтично вещество;

промяна в състава на лекарствения продукт;

промяна в аналитичната методология.

Повторно валидиране не се извършва, ако производителят предостави подходяща обосновка. Обхватът на повторното валидиране зависи от естеството на направените промени.

IV. Методика за валидиране на аналитични методи

1. Общи изисквания към методиката за валидиране на аналитичните методи

11. Този раздел очертава характеристиките, разглеждани при валидирането на аналитичните методи и предоставя някои подходи и препоръки за установяване на различните характеристики на валидиране на всеки аналитичен метод.

12. В някои случаи (например при доказване на специфичност) може да се използва комбинация от няколко аналитични техники, за да се гарантира качеството на фармацевтична субстанция или лекарствен продукт.

13. Всички съответни данни, събрани по време на валидирането, и формулите, използвани за изчисляване на валидиращите характеристики, трябва да бъдат представени и анализирани.

14. Допустимо е да се използват подходи, различни от посочените в настоящите Насоки. Изборът на процедурата и протокола за валидиране е отговорност на заявителя. В този случай основната цел на валидирането на аналитичен метод е да се потвърди пригодността на метода за предназначението му. Поради тяхната сложност подходите към аналитичните методи за биологични и биотехнологични продукти може да се различават от тези, описани в това ръководство.

15. По време на цялото валидиращо проучване трябва да се използват референтни материали с известни, документирани характеристики. Необходимата степен на чистота на стандартните проби зависи от предназначението.

16. Различни характеристики на валидиране се обсъждат в отделни подраздели на този раздел. Структурата на този раздел отразява напредъка на процеса на разработване и оценка на аналитичната методология.

17. Експерименталната работа трябва да бъде проектирана така, че съответните характеристики на валидиране да се изследват едновременно, като се получават надеждни данни за възможностите на аналитичната процедура (напр. специфичност, линейност, обхват на приложение, точност и прецизност).

2. Специфичност

18. Трябва да се извършват специфични изследвания по време на валидирането на тестове за идентификация, примеси и количествено определяне. Процедурите за потвърждаване на специфичността зависят от предвидената цел на аналитичната процедура.

19. Методът за потвърждаване на специфичността зависи от задачите, за които е предназначена аналитичната техника. Не винаги е възможно да се потвърди, че дадена аналитична процедура е специфична за даден аналит (пълна селективност). В този случай се препоръчва да се използва комбинация от 2 или повече аналитични техники.

Липсата на специфичност на една аналитична техника може да бъде компенсирана чрез използването на една или повече допълнителни аналитични техники.

20. Специфичност за различните видове тестове означава следното:

а) при изпитване за идентификация - потвърждение, че методът позволява идентифициране на определяното вещество;

б) при тестване за примеси, потвърждение, че процедурата може правилно да идентифицира примесите в пробата (например тестване за свързани съединения, тежки метали, съдържание на остатъчен разтворител и др.);

в) при количествени тестове - потвърждение, че методът позволява да се определи съдържанието или активността на веществото, което се определя в пробата.

Идентификация

21. Задоволителен тест за идентификация трябва да е в състояние да разграничи структурно тясно свързани съединения, които могат да присъстват в пробата. Селективността на дадена аналитична процедура може да бъде демонстрирана чрез получаване на положителни резултати (може би чрез сравнение с известен референтен стандарт) за проби, съдържащи аналита, и отрицателни резултати за проби, които не го съдържат.

22. За да се потвърди липсата на фалшиви положителни резултати, може да се проведе тест за идентификация на вещества с подобна структура или вещества, придружаващи определяното вещество.

23. Изборът на потенциално смущаващи вещества трябва да бъде обоснован.

Количествено определяне и тестване за примеси

24. Когато се демонстрира специфичност за аналитична процедура, използваща метод за хроматографско разделяне, трябва да се предоставят представителни хроматограми с правилно идентифицирани отделни компоненти. Подобни подходи трябва да се прилагат към други техники, базирани на разделяне.

25. Критичните разделяния в хроматографията трябва да се изучават на подходящо ниво. В случай на критични разделяния трябва да се зададе стойността на разделителната способност на 2-та най-близко елуиращи се компонента.

