Immuunsüsteem. Keha kaitse (immuunsüsteemi) indutseeritavad tegurid. Suur histo-sobivuse kompleks (MHC klassid 1 ja 2). MHC I ja MHC II geenid.
Immuunsüsteem- elundite, kudede ja rakkude kogum, mis tagab keharakkude struktuurse ja geneetilise püsivuse; moodustab keha teise kaitseliini. Esimese barjääri ülesandeid võõrkehadele täidavad nahk ja limaskestad, rasvhapped (osa naha rasunäärmete sekretsioonist) ja maomahla kõrge happesus, normaalne organismi mikrofloora, aga ka rakud. mis täidavad mittespetsiifilise kaitse funktsioone nakkusetekitajate eest.
Immuunsüsteem on võimeline ära tundma miljoneid erinevaid aineid, tuvastades väikseid erinevusi isegi struktuurilt sarnaste molekulide vahel. Süsteemi optimaalse toimimise tagavad lümfoidrakkude ja makrofaagide vahelised peened interaktsioonimehhanismid, mis viiakse läbi otsekontaktide kaudu ja lahustuvate vahendajate (immuunsüsteemi vahendajate) osalusel. Süsteemil on immuunmälu, mis salvestab teavet varasemate antigeensete kokkupuute kohta. Keha struktuurse püsivuse säilitamise põhimõtted ("antigeenne puhtus") põhinevad "sõbra või vaenlase" äratundmisel.
Selleks on keharakkude pinnal glükoproteiini retseptorid (Ag), mis moodustavad peamine histo-sobivuse kompleks - MNS[inglise keelest peamine histo-sobivuse kompleks]. Kui nende Ag-de struktuur on häiritud, st "ise" muutub, peab immuunsüsteem neid "võõrateks".
MHC molekulide spekter on iga organismi jaoks ainulaadne ja määrab selle bioloogilise individuaalsuse; see võimaldab meil eristada "oma" ( histoloogiline) sõnast "tulnukas" (ühildumatu). On kaks peamist geenide ja Ag-de klassi MNS.
Suur histo-sobivuse kompleks (MHC klassid 1 ja 2). MHC I ja MHC II geenid.
I ja II klassi molekulid kontrollida immuunvastust. Neid tunneb ära sihtrakkude pinna CD-Ar diferentseerumine ja nad osalevad rakulistes tsütotoksilisuse reaktsioonides, mida viivad läbi tsütotoksilised T-lümfotsüüdid (CTL).
MHC I klassi geenid määrata koe Ag; Ag klass MHC I esineb kõigi tuumadega rakkude pinnal.
MHC II klassi geenid kontrollida vastust harknäärest sõltuvale Ag-le; II klassi Ag-d ekspresseeritakse valdavalt immunokompetentsete rakkude, sealhulgas makrofaagide, monotsüütide, B-lümfotsüütide ja aktiveeritud T-rakkude membraanidel.
Peaaegu kõigi makroorganismi rakkude tsütoplasmaatilistel membraanidel leidub histo-sobivuse antigeenid. Enamik neist on seotud süsteemilepeamine comhisto-sobivuse kompleks, või MNS(lühend inglise keelest. Peamine Hüstosobivus Kompleksne).
Histocompatibility antigeenid mängivad võtmerolli spetsiifiliste rakendamisel "sõber või vaenlane" tunnustus Ja omandatud immuunvastuse esilekutsumine. Need määravad kindlaks elundite ja kudede ühilduvuse siirdamise ajal sama liigi sees, immuunvastuse geneetilise piirangu ja muud mõjud.
MNS-i kui bioloogilise maailma nähtuse uurimisel on suured teenejad J. Dosset, P. Dougherty, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel, R. V. Petrov, kellest said asutajad. immunogeneetika.
MHC avastati esmakordselt 20. sajandi 60ndatel. katsetes geneetiliselt puhaste (sissearetatud) hiirte liinidega kasvajakudede interlinesiirdamise katsel (P. Gorer, G. Snell). Hiirtel nimetati seda kompleksi H-2 ja see kaardistati kromosoomiga 17.
Inimestel kirjeldati MHC-d mõnevõrra hiljem J. Dosseti töödes. Ta määrati kui HLA (lühend inglise keelest.Inimene Leukotsüüdid Antigeen ), kuna see on seotud leukotsüütidega.
BiosünteesHLAgeenide poolt määratud, lokaliseeritud korraga mitmes 6. kromosoomi lühikese õla lookuses.
MHC-l on keeruline struktuur ja kõrge polümorfism. Keemiliselt on histo-sobivusantigeenid glükoproteiinid, tihedalt seotud tsütoplasmagarakkude maatiline membraan. Nende üksikud fragmendid on struktuurne homoloogia immunoglobuliini molekulidega ja seetõttu kuuluvad samasse superperekond.
Eristama kaks peamist MHC molekulide klassi.
Tavapäraselt aktsepteeritakse, et MHC I klass kutsub esile valdavalt rakulise immuunvastuse.
MHC klass II - humoraalne.
Põhiklassid ühendavad palju struktuurselt sarnaseid antigeene, mida kodeerivad paljud alleelgeenid. Sel juhul ei saa isendi rakkudel ekspresseerida rohkem kui kahte tüüpi iga MHC geeni saadusi, mis on oluline populatsiooni heterogeensuse säilitamiseks ning nii indiviidi kui ka kogu populatsiooni kui terviku ellujäämiseks.
MNSIklass koosneb kahest mittekovalentselt seotud erineva molekulmassiga polüpeptiidahelast: raskest alfa-ahelast ja kergest beeta-ahelast. Alfaahelal on domeenistruktuuriga (al-, a2- ja a3-domeenid) rakuväline piirkond, transmembraanne ja tsütoplasmaatiline. Beeta-ahel on beeta-2 mikroglobuliin, mis kleepub a3 domeeni külge pärast alfa-ahela ekspressiooni raku tsütoplasmaatilisel membraanil.
Alfa-ahelal on peptiidide kõrge sorptsioonivõime. Selle omaduse määravad al- ja a2-domeenid, mis moodustavad niinimetatud "Bjorkmani lõhe" - hüpervarieeruva piirkonna, mis vastutab antigeenimolekulide sorptsiooni ja esitlemise eest. MHC I klassi “Björkmani lõhe” sisaldab nanopeptiidi, mis sellisel kujul on spetsiifiliste antikehadega kergesti tuvastatav.
Toimub MHC klassi I antigeeni kompleksi moodustumise protsess intratsellulaarne pidevalt.
See sisaldab ükskõik millineendogeenselt sünteesitud peptiidid, sealhulgas viiruslikud. Algselt pannakse kompleks kokku endoplasmaatilises retikulumis, kus spetsiaalse valgu abil proteasoomid, peptiidid kantakse üle tsütoplasmast. Kompleksis sisalduv peptiid annab MHC I klassile struktuurse stabiilsuse. Selle puudumisel täidetakse stabilisaatori funktsiooni saatja(kalneksiin).
MHC I klassi iseloomustab kõrge biosünteesi kiirus – protsess viiakse lõpule 6 tunniga.
See kompleks väljendatakse praktiliselt pinnal kõik rakud välja arvatud punased verelibled (s tuumaga rakud puuduvadütleb biosüntees) ja villoossed trofoblastirakud (loote äratõukereaktsiooni "ennetamine"). MHC I klassi tihedus ulatub 7000 molekulini raku kohta ja need katavad umbes 1% selle pinnast. Tsütokiinid, nagu interferoon-y, suurendavad märkimisväärselt nende molekulide ekspressiooni.
Praegu on inimestel rohkem kui 200 erinevat HLAI klassi varianti. Neid kodeerivad geenid, mis on kaardistatud kromosoomi 6 kolme peamise alamlookusega, ning on päritud ja ekspresseeritud sõltumatult: HLA-A, HLA-B ja HLA-C. Locus A ühendab rohkem kui 60 varianti, B - 130 ja C - umbes 40.
Isiku tüpiseerimine HLA klassi I järgi toimub lümfotsüütidel seroloogiliste meetoditega - mikrolümfotsütolüüsi reaktsioonis spetsiifiliste seerumitega. Diagnoosimiseks kasutatakse polüklonaalseid spetsiifilisi antikehi, mida leidub nii paljusünnitavate naiste vereseerumis, patsientidel, kes said massiivset vereülekannet, aga ka monoklonaalseid antikehi.
Võttes arvesse alamlookuse geenide sõltumatut pärandumist, moodustub populatsioonis lõpmatu arv HLAI klassi mittekorduvaid kombinatsioone. Seetõttu on iga inimene oma histo-sobivuse antigeenide komplekti poolest rangelt ainulaadne, ainsaks erandiks on identsed kaksikud, kes on oma geenide komplekti poolest absoluutselt sarnased.
Põhibioloogidikaalne roll HLAIklass on see, et nemad määravad bioloogiline indiviidness ("bioloogiline pass") ja on "ise" markerid immunokompetentsete rakkude jaoks. Raku nakatumine viirusega või mutatsiooniga muudab selle struktuuriHLAIklass. Sisaldavadvõõr- või modifitseeritud peptiidide MHC molekulIklassil on ebatüüpilineantud organismi struktuuri ja on signaal T-tapjate (CO8 + -lim-fotsüüdid). Rakud, mis erinevadIklass,hävitati tulnukatena.
MNS 1 –hõlbustada intratsellulaarse infektsiooni äratundmist.
MNS-i struktuuris ja funktsioonisII klassis on mitmeid põhimõttelisi erinevusi.
Esiteks on neil keerulisem struktuur. Kompleksi moodustavad kaks mittekovalentselt seotud polüpeptiidahelat (alfa-ahel ja beeta-ahel), millel on sarnane domeeni struktuur. Alfa-ahelal on üks globulaarne piirkond ja beeta-ahelal kaks. Mõlemad ahelad koosnevad transmembraansete peptiididena kolmest sektsioonist - rakuväline, transmembraanne ja tsütoplasmaatiline.
Teiseks moodustavad II klassi MHC “Björkmani lõhe” mõlemad ahelad samaaegselt. See mahutab suurema oligopeptiidi (12-25 aminohappejääki) ja viimane on selle pilu sees täielikult "peidetud" ja selles olekus ei tuvasta spetsiifilised antikehad.
Kolmandaks hõlmab II klassi MHC rakuvälisest keskkonnast püütud peptiidendotsütoosi teel, mida rakk ise ei sünteesi.
