Tsütokroomid P450
Tsütokroom P-450 superperekond (CYP-450) vastutab mikrosomaalse oksüdatsiooni eest ja on rühm ensüüme, millel on palju isovorme (üle 1000), mis mitte ainult ei metaboliseeri ravimeid, vaid osalevad ka steroidhormoonide, kolesterooli ja muude ainete sünteesis. ained.
Suurim arv tsütokroome leiti hepatotsüütides, aga ka sellistes elundites nagu sooled, neerud, kopsud, aju ja süda. Nukleotiid- ja aminohappejärjestuste homoloogia alusel jaotatakse tsütokroomi isoensüümid perekondadeks, mis omakorda jagunevad alamperekondadeks. Erinevate perekondade esindajad erinevad substraadi spetsiifilisuse ja aktiivsuse regulaatorite (induktorid ja inhibiitorid) poolest. Kuigi üksikutel pereliikmetel võib olla "rist" spetsiifilisus ja "rist" indutseerijad ja inhibiitorid. Seega on näidatud, et viirusevastast ravimit ritonaviir metaboliseerib seitse ensüümi (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) ja tsimetidiin inhibeerib nelja ensüümi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4). Kõige olulisemad tsütokroomid ravimite biotransformatsiooniks on CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Erinevate tsütokroomide ja teiste I faasi detoksikatsiooniensüümide suhteline panus ravimite metabolismi on toodud joonisel 7.2.2.
Iga tsütokroom P-450 isoensüümi kodeerib oma geen, mis paikneb erinevates kromosoomides. Mõnel neist geenidest on nende lähedal pseudogeenid (ekspresseerimata koopiad), mis muudavad geneetilise testimise oluliselt keerulisemaks.
Metaboolsete geenide polümorfismi tõttu võib vastavate ensüümide aktiivsus indiviidide lõikes oluliselt erineda. Nendest indiviididevahelistest omadustest lähtuvalt eristatakse kolme indiviidide rühma, mis erinevad ühe või teise metaboolse ensüümi aktiivsuse poolest. Need on niinimetatud “laiaulatuslikud” metaboliseerijad – normaalse ravimite metabolismi kiirusega indiviidid (suurem osa elanikkonnast), “aeglased” metaboliseerijad (isikud, kellel on teatud ravimite metabolismi aeglustumine) ja “kiired” (“ üliaktiivsed" metaboliseerijad - isikud, kellel on mõne ravimi biotransformatsiooni kiirus suurenenud. "Aeglaste" ja "kiirete" metaboliseerijate osakaal üksikute metaboolsete ensüümide puhul näitab olulisi erinevusi populatsioonide vahel. Samal ajal ei ole ravimite metabolismi kiiruses alati täielikku korrelatsiooni genotüübi ja fenotüübi vahel, mis viitab vajadusele kasutada metaboolsete ensüümide genotüpiseerimisel biokeemilist kontrolli.
Vaatleme ravimite metabolismis osalevate CYP-450 tsütokroom superperekondade peamiste geenide polümorfismi funktsionaalseid tunnuseid. Üksikasjalikku teavet metaboolsete ensüümide omaduste, nende substraadi omaduste ja geneetilise polümorfismi kohta leiate mitmest kodumaisest kliinilise farmakogeneetika monograafiast ja õpikutest.
P-450 CYP1 perekond metaboliseerib suhteliselt väikese osa ksenobiootikumidest, millest olulisemad on tubakasuitsu peamised komponendid polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud (PAH).
Eriti oluline roll on selles geenidel CYP1A1 ja CYP1A2, mis paiknevad kromosoomil 15. Mõlema geeni ekspressiooni reguleerib kompleks, mille moodustab Ah-retseptor koos indutseeriva PAH-molekuliga, mis tungib läbi tuuma ja stimuleerib spetsiifiliselt geenide ekspressiooni. need geenid.
CYP1A1 kodeerib arüülhüdrokarbonaadi hüdroksülaasi aktiivsusega valku, mis kontrollib PAH-de esialgset metabolismi, mis põhjustab kantserogeenide (näiteks suitsetamise käigus tekkiva bensopüreeni) moodustumist. CYP1A1 geeni polümorfismi põhjustavad kolm punktmutatsiooni: C4887A ja A4889G eksonis 7 ning T6235C 3'-külgnevas piirkonnas. G4889(Val)+C6235 asendust iseloomustab "kiire" alleeli *2B ilmumine. See on 3 korda aktiivsem kui metsikut tüüpi alleel. *2B esineb kuni 7%-l valgenahalistest ja seda peetakse kopsuvähi riskiteguriks. On tõestatud, et suitsetajatel *2B alleeli olemasolul suureneb risk haigestuda kopsuvähki mittesuitsetajatega võrreldes enam kui seitse korda. Risk muutub veelgi suuremaks, kui suitsetajal on lisaks CYP1A1 geeni *2B alleelile ka GSTM1 geeni "halvem" alleel. Populatsioonis esinevad alleelid *2A (C6235) ja *4 (A4887(Asp) sagedusega vaid 1-3%.Samas on *2A alleel seotud päriliku eelsoodumusega leukeemia tekkeks ja resistentsusega medikamentoossele ravile. selle haiguse jaoks.
CYP1A2 geeniprodukt metaboliseerib ainult PAH-e, aga ka selliseid ühendeid nagu kofeiin, teofülliin jne. On näidatud, et CYP1A2 geeni *1A alleeli olemasolu pärsib selliste ravimite metabolismi nagu kofeiin, deasepaam, verapamiil, metadoon, teofülliin, östradiool.
P-450 CYP2 perekonda esindab funktsionaalselt kõige olulisemate ensüümide rühm, mis metaboliseerivad tohutul hulgal erinevaid ravimeid. Nende tegevus näitab tugevat sõltuvust geneetilisest polümorfismist.
CYP2A alamperekond on selle alamperekonna kõige olulisem isoensüüm. See osaleb nikotiini muundamises kotiniiniks, kumariini ja tsüklofosamiidi hüdroksüülimises ning aitab kaasa ritonaviiri, paratsetamooli ja valproehappe metabolismile. CYP2A6 osaleb tubakasuitsu komponentide – nitrosoamiinide – bioaktiveerimises, mis põhjustavad kopsuvähki. CYP1A6 geen paikneb 19. kromosoomil lookuses 19q13.2. Geen ekspresseerub peamiselt maksas. On näidatud, et CYP1A6 geeni *4 alleel on kaitsev, st see on seotud väiksema kopsuvähi riskiga. *2 ja *3 alleelide olemasolu on seotud kumariini metabolismi vähenemisega, mis on selle ravimi manustamisel oluline võimalike hepatotoksiliste mõjude tõttu.