26. Когато се използва неспецифичен метод за количествено определяне, трябва да се използват допълнителни аналитични техники и да се потвърди специфичността на целия набор от техники. Например, ако количественото определяне се извършва с помощта на титриметричен метод при освобождаване на фармацевтична субстанция, то може да бъде допълнено с подходящ тест за примеси.

27. Подходът е подобен както за количествено определяне, така и за изпитване на примеси.

Наличие на проби от примеси

28. Ако са налични проби от примеси, определянето на специфичността на аналитична процедура е както следва:

а) по време на количественото определяне е необходимо да се потвърди селективността на определянето на веществото в присъствието на примеси и (или) други компоненти на пробата. На практика това става чрез добавяне на примеси и (или) ексципиенти в подходящо количество към пробата (фармацевтична субстанция или лекарствен продукт) и ако има доказателства, че те не влияят върху резултата от количественото определяне на активното вещество;

б) при тестване за примеси специфичността може да бъде установена чрез добавяне на примеси към фармацевтичната субстанция или лекарствен продукт в определени количества и предоставяне на доказателства за отделянето на тези примеси един от друг и (или) от други компоненти на пробата.

Няма проби от примеси

29. Ако не са налични стандартни проби от примеси или продукти на разграждане, специфичността може да бъде потвърдена чрез сравняване на резултатите от теста на проби, съдържащи примеси или продукти на разграждане, с резултатите от друга валидирана процедура (например фармакопея или друг валидиран аналитичен (независим) процедура). Когато е уместно, референтните стандарти за примеси трябва да включват проби, подложени на съхранение при определени стресови условия (светлина, топлина, влажност, киселинна (основна) хидролиза и окисление).

30. В случай на количествено определяне е необходимо да се сравнят 2 резултата.

31. В случай на изпитване за примеси трябва да се сравнят профилите на примесите.

32. За да се докаже, че пикът на аналита се определя само от един компонент, препоръчително е да се проведат изследвания за чистотата на пиковете (например използване на детекция с диодна матрица, масспектрометрия).

3. Линейност

33. Линейната зависимост трябва да бъде оценена в целия диапазон на приложение на аналитичната техника. Може да се потвърди директно върху фармацевтичното вещество (чрез разреждане на основния стандартен разтвор) и (или) върху отделни проби от изкуствени (моделни) смеси от лекарствени компоненти, като се използва предложеният метод. Последният аспект може да бъде изследван по време на определянето на обхвата на приложение (аналитичната област) на техниката.

34. Линейността се оценява визуално чрез нанасяне на аналитичния сигнал като функция на концентрацията или количеството на аналита. Ако има ясна линейна зависимост, получените резултати трябва да бъдат обработени с помощта на подходящи статистически методи (например чрез изчисляване на регресионна линия с помощта на метода на най-малките квадрати). За да се получи линейност между резултатите от анализа и концентрациите на пробите, може да са необходими математически трансформации на резултатите от теста преди регресионния анализ. Резултатите от анализа на регресионната линия могат да се използват за математическа оценка на степента на линейност.

35. При липса на линейност, данните от теста трябва да бъдат подложени на математическа трансформация преди извършване на регресионен анализ.

36. За потвърждаване на линейността трябва да се определят и представят корелационният коефициент или коефициентът на детерминация, пресечната точка на линейната регресия, наклонът на регресионната линия и остатъчната сума на квадратите на отклоненията, както и графика с всички експериментални данни .

37. Ако не се наблюдава линейност при който и да е вид математическа трансформация (например по време на валидирането на имуноаналитични методи), аналитичният сигнал трябва да бъде описан с помощта на подходяща функция на концентрацията (количеството) на аналита в пробата.

V. Обхват на приложение (аналитична област)

39. Обхватът на приложение на аналитична техника зависи от нейната цел и се определя чрез изследване на линейността. В рамките на обхвата на приложение процедурата трябва да осигурява необходимата линейност, точност и прецизност.