Neljandaks, MNSIIkiirklasspiiratud arvu pinnalrakud: dendriit-, B-lümfotsüüdid, T-abistajarakud, aktiveeritud makrofaagid, nuum-, epiteeli- ja endoteelirakud. MHC II klassi tuvastamist ebatüüpilistel rakkudel peetakse praegu immunopatoloogiaks.
MHC II klassi biosüntees toimub endoplasmaatilises retikulumis, saadud dimeerne kompleks integreeritakse seejärel tsütoplasmamembraani. Enne peptiidi lisamist sellesse stabiliseerib kompleks chaperone (kalneksiin). MHC II klass ekspresseerub rakumembraanil tunni jooksul pärast antigeeni endotsütoosi. Kompleksi ekspressiooni saab tõhustada y-interferooniga ja vähendada prostaglandiiniga, nt
Olemasolevatel andmetel iseloomustab inimkeha ülikõrge HLA II klassi polümorfism, mis on suuresti määratud beetaahela struktuuriliste iseärasustega. Kompleks sisaldab kolme peamise lookuse tooteid: HLA DR, DQ ja DP. Samal ajal ühendab DR lookus umbes 300 alleelivormi, DQ - umbes 400 ja DP - umbes 500.
II klassi histo-sobivuse antigeenide olemasolu ja tüüp määratakse seroloogiliste (mikrolümfotsütotoksiliste test) ja rakuliste immuunreaktsioonide abil (lümfotsüütide segakultuur ehk MCL). II klassi MHC seroloogiline tüpiseerimine viiakse läbi B-lümfotsüütidel, kasutades spetsiifilisi antikehi, mis on leitud mitut poeginud naiste vereseerumis, massiivset vereülekannet saanud patsientidel, samuti sünteesitakse geenitehnoloogia meetoditega. SCL-i testimine võimaldab tuvastada II klassi MHC väiksemaid komponente, mis ei ole seroloogiliselt tuvastatavad. Viimasel ajal on üha enam kasutatud PCR-i.
MHC bioloogiline rollII klass on väga suur. Tegelikult on see kompleks seotud tema omandatud induktsioonkuu vastus. Antigeeni molekuli fragmendid ekspresseeritakse spetsiaalse rakurühma tsütoplasmaatilisel membraanil, mida nimetatakse antigeeni esitlevad rakud (APC). See on veelgi kitsam ring rakkude seas, mis on võimelised sünteesima II klassi MHC-d. Dendriitrakku peetakse kõige aktiivsemaks APC-ks, millele järgnevad B-lümfotsüüdid ja makrofaagid.
Histo-sobivuse antigeenid on glükoproteiinid, mis eksisteerivad kõigi rakkude pinnal. Esialgu identifitseeriti siirdamisreaktsioonide peamiste sihtantigeenidena. Täiskasvanud doonori koe siirdamine sama liigi isendile (allotransplantatsioon) või erineva liigi (ksenotransplantatsioon) isendile viib tavaliselt selle tagasilükkamiseni. Erinevate hiiretüvede vahelise naha siirdamise katsed näitasid, et transplantaadi äratõukereaktsiooni põhjustab immuunreaktsioon selle rakkude pinnal paiknevatele võõrantigeenidele. Hiljem näidati, et nendes reaktsioonides osalevad T-rakud. Reaktsioonid on suunatud rakupinna glükoproteiinide geneetiliselt "võõraste" variantide vastu, mida nimetatakse histo-sobivusmolekulideks (s.o kudede ühilduvus).
Peamised histo-ühilduvusmolekulid on glükoproteiinide perekond, mida kodeerivad geenid, mis moodustavad peamine histo-sobivuse kompleks (MNS - peamine histo-sobivuse kompleks). MHC sees on lokaliseeritud geenid, mis kontrollivad peamisi siirdamisantigeene ja geene, mis määravad immuunvastuse intensiivsuse konkreetsele antigeenile – nn. Ir geenid (immuunvastus). MHC molekulid esinevad kõigi kõrgemate selgroogsete rakkude pinnal. Esmalt leiti neid hiirtelt ja neid nimetati H2 antigeenideks ( histo-ühilduvus-2). Inimestel nimetatakse neid HLA(leukotsüüdid, inimese leukotsüütidega seotud), kuna need avastati algselt leukotsüütidel.
MHC molekule on kaks peamist klassi, millest igaüks on rakupinna glükoproteiinide kogum. Molekulid MHC I klass ekspresseeritakse peaaegu kõigil rakkudel, molekulidel II klass- immuunvastustega seotud rakkudel (lümfotsüüdid, makrofaagid). I klassi molekule tunnevad ära tsütotoksilised T-rakud (tapjarakud), mis peavad interakteeruma kõigi viirusega nakatunud keharakkudega, samas kui II klassi molekulid tunnevad ära abistaja T-rakud (Tx), mis interakteeruvad peamiselt teiste rakkudega. osalevad immuunvastustes, nagu B-lümfotsüüdid ja makrofaagid (antigeeni esitlevad rakud).
Vastavalt Immuunsuse kloonse valiku teooria, kehas on arvukalt lümfotsüütide rühmi (kloone), mis on geneetiliselt programmeeritud reageerima ühele või mitmele antigeenile. Seetõttu on igal spetsiifilisel antigeenil selektiivne toime, stimuleerides ainult neid lümfotsüüte, millel on afiinsus selle pinnamäärajate suhtes.
Esimesel kohtumisel antigeeniga (nn esmane vastus) lümfotsüüdid stimuleeritakse ja need muunduvad blastvormideks, mis on võimelised prolifereeruma ja diferentseeruma immunotsüütideks. Proliferatsiooni tulemusena suureneb vastava klooni lümfotsüütide arv, mis "ära tunnevad" antigeeni. Diferentseerumine viib kahte tüüpi rakkude ilmumiseni - efektor ja rakud mälu. Efektorrakud on otseselt seotud võõrmaterjali elimineerimise või neutraliseerimisega. Efektorrakkude hulka kuuluvad aktiveeritud lümfotsüüdid ja plasmarakud. Mälurakud on lümfotsüüdid, mis naasevad mitteaktiivsesse olekusse, kuid kannavad teavet (mälu) kokkupuute kohta konkreetse antigeeniga. Kui see antigeen uuesti kasutusele võtta, on nad võimelised tagama kiire ja suurema intensiivsusega immuunvastuse (nn. sekundaarne reaktsioon) lümfotsüütide suurenenud proliferatsiooni ja immunotsüütide moodustumise tõttu.
Sõltuvalt antigeeni hävitamise mehhanismist eristatakse rakulist immuunsust ja humoraalset immuunsust.
Kell rakuline immuunsus efektorrakud on tsütotoksilised T-lümfotsüüdid ehk tapja-lümfotsüüdid. Nad on otseselt seotud teiste elundite võõrrakkude või patoloogiliste oma (näiteks kasvaja) rakkude hävitamisega ja eritavad lüütilisi aineid. See reaktsioon on aluseks võõrkudede hülgamisele siirdamise ajal või naha kokkupuutel keemiliste (sensibiliseerivate) ainetega, mis põhjustavad ülitundlikkust (nn hilinenud tüüpi ülitundlikkust) ja muid reaktsioone.
Kell humoraalne immuunsus efektorrakud on plasmarakud, mis sünteesivad ja vabastavad antikehi verre.
Mõned terminid praktilisest meditsiinist:
· agammaglobulineemia(agammaglobulineemia; a- + gammaglobuliinid + kreeka keel. haima veri; sünonüüm: hüpogammaglobulineemia, antikehade puudulikkuse sündroom) on üldnimetus haiguste rühmale, mida iseloomustab immunoglobuliinide puudumine või järsk langus vereseerumis;
· autoantigeenid(auto-+ antigeenid) - organismi enda normaalsed antigeenid, samuti antigeenid, mis tekivad erinevate bioloogiliste ja füüsikalis-keemiliste tegurite mõjul, millega seoses moodustuvad autoantikehad;
· autoimmuunne reaktsioon-- organismi immuunvastus autoantigeenidele;
· allergia (allergia; kreeka keel allos muu, erinev + ergon toime) - keha muutunud reaktiivsuse seisund suurenenud tundlikkuse korral korduva kokkupuute suhtes mis tahes aine või oma kudede komponentidega; Allergia põhineb immuunvastusel, mis põhjustab koekahjustusi;
· aktiivne immuunsus immuunsus, mis tuleneb organismi immuunvastusest antigeeni sissetoomisele;
· Põhilised immuunreaktsiooni teostavad rakud on T- ja B-lümfotsüüdid (ja nende derivaadid - plasmatsüüdid), makrofaagid, samuti mitmed nendega interakteeruvad rakud (nuumrakud, eosinofiilid jne).
Lümfotsüüdid
· Lümfotsüütide populatsioon on funktsionaalselt heterogeenne. Lümfotsüüte on kolm peamist tüüpi: T-lümfotsüüdid, B-lümfotsüüdid ja nn null lümfotsüüdid (0-rakud). Lümfotsüüdid arenevad diferentseerumata lümfoidse luuüdi prekursoritest ja saavad diferentseerumisel immunoloogiliste meetoditega tuvastatud funktsionaalsed ja morfoloogilised omadused (markerite olemasolu, pinnaretseptorid). 0-lümfotsüütidel (null) puuduvad pinnamarkerid ja neid peetakse diferentseerumata lümfotsüütide varupopulatsiooniks.
· T-lümfotsüüdid- kõige arvukam lümfotsüütide populatsioon, mis moodustab 70–90% vere lümfotsüütidest. Nad diferentseeruvad harknääres - harknääres (sellest ka nende nimi), sisenevad verre ja lümfi ning asustavad T-tsoonid immuunsüsteemi perifeersetes organites - lümfisõlmedes (ajukoore sügav osa), põrnas (lümfoidse periarteriaalsed kestad). sõlmed), erinevate organite üksikutes ja mitmetes folliikulites, milles antigeenide mõjul moodustuvad T-immunotsüüdid (efektor) ja mälu-T-rakud. T-lümfotsüüte iseloomustab spetsiaalsete retseptorite olemasolu plasmalemmal, mis on võimelised spetsiifiliselt ära tundma ja siduma antigeene. Need retseptorid on immuunvastuse geenide produktid. T-lümfotsüüdid pakuvad rakuline immuunsus, osaleda humoraalse immuunsuse reguleerimises, toota tsütokiine antigeenide mõjul.