CYP2B alamperekond. Kõik selle alamperekonna ensüümid indutseeritakse fenobarbitaaliga. Kõige olulisem ensüüm on CYP2B6, mis metaboliseerib paljusid tsütotoksilisi ravimeid (tsüklofosfamiid), viirusevastaseid aineid (efavirens ja nevirapiin), antidepressante (bupropioon), anesteetikume (propofool) ja sünteetilisi opioide (metadoon) ning osaleb ka endogeensete steroidide metabolismis. CYP2B6 geen paikneb CYP2A6 geeniga samas lookuses ja seda ekspresseeritakse peamiselt maksas. CYP2B6 geeni aeglaste alleelide olemasolu (*2, *4, *5, *6) vähendab viirusevastaste ravimite metabolismi kiirust, mis viib kliirensi vähenemiseni ja suurendab kesknärvisüsteemi tüsistuste riski.
CYP2C alamperekond mängib paljude ravimite metabolismis võtmerolli. Nende isoensüümide ühine omadus on 4-hüdrolaasi aktiivsus krambivastase ravimi mefenütoiini suhtes.
Kliinilise farmakogeneetika jaoks on eriti oluline 10q24 lookuses paikneva CYP2C9 geeni polümorfismi testimine. Geen ekspresseerub valdavalt maksas ja on angiotensiini retseptori inhibiitorite (losartaan ja irbersartaan) peamine metaboliseerija. Selle substraatide hulka kuuluvad ka antikoagulandid (varfariin), glükoosisisaldust langetavad ravimid (glipisiid), krambivastased ained (fenütoiin, diasepaam), antidepressandid (amitriptüliin, klomipramiin, imipramiin), prootonpumba inhibiitorid (omeprasool), mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (diklofenak, ibuprofeen, piroksikaam), tolbutamiin. Nagu mainitud, oli CYP2C9 geeni polümorfismi analüüs esimene ametlikult heaks kiidetud geneetiline test (vt eespool). Selle ensüümi vähenenud aktiivsusega isendite arv kodupopulatsioonis on kuni 20%. Samal ajal tuleb soovimatute kõrvaltoimete vältimiseks vähendada ülaltoodud ravimite terapeutilist annust CYP2C9 geeni *2 ja *3 alleeli kandjatel 2-4 korda.
CYP2C19 geen paikneb 10q24.1-q24.3 lookuses ja ekspresseerub maksas. Selle valguprodukt on peamine ensüüm prootonpumba inhibiitorite (omeprasool) ja krambivastaste ainete (proguaniil, valproehape, diasepaam, barbituraadid) metabolismis. Selle "aeglase" alleeli (*2) esinemissagedus Euroopa populatsioonis on vahemikus 5 kuni 200%.
CYP2D alamperekond. Tsütokroom CYP2D6 metaboliseerib ligikaudu 20% kõigist teadaolevatest ravimitest. CYP2D6 geen paikneb 22. kromosoomil lookuses 22q13.1. Selle ekspressiooni peamine koht on maks. Praegu on CYP2D6 geenis tuvastatud enam kui 36 alleeli, mõnda neist iseloomustab valguprodukti puudumine, teised aga põhjustavad muudetud omadustega ensüümi ilmumist. CYP2D6 ensüümi substraadid on kliinilises praktikas laialdaselt kasutatavad ravimid, nagu beetablokaatorid, antidepressandid, antipsühhotroopsed ained, antiarütmikumid, antipsühhootikumid, antihüpertensiivsed ravimid, monooksiidreduktaasi inhibiitorid, morfiini derivaadid, neurotransmitterid (dopamiinid), valuvaigistid, opiaadid. Võttes arvesse, et umbes 6–10% kaukaaslastest on selle ensüümi aeglased metaboliseerijad, on ilmne vajadus CYP2D6 geneetilise testimise järele, et kohandada nende ravimite annuseid. Lisaks seostatakse selle geeni "funktsionaalselt nõrgenenud" alleele päriliku eelsoodumusega sellistele tõsistele haigustele nagu kopsuvähk, soolevähk jne.
CYP2E alamperekond. Tsütokroom CYP2E1 on etanoliiniga indutseeritav ensüüm. Selle substraadid on süsiniktetrakloriid, dimetüülnitrosamiin. On tõendeid selle kohta, et CYP2E1 osaleb koos CYP1A2-ga paratsetamooli muundamisel N-atsetüülbensokinonemiiniks, millel on võimas hepatotoksiline toime. Lisaks on see madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli oksüdeerivate tsütokroomide rühma kõige olulisem isoensüüm, mis omakorda põhjustab aterosklerootiliste naastude moodustumist. CYP2E1 geen paikneb 10q24.3-qter lookuses ja ekspresseerub täiskasvanud inimeste maksas. Taq1 polümorfism CYP2E1 geenis viib selle ensüümi aktiivsuse vähenemiseni. CYP2E1 geeni nõrgenenud alleeli M/M homosügootidel on suurenenud tundlikkus ülalnimetatud ravimite suhtes nende hilinenud detoksikatsiooni tõttu.
Tsütokroom P-450 CYP3 perekond
CYP3A alamperekond on kõige arvukam. See moodustab umbes 30% kõigist tsütokroom P-450 isoensüümidest maksas ja 70% kõigist isoensüümidest seedetrakti seinas. Kõige olulisemad ensüümid on CYP3A4 ja CYP3A5, mille geenid paiknevad 7q22.1 lookuses. CYP3A4 geen ekspresseerub valdavalt maksas ja CYP3A5 seedetraktis.
Ensüüm CYP3A4 metaboliseerib üle 60% kõigist ravimitest ja mängib olulist rolli testosterooni ja östrogeenide metabolismis. CYP3A4 geeni alleelseid variante on väga palju, kuid andmed nende mõju kohta vastavate ravimite farmakokineetikale on vastuolulised.
CYP3A5 ensüüm metaboliseerib mõningaid ravimeid, millega CYP3A4 interakteerub. On näidatud, et CYP3A5 geeni alleeli *3 olemasolu viib selliste ravimite nagu alprasalaami, midasolaami ja sakvinaviiri kliirensi vähenemiseni.
Paraoksonaas on ensüüm, mis vastutab paraoksonaasi, vereplasma valgu sünteesi eest. Lisaks inaktiveerib ensüüm fosfororgaanilisi ühendeid, orgaanilisi fosfaate, karbamaate ja äädikhappeestreid. Mõned neist ainetest on keemilised sõjavahendid – sariin, somaan, tabun. Kolmest teadaolevast isovormist on ensüüm PON1 kõige olulisem. Selle geen paikneb lookuses 7q21.3. Kõige olulisem ja uuritud polümorfism on glutamiini asendamine arginiiniga positsioonis 192 (L/M polümorfism). On näidatud, et M-alleel on seotud fosfororgaaniliste ühendite metabolismi vähenemisega.