40. Следните области на приложение (аналитични области) на аналитичните методи трябва да се считат за минимално приемливи:

а) за количествено определяне на активното вещество във фармацевтично вещество или лекарствен продукт - от концентрация (съдържание) 80 на сто до концентрация (съдържание) 120 на сто от номиналната концентрация (съдържание);

б) за еднородност на дозировката - от концентрация (съдържание) 70 на сто до концентрация (съдържание) 130 на сто, освен ако за лекарствения продукт е обоснован по-широк диапазон в зависимост от лекарствената форма (например дозирани инхалатори);

в) за изпитване на разтваряне - ±20 процента (абсолютно) от номиналния диапазон на приложение. Например, ако спецификациите за лекарство с модифицирано освобождаване покриват диапазона от 20 процента през първия час до 90 процента от декларираното съдържание за 24 часа, валидираният диапазон на приложение трябва да бъде от 0 до 110 процента от декларираното съдържание;

г) за определяне на примеси - от границата на откриване на примеси до 120 на сто стойност, посочена в спецификацията;

д) За примеси, които са изключително силни или имат токсичен или неочакван фармакологичен ефект, границата на откриване и границата на количествено определяне трябва да бъдат съизмерими с нивото, на което трябва да се контролират примесите. За да се валидират процедурите за изпитване на примеси, използвани по време на разработката, може да е необходимо да се зададе аналитична област близо до очакваната (възможна) граница;

f) Ако анализът и чистотата се изследват едновременно в един тест и се използва само 100% стандарт, връзката трябва да бъде линейна в целия диапазон на приложение на аналитичната процедура от прага за докладване за примеса (в съответствие с правилата за изследване на примеси в лекарствени продукти и установяване на изисквания към тях в спецификации, одобрени от Евразийската икономическа комисия) до 120 процента съдържание, посочено в спецификацията за количествено определяне.

VI. вярно

41. Трябва да се установи точност за целия диапазон на приложение на аналитичната процедура.

1. Количествено определяне на активното фармацевтично вещество

Фармацевтично вещество

42. Могат да се използват няколко метода за оценка на коректността:

прилагане на аналитична процедура към аналит с известна чистота (например към стандартен материал);

сравнение на аналитични резултати, получени с помощта на валидирана аналитична процедура, и резултати, получени с помощта на известна процедура и/или независима процедура.

Заключение за точност може да се направи след установяване на прецизност, линейност и специфичност.

Лекарство

43. Могат да се използват няколко метода за оценка на коректността:

прилагане на аналитични техники към изкуствени (моделни) смеси от лекарствени компоненти, към които е добавено предварително известно количество от аналита;

При липса на проби от всички компоненти на лекарствения продукт е възможно да се добави предварително известно количество от фармацевтичната субстанция към лекарствения продукт или да се сравнят резултатите, получени с друг метод, чиято точност е известна и (или) независим метод.

Заключение за точност може да се направи след определяне на прецизност, линейност и специфичност.

2. Количествено определяне на примеси

44. Точността се определя с помощта на проби (на фармацевтична субстанция и лекарствен продукт), към които е добавено известно количество примеси.

45. При липса на проби от идентифицируеми примеси и (или) продукти на разграждане, сравнението на резултатите с резултатите, получени с помощта на независима техника, е приемливо. Допуска се използването на аналитичен сигнал на активното вещество.

46. Трябва да се уточни специфичен метод за изразяване на съдържанието на отделни примеси или тяхната сума (например като тегловен процент или като процент от площта на пика, но във всички случаи по отношение на основния аналит).

47. Точността се оценява за най-малко 9 определяния при 3 различни концентрации, покриващи целия диапазон на приложение (т.е. 3 концентрации и 3 повторения за всяка концентрация). Дефинициите трябва да включват всички етапи на методологията.

48. Точността се изразява с процента на отваряемост въз основа на резултатите от количественото определяне на вещество, добавено в известно количество към анализираната проба, или разликата между получените средни и истинските (референтни) стойности, като се вземат предвид съответните доверителни интервали.

VII. Прецизност

49. Валидирането на количественото определяне и тестовете за примеси включва определяне на прецизността.