· T-lümfotsüütide populatsioonis eristatakse mitmeid rakkude funktsionaalrühmi: tsütotoksilised lümfotsüüdid (TC), või Tapja T-rakud(Tk), T-abistajarakud(Tx), T-supressorid(Tch). Tcs osalevad rakulise immuunsuse reaktsioonides, tagades võõrrakkude ja nende enda muutunud rakkude (näiteks kasvajarakkude) hävimise (lüüsi). Retseptorid võimaldavad neil ära tunda viiruste ja kasvajarakkude valke nende pinnal. Sel juhul toimub TC (tapjate) aktiveerimine mõju all histo-sobivuse antigeenid võõrrakkude pinnal.
· Lisaks osalevad T-lümfotsüüdid Tx ja Tc abil humoraalse immuunsuse reguleerimises. Tx stimuleerib B-lümfotsüütide diferentseerumist, nendest plasmarakkude moodustumist ja immunoglobuliinide (Ig) tootmist. Tx-l on pinnaretseptorid, mis seonduvad B-rakkude ja makrofaagide plasmalemma valkudega, stimuleerides Tx-i ja makrofaagide vohamist, interleukiinide (peptiidhormoonide) tootmist ja B-rakke antikehade tootmiseks.
· Seega on Tx põhifunktsiooniks võõrantigeenide äratundmine (esitlevad makrofaagid), interleukiinide sekretsioon, mis stimuleerivad B-lümfotsüüte ja teisi rakke immuunreaktsioonides osalema.
· Tx-i arvu vähenemine veres viib organismi kaitsereaktsioonide nõrgenemiseni (need isikud on vastuvõtlikumad infektsioonidele). Täheldati AIDS-i viirusega nakatunud isikute Tx arvu järsku langust.
· T-d on võimelised pärssima Tx, B-lümfotsüütide ja plasmarakkude aktiivsust. Nad osalevad allergilistes reaktsioonides ja ülitundlikkusreaktsioonides. Tc pärsib B-lümfotsüütide diferentseerumist.
· Üks T-lümfotsüütide põhifunktsioone on tootmine tsütokiinid, millel on stimuleeriv või inhibeeriv toime immuunvastusega seotud rakkudele (kemotaktilised tegurid, makrofaagide inhibeeriv faktor – MIF, mittespetsiifilised tsütotoksilised ained jne).
· Looduslikud tapjad. Vere lümfotsüütide hulgas on lisaks ülalkirjeldatud tapjate funktsiooni täitvatele TC-dele nn looduslikud tapjad (NK, NK), mis on samuti seotud rakulise immuunsusega. Need moodustavad esimese kaitseliini võõrrakkude vastu ja toimivad kohe, hävitades rakud kiiresti. NK-d oma kehas hävitavad kasvajarakud ja viirusega nakatunud rakud. TC-d moodustavad teise kaitseliini, kuna nende arenemine inaktiivsetest T-lümfotsüütidest võtab aega, mistõttu hakkavad nad toimima hiljem kui NK-d. NK on suured lümfotsüüdid läbimõõduga 12-15 mikronit, neil on lobuleeritud tuum ja asurofiilsed graanulid (lüsosoomid) tsütoplasmas.
· T- ja B-lümfotsüütide areng
· Kõigi immuunsüsteemi rakkude esivanem on vereloome tüvirakud (HSC). HSC-d lokaliseeritakse embrüonaalses perioodis munakollases, maksas ja põrnas. Hilisemal embrüogeneesi perioodil ilmuvad nad luuüdis ja jätkavad vohamist sünnijärgses elus. BMSC-st moodustub luuüdis lümfopoeesi eellasrakk (lümfoidne multipotentne eellasrakk), mis genereerib kahte tüüpi rakke: pre-T-rakud (prekursor-T-rakud) ja pre-B-rakud (prekursor-B-rakud).
T-lümfotsüütide diferentseerumine
· T-eelsed rakud migreeruvad luuüdist läbi vere immuunsüsteemi keskorganisse – harknääre. Ka embrüonaalse arengu käigus tekib tüümuses mikrokeskkond, mis on oluline T-lümfotsüütide diferentseerumiseks. Mikrokeskkonna moodustamisel on eriline roll selle näärme retikuloepiteelirakkudel, mis on võimelised tootma mitmeid bioloogiliselt aktiivseid aineid. T-eelsed rakud, mis migreeruvad tüümusesse, omandavad võime reageerida mikrokeskkonna stiimulitele. T-eelsed rakud harknääres prolifereeruvad ja transformeeruvad T-lümfotsüütideks, mis kannavad iseloomulikke membraani antigeene (CD4+, CD8+). T-lümfotsüüdid toodavad ja “toimetavad” perifeersete lümfoidorganite vereringesse ja harknäärest sõltuvatesse tsoonidesse kolme tüüpi lümfotsüüte: Tc, Tx ja Tc. Harknäärest migreeruvad “neitsi” T-lümfotsüüdid (neitsi T-lümfotsüüdid) on lühiealised. Spetsiifiline interaktsioon antigeeniga perifeersetes lümfoidorganites on nende proliferatsiooni ja diferentseerumise protsesside algus küpseteks ja pikaealisteks rakkudeks (T-efektor- ja mälu-T-rakud), mis moodustavad suurema osa retsirkuleerivatest T-lümfotsüütidest.
Mitte kõik rakud ei migreeru harknäärest. Osa T-lümfotsüütidest sureb. Arvatakse, et nende surma põhjuseks on antigeeni kinnitumine antigeenispetsiifilise retseptori külge. Harknääres ei ole võõrantigeene, seega võib see mehhanism eemaldada T-lümfotsüüdid, mis võivad reageerida organismi enda struktuuridega, s.t. täidavad kaitsefunktsiooni autoimmuunreaktsioonide eest. Mõnede lümfotsüütide surm on geneetiliselt programmeeritud (apoptoos).
· T-rakkude diferentseerumise antigeenid. Lümfotsüütide diferentseerumisprotsessi käigus ilmuvad nende pinnale spetsiifilised glükoproteiinide membraanimolekulid. Selliseid molekule (antigeene) saab tuvastada spetsiifiliste monoklonaalsete antikehade abil. On saadud monoklonaalsed antikehad, mis reageerivad ainult ühe rakumembraani antigeeniga. Monoklonaalsete antikehade komplekti kasutades saab tuvastada lümfotsüütide alampopulatsioonid. Inimese lümfotsüütide diferentseerumise antigeenide vastu on antikehade komplektid. Antikehad moodustavad suhteliselt vähe rühmi (või "klastreid"), millest igaüks tunneb ära ühe rakupinna valgu. Loodud on monoklonaalsete antikehade abil tuvastatud inimese leukotsüütide diferentseerumisantigeenide nomenklatuur. See CD nomenklatuur ( CD - diferentseerumise klaster- diferentseerumisklaster) põhineb monoklonaalsete antikehade rühmadel, mis reageerivad samade diferentseerumisantigeenidega.
· On saadud mitmete inimese T-lümfotsüütide diferentseerumisantigeenide multiklonaalsed antikehad. T-rakkude kogupopulatsiooni määramisel võib kasutada CD spetsiifilisusega monoklonaalseid antikehi (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7).
· Tuntud on T-rakkude diferentseerumisantigeenid, mis on iseloomulikud kas teatud ontogeneesi etappidele või funktsionaalse aktiivsuse poolest erinevatele alampopulatsioonidele. Seega on CD1 T-rakkude küpsemise varase faasi marker tüümuses. Tümotsüütide diferentseerumisprotsessi käigus ekspresseeritakse nende pinnal samaaegselt CD4 ja CD8 markerid. Kuid hiljem kaob CD4 marker mõnest rakust ja jääb ainult alampopulatsiooni, mis on lõpetanud CD8 antigeeni ekspressiooni. Küpsed CD4+ rakud on Tx. CD8 antigeen ekspresseerub ligikaudu ⅓ perifeersetes T-rakkudes, mis küpsevad CD4+/CD8+ T-lümfotsüütidest. CD8+ T-rakkude alamhulk sisaldab tsütotoksilisi ja supressor-T-lümfotsüüte. CD4 ja CD8 glükoproteiinide vastaseid antikehi kasutatakse laialdaselt T-rakkude eristamiseks ja eraldamiseks vastavalt Tx-ks ja Tx-ks.
· Lisaks diferentseerumisantigeenidele on teada spetsiifilised T-lümfotsüütide markerid.
· T-raku antigeeni retseptorid on antikehataolised heterodimeerid, mis koosnevad polüpeptiidi α- ja β-ahelatest. Iga ahel on 280 aminohapet pikk ja iga ahela suur ekstratsellulaarne osa on volditud kaheks Ig-laadseks domeeniks: üheks muutujaks (V) ja üheks konstantseks (C). Antikehasarnast heterodimeeri kodeerivad geenid, mis kogunevad tüümuse T-rakkude arengu käigus mitmest geenisegmendist.
· Toimub antigeenist sõltumatu ja antigeenist sõltuv B- ja T-lümfotsüütide diferentseerumine ja spetsialiseerumine.
· Antigeenist sõltumatu proliferatsioon ja diferentseerumine on geneetiliselt programmeeritud tootma rakke, mis on võimelised andma spetsiifilist tüüpi immuunvastust, kui nad puutuvad kokku spetsiifilise antigeeniga, kuna lümfotsüütide plasmalemmile ilmuvad spetsiaalsed "retseptorid". See esineb immuunsüsteemi keskorganites (lindudel harknääre, luuüdi või Fabriciuse bursa) spetsiifiliste tegurite mõjul, mida toodavad mikrokeskkonda moodustavad rakud (tüümuse retikulaarne strooma või retikuloepiteelirakud).
· Antigeenist sõltuv T- ja B-lümfotsüütide proliferatsioon ja diferentseerumine toimub siis, kui nad puutuvad kokku antigeenidega perifeersetes lümfoidorganites ning moodustuvad efektorrakud ja mälurakud (säilitavad informatsiooni aktiivse antigeeni kohta).
Saadud T-lümfotsüüdid moodustavad kogumi pikaealine, retsirkuleerivad lümfotsüüdid ja B-lümfotsüüdid - lühiajaline rakud.
66. B-lümfotsüütide omadused.
B-lümfotsüüdid on humoraalse immuunsuse peamised rakud. Inimestel moodustuvad need punase luuüdi HSC-dest, sisenevad seejärel verre ja asustavad täiendavalt perifeersete lümfoidorganite B-tsooni - põrna, lümfisõlmed ja paljude siseorganite lümfoidsed folliikulid. Nende veri sisaldab 10-30% kogu lümfotsüütide populatsioonist.