M alleel ja M/M genotüüp suurendavad Parkinsoni tõve tekkeriski, eriti kombinatsioonis GSTP1 geeni 5 alleeliga ning on seotud aterosklerootiliste naastude tekkega.
Alkoholi ja aldehüüddehüdrogenaasid
Alkoholdehüdrogenaas on võtmeensüüm etanooli ja teiste alkoholide katabolismis, oksüdeerides alkohole aldehüüdideks. Täiskasvanutel ekspresseerub ADH1B geen maksas. Olenevalt vanusest on selle ekspressioonitasemel teatav dünaamika. ADH1B (ADH2) geen paikneb 4q22 lookuses. Enim uuritud polümorfism on G141A. On näidatud, et alleel A on seotud ensüümi aktiivsuse suurenemisega, mis põhjustab ainevahetuse vaheproduktide - aldehüüdide - liigset kogunemist, millel on väljendunud toksiline toime. Inimestel, kellel on ADH1B geeni A-alleel, on suurenenud tundlikkus etanooli suhtes ja nad on vähem vastuvõtlikud alkoholismile.
Maksarakkudes on ka kaks aldehüüddehüdrogenaasi: ALDH1 (tsütosoolne) ja ALDH2 (mitokondriaalne). ALDH2 geen paikneb 12q24.2 lookuses, selle produkt mängib võtmerolli toksiliste aldehüüdide muundamisel vastavateks karboksüülhapeteks, mis on organismist kergesti eemaldatavad. ALDH2 mängib olulist rolli alkoholi katabolismis. On teada, et kollase rassi esindajate seas põhjustab alkoholimürgitust ALDH2 puudumine peaaegu 50% elanikkonnast. ALDH2 geeni polümorfism põhjustab valgu positsioonis 487 (ALDH2*1 alleel) oleva Glu asendamise Lysiga (ALDH2*2 alleel). ALDH2*2 alleel kodeerib vähendatud aktiivsusega ensüümi. Heterosügootides väheneb ensüümi aktiivsus 10 korda. Ensüüm ALDH2 osaleb erinevate alkoholi liigtarbimisega seotud vähkkasvajate patogeneesis – hepatotsellulaarne kartsinoom, söögitoru-, neelu- ja suuõõnevähk.
Intensiivne alkoholitarbimine inimestel, kellel on ADH1B ja ALDH2 geenide ebasoodsad alleelsed variandid, võib põhjustada maksatüsistuste kiiret arengut: alkoholihaigus ja maksatsirroos.
P450 on membraanivalgud.
Tsütokroom P450 süsteem osaleb paljude, nii endogeensete kui ka eksogeensete ühendite oksüdatsioonis. Selle rühma ensüümid mängivad olulist rolli steroidide, sapphapete, küllastumata rasvhapete, fenoolsete metaboliitide metabolismis, samuti ksenobiootikumide (ravimid, mürgid, ravimid) neutraliseerimisel.
Tsütokroom P450 süsteemiga seotud reaktsioonid
Tsütokroom P450-sõltuvad monooksügenaasid katalüüsivad erinevate ainete lagunemist läbi hüdroksüülimine elektronidoonori NADP H ja molekulaarse hapniku osalusel. Selles reaktsioonis lisatakse substraadile üks hapnikuaatom ja teine redutseeritakse veeks.
Tsütokroom P450 perekonna ensüümid, erinevalt teistest hemoproteiinidest, millel on tavaliselt ühte tüüpi aktiivsus ja rangelt määratletud funktsioon, on funktsioonide, ensümaatilise aktiivsuse tüüpide poolest üsna mitmekesised ja sageli madala substraadi spetsiifilisusega. P450-d võivad avaldada nii monooksügenaasi kui ka oksügenaasi aktiivsust ja seetõttu nimetatakse neid mõnikord segafunktsiooniga oksüdaasideks.
Tsütokroom P450 poolt katalüüsitud oksügenaasi reaktsioonid on väga mitmekesised. Üks levinumaid ksenobiootikumide oksüdatsioonireaktsioone on oksüdatiivne dealküleerimine, millega kaasneb N-, O- või S-aatomitega seotud alküülrühma oksüdatsioon.See protsess toimub hepatotsüütide endoplasmaatilises retikulumis (EPR). Nende substraadi spetsiifilisus on madal. Need katalüüsivad kõige tõhusamalt alifaatsete või aromaatsete tsüklitega mittepolaarsete ühendite oksüdatsiooni. Maksa P450 osaleb muu hulgas alkoholide oksüdeerimisel vastavateks aldehüüdideks. Hüdrofoobsete ühendite hüdroksüülimine parandab nende vees lahustuvust ja soodustab eritumist neerude kaudu. Erinevatel inimestel on tsütokroomide P450 komplekt EPR-is geneetiliste omaduste tõttu erinev. Sellega seoses on P450 ensümaatilise süsteemi uurimine farmakoloogia jaoks väga oluline. Kõik teised P450 perekonna ensüümid on lokaliseeritud * ja nende katalüütilised keskused on suunatud maatriksi poole.
Teine levinud reaktsioonitüüp on tsükliliste ühendite (aromaatsed, küllastunud ja heterotsüklilised süsivesinikud) hüdroksüülimine. P450 perekonna ensüümid võivad katalüüsida ka alifaatsete ühendite hüdroksüülimisreaktsioone, N-oksüdatsiooni, oksüdatiivset deaminatsiooni, nitroühendite redutseerimisreaktsioone.