50. Прецизността се установява на 3 нива: повторяемост, междинна прецизност и възпроизводимост. Точността трябва да се установи с помощта на хомогенни, автентични проби. Ако е невъзможно да се получи хомогенна проба, е допустимо да се определи прецизността с помощта на изкуствено приготвени (моделни) проби или разтвор на проба. Прецизността на една аналитична техника обикновено се изразява чрез дисперсия, стандартно отклонение или коефициент на вариация на поредица от измервания.

VIII. Повторяемост

51. Повторяемостта се определя чрез извършване на най-малко 9 определяния на концентрация в обхвата на приложение на аналитичния метод (3 концентрации и 3 повторения за всяка концентрация) или най-малко 6 определяния на концентрация за проби със 100% съдържание на аналита.

IX. Междинна (вътрешнолабораторна) точност

52. Степента, до която се установява междинна прецизност, зависи от условията на използване на аналитичната техника. Заявителят трябва да установи влиянието на случайни фактори върху прецизността на аналитичната процедура. Типичните изследвани фактори (променливи) са различни дни, анализатори, оборудване и др. Не е необходимо тези влияния да се изучават отделно. Когато се изследва влиянието на различни фактори, за предпочитане е да се използва експериментален дизайн.

X. Възпроизводимост

53. Възпроизводимостта характеризира прецизността в междулабораторен експеримент. Възпроизводимостта следва да се определи в случай на стандартизация на аналитичната процедура (например, когато тя е включена във фармакопеята на Съюза или във фармакопеите на държавите-членки). Не се изисква включване на данни за възпроизводимост в регистрационното досие.

XI. Представяне на данни

54. За всеки вид прецизност е необходимо да се посочи стандартното отклонение, относителното стандартно отклонение (коефициент на вариация) и доверителният интервал.

XII. Граница на откриване

55. Възможни са различни подходи за определяне на границата на откриване в зависимост от това дали техниката е инструментална или неинструментална. Могат да се използват и други подходи.

XIII. Визуална оценка

56. Визуалната оценка може да се използва както за неинструментални, така и за инструментални техники. Границата на откриване се установява чрез анализиране на проби с известни концентрации на аналита и определяне на минималното му съдържание, при което той се открива надеждно.

XIV. Оценка на границата на откриване въз основа на съотношението сигнал/шум

57. Този подход е приложим само за аналитични техники, за които се наблюдава базов шум.

58. Определянето на съотношението сигнал/шум се извършва чрез сравняване на сигналите, получени от проби с известни ниски концентрации, със сигналите, получени от празни проби, и установяване на минималната концентрация, при която аналитът може надеждно да бъде открит. За да се оцени границата на откриване, съотношението сигнал/шум от 3:1 до 2:1 се счита за приемливо.

XV. Оценка на границата на откриване от стандартното отклонение на аналитичния сигнал и наклона на кривата на калибриране

59. Границата на откриване (LOD) може да се изрази, както следва:

Където:

60. Стойността k се изчислява от калибровъчната крива за аналита. Оценката на s може да се направи по няколко начина:

б) според кривата на калибриране. Получената калибровъчна крива, конструирана за проби със съдържание на аналита, близко до границата на откриване, трябва да бъде анализирана. Като стандартно отклонение може да се използва остатъчното стандартно отклонение на регресионната линия или стандартното отклонение на пресечната точка с ординатната ос (стандартно отклонение на свободния член на линейната регресия).

XVI. Представяне на данни

61. Необходимо е да се посочи границата на откриваемост и методът за нейното определяне. Ако определянето на границата на откриване се основава на визуална оценка или оценка на съотношението сигнал/шум, представянето на съответните хроматограми се счита за достатъчно, за да го оправдае.

62. Ако граничната стойност на откриване е получена чрез изчисление или екстраполация, оценката трябва да бъде потвърдена чрез независимо изследване на достатъчен брой проби, съдържащи аналита на или близо до границата на откриване.

XVII. Ограничение на количественото определяне

63. Границата на количествено определяне е необходима характеристика за валидиране на методите, използвани за определяне на ниски нива на вещества в проба, по-специално за определяне на примеси и (или) продукти от разграждане.

64. Възможни са няколко подхода за определяне на границата на количествено определяне в зависимост от това дали техниката е инструментална или неинструментална. Могат да се използват и други подходи.