B-lümfotsüüte iseloomustab antigeenide pinna immunoglobuliini retseptorite (SIg või MIg) olemasolu plasmalemmal. Iga B-rakk sisaldab 50 000...150 000 antigeenispetsiifilist SIg molekuli. B-lümfotsüütide populatsioonis on erineva SIg-ga rakud: suurem osa (⅔) sisaldab IgM, väiksem arv (⅓) - IgG ja umbes 1-5% - IgA, IgD, IgE. B-lümfotsüütide plasmalemma sisaldab ka komplemendi retseptoreid (C3) ja Fc retseptoreid.
Antigeeniga kokkupuutel aktiveeruvad perifeersete lümfoidorganite B-lümfotsüüdid, prolifereeruvad ja diferentseeruvad plasmarakkudeks, mis sünteesivad aktiivselt verre, lümfi- ja koevedelikku sisenevaid eri klassi antikehi.
B-rakkude diferentseerumine
B-rakkude (pre-B-rakkude) prekursorid arenevad edasi lindudel Fabriciuse bursas (bursa), kust pärineb nimi B-lümfotsüüdid, ning inimestel ja imetajatel - luuüdis.
Fabriciuse bursa (bursa Fabricii) on lindude immunopoeesi keskne organ, kus toimub B-lümfotsüütide areng ja mis asub kloaagis. Selle mikroskoopilist struktuuri iseloomustab arvukate epiteeliga kaetud voldikute olemasolu, milles paiknevad lümfoidsed sõlmed, mis on piiratud membraaniga. Sõlmed sisaldavad epiteelirakke ja lümfotsüüte erinevates diferentseerumisfaasides. Embrüogeneesi käigus moodustub folliikuli keskele medullaarne tsoon, perifeeriasse (väljaspool membraani) kortikaalne tsoon, kuhu tõenäoliselt rändavad medullaarsest tsoonist lümfotsüüdid. Kuna lindudel Fabriciuse bursas moodustuvad ainult B-lümfotsüüdid, on see mugav objekt seda tüüpi lümfotsüütide struktuuri ja immunoloogiliste omaduste uurimiseks. B-lümfotsüütide ultramikroskoopilist struktuuri iseloomustab rosettide kujul olevate ribosoomirühmade olemasolu tsütoplasmas. Nendel rakkudel on eukromatiini suurenenud sisalduse tõttu suuremad tuumad ja vähem tihe kromatiin kui T-lümfotsüütidel.
B-lümfotsüüdid erinevad teistest rakutüüpidest immunoglobuliine sünteesimise võime poolest. Küpsed B-lümfotsüüdid ekspresseerivad rakumembraanil Ig-d. Sellised membraani immunoglobuliinid (MIg) toimivad antigeenispetsiifiliste retseptoritena.
Pre-B-rakud sünteesivad intratsellulaarset tsütoplasmaatilist IgM-i, kuid neil ei ole pinnapealseid immunoglobuliiniretseptoreid. Luuüdi neitsi B-lümfotsüütide pinnal on IgM-retseptorid. Küpsed B-lümfotsüüdid kannavad oma pinnal erineva klassi immunoglobuliini retseptoreid - IgM, IgG jne.
Diferentseerunud B-lümfotsüüdid sisenevad perifeersetesse lümfoidorganitesse, kus antigeenide mõjul toimub B-lümfotsüütide proliferatsioon ja edasine spetsialiseerumine koos plasmatsüüdide ja mälu-B-rakkude (MB) moodustumisega.
Arengu käigus lähevad paljud B-rakud üle ühe klassi antikehade tootmiselt teiste klasside antikehade tootmisele. Seda protsessi nimetatakse klassivahetuseks. Kõik B-rakud alustavad oma antikehade sünteesitegevust IgM-i molekulide tootmisega, mis on sisestatud plasmamembraani ja toimivad antigeeni retseptoritena. Seejärel, isegi enne antigeeniga suhtlemist, alustab enamik B-rakke samaaegselt IgM-i ja IgD-molekulide sünteesi. Kui neitsi B-rakk lülitub ainuüksi membraaniga seotud IgM-i tootmiselt üle samaaegselt membraaniga seotud IgM-i ja IgD-le, toimub lülitus tõenäoliselt RNA töötlemise muutuse tõttu.
Antigeeniga stimuleerimisel mõned neist rakkudest aktiveeruvad ja hakkavad sekreteerima IgM antikehi, mis domineerivad esmases humoraalses vastuses.
Teised antigeeniga stimuleeritud rakud lülituvad IgG, IgE või IgA antikehi tootma; Mälu B-rakud kannavad neid antikehi oma pinnal ja aktiivsed B-rakud sekreteerivad neid. IgG, IgE ja IgA molekule nimetatakse ühiselt sekundaarse klassi antikehadeks, kuna need näivad moodustuvat alles pärast antigeenset stimulatsiooni ja domineerivad sekundaarsetes humoraalsetes reaktsioonides.
Monoklonaalsete antikehade abil oli võimalik tuvastada teatud diferentseerumisantigeene, mis võimaldavad juba enne tsütoplasmaatiliste µ-ahelate tekkimist klassifitseerida neid kandvad lümfotsüüdid B-rakuliiniks. Seega on CD19 antigeen kõige varasem marker, mis võimaldab lümfotsüüdi klassifitseerida B-rakkudeks. Seda esineb luuüdi pre-B-rakkudel ja kõigis perifeersetes B-rakkudes.
CD20 rühma monoklonaalsete antikehade poolt tuvastatud antigeen on spetsiifiline B-lümfotsüütide suhtes ja iseloomustab diferentseerumise hilisemaid etappe.
Histoloogilistel lõikudel tuvastatakse CD20 antigeen lümfoidsõlmede idukeskuste B-rakkudel ja lümfisõlmede ajukoores. B-lümfotsüüdid kannavad ka mitmeid teisi (nt CD24, CD37) markereid.
67. Makrofaagid mängivad olulist rolli nii keha loomulikus kui ka omandatud immuunsuses. Makrofaagide osalemine loomulikus immuunsuses väljendub nende fagotsütoosivõimes ja mitmete toimeainete sünteesis - seedeensüümid, komplemendisüsteemi komponendid, fagotsütiin, lüsosüüm, interferoon, endogeenne pürogeen jne, mis on peamised. loomuliku immuunsuse tegurid. Nende roll omandatud immuunsuses on antigeeni passiivne ülekandmine immunokompetentsetesse rakkudesse (T- ja B-lümfotsüüdid) ning spetsiifilise vastuse esilekutsumine antigeenidele. Makrofaagid osalevad ka immuunhomöostaasi tagamises, kontrollides rakkude proliferatsiooni, mida iseloomustavad mitmed kõrvalekalded (kasvajarakud).
Immuunreaktsioonide optimaalseks arendamiseks enamiku antigeenide mõjul on makrofaagide osalemine vajalik nii immuunsuse esimeses induktiivses faasis, kui nad stimuleerivad lümfotsüüte, kui ka selle lõppfaasis (produktiivne), kui nad osalevad lümfotsüütide tootmises. antikehad ja antigeeni hävitamine. Makrofaagide poolt fagotsütoositud antigeenid kutsuvad esile tugevama immuunvastuse võrreldes nendega, mida nad ei fagotsüteeri. Makrofaagide blokeerimine inertsete osakeste (näiteks rümba) suspensiooni viimisega looma kehasse nõrgestab oluliselt immuunvastust. Makrofaagid on võimelised fagotsüteerima nii lahustuvaid (näiteks valke) kui ka korpuskulaarseid antigeene. Korpuskulaarsed antigeenid põhjustavad tugevamat immuunvastust.
Teatud tüüpi antigeene, näiteks pneumokokke, mis sisaldavad pinnal süsivesikute komponenti, saab fagotsüteerida alles pärast eelnevat opsoniseerimine. Fagotsütoosi soodustab oluliselt, kui võõrrakkude antigeensed determinandid on opsoniseeritud, s.t. seotud antikeha või antikeha ja komplemendi kompleksiga. Opsonisatsiooniprotsess on tagatud retseptorite olemasoluga makrofaagide membraanil, mis seovad osa antikehamolekulist (Fc fragment) või osa komplemendist (C3). Ainult IgG klassi antikehad võivad inimestel seostuda makrofaagide membraaniga, kui need on kombinatsioonis vastava antigeeniga. IgM võib seostuda makrofaagide membraaniga komplemendi juuresolekul. Makrofaagid on võimelised "ära tundma" lahustuvaid antigeene, näiteks hemoglobiini.
Antigeeni tuvastamise mehhanismis on kaks etappi, mis on üksteisega tihedalt seotud. Esimene etapp hõlmab fagotsütoosi ja antigeeni seedimist. Teises etapis akumuleeruvad makrofaagi fagolüsosoomidesse polüpeptiidid, lahustuvad antigeenid (seerumi albumiinid) ja korpuskulaarsed bakteriaalsed antigeenid. Samades fagolüsosoomides võib leida mitmeid sisestatud antigeene. Erinevate subtsellulaarsete fraktsioonide immunogeensuse uurimisel selgus, et kõige aktiivsema antikeha moodustumise põhjustab lüsosoomide sisenemine organismi. Antigeeni leidub ka rakumembraanides. Suuremal osal makrofaagide poolt vabastatud töödeldud antigeenmaterjalist on stimuleeriv toime T- ja B-lümfotsüütide kloonide proliferatsioonile ja diferentseerumisele. Väike kogus antigeenset materjali võib makrofaagides püsida pikka aega keemiliste ühenditena, mis koosnevad vähemalt 5 peptiidist (võimalik, et seoses RNA-ga).
Lümfisõlmede ja põrna B-tsoonides on spetsialiseerunud makrofaagid (dendriitrakud), nende arvukate protsesside pinnal hoitakse palju antigeene, mis sisenevad kehasse ja edastatakse vastavatele B-lümfotsüütide kloonidele. Lümfifolliikulite T-tsoonides on interdigiteeruvad rakud, mis mõjutavad T-lümfotsüütide kloonide diferentseerumist.
Seega osalevad makrofaagid otseselt aktiivselt rakkude (T- ja B-lümfotsüütide) koostöös organismi immuunreaktsioonides.