Inimese tsütokroom P450 geenid
| Perekond | Funktsioonid | Ühend | Pealkirjad |
| CYP1 | ravimite ja steroidide (eriti östrogeeni) metabolism | 3 alamperekonda, 3 geeni, 1 pseudogeen | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | ravimite ja steroidide metabolism | 13 alamperekonda, 16 geeni, 16 pseudogeeni | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 |
| CYP3 | ravimite ja steroidide (sealhulgas testosterooni) metabolism | 1 alamperekond, 4 geeni, 2 pseudogeeni | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | arahhidoonhappe metabolism | 6 alamperekonda, 12 geeni, 10 pseudogeeni | CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 |
| CYP5 | tromboksaan A süntees 2 | 1 alamperekond, 1 geen | CYP5A1 (tromboksaan A2 süntaas) |
| CYP7 | sapphapete biosüntees, osalemine steroidide metabolismis | 2 alamperekonda, 2 geeni | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | mitmesugused | 2 alamperekonda, 2 geeni | CYP8A1 (prostatsükliini süntees), CYP8B1 (sapphappe biosüntees) |
| CYP11 | steroidide biosüntees | 2 alamperekonda, 3 geeni | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | steroidide biosüntees, 17-alfa hüdroksülaas | 1 alamperekond, 1 geen | CYP17A1 |
| CYP19 | steroidide biosüntees (aromataas, mis sünteesib östrogeeni) | 1 alamperekond, 1 geen | CYP19A1 |
| CYP20 | ei ole installeeritud | 1 alamperekond, 1 geen | CYP20A1 |
| CYP21 | steroidide biosüntees | 2 alamperekonda, 1 geen, 1 pseudogeen | CYP21A2 |
| CYP24 | D-vitamiini biolagundamine | 1 alamperekond, 1 geen | CYP24A1 |
| CYP26 | retinoolhappe hüdroksüülimine | 3 alamperekonda, 3 geeni | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | mitmesugused | 3 alamperekonda, 3 geeni | CYP27A1 (sapphapete biosüntees), CYP27B1 (vitamiin D3 1-alfa-hüdroksülaas, aktiveerib D3-vitamiini), CYP27C1 (funktsioon teadmata) |
| CYP39 | 24-hüdroksükolesterooli 7-alfa-hüdroksüülimine | 1 alamperekond, 1 geen | CYP39A1 |
| CYP46 | kolesterooli 24-hüdroksülaas | 1 alamperekond, 1 geen | CYP46A1 |
| CYP51 | kolesterooli biosüntees | 1 alamperekond, 1 geen, 3 pseudogeeni | CYP51A1 (14-alfa demetülaas lanosterool) |
Kirjutage arvustus artikli "Cytochrome P450" kohta
Märkmed
- , Koos. 180-181.
- , Koos. 310-311.
- Danielson P.B.(inglise) // Praegune ravimite metabolism. - 2002. - Vol. 3, ei. 6. - Lk 561-597. - PMID 12369887 .parandada
- Ortiz de Montellano, Paul R. Tsütokroom P450: struktuur, mehhanism ja biokeemia. - 3. väljaanne. - New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
- , Koos. 348-349.
- .
Kirjandus
- D. Nelson, M. Cox. Lehningeri biokeemia alused: 3 köites - M.: BINOM, 2014. - T. 2. - Lk 348-349. - 636 lk. - ISBN 978-5-94774-366-1.
- Britton G.. - Moskva: Mir, 1986. - 422 lk. - 3050 eksemplari.
- Jan Kolman, Klaus-Heinrich Rehm.= Taschenatlas der Biochemie. - Moskva: Mir, 2000. - 470 lk. - 7000 eksemplari.
- Ponomarenko T. M., Sychev D. A., Chikalo A. O., Berdnikova N. G., Kukes V. G.// Farmakokineetika ja farmakodünaamika. - 2012. - nr 1. - S. 25-28.
Lingid
- .
- .
- .
Tsütokroom P450 iseloomustav väljavõte
Nii krahvinna kui ka Sonya mõistsid, et Moskva, Moskva tulekahju, mis iganes see ka oli, ei saanud Nataša jaoks muidugi tähtsust omada.Krahv läks jälle vaheseina taha ja heitis pikali. Krahvinna läks Nataša juurde, puudutas ülespööratud käega tema pead, nagu ta tegi, kui tütar oli haige, siis puudutas ta huultega otsaesist, nagu sooviks teada saada, kas tal on palavik, ja suudles teda.
- Sul on külm. Sa värised üleni. Sa peaksid magama minema," ütles ta.
- Mine voodisse? Jah, okei, ma lähen magama. "Ma lähen nüüd magama," ütles Nataša.
Kuna Natašale öeldi täna hommikul, et prints Andrei on tõsiselt haavatud ja läheb nendega kaasa, siis alles esimesel minutil küsis ta palju, kuhu? Kuidas? Kas ta on ohtlikult vigastatud? ja kas tal on lubatud teda näha? Kuid pärast seda, kui talle öeldi, et ta ei näe teda, et ta on tõsiselt haavatud, kuid tema elu pole ohus, ei uskunud naine ilmselgelt seda, mida talle räägiti, kuid oli veendunud, et hoolimata sellest, kui palju ta ütles, ta vastaks samale asjale, lõpetas küsimise ja rääkimise. Terve tee suurte silmadega, mida krahvinna nii hästi tundis ja kelle ilmet krahvinna nii kartis, istus Nataša liikumatult vankrinurgas ja istus nüüd samamoodi pingile, millele ta istus. Ta mõtles millelegi, millelegi, mida ta otsustas või oli juba oma mõtetes otsustanud - krahvinna teadis seda, aga mis see oli, ta ei teadnud, ja see hirmutas ja piinas teda.
- Nataša, riietu lahti, mu kallis, heida pikali mu voodile. (Ainult krahvinnal üksi oli voodi voodi peale tehtud; m me Schoss ja mõlemad preilid pidid magama põrandal heina peal.)
"Ei, ema, ma laman siin põrandal," ütles Nataša vihaselt, läks akna juurde ja avas selle. Adjutandi oigamine avatud aknast oli selgemini kuulda. Ta pistis pea välja öisesse niiskesse õhku ja krahvinna nägi, kuidas ta peenikesed õlad värisesid nutmisest ja peksisid vastu raami. Nataša teadis, et see ei oiganud prints Andrei. Ta teadis, et prints Andrei lamas samas ühenduses, kus nad olid, teises onnis üle koridori; kuid see kohutav lakkamatu oigamine pani ta nutma. Krahvinna vahetas Sonyaga pilke.
"Heida pikali, mu kallis, heida pikali, mu sõber," ütles krahvinna, puudutades käega kergelt Nataša õlga. - Noh, mine magama.
"Oh, jah... ma lähen nüüd magama," ütles Nataša, riietus kiiruga lahti ja rebis seelikunöörid seljast. Olles kleidi seljast võtnud ja jope selga pannud, ajas ta jalad sisse, istus põrandale ettevalmistatud voodile ja visates oma lühikese peenikese patsi üle õla, hakkas seda punuma. Peenikesed, pikad tuttavad sõrmed võtsid kiiresti, osavalt lahti, punusid ja sidusid patsi. Nataša pea pöördus harjumuspärase liigutusega, algul ühte, siis teistpidi, kuid palavikuliselt avatud silmad paistsid sirged ja liikumatud. Kui ööülikond valmis sai, vajus Nataša vaikselt ukseservale heinale pandud linale.
"Nataša, heitke pikali keskele," ütles Sonya.