XVIII. Визуална оценка

65. Визуалната оценка може да се използва както за неинструментални, така и за инструментални техники.

66. Границата на количествено определяне обикновено се установява чрез анализиране на проби с известни концентрации на аналита и оценка на минималната концентрация, при която аналита може да бъде количествено определен с приемлива точност и прецизност.

XIX. Оценка на границата на количествено определяне от отношението сигнал/шум

67. Този подход е приложим само за методи за измерване, при които се наблюдава базов шум.

68. Определянето на съотношението сигнал/шум се извършва чрез сравняване на измерените сигнали, получени от проби с известни ниски концентрации на аналита, със сигналите, получени от празни проби, и установяване на минималната концентрация, при която аналита може да бъде надеждно количествено определен . Типичното съотношение сигнал/шум е 10:1.

XX. Оценка на границата на количествено определяне от стандартното отклонение на сигнала и наклона на кривата на калибриране

69. Границата на количествено определяне (LOQ) може да се изрази, както следва:

Където:

s е стандартното отклонение на аналитичния сигнал;

k е тангенсът на ъгъла на наклона на калибровъчната крива.

70. Стойността k се изчислява от калибровъчната крива за аналита. Оценката на s може да се направи по няколко начина:

а) според стандартното отклонение на празната проба. Измерва се големината на аналитичния сигнал за достатъчен брой празни проби и се изчислява стандартното отклонение на техните стойности;

б) според кривата на калибриране. Получената калибровъчна крива, конструирана за проби със съдържание на аналита, близко до границата на количествено определяне, трябва да бъде анализирана. Като стандартно отклонение може да се използва остатъчното стандартно отклонение на регресионната линия или стандартното отклонение на пресечната точка с ординатната ос (стандартно отклонение на свободния член на линейната регресия).

XXI. Представяне на данни

71. Необходимо е да се посочи границата на количествено определяне и методът за нейното определяне.

72. Границата на количествено определяне трябва впоследствие да бъде потвърдена чрез анализиране на достатъчен брой проби, съдържащи аналита на или близо до границата на количествено определяне.

73. Други подходи, различни от изброените по-горе, могат да бъдат приемливи.

XXII. Стабилност (здравост)

74. Изследването на стабилността (устойчивостта) трябва да се извърши на етапа на разработка; обхватът на изследването зависи от разглежданата аналитична техника. Необходимо е да се демонстрира надеждността на анализа с умишлени вариации в параметрите (условията) на метода.

75. Ако резултатите от измерването зависят от промени в условията на използване на аналитичната процедура, е необходимо строго да се контролира спазването на тези условия или да се предвидят предпазни мерки по време на изпитването.

76. За да се гарантира, че валидността на аналитичната процедура се поддържа по време на нейното използване, едно от последствията от проучванията за устойчивост трябва да бъде установяването на поредица от параметри за пригодност на системата (напр. тест за разделителна способност).

77. Често срещани вариации на параметрите са:

стабилност на разтворите, използвани в аналитичните техники;

време за извличане.

Вариационните параметри за течна хроматография са:

промяна на pH на подвижната фаза;

промяна в състава на подвижната фаза;

различни говорители (различни серии и доставчици);

температура;

скорост на подвижната фаза (скорост на потока).

Вариационните параметри за газова хроматография са:

различни високоговорители (различни серии и доставчици);

температура;

скорост на газа носител.

XXIII. Оценка на пригодността на системата

78. Оценяването на пригодността на системата е неразделна част от много аналитични техники. Тези тестове се основават на концепцията, че оборудването, електрониката, аналитичните операции и анализираните проби представляват цялостна система и трябва да бъдат оценени като такива. Критериите за пригодност на системата трябва да бъдат установени за конкретна процедура и зависят от типа аналитична процедура, която се валидира. Допълнителна информация може да бъде получена от Фармакопеята на Съюза или от фармакопеите на държавите-членки.

Текст на електронен документ
изготвен от Кодекс АД и проверен спрямо:
официален сайт
Евразийски икономически съюз
www.eaeunion.org, 20.07.2018 г