Charles B . Puusepp (Charles IN . Puusepp)
Antigeene, mis pakuvad indiviidide vahel spetsiifilisi erinevusi, nimetatakse alloantigeenideks ja kui need kaasatakse allogeensete koesiirdamiste hülgamisprotsessi, omandavad nad nimetuse histocompatibility antigeenid. Evolutsioon on fikseerinud ühe tihedalt seotud histo-sobivusgeenide piirkonna, mille produktid rakupinnal tagavad tugeva barjääri allotransplantatsioonile. Mõisted "peamised histo-sobivuse antigeenid" ja "suure histo-ühilduvuse geenikompleks" (MHC) viitavad vastavalt selle kromosomaalse piirkonna geeniproduktidele ja geenidele. Arvukad väiksemad histo-sobivuse antigeenid on vastupidi kodeeritud mitme genoomi piirkonna poolt. Need vastavad erinevaid funktsioone täitvate molekulide nõrgematele alloantigeensetele erinevustele. MHC determinante kandvad struktuurid mängivad olulist rolli immuunsuses ja enesetundmises rakkude ja kudede diferentseerumise ajal. Teavet immuunvastuse MHC kontrolli kohta saadi loomkatsetes, kui immuunvastuse geenid kaardistati MHC-s hiirtel (H-2), rottidel (RT1) ja merisigadel (GPLA). Inimestel nimetatakse MHC-d HLA-ks. Lühendi HLA üksikutele tähtedele antakse erinev tähendus ja rahvusvahelise kokkuleppe kohaselt kasutatakse HLA-d inimese MHC kompleksi tähistamiseks.
MHC kohta võib teha mitmeid üldistusi. Esiteks kodeerib MHC väike piirkond (vähem kui 2 sentimeetrit) kolme geeniproduktide klassi. I klassi molekulid, mida ekspresseerivad praktiliselt kõik rakud, sisaldavad ühte rasket ja ühte kerget polüpeptiidahelat ning on kolme redutseeritud lookuse – HLA-A, HLA-B ja HLA-C – produktid. II klassi molekulid, mille ekspressioon piirdub B-lümfotsüütide, monotsüütide ja aktiveeritud T-lümfotsüütidega, sisaldavad kahte ebavõrdse suurusega polüpeptiidahelat (a ja b) ning on mitme tihedalt seotud geeni produktid, mida ühiselt nimetatakse HLA-D-ks. tsooni. III klassi molekulid on komplemendi komponendid C4, C2 ja Bf. Teiseks moodustavad I ja II klassi molekulid pseudoantigeeniga kompleksi või tunnevad histo-sobivusantigeeni ja pseudoantigeeni ühiselt ära T-lümfotsüüdid, millel on antigeenile vastav retseptor. Enda ja mitte-mina äratundmist immuunvastuse alguses ja efektorfaasis suunavad otseselt I ja II klassi molekulid. Kolmandaks ei ole inimestel tuvastatud selgeid piiranguid rakkudevahelistele interaktsioonidele, milles osalevad supressor-T-lümfotsüüdid, kuid HLA geenide roll on mõne supressor-T-rakkude aktiivsuse ilmingu jaoks üsna oluline. Neljandaks paiknevad MHC piirkonnas ensüümsüsteemide geenid, mis ei ole otseselt seotud immuunsusega, kuid on olulised kasvu ja luustiku arengu jaoks. Tuntud HLA lookused 6. kromosoomi lühikesel käel on esindatud 63-1.
HLA süsteemi lookused. I klassi antigeenid HLA I klassi antigeenid määratakse seroloogiliselt, kasutades inimese seerumit, peamiselt mitut poeginud naiste seerumit ja vähemal määral monoklonaalseid antikehi. I klassi antigeenid liiguvad erineva tihedusega paljudes keha kudedes, sealhulgas B-rakkudes, T-rakkudes, trombotsüütides, kuid mitte küpsetes punalibledes. Seroloogiliselt tuvastatavate spetsiifiliste tunnuste arv on suur ja HLA süsteem on teadaolevatest inimese geneetilistest süsteemidest kõige polümorfsem. HLA kompleksis on seroloogiliselt tuvastatavate HLA I klassi antigeenide jaoks selgelt määratletud kolm lookust. Iga 1. klassi antigeen sisaldab b2-mikroglobuliini subühikut (molekulmass 11500) ja rasket ahelat (molekulmass 44000), mis kannab antigeeni spetsiifilisust (63-2). Täpselt määratletud A- ja B-spetsiifilisust ning kaheksa C-lookuse spetsiifilisust on 70. Nimetust HLA kasutatakse tavaliselt peamiste histo-sobivuskompleksi antigeenide nimetamisel, kuid selle võib ära jätta, kui kontekst seda võimaldab. Antigeenid, mida WHO ei ole lõplikult klassifitseerinud, on tähistatud tähega w pärast lookuse nime. Lookuse tähistusele järgnev number on antigeeni õige nimi. Aafrika, Aasia ja Okeaania elanikkonna HLA antigeenid ei ole praegu täpselt määratletud, kuigi need sisaldavad mõningaid Lääne-Euroopa päritolu inimestele iseloomulikke antigeene. HLA antigeenide jaotus on erinevates rassirühmades erinev ning neid saab kasutada antropoloogiliste markeritena haiguste ja rändeprotsesside uurimisel.
63-1. 6. kromosoomi skemaatiline kujutis.
Kuvatakse HLA tsooni lokaliseerimine 21 lühikese käe piirkonnas. HLA-A, HLA-B ja HLA-C lookused kodeerivad I klassi raskeid ahelaid (44 000), samas kui I klassi molekulide b2-mikroglobuliini kerget ahelat (11 500) kodeerib 15. kromosoomi geen. HLA-D tsoon (II klass) paikneb tsentromeeriliselt lookuste A, B ja C suhtes koos komplemendi komponentide C4A, C4B, Bf ja C2 tihedalt seotud geenidega B-D piirkonnas. Komplemendi geenide järjekord ei ole kindlaks tehtud. Iga II klassi D-piirkonna molekul koosneb a- ja b-ahelatest. Nad liiguvad raku pinnal erinevates piirkondades (DP, DQ ja DR). A-le ja b-le eelnev arv tähendab, et antud ahelatüübi jaoks on erinevad geenid, näiteks DR-i puhul on kolm b-ahela geeni, seega võivad ekspresseeritud molekulid olla 1ba, 2ba või 3ba. Antigeenid DRw52(MT2) ja DRw53(MT3) on 2b ahelas, DR aga lb ahelas. DR on mittepolümorfne ja DQ antigeeni molekulid on polümorfsed nii a- kui ka b-ahelas (2a2b). Teistel DQ tüüpidel (1a1b) on piiratud polümorfism. DP polümorfism on seotud b-ahelatega. HLA piirkonna kogupikkus on umbes 3 cm.
Kuna kromosoomid on paaris, on igal inimesel kuni kuus seroloogiliselt tuvastatavat antigeeni HLA-A, HLA-B ja HLA-C, kolm kummaltki vanemalt. Igaüks neist komplektidest on määratud haplotüübiks ja lihtsa Mendeli pärandi järgi on neljandikul järglastest identsed haplotüübid, pooled jagavad mõnda sama haplotüüpi ja ülejäänud veerand on täiesti kokkusobimatud (63-3). Selle geenikompleksi rolli olulisust siirdamisvastuses kinnitab tõsiasi, et neerusiirdamisel annab parima tulemuse doonor-retsipiendi paaride selekteerimine ühe põlvkonna järeltulijate hulgast haplotüübi järgi - umbes 85-90% pikaajalisest. ellujäämine (221. peatükk).
II klassi antigeenid. HLA-D tsoon külgneb 6. kromosoomi (63-1) lühikese haru I klassi lookustega. See piirkond kodeerib rida II klassi molekule, millest igaüks sisaldab a-ahelat (MW 29 000) ja b-ahelat (MW 34 000) (63-2). Kokkusobimatus selles piirkonnas, eriti DR-antigeenides, määrab lümfotsüütide proliferatiivse vastuse in vitro. Segalümfotsüütide reaktsiooni (MLR) hinnatakse proliferatsiooni taseme järgi segalümfotsüütide kultuuris (MLC) ja see võib olla positiivne isegi siis, kui HLA-A, HLA-B ja HLA-C antigeenid on identsed (63-3). HLA-D antigeenide tuvastamiseks kasutatakse standardseid stimuleerivaid lümfotsüüte, mis on HLA-D suhtes homosügootsed ja inaktiveeritud röntgenikiirguse või mitomütsiin C-ga, et anda ühesuunaline reaktsioon. Homosügootse rakutüpiseerimise abil avastati 19 sellist antigeeni (HLA-Dwl-19).
Katsed tuvastada HLA-D seroloogiliste meetoditega näitasid algselt mitmeid D-seotud (DR) antigeene, mida ekspresseerisid II klassi molekulid B-rakkude, monotsüütide ja aktiveeritud T-rakkude poolt. Seejärel kirjeldati teisi tihedalt seotud antigeenseid süsteeme, mis said erinevaid nimetusi (MB, MT, DC, SB). Nüüdseks on kindlaks tehtud II klassi molekulide üksikute rühmade identsus ja vastavate a - ja b-ahelad eraldati ja sekveneeriti. 63-1 näidatud II klassi geenikaart peegeldab minimaalset arvu geene ja molekulaarseid piirkondi. Kuigi massi II molekul võib sisaldada ühe vanema haplotüübist pärinevat DRa-d ja teise vanema DRb-d (transkomplementatsioon), on kombinatoorika väljaspool DP-, DQ- ja DR-piirkondi haruldane, kui mitte võimatu. DR ja teatud määral DQ molekulid võivad olla primaarse MLR-i stiimulid. Sekundaarne MLR on defineeritud kui praimitud lümfotsüütide test (PLT) ja annab primaarse vastuse 6-7 päeva asemel 24–36 tunni pärast. DP alloantigeenid avastati nende võime tõttu põhjustada PLT-stimulatsiooni, kuigi need ei põhjusta primaarset MLR-i. Kuigi B-rakud ja aktiveeritud T-rakud ekspresseerivad kõiki kolme II klassi molekulide komplekti, ei ekspresseerita DQ-antigeene 60–90% DP- ja DR-positiivsetest monotsüütidest.
63-2. I ja II klassi rakupinna molekulide skemaatiline esitus.