"Ei, ma olen siin," ütles Nataša. "Mine magama," lisas ta nördinult. Ja ta mattis oma näo padja sisse.
Krahvinna, m me Schoss ja Sonya riietusid kähku lahti ja heitsid pikali. Üks lamp jäi tuppa. Kuid õues läks kahe miili kaugusel asuva Malje Mytishchi tulest heledamaks ja ristteel, tänaval kostis kõrtsis, mille Mamoni kasakad olid purustanud, inimeste purjus karjed ja lakkamatu oigamine. adjutandist kuuldi.
Nataša kuulas pikka aega talle tulevaid sisemisi ja väliseid helisid ega liigutanud end. Ta kuulis kõigepealt oma ema palvet ja ohkeid, voodi pragunemist enda all, m me Schossi tuttavat vilistavat norskamist, Sonya vaikset hingamist. Siis hüüdis krahvinna Natašat. Nataša ei vastanud talle.
"Ta näib magavat, ema," vastas Sonya vaikselt. Pärast mõnda aega vaikimist hüüdis krahvinna uuesti, kuid keegi ei vastanud talle.
Varsti pärast seda kuulis Nataša oma ema ühtlast hingamist. Nataša ei liigutanud, hoolimata asjaolust, et tema väike paljas jalg oli teki alt välja pääsenud paljal põrandal jahedas.
Justkui tähistades võitu kõigi üle, karjus kriket praos. Kukk laulis kaugel ja lähedased vastasid. Karjed vaibusid kõrtsis, kuulda oli vaid sama adjutandi seisu. Nataša tõusis püsti.
- Sonya? kas sa magad? Ema? – sosistas ta. Keegi ei vastanud. Nataša tõusis aeglaselt ja ettevaatlikult püsti, lõi risti ning astus oma kitsa ja painduva palja jalaga ettevaatlikult räpasele külmale põrandale. Põrandalaud kriuksus. Ta jooksis kiiresti jalgu liigutades nagu kassipoeg paar sammu ja haaras külmast ukseklambrist.
Talle tundus, et miski raske, ühtlaselt lööv, koputas kõigile onni seintele: see oli tema süda, hirmust tardunud, õudusest ja armastusest, peksev, lõhkev.
Ta avas ukse, ületas läve ja astus koridori niiskele ja külmale maapinnale. Haarav külm värskendas teda. Ta tundis magavat meest palja jalaga, astus temast üle ja avas onni ukse, kus lamas prints Andrei. Selles onnis oli pime. Voodi tagumises nurgas, mille peal midagi lebas, oli pingil rasvaküünal, mis oli põlenud nagu suur seen.
Hommikul, kui nad rääkisid talle haavast ja prints Andrei kohalolekust, otsustas Nataša, et ta peaks teda nägema. Ta ei teadnud, milleks see oli, kuid ta teadis, et kohtumine saab olema valus, ja ta oli veelgi enam veendunud, et see oli vajalik.
Terve päeva elas ta ainult lootuses, et öösel näeb teda. Aga nüüd, kui see hetk kätte jõudis, valdas teda õudus selle ees, mida ta näeb. Kuidas teda sandistati? Mis temast järele jäi? Kas ta oli nagu see adjutandi lakkamatu oigamine? Jah, ta oli selline. Ta oli tema kujutluses selle kohutava oigamise kehastus. Kui ta nägi nurgas ebaselget massi ja pidas tema teki all ülestõstetud põlvi tema õlgadeks, kujutas ta ette mingit kohutavat keha ja jäi õudusega seisma. Kuid vastupandamatu jõud tõmbas teda edasi. Ta astus ettevaatlikult ühe sammu, siis teise ja leidis end keset väikest segast onni. Onnis, ikoonide all, lamas pinkidel veel üks inimene (see oli Timokhin) ja veel kaks inimest lamasid põrandal (need olid arst ja toapoiss).
Valet tõusis püsti ja sosistas midagi. Haavatud jala valu käes vaevlev Timokhin ei maganud ja vaatas kõigi silmadega kehva särgi, jope ja igavese mütsiga tüdruku kummalist välimust. Valeti unised ja hirmunud sõnad; "Mida sa vajad, miks?" - nad sundisid Natašat vaid kiiresti nurgas lebavale lähenema. Nii hirmutav kui see keha ka ei olnud, pidi see talle nähtav olema. Ta möödus toarist: küünla põlev seen kukkus maha ja ta nägi selgelt prints Andreid väljasirutatud kätega tekil lamamas, just nagu ta oli teda alati näinud.
Ta oli samasugune nagu alati; kuid tema näo põletikuline jume, entusiastlikult naisele suunatud säravad silmad ja eriti õrn lapselik kael, mis ulatus välja särgi tagasitõmbunud krae vahelt, andsid talle erilise, süütu, lapseliku ilme, mida ta aga polnud kunagi näinud. aastal prints Andrei. Ta astus tema juurde ja põlvitas kiire, paindliku, noorusliku liigutusega.
Ta naeratas ja ulatas naisele käe.
Prints Andrei jaoks on Borodino välja riietusjaamas ärkamisest möödunud seitse päeva. Kogu selle aja oli ta peaaegu pidevas teadvusetuses. Palavik ja sooltepõletik, mis vigastada said, pidanuks haavatud mehega kaasa reisinud arsti arvates ta minema kandma. Kuid seitsmendal päeval sõi ta hea meelega leivaviilu teega ja arst märkas, et üldine palavik on alanenud. Prints Andrei tuli hommikul teadvusele. Esimene öö pärast Moskvast lahkumist oli üsna soe ja prints Andrei jäi vankrisse ööbima; aga Mytištšis nõudis haavatu ise, et ta välja kantakse ja talle teed antakse. Onni tassimisest talle tekitatud valu pani prints Andrei valju häälega oigama ja taas teadvuse kaotama. Kui nad ta laagrivoodile pikali panid, lamas ta pikka aega suletud silmadega, liikumata. Siis avas ta need ja sosistas vaikselt: "Mis ma teeks peaksin saama?" See mälestus elu pisiasjadest hämmastas arsti. Ta tundis oma pulssi ja märkas oma üllatuseks ja meelepahaks, et pulss oli parem. Arst märkas seda oma meelehärmiks, sest oli oma kogemuste põhjal veendunud, et prints Andrei ei saa elada ning kui ta praegu ei sure, sureb ta suurte kannatustega alles paar korda hiljem. Koos prints Andreiga kandsid nad Moskvas nendega liitunud rügemendi majorit Timokhinit, kellel oli punane nina, kes sai samas Borodino lahingus jalast haavata. Nendega sõitsid kaasa arst, printsi toapoiss, tema kutsar ja kaks korrapidajat.
