VENEMAA FÖDERATSIOONI TERVISHOIMINISTEERIUM
ÜLDINE FARMAKOPÖE ARTIKKEL
Analüütiliste meetodite valideerimine OFS.1.1.0012.15
Tutvustatakse esimest korda
Analüütilise meetodi valideerimine on eksperimentaalne tõend selle kohta, et meetod sobib kavandatud probleemide lahendamiseks.
Käesolev farmakopöa üldmonograafia reguleerib nende valideerimiseks määratud analüütiliste meetodite omadusi ja vastavaid kriteeriume ravimite kvaliteedikontrolliks mõeldud valideeritud meetodite (ravimite ja ravimite) sobivuse kohta.
Kvantitatiivse määramise meetodid, sealhulgas lisandite määramise meetodid ja piirnormi määramise meetodid, kuuluvad valideerimisele. Autentimismeetodid valideeritakse, kui on vaja nende spetsiifilisust kinnitada.
Valideerimise käigus hinnatakse analüütilist meetodit vastavalt allpool loetletud tunnustele, mis on valitud, võttes arvesse tabelis antud standardseid soovitusi:
- spetsiifilisus;
- avastamispiir;
- koguseline piirang;
- analüütiline ala (vahemik);
- lineaarsus;
- korrektsus (tõesus);
- täpsus;
- robustsus.
Tabel 1 – Valideerimise käigus määratud meetodite karakteristikud
|
Nimi omadused |
Peamised tehnikatüübid | ||||
| Autentsuse test | Võõrkeha | kvantifitseerimine | |||
| Kvantitatiivsed meetodid | Sisu limiit | Peamine toimeaine, standardsed komponendid | Aktiivne koostisosa "Lahustumise" testis | ||
| Spetsiifilisus **) | Jah | Jah | Jah | Jah | Jah |
| Tuvastamispiir | Ei | Ei | Jah | Ei | Ei |
| Kvantiteerimise piir | Ei | Jah | Ei | Ei | Ei |
| Analüütiline ala | Ei | Jah | Ei | Jah | Jah |
| Lineaarsus | Ei | Jah | Ei | Jah | Jah |
| Õige | Ei | Jah | * | Jah | Jah |
| Täpsus :
– korratavus (konvergents) – vahepealne (laborisisene) täpsus |
|||||
| Jätkusuutlikkus | Ei | * | * | * | * |
*) saab vajadusel määratleda;
**) ühe analüüsimeetodi spetsiifilisuse puudumist saab kompenseerida mõne teise analüüsimeetodi kasutamisega.
Meetodite revalideerimine (uuesti valideerimine) viiakse läbi, kui toimub muudatus:
- analüüsiobjekti saamise tehnoloogiad;
- ravimi koostis (analüüsiobjekt);
- varem heaks kiidetud analüüsimeetod.
Spetsiifilisus
Spetsiifilisus on analüütilise tehnika võime üheselt hinnata analüüti kaasnevate komponentide juuresolekul.
Valideeritud protseduuri spetsiifilisuse tõendamine põhineb tavaliselt teadaoleva koostisega mudelsegude analüüsimisel saadud andmetel.
Valideeritud meetodi spetsiifilisust saab tõestada ka selle abil tehtud reaalobjektide analüüside tulemuste asjakohase statistilise töötlemisega ja paralleelselt mõne muu, ilmselgelt spetsiifilise meetodiga (meetod, mille spetsiifilisus on tõestatud).
1.1 Autentsuse kontrollimise meetodid
Valideeritud meetod (või meetodite kogum) peab andma usaldusväärset teavet antud toimeaine esinemise kohta aines või ravimvormis, kui see sisaldab retseptis nimetatud komponente, mida tuleb katseliselt kinnitada.
Farmatseutilises aines või ravimis sisalduva toimeaine ehtsus määratakse kindlaks võrdluses standardprooviga või füüsikalis-keemiliste või keemiliste omadustega, mis ei ole iseloomulikud teistele komponentidele.
1.2 Kvantifitseerimise ja lisandite testimise protseduuride jaoks
Valideeritava kvantitatiivse ja lisandite testimise meetodi suhtes kohaldatakse sama lähenemisviisi: tuleb hinnata selle spetsiifilisust analüüdi suhtes, st tuleb katseliselt kontrollida, et kaasnevate komponentide olemasolu ei mõjutaks liigselt analüüsitulemust.
Valideeritud meetodi spetsiifilisust on võimalik hinnata nii analüüti sisaldavate teadaoleva koostisega mudelsegude analüüsimisel kui ka valideeritud ja mõne muu ilmselgelt spetsiifilise meetodi abil üheaegselt saadud reaalsete objektide analüüside tulemuste võrdlemisel. Asjakohaste katsete tulemusi tuleb statistiliselt töödelda.
Katse spetsiifilisuse puudumist võib kompenseerida muude lisatestidega.
Meetodite valideerimisel võib vajaduse korral kasutada ravimiproove, mis on kokku puutunud ekstreemsete tingimustega (valgus