I klassi molekulid koosnevad kahest polüpeptiidahelast. Raske muuliga kett. kaaluga 44 000 läbib plasmamembraani; selle välimine osa koosneb kolmest domeenist (a 1, a 2 ja a 3), mis on moodustatud disulfiidsidemetest. Valguskett mol. kaaluga 11500 (b2-mikroglobuliin, b2mu) on kodeeritud kromosoomiga 15 ja see on raske ahelaga mittekovalentselt seotud. Aminohapete homoloogia klassi I molekulide vahel on 80-85%, vähenedes 50%-ni a 1 ja a 2 piirkondades, mis tõenäoliselt vastavad alloantigeense polümorfismi kohtadele. II klassi molekulid moodustuvad kahest mittekovalentselt seotud polüpsptiidahelast, a-ahelast, millel on mol. mille mass on 34 000 ja b-ahel molekulmassiga 29 000. Iga ahel sisaldab kahte disulfiidsidemetest moodustatud domeeni (S. B. Carpenterilt, E. L. Milfordilt, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. rektor, New York: Samiders, 1985).
63-3. 6. kromosoomi HLA tsoon: HLA haplotüüpide pärand. Iga seotud geenide kromosomaalne segment on määratud haplotüübiks ja iga indiviid pärib igalt vanemalt ühe haplotüübi. Diagramm näitab haplotüüpide a ja b A, B ja C antigeene antud hüpoteetilise indiviidi jaoks; Allpool on haplotüübi tähistused vastavalt tekstile. Kui ab haplotüübiga mees abiellub cd haplotüübiga naisega, saab järglasi olla ainult nelja tüüpi (HLA mõttes). Kui ühel vanemal toimub meioosi ajal rekombinatsioon (tähistatud katkendlike joontega), põhjustab see muutunud haplotüübi moodustumist. Muutunud haplotüüpide esinemissagedus lastel on kauguste mõõt geneetilisel hagil (1% rekombinatsiooni sagedus == 1 cM; 63-1) (G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).
Molekulaargeneetika. Iga I ja II klassi molekulide polüpeptiidahel sisaldab lisaks antiseerumite abil tuvastatud "privaatsele" antigeensele determinandile mitmeid polümorfseid piirkondi. Rakkude vahendatud lümfolüüsi (CML) test määrab MLR-i proliferatsiooniprotsessi käigus tekkivate tapja-T-rakkude (T-rakkude) spetsiifilisuse, testides sihtrakkudega doonoritelt, kes ei olnud MLR-i stimuleerivate rakkude allikaks. Selle meetodiga määratud antigeensed süsteemid näitavad tihedat, kuid mittetäielikku korrelatsiooni klassi 1 "privaatsete" antigeenidega. Tsigotoksiliste rakkude kloonimine võimaldas tuvastada polümorfsete determinantide sihtmärke HLA molekulidel, millest mõnda ei ole võimalik tuvastada alloantiseerumeid ja monoklonaalseid kasutades. antikehad, mis on saadud hiirte inimrakkude immuniseerimisel. Mõnda neist reagentidest saab kasutada "konkreetsete" HLA determinantide tuvastamiseks, samas kui teised on suunatud "üldisemate" (mõnikord nimetatakse supertüüpitavateks) determinantidele. Ühel sellisel "tavalistel" HLA-B antigeenidel on kaks alleeli, Bw4 ja Bw6. Enamik "privaatseid" HLA-B-sid on seotud kas Bw4 või Bw6-ga. Teised süsteemid on seotud HLA antigeenide alarühmadega. Näiteks HLA-B-positiivsed rasked ahelad sisaldavad täiendavaid piirkondi, mis on ühised B7, B27, Bw22 ja B40 või B5, B15, B18 ja Bw35 jaoks. On ka teist tüüpi kattuvaid antigeenseid determinante, mida tõendab monoklonaalsete antikehade reaktsioon HLA-A ja HLA-B rasketele ahelatele ühise piirkonnaga. Mõnede HLA molekulide aminohappejärjestuse ja psiidikaartide uuring näitas, et I klassi antigeenide hüpervarieeruvad piirkonnad on koondunud välimisse domeeni 1 (63-2) ja külgnevasse domeeni a 2 piirkonda. II klassi molekulide varieeruvad järjestused on erinevate lookuste puhul erinevad. On tähelepanuväärne, et I klassi a3-domeen, II klassi a2-domeen ja b2-domeen, samuti osa T8 membraanimolekulist (Leu 2) osalevad rakkudevahelistes interaktsioonides (peatükk 62). , näitavad olulist aminohappejärjestuse homoloogiat konstantsete immunoglobuliini tsoonidega. See kinnitab hüpoteesi immunoloogilisi äratundmisfunktsioone kandvate geeniproduktide perekonna evolutsioonilise kujunemise kohta. HLA genoomse DNA uurimisel leiti tüüpilised ekson-intronjärjestused klasside I ja II molekulide jaoks ning eksonid tuvastati iga domeeni signaalpeptiidide (5), transmembraanse hüdrofoobse segmendi ja tsütoplasmaatilise segmendi (3) jaoks. cDNA sondid on saadaval enamiku HLA ahelate jaoks ja ensümaatiliste hüdrolüsaatide kasutamine restriktsioonifragmendi pikkuse polümorfismi (RFLP) staatuse hindamiseks on andnud andmeid, mis korreleeruvad MLR-i klassi 11 molekulide seroloogiliste uuringute tulemustega. Kuid klassi 1 geenide suur arv (20–30) muudab polümorfismi hindamise RFLP abil keeruliseks. Paljud neist geenidest ei ekspresseeru (pseudogeenid), kuigi mõned võivad vastata täiendavatele I klassi lookustele, mida ekspresseeritakse ainult aktiveeritud T-rakkudel; nende funktsioonid on teadmata. Spetsiifiliste testide väljatöötamine HLA-A ja HLA-B lookuste jaoks aitab mõista seda üsna keerulist probleemi.
Täiend (III klass). Kolme komplemendi komponendi – C4, C2 ja Bf – struktuurgeenid asuvad HLA-B-D tsoonis (63-1). Need on kaks C4 lookust, mis kodeerivad C4A ja C4B, mida algselt kirjeldati vastavalt Rodgersi ja Chido erütrotsüütide antigeenidena. Need antigeenid osutusid tegelikult plasmast imendunud C4 molekulideks. Teised komplemendi komponendid ei seondu HLA-ga tihedalt. C2, Bf ja C4 geenide vahel ei ole ristumist kirjeldatud. Kõiki neid kodeerib umbes 100 kb pikkune piirkond HLA-B ja HLA-DR vahel. Seal on kaks C2, neli Bf, seitse C4A ja kolm C4B alleeli, lisaks on igas lookuses vaikivad QO alleelid. Komplemendi histotüüpide (komplotüüpide) erakordne polümorfism muudab selle süsteemi geeniuuringuteks sobivaks.
Tabel 63-1. Kõige tavalisemad HLA haplotiinid
Tabelis 63-1 esindab nelja kõige levinumat haplotüüpi, mida leidub Lääne-Euroopa päritolu indiviididel. MLR-i tulemused, mille puhul valitakse nende haplotüüpide ühilduvuse jaoks välja mitteseotud isikud, on negatiivsed, samas kui reaktsioon tekib tavaliselt siis, kui mitteseotud isikud sobitatakse ainult HLA-DR ja DQ ühilduvuse osas. Sellised identsed ühised haplotüübid pärinevad tõenäoliselt muutumatul kujul ühest esivanemast.
Teised 6. kromosoomi geenid. Steroid-21-hüdroksülaasi puudulikkus, autosoomne retsessiivne tunnus, põhjustab kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia sündroomi (peatükid 325 ja 333). Selle ensüümi geen paikneb HLA-B-D piirkonnas. C4A geeniga külgnev 21-hüdroksülaasi geen on nimetatud sündroomi all kannatavatel inimestel kustutatud koos C4A-ga (C4AQO) ja HLA-B geen saab transformeerida B 13 muundamisel haruldaseks Bw47-ks, mida leidub ainult muutunud haplotüübid. Erinevalt hilise algusega HLA-ga seotud 21-hüdroksülaasi puudulikkusest ei ole 21b-hüdroksülaasi puudulikkusega seotud kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia HLA-ga seotud. Mitmed perekondlikud uuringud on näidanud, et idiopaatiline hemokromatoos, autosoomne retsessiivne haigus, on seotud HLA-ga (peatükk 310). Kuigi raua imendumishäirete patogenees seedetraktis ei ole teada, on kindlaks tehtud, et seda protsessi moduleerivad geenid asuvad HLA-A piirkonna lähedal.
| Tabel 63-2. Geneetiliste defektide seos | ||
| Lokaliseerimine | Tuvastatav |
|
| haplotüübid |
||
| C2 puudus | Aw25, B18, BfS, DR2 |
|
| 21-OH puudulikkus | A3, Bw47, BfF, DR7 |
|
| 21-OH puudulikkus (hiline ilming) | ||
| Idiopaatiline hemokromatoos | ||
| Pageti haigus | ||
| Spinotserebellaarne ataksia | ||
| Hodgkini tõbi | ||
63-4. Skeem HLA-A, HLA-B, HLA-C ja HLA-D antigeenide suhtelistest rollidest alloimmuunvastuse algatamisel ning efektorrakkude ja antikehade moodustumisel.
Kaks peamist T-lümfotsüütide klassi tunnevad ära antigeene: T-rakud, tsütotoksiliste tapjarakkude prekursorid ja Tx-abistajarakud, mis soodustavad tsütotoksilise vastuse teket. Tx abistab ka B-lümfotsüüte "küpse" IgG vastuse väljatöötamisel. Oluline on märkida, et Tx tunneb tavaliselt ära I klassi antigeene, samas kui Tx signaali loob valdavalt HLA-D, mis on tihedalt seotud II klassi antigeenidega (C. B. Carpenterilt – Kidney International, 1978, 14, 283).