Prints Andreile anti teed. Ta jõi ahnelt, vaadates palavikuliste silmadega uksele ette, nagu üritaks midagi mõista ja meelde jätta.
- Ma ei taha enam. Kas Timokhin on siin? - ta küsis. Timokhin roomas mööda pinki tema poole.
- Ma olen siin, teie Ekstsellents.
- Kuidas haav on?
- Minu oma siis? Mitte midagi. Oled see sina? "Prints Andrei hakkas uuesti mõtlema, nagu mäletaks midagi.
- Kas ma saan raamatu? - ta ütles.
- Milline raamat?
- Kirikulaul! Mul ei ole.
Arst lubas selle kätte saada ja hakkas printsilt küsima, kuidas ta end tunneb. Prints Andrei vastas vastumeelselt, kuid targalt kõigile arsti küsimustele ja ütles seejärel, et ta peab talle padja panema, muidu oleks see ebamugav ja väga valus. Arst ja toapoiss tõstsid mantli, millega ta oli kaetud, ja võpatades haavast levivast tugevast mäda liha lõhnast, hakkasid seda kohutavat kohta uurima. Arst oli millegagi väga rahulolematu, muutis midagi teisiti, pööras haavatu ümber nii, et too oigas uuesti ning kaotas pööramise ajal valust jälle teadvuse ja hakkas röökima. Ta rääkis pidevalt, et hankiks selle raamatu võimalikult kiiresti talle ja paneks selle sinna.
Drapkina O.M.
i>Akadeemik Ivaškin V.T.: – Oksana Mihhailovna, teil on võimalus esitada oma sõnum "Tsütokroom P450 ja ravimite farmakokineetika." Palun!
Professor Drapkina O.M.:– Täna oli mul võimalus rääkida tsütokroom P450-st ja võimalikest ravimite ja ravimite koostoimetest. Ja põhimõtteliselt ütlen kohe, et puudutan prootonpumba inhibiitorite ja klopidogreeli koostoime küsimust. Sellel teemal on palju väljaandeid. Üldiselt pole kõik veel päris selge, kuid ma püüan esitada oma seisukoha selle probleemi kohta.
Seega, kui me räägime ravimite koostoimetest, siis ilmselt võime või peame esmalt määratlema, et ravimite koostoimed on ühe või mitme ravimi (ravimi) farmakoloogilise toime muutumine, kui neid kasutatakse samaaegselt või järjestikku.
Ja nagu üldiselt saab kõiki koostoimeid elus jagada, võib ka ravimite koostoimeid jagada järgmisteks osadeks:
- sensibiliseeriv toime;
- aditiivne toime;
- need hetked, mil toimub tegevuse summeerimine;
- ja mõju võimendamine.
See kõik kuulub sünergia klassi, kui tekib ravimite sõbralik reaktsioon ehk antagonism.
Ravimite koostoimete tüübid jagunevad ka kliinilise farmakokineetika järgi:
– farmaatsia, mis hõlmab mitmesuguseid koostoimeid väljaspool keha;
– farmakokineetiline – see on muutus ravimainete farmakokineetilistes omadustes;
– farmakodünaamiline, kui ühes kasutatavas ravimis toimub muutus.
Kõik ravimid, mida meie patsient kasutab, mida me teiega koos kasutame, läbivad sama tee. On kaks faasi.
I faas on oksüdatsioonifaas. Ja just siin mängib tsütokroom P450 süsteem suurt rolli või peamist rolli.
Ja II faas, milles saab eristada ka mitmeid selliseid alafaasi, mis lõppevad metüülimise ja konjugeerimisega erinevate slaidil esitatud ainetega.
Peab ütlema, et tsütokroom P450 süsteem on väga keeruline süsteem, see on mikrosomaalne oksüdatsioonisüsteem. Kui või tänu sellele süsteemile, elame ja elame kaua ning püüame tagada, et meie patsiendid elaksid kaua, sest see on peamine ravimite detoksifitseerimise ja metabolismi tee ning lisaks sellele on see peamine viis ja peamine võimalus aineid lahustuvaks muuta ja organismist väljutada.
Peamine lokaliseerimine on maks, kuigi see süsteem on esindatud mõnes teises elundis. Ja nagu ma juba ütlesin, on peamine ülesanne luua keerukaid süsteeme, muuta ained vähem mürgiseks ja paremini lahustuvaks, et need väljuksid neerude kaudu.
Püüan lühidalt illustreerida, kuidas tsütokroom P450 töötab. See on võimas süsteem. See on nii võimas, et suudab lõhkuda hapnikuaatomi, s.t. O 2, jagage see kaheks elektroniks ja sisestage üks elektron ksenobiootikumi või halvasti lahustuvasse ravimisse. Niisiis, meil on halvasti lahustuv aine ehk ksenobiootikum, seal on hapnik O 2 ja universaalne redutseerija NADP + H +. Seda H+ on vaja ka täiendava prootoni andmiseks. Ja tsütokroom P450 süsteemi kaudu toimuva transformatsiooni tulemusena näeme, et selle reaktsiooni tulemusena moodustub vesi, oksüdeeritud redutseerija NADP ja juba ksenobiootikum, millesse on sisse ehitatud hapniku prooton ja elektron. See ksenobiootikum võib juba lahustuva ainena erituda.
Põhitöö selles suures tsütokroom P450 erinevatest isovormidest koosnevas perekonnas langeb loomulikult põhitöö CYP3A4-le, mis on peaaegu 34%. Aga täna keskendun rohkem isovormile, mis vastutab 8% metabolismi eest ja prootonpumba inhibiitorile, mis enamjaolt metaboliseerub ka tsütokroomi ja selle isovormi CYP2C19 abil. Seda metaboliseerivad ka tsütokroom ja selle isovorm CYP2C19.
Selle omadused on sellised, et see moodustab väikese koguse, ainult umbes 1% maksa tsütokroomide kogumist, samas kui, nagu on näidatud eelmisel slaidil, metaboliseerib see umbes 8% ravimitest. Seda iseloomustab geneetiline polümorfism ja selle metabolismi on uuritud peamiselt omeprasoolil, mistõttu järgmised kaks slaidi tutvustavad omeprasooli kineetikat ja transformatsiooni. Teiste substraatidega uuritud töid on sellel slaidil ära toodud. Kuid meie kliiniku jaoks pakub muidugi suurimat huvi varfariini metabolism, kuna selliseid kodade virvendusarütmiaga patsiente, propranolooli ja prootonpumba inhibiitoreid on üha rohkem.
Seega võime öelda või modelleerida olukorda, et ravimite ja ravimite koostoimetel on kolm võimalikku mustrit.
Esimene on see, kui ravim ja teine ravim, mis on tsütokroomi indutseerija (nt fenobarbitaal), kiirendavad ainevahetust ja vähendavad selle slaidil esimesena näidatud ravimi eluiga vereplasmas.
Teine olukord on siis, kui inimene kasutab lisaks ravimile või koos ravimiga tsütokroomi inhibiitorit (näiteks fluorokinoloone). See toob kaasa ainevahetuse aeglustumise ja vereplasmas eluea pikenemise.
Samuti on olukord, kus tsütokroom P450 CYP süsteemi sama isovormi poolt metaboliseeritakse kaks ravimit, ravim 1 ja ravim 2, mille puhul mõlema ravimi metabolism aeglustub. Just seda skeemi ma täna enamjaolt kaalun.
Olen juba öelnud, et tsütokroom P450 CYP2C19, selle markeraine on omeprasool ja seetõttu on omeprasooli mõju tsütokroom P450 süsteemile väga hästi uuritud. On teada, et see inhibeerib, indutseerib ja metaboliseerub.
Omeprasoole on erinevaid. Me teame paremale ja vasakule pööravat. Kuid tegelikult, hoolimata paljudest väljaannetest, on vasakule pööravatel isomeeridel veidi erinevad omadused ja veidi erinev ainevahetus. Tsütokroom P450, nimelt CYP2C19 isovorm, vastutab nii omeprasooli metabolismi eest – nii paremale kui ka vasakule pöörava isomeeri, mida me tunneme esomeprasoolina.
Nagu ma ütlesin, on geneetiliste polümorfismide panus oluline. See on ligikaudu 3% elanikkonnast. See toob kaasa asjaolu, et omeprasooli kontsentratsioon vereplasmas suureneb ja vastavalt sellele, mida kõrgem on omeprasooli kontsentratsioon, seda suurem on ravimite koostoimete oht, näiteks klopidogreeliga, mida samuti metaboliseerib tsütokroom P450 süsteem. spetsiifiliselt CYP2C19 isovormi kaudu.
Hiljutised uuringud on näidanud, et selle tsütokroomi aktiivsusest võib sõltuda ka ägeda koronaarsündroomi põdeva inimese eluiga, mistõttu tsütokroom P450 vähenenud metabolismiga inimestel on prognoos raskem ning risk stendi tromboosi ja korduvate müokardiinfarktide tekkeks on suurem. Kaukaasia rassi puhul on see ligikaudu 2% ja mongoloididel on neid aeglasi metaboliseerijaid veidi rohkem.
Kui nüüd puudutada klopidogreeli farmakokineetikat, siis teame ka, et tegemist on inaktiivse ainega ja klopidogreeli aktiivseks tioolderivaadiks muutumiseks peab klopidogreel läbima maksa, läbi CYP2C19 süsteemi, sellele inaktiivsele ainele, muutudes vahepealses staadiumis 2-okso-klopidogreeliks. Ja alles siis saab see tiooli derivaat pöördumatult seonduda trombotsüütide ATP-indutseeritud retseptoritega.
Seega näib, et klopidogreeli farmakodünaamiline koostoime, mida illustreeriti mitu slaidi varem, ei sõltu mitte ainult sellest, et sama tsütokroomi isovorm on laaditud, vaid ka annusest. Mida suurem on näiteks omeprasooli või mõne muu prootonpumba inhibiitori annus, seda väiksem on klopidogreeli aktiivse metaboliidi annus ja sellest tulenevalt on neil patsientidel suurem risk tromboosi tekkeks.
Tekib küsimus: mida teha? Klopidogreeli ei saa kasutada näiteks patsientidel. Või tasub klopidogreel asendada aspiriiniga. Võite omeprasooli ära jätta või asendada omeprasooli teiste prootonpumba inhibiitoritega (PPI). Mulle tundub, et me vastame kahele esimesele küsimusele, eriti esimesele küsimusele, eitavalt. Klopidogreeli asendamine või kasutamata jätmine on võimatu, sest statistika näitab, et stente paigaldatakse järjest rohkem, samuti on palju erinevate tüsistustega südame isheemiatõbi. Seetõttu kõik andmed, siin on üks uuringutest - CURE uuring, näitasid, et kahekomponendilise trombotsüütide ravi (klopidogreel + aspiriin) kasutamine vähendab ägeda müokardiinfarkti tekke riski 31%. Samad või sarnased andmed leiti ka ACAPRI uuringus, mis näitas juba varakult, et klopidogreel oli sama efektiivne kui aspiriin.
Teine küsimus on: kas PPI-de ja aspiriini vahel on võimalik kliiniliselt oluline koostoime? Selgub, et 2011. aastal avaldati töö, mis näitas, et kliiniline koostoime on võimalik ka aspiriini ja prootonpumba inhibiitorite vahel. Ja see uuring näitas, et umbes 50 000 ägeda müokardiinfarktiga patsiendil suurenes PPI-de kasutamisel ägeda müokardiinfarkti risk 46%.
Ja lõpuks klopidogreel. Arvatakse, eriti pärast ACAPRI uuringut, et klopidogreel on sama tõhus ja tundub olevat ohutum. Kuid sellegipoolest on isegi see veidi suurem ohutus seotud asjaoluga, et on oht mao-kaksteistsõrmiksoole haavandite tekkeks. Eriti suureneb risk klopidogreeli ja aspiriini kombineeritud kasutamisel, see on 7 korda suurem. Ja vastavalt sellele võivad PPI-d siin kindlasti aidata.
Prootonpumba inhibiitorite profülaktilise manustamise teostatavust on tõestatud paljudes uuringutes. Siin on ka statistika. PPI-d koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisega vähendavad seedetrakti verejooksu 37%. Ja me näeme, et patsientide väikesed aspiriiniannused, mille me jämedalt öeldes katsime prootonpumba inhibiitoritega, vähendavad ka verejooksu riski keskmiselt umbes kolmandiku võrra.
Seega näitavad meile praegu antud soovitused, et PPI-d (mitte omeprasool) on näidustatud patsientidele, kellel on koronaararteritesse paigaldatud koronaarstentid ja kes saavad klopidogreeli, kes on vanemad kui 65 aastat ja kellel on anamneesis peptiline haavand, ja kellel on muid seedetrakti verejooksu riski suurendavaid tegureid. See on tegelikult ristsõja skaala, millest professor Zateištšikov täna rääkis. Metaanalüüse on tehtud palju. Ja tegelikult on nüüd soovitustes jäetud ka arsti soovile, milline PPI valida, kuid sellegipoolest näitavad need sellel slaidil toodud metaanalüüsid, et PPI-d siiski vähendavad klopidogreeli aktiivsust ja vähemal määral mõjutavad. tsütokroom P450 CYP2C19, nimelt rabeprasooli ja pantoprasooli kineetika.