Immuunvastuse geenid. Uurides in vitro vastust sünteetilistele polüpeptiidantigeenidele, hemotsüaniinile, kollageenile, teetanuse toksoidile, selgus, et HLA-D tsoon on sarnane H-2 piirkonnaga. mina hiires. Antigeensete fragmentide esitlemine makrofaagide või muude II klassi molekule kandvate rakkude pinnal eeldab II klassi molekuli + antigeeni kompleksi sidestatud äratundmist vastavat retseptorit/retseptoreid kandvate T-lümfotsüütide poolt (peatükk 62). Selle "self-)-X" või "modifitseeritud mina" hüpoteesi tuum seisneb selles, et T-sõltuv immuunvastus, T-abistaja/indutseerija (Tx) rakkude toime, toimub ainult siis, kui sünteesitakse vastavad II klassi determinandid. Viimaste geenid on Ir geenid. Kuna allogeensed I klassi determinandid on tunnistatud juba muutunud, esindab allogeenne MLP immuunsüsteemi mudelit, milles pseudoantigeeni läbimine pole vajalik (63-4). Immuunsuse efektorfaasid nõuavad pseudoantigeeni äratundmist koos selle enda struktuuridega. Viimased inimestel, nagu ka hiirtel, on I klassi histo-sobivuse antigeenide molekulid. Inimese gripiviirusega nakatunud rakuliinid lüüsivad immuuntsütotoksilised T-lümfotsüüdid (Tlümfotsüüdid) ainult siis, kui reageerivad rakud ja sihtrakud on HLA-A ja HLA-B lookustes identsed. Allogeenne MLR toimib ka mudelina I klassi piiratud tsütotoksiliste T-lümfotsüütide (63-4) moodustumisel. Erinevate I ja II klassi molekulide ja epitoopide piiramise üksikasju saab eraldada, kasutades praimitud rakke, mis on läbinud laienemise ja kloonimise. Näiteks antigeeni esitlevate rakkude tasemel tunneb antud Tx kloon Ti retseptorit kasutades ära antigeense fragmendi, mis on kompleksis II klassi molekuli spetsiifilise piirkonnaga. Mõnede mikroobsete antigeenide jaoks on piiravad elemendid DR ja Dw alleelid.
Immuunvastuse (või madala vastuse taseme) pärssimine seedri õietolmu, streptokoki ja skistosoomi antigeenide suhtes on domineeriv ja HLA-ga seotud, mis näitab immuunsupressioonigeenide (Is) olemasolu. HLA spetsiifiliste alleelsete seoste olemasolu immuunvastuse tasemega näidati ka näiteks kastooroa antigeeni Ra5 puhul – DR2-ga ja kollageeni puhul – DR4-ga.
Seosed haigustega. Kui suurel histosobivuse kompleksil on oluline bioloogiline funktsioon, siis mis see funktsioon on? Üks hüpotees on, et see mängib rolli inimese elu jooksul tekkivate neoplastiliste rakkude immuunseires. Sellel süsteemil on raseduse ajal suur tähtsus, kuna ema ja loote vahel esineb alati kudede kokkusobimatus. Kõrge polümorfismi tase võib samuti kaasa aidata liikide ellujäämisele, kui nad seisavad silmitsi keskkonnas liikuvate tohutute mikroobsete mõjuritega. Enda taluvus (autotolerantsus) võib levida mikroobsetele antigeenidele, mille tulemuseks on kõrge vastuvõtlikkus, mis põhjustab surmaga lõppevaid infektsioone, samas kui polümorfism HLA süsteemis aitab kaasa asjaolule, et osa elanikkonnast tunnistab ohtlikud ained võõraks ja sisaldab adekvaatset vastust . Need hüpoteesid seovad HLA rolli eelistega, mis panevad süsteemi selektiivse surve all ellu jääma.Igal neist hüpoteesidest on teatud tuge.
Oluliseks tõendiks HLA kompleksi rolli kohta immunobioloogias oli mõnede patoloogiliste protsesside positiivse seose avastamine HLA antigeenidega. Nende seoste uurimist stimuleeris H-2 kompleksiga seotud immuunvastuse geenide avastamine hiirtel. Tabelis 63-3 võtab kokku kõige olulisemad HLA-haiguse seosed.
On kindlaks tehtud, et HLA-B27 esinemissagedus suureneb mõnede reumaatiliste haiguste, eriti anküloseeriva spondüliidi korral, mis on selgelt perekondlik haigus. Antigeen B27 esineb vaid 7%-l Lääne-Euroopa päritolu inimestest, kuid anküloseeriva spondüliidiga patsientidest leidub seda 80-90%-l. Suhteliselt tähendab see, et see antigeen vastutab vastuvõtlikkuse eest anküloseeriva spondüliidi tekkele, mis on selle kandjatel 87 korda suurem kui üldpopulatsioonis. Samamoodi on vähemalt kolme bakteriaalse infektsiooni (jersinioos, salmonelloos ja gonorröa) puhul näidatud kõrget seost B27 antigeeniga ägeda eesmise uveiidi, Reiteri sündroomi ja reaktiivse artriidi korral. Kuigi tavaline juveniilse reumatoidartriidi vorm on seotud ka B27-ga, on kerge liigesesündroomi ja iriidiga haigus B27-ga seotud. Tsentraalset tüüpi psoriaatilise artriidi korral on B27 sagedasem, samas kui Bw38 on seotud nii tsentraalse kui ka perifeerse tüübiga. Psoriaas on seotud Cw6-ga. Degeneratiivse artriidi või podagraga patsientidel ei ole antigeenide esinemissageduses mingeid muutusi.
Enamik muid seoseid haigustega on iseloomulikud HLA-D tsooni antigeenidele.Näiteks on laste ja täiskasvanute gluteenitundlik enteropaatia seotud DR3 antigeeniga (21 suhtes).Selle antigeeniga patsientide tegelik protsent varieerub vahemikus 63 kuni 96 % võrreldes 22-27%-ga kontrollides. Sama antigeeni leidub sagedamini aktiivse kroonilise hepatiidi ja herpetiformse dermatiidiga patsientidel, kes põevad samal ajal gluteenitundlikku enteropaatiat. Juveniilne insuliinsõltuv suhkurtõbi (I tüüp) on seotud DR3 ja DR4 ning negatiivselt DR2-ga Haruldane alleel Bf (M) leiti 17-25%-l I tüüpi diabeediga patsientidest. Täiskasvanutel tekkinud diabeedil (II tüüpi) puudub HLA seos. USA-s on hüpertüreoidism seotud B8 ja Dw3-ga, Jaapani populatsioonis aga Bw35-ga. Erinevate rasside tervete ja haigete esindajate laiem uurimine aitab selgitada universaalsete HLA markerite küsimust. Näiteks B27 antigeen, mis on tervetel Jaapani inimestel haruldane, on anküloseeriva spondüliidiga patsientidel tavaline. Samamoodi on DR4 I tüüpi diabeedi lehetäide marker kõigi rasside esindajatel. Mõnikord on HLA marker selgelt seotud ainult osaga sündroomi sümptomitest. Näiteks on müasteenia gravis palju tugevamalt seotud B8 ja DR3 antigeenidega patsientidel, kellel ei ole tümoomi, ja hulgiskleroos on seotud DR2 antigeeniga inimestel, kellel on kiiresti progresseeruv haigus. Goodpasture'i sündroom, mis on seotud glomerulaarsete alusmembraanide autoimmuunse kahjustusega, idiopaatiline membraanne glomerulonefriit, mis peegeldab autoimmuunseid protsesse koos glomerulaarantigeenide vastaste antikehade moodustumisega, samuti kullast põhjustatud membraanne nefriit on oluliselt seotud HLA-DR-ga.
Tabel 63-3. HLA antigeenidega seotud haigused
| Haigused | Võrreldes | |||
| Reumatoid | ||||
| Anküloseeriv spondüliit | ||||
| Reiteri sündroom | ||||
| Äge eesmine uveiit | ||||
| Reaktiivne artriit (Yersinia, Salmonella, Gonococcus) | ||||
| Psoriaatiline artriit (keskne) | ||||
| Psoriaatiline artriit (perifeerne) | ||||
| Juveniilne reumatoidartriit | ||||
| Juveniilne artriit koos kerge liigese sündroomiga | ||||
| Reumatoidartriit | ||||
| Sjögreni sündroom | ||||
| Süsteemne erütematoosluupus | ||||
| Süsteemne erütematoosluupus (põhjus | ||||
| apressiini võtmine) | ||||
| Seedetrakti | ||||
| Gluteenitundlik enteropaatia | ||||
| Krooniline aktiivne hepatiit | ||||
| Haavandiline jämesoolepõletik | ||||
| Hematoloogiline | ||||
| Idiopaatiline hemokromatoos | ||||
| Kahjulik aneemia | ||||
| Herpetiformne dermatiit | ||||
| Vulgaris psoriaas | ||||
| Psoriaas vulgaris (Jaapanlastel) | ||||
| Pemphigus vulgaris (Euroopa populatsioonis) | ||||
| Behçeti tõbi | ||||
| Endokriinne | ||||
| I tüüpi suhkurtõbi | ||||
| Hüpertüreoidism | ||||
| Hüpertüreoidism (Jaapani populatsioonis) | ||||
| Haigused | Kõige tihedamalt seotud antigeenid | Võrreldes |
||
| Neerupealiste puudulikkus | ||||
| Subakuutne türeoidiit (de Quervain) | ||||
| Hashimoto türeoidiit | ||||
| N euroloogiline | ||||
| Myasthenia gravis | ||||
| Sclerosis multiplex | ||||
| Maania-depressiivne häire | ||||
| Skisofreenia | ||||
| Neerud | ||||
| Idiopaatiline membraanne glomerulo- | ||||
| Goodpasture'i tõbi (anti-GMB) | ||||
| Minimaalse muutuse haigus (steroidne | ||||
| Polütsüstiline neeruhaigus | ||||
| IgA nefropaatia | ||||
| Kullast põhjustatud nefropaatia | ||||
| Nakkusohtlik | ||||
| Tuberkuloidne pidalitõbi (Aasia perse keeles) | ||||
| Täielik halvatus | ||||
| Madal reaktsioon vaktsiiniviirusele | ||||
| Immuunpuudulikkus | ||||
| IgA puudulikkus (veredoonorid) | ||||
Tasakaalustamata haare. Kuigi HLA alleelide jaotus on rassiliste ja etniliste populatsioonide vahel erinev, on HLA antigeenide populatsioonigeneetika kõige silmapaistvam tunnus teatud A- ja B-antigeenide, B- ja C-antigeenide, B-, D- ja komplemendi lookuste sidemete tasakaalustamatus. Sidemete tasakaalustamatus tähendab, et tihedalt seotud lookuste antigeene leitakse koos sagedamini, kui võiks eeldada juhuslikku seost eeldades. Klassikaline näide sidemete tasakaalustamatusest on AHLA-A1 lookuse antigeeni seostamine HLA-B8 lookuse B antigeeniga Lääne-Euroopa päritolu indiviididel. A1 ja B8 samaaegset esinemist, mis arvutatakse nende geenide sageduste alusel, tuleks jälgida sagedusega 0,17. 0,11, st ligikaudu 0,02. Kuigi nende kooseksisteerimise sagedus on 0,08, st 4 korda suurem kui oodati, ja nende väärtuste erinevus on 0,06. Viimane väärtus on tähistatud delta (D) ja see on tasakaalutuse mõõt. Seoste tasakaalustamatus leiti ka teiste A- ja B-lookuse haplotüüpide puhul: A3 ja B7, A2 ja B 12, A29 ja B 12, A11 ja Bw35. Mõnede D-tsooni determinantide puhul oli seose tasakaalustamatus B-lookuse antigeenidega. kirjeldatud (näiteks DR3 ja AT 8); samuti B- ja C lookuste antigeenide jaoks. Seroloogiliselt tuvastatavad HLA antigeenid toimivad markeritena kogu haplotüübi geenidele perekonnas ja markeritena spetsiifilistele geenidele populatsioonis, kuid ainult sidemete tasakaalutuse korral.