Interaktsiooniefekti on täheldatud paljudes töödes. Olen neist mõned kogunud. Esiteks näitas 26 patsiendiga läbi viidud uuring, et klopidogreeli ja lansoprasooli küllastusannus vähendas klopidogreeli kontsentratsiooni 13%.
Veel üks paljutõotav uuring - ägeda koronaarsündroomi patsiendid (neist juba 300), pärast angioplastikat, klopidogreel koos pantoprasooliga - klopidogreeli toime trombotsüütidele statistiliselt ebausaldusväärne vähenemine.
Lõpuks näitas retrospektiivne uuring enam kui 16 000 patsiendiga, kellele tehti angioplastika, klopidogreel koos PPI-ga, samuti suurenenud risk kombineeritud tulemusnäitaja saavutamiseks.
Järgmine uuring on üsna kuulus uuring Ho et al., samuti retrospektiivne kohortuuring, ägeda koronaarsündroomiga patsiendid. Neid jälgiti 3 aastat. Nad said klopidogreeli 3 aastat. Täheldati suurenenud suremust ja korduvat ACS-i, st. müokardiinfarktiga patsientide rühmas, kes said PPI-sid koos klopidogreeliga, 25%.
Kanadas said need andmed ka kinnitust. Rohkem kui 13 000 ACS-iga patsienti. Klopidogreeli kasutamisel koos PPI-ga (see oli omeprasool) täheldati suremuse suurenemist 40%. Erandiks olid patsiendid, kes said rabeprasooli ja pantoprasooli, millel oli väiksem toime CYP2C19-le, ning H2-blokaatorite puhul ei täheldatud ka suremuse suurenemist.
Lisaks olid uuringud, mis näitasid trombotsüütide funktsiooni muutusi, trombotsüütide funktsiooni pärssimist, kui klopidogreeli kasutati koos aspiriiniga ja seejärel lisati sellele kombinatsioonile omeprasooli. Seega suurenes neil patsientidel, kes said omeprasooli, 7. päevaks oluliselt trombotsüütide reaktiivsus. Seega on rabeprasool ja pantoprasool minu arvates ravimid, mida peaksid kasutama trombotsüütide agregatsiooni vastast kahekordset ravi saavad patsiendid.
Ja ka mitu kinnitust. Sharara uuring, milles otsustati uurida, kas klopidogreel koos rabeprasooliga või klopidogreel koos esoprasooliga mõjutab trombotsüütide agregatsioonivastaseid omadusi. Selgus, et nende patsientide protsent, kelle vasoreaktiivsus muutus, oli suurem klopidogreeli ja omeprasooli rühmas.
Ja järgmine uuring on viimane, millele keskendun. Teadlased seadsid eesmärgiks uurida rabeprasooli mõju klopidogreeli trombotsüütidevastastele omadustele. Teame, et rabeprasool on parietne ravim, mida meie kliinilises praktikas hinnatakse. Hinnati trombotsüütide reaktiivsuse indeksit. Ja kui me vaatasime ja võrdlesime rühma platseeboga, rühma omeprasooliga ja rühma rabeprasooliga, siis selgus, et muutusi ei olnud, st. muutused ei ole statistiliselt olulised. Kui aga vaatasime ja hindasime klopidogreelravile hästi allunud patsiente, selgus, et rabeprasooli rühmas oli trombotsüütide reaktiivsuse indeksi muutus peaaegu sama kui platseebo puhul. Kuid omeprasoolis oli see 43,2%. Väike näitaja (–47,3% ja –43,2%), kuid sellel oli statistiliselt oluline tunnus, mis näitas, et omeprasooli rühmas trombotsüütide reaktiivsuse indeks tõepoolest muutus.
Seega, kui patsient tuleb meie juurde topelttrombotsüütilise raviga, tuleb esimese sammuna hinnata mittesteroidsete põletikuvastaste ja trombotsüütidevastaste ravimite riski. Jagame nad kõrge riskiga, mõõduka riskiga ja riskifaktorite puudumisel madala riskiga patsientideks. Niisiis, kõrge risk. Anamneesis keeruline haavand, mitmed riskifaktorid. Mõõdukas risk on vanus üle 65 aasta, MSPVA-de suur annus.
Ja vastavalt sellele, võttes kokku kõik need soovitused, pakun välja järgmise skeemi. PPI-d trombotsüütide agregatsioonivastaste ravimite võtmisel tahan veel kord öelda - rabeprasool, pariet, tuleb määrata kõigile patsientidele, kellel on anamneesis haavandilisi tüsistusi, ilma verejooksuta, neile, kellel on anamneesis seedetrakti verejooks, kõigile neile, kes saavad praegu kahekordset trombotsüütide agregatsiooni vastast ravimit. ravi, samaaegne antikoagulantravi ja kellel on üks riskifaktoritest, näiteks vanus, ravi kortikosteroididega või gastroösofageaalse reflukshaiguse ilmingud.
Mis on 21. sajandi patsient? Peamiselt tegeleme üle 65-aastaste patsientidega. Milline see patsient siis on? See patsient on blokeerinud peaaegu kõik, mida saab blokeerida. Kasutades kaltsiumikanali blokaatoreid ja beetablokaatoreid ning reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavaid aineid, blokeerisime vastavad retseptorid. Aspiriin ja klopidogreel on tsüklooksügenaas ja trombotsüüdid, samuti blokeeritud. Hoidku jumal, kui need patsiendid on endiselt rasvunud, ja hoidku jumal, kui ta kasutab ravimeid, mis vähendavad orlistati (pankrease lipaasi inhibiitor) taset. HMC-CoA reduktaas blokeeriti ka rosuvastatiiniga ja blokeeriti metformiiniga. Seetõttu võtavad enam kui 50 üle 6-aastast meie juurde pöörduvat patsienti rohkem kui 5 ravimit. Seetõttu on ravimite koostoimed siin vältimatud. Ja loomulikult on sel juhul parem valida ravim, mis tsütokroom P450 toimimist ei häiri või häirib vähemal määral. Ja seetõttu on sellel Scylla ja Charybdise vahelisel kursusel patsientidel, kes saavad kahekordset trombotsüütidevastast ravi või isegi ühe trombotsüütide ravi, ühelt poolt haavand ja verejooks, teiselt poolt koronaarsündmuste vähenemine, tõenäoliselt rabeprasool. (pariet) võib aidata. Täname tähelepanu eest!
| (0) |