Sidemete tasakaalustamatuse tähtsus on suur, kuna sellised geeniühendused võivad tekitada spetsiifilisi funktsioone. Valikusurve evolutsiooni ajal võib olla peamiseks teguriks teatud geenikombinatsioonide püsimisel genotüüpides. Näiteks on olemas teooria, et A1 ja B8, samuti mõned D ja teiste piirkondade determinandid annavad selektiivse eelise selliste haiguste nagu katk või rõuged epideemiate korral. Samas on ka võimalik, et selliste epideemiate üle elanud inimeste järeltulijad jäävad teistele haigustele vastuvõtlikuks, kuna nende ainulaadne geenikompleks ei anna adekvaatset vastust teistele keskkonnateguritele. Selle hüpoteesi peamiseks raskuseks on eeldus, et selektsioon toimib samaaegselt mitmele geenile ja tagab seeläbi A vaadeldud väärtuste esinemise, kuid vajadus keerukate interaktsioonide järele MHC kompleksi erinevate lookuste produktide vahel on ainult esialgne. seos vaadeldud nähtuste ja valiku jaoks võib suurendada mitme sideme tasakaalustamatust. Mõnede ülalnimetatud levinud haplotüüpide säilimine toetab seda seisukohta.
Teisest küljest ei selgita valikuhüpotees tingimata seose tasakaalustamatust. Kui populatsioon, millel puuduvad mõned antigeenid, ristatakse teisega, kus nende antigeenide sagedus on tasakaalus, võib D ilmneda mitme põlvkonna pärast. Näiteks populatsioonides ida-lääne suunal Indiast Lääne-Euroopasse leitud D suurenemist A1 ja B8 puhul saab seletada rahvastiku rände ja assimilatsiooniga. Väikestes rühmades võib tasakaalutus olla tingitud ühilduvusest, asutajate mõjudest ja geneetilisest triivist. Lõpuks, mõned sidemete tasakaalutuse juhtumid tulenevad mittejuhuslikust ristumisest meioosi ajal, kuna kromosoomi segmendid võivad olla enam-vähem haprad. Olenemata sellest, kas selektsioonisurve või üleminekupiirangute tõttu võib sidemete tasakaalustamatus mõne põlvkonna jooksul kaduda. HLA geenikompleksis eksisteerib suur hulk mittejuhuslikke seoseid ja nende põhjuste tuvastamine võib anda ülevaate haiguste vastuvõtlikkuse aluseks olevatest mehhanismidest.
Sidur ja ühendused. Tabelis 63-2 loetleb haigused, mis on HLA-ga seotuse näide, kui pärilikud tunnused on perekonnas tähistatud vastavate haplotüüpidega. Näiteks C2, 21-hüdroksülaasi defitsiit ja idiopaatiline hemokromatoos päritakse retsessiivsel viisil koos osalise puudulikkusega heterosügootidel. Need geneetilised häired on samuti seotud HLA-ga ja on põhjustatud teatud HLA alleelide liiast mitteseotud mõjutatud isikutel. C2 defitsiit on tavaliselt seotud haplotüüpidega HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2 ja idiopaatilise hemokromatoosi korral ilmneb nii seos kui ka tugev seos HLA-A3 ja B 14 vahel. Selles on suur sidemete tasakaalustamatus. juhtum on põhjustatud selle allikaks olnud isiku mutatsioonidest; lisaks oli geenifondi tasakaalu taastamiseks vajalik ajavahemik ebapiisav. Sellest vaatenurgast on HLA geenid seotud geenide lihtsad markerid. Teisest küljest võib konkreetse häire avaldumiseks olla vajalik interaktsioon spetsiifiliste HLA alleelidega. Viimane hüpotees eeldaks defektsete geenide ekspressiooniga mutatsioonide suurema määra tuvastamist, mis toimub ainult teatud HLA geenidega ahelduse korral.
Pageti tõbi ja spinotserebellaarne ataksia on HLA-ga seotud autosomaalsed dominantsed pärilikud häired; neid leidub korraga mitmel pereliikmel. Hodgkini tõbi on HLA-ga seotud retsessiivse päriliku defekti ilming. Nende haiguste puhul ei leitud HLA seoseid, mis viitab erinevate HLA alleelidega seotud mutatsioonidega nende haiguste algsele "asutajate" arvule.
Seos HLA-ga on kergesti määratav, kui domineerivaid ja retsessiivseid tunnuseid on lihtne eristada, st kui ekspressiivsus on kõrge ja protsessi määrab üksikute geenide defekt. Enamikus ühendustes peegeldavad HLA markerid ka tegureid, mis on seotud immuunvastuse rakendamise ja moduleerimisega mitme geeni mõjul. Polügeense immuunhaiguse näide on atooniline allergia, mille puhul HLA seos võib ilmneda ainult madala geneetiliselt kontrollitud (mitte HLA-st tingitud) IgE tootmise tasemega inimestel. Teine selline näide on HLA-DR3-ga seotud IgA puudulikkus (tabel 63-3).
HLA süsteemi kliiniline tähtsus. HLA tüpiseerimise kliiniline väärtus diagnoosimisel piirdub B27 määramisega anküloseeriva spondüliidi diagnoosimisel; sel juhul täheldatakse aga 10% valepositiivsetest ja valenegatiivsetest tulemustest. HLA uurimine on väärtuslik ka geenikonsultatsioonide praktikas haiguste varajaseks avastamiseks idiopaatilise hemokromatoosi, steroidhüdroksülaasi puudulikkusega seotud kaasasündinud neerupealiste hüperplaasiaga peredes, eriti kui HLA tüpiseerimine tehakse amniotsenteesiga saadud rakkudel. HLA-süsteemi kõrge polümorfismi määr muudab selle väärtuslikuks vahendiks erinevate rakuliste ravimite testimiseks, eriti kohtuekspertiisi praktikas. Mõned haigused, nagu I tüüpi suhkurtõbi ja teised, mille puhul on näidustatud HLA assotsiatsioonid, nõuavad täiendavat uuringut HLA süsteemi komponentide rolli kohta nende haiguste patogeneesis.
Esimese inimese südamesiirdamise ajal, mille viis läbi 1967. aastal K. Barnard, ja sadade järgnevate siirdamiste ajal seisid kirurgid silmitsi siirdamise äratõukereaktsiooni probleemiga. Selgus, et peamine raskus seisneb mitte kirurgilises tehnikas, mis on praegu üsna hästi arenenud, vaid kudede kokkusobimatus, mis on põhjustatud immunoloogilistest mehhanismidest. Seega on inimestel juhuslikult doonorilt võetud retsipientide transplantaatide elulemus 10,5 päeva, samal ajal kui identsete kaksikute vahel vahetatud siirdamised (isotransplantaadid), juurduvad. See tekib antigeenide olemasolu tõttu rakkude pinnal, mida nimetatakse siirdamise antigeenid või histo-sobivuse antigeenid. Enamik siirdamisantigeene paikneb leukotsüütidel, kuid neid leidub ka kõikidel teistel tuumarakkudel (naha-, kopsu-, maksa-, neeru-, soole-, südame- jne rakud). Neid antigeene kodeerivaid geene nimetatakse kudede ühilduvuse geenid. Geenisüsteemi, mis kontrollib leukotsüütide siirdamisantigeene, nimetatakse peamiseks his(MHC). Histo-sobivuse geenid on kodominantsed.
Siirdamise efektiivsus ei sõltu ainult leukotsüütide ja erütrotsüütide antigeenidest, vaid ka väike histo-ühilduvussüsteem. Monosügootsete kaksikute vahelised siirdamised jäävad ellu. Kuid õdede-vendade puhul, kes vastavad MHC haplotüüpidele, kuid ei ühti väiksemate histo-ühilduvussüsteemidega, lükatakse nahasiirikud tagasi.
Immunoglobuliinide ja T-raku retseptorite järel on peamise histo-sobivuse kompleksi valgud kõigist valkudest kõige mitmekesisemad. MHC valke on kahte klassi. I klassi valke leidub peaaegu kõigi rakkude pinnal. Valgu molekul koosneb kahest polüpeptiidahelast: suurest ja väikesest. Oravad
MHC klass II esineb osade rakkude pinnal (B-" lümfotsüüdid, makrofaagid, spetsialiseerunud epiteelirakud) ja nende molekul koosneb ligikaudu võrdsetest polüpeptiidahelatest. MHC valkudel on mõningaid sarnasusi immunoglobuliinidega MHC valkude põhiroll ei ole võõrkoe äratõukereaktsioonis, kuid T-rakkude reaktsiooni suunas antigeenile Tsütotoksilised T-rakud suudavad antigeeni ära tunda, kui see paikneb koos MHC I klassi valkudega ühe raku pinnal Abistaja T-rakud tunnevad ära antigeen kombinatsioonis MHC klassi P valkudega. Seda topeltstimulatsiooni nimetatakse MHC-o restriktsiooniks.Peamise hiire histosobivuse süsteemi H-2 avastas esmakordselt 1936. aastal P. Gorer. Lisaks H-2-le leiti palju histo-sobivuse lookusi. kõigis kromosoomides.
1980. aastal pälvisid D. Snell, J. Dausset ja B. Benatzeraff Nobeli preemia „uurimistöö erinevate aspektide eest, mis viivad inimese histo-ühilduvuse geenisüsteemi kaasaegse mõistmiseni”. D. Snell sõnastas kudede ühilduvuse põhilised geneetilised seadused ja sai andmeid H-2 lookuse peenstruktuuri kohta hiirtel.
H-2 süsteem on üsna hästi uuritud, seega on see hea mudel teiste loomaliikide MHC uurimiseks. Kompleks H-2 sisaldab mitut tihedalt seotud lookust pikkusega 0,35 cm, mis asuvad kromosoomis 17. Kompleks N-2 on jagatud viieks alaks: K, I, S, G, D (joonis 56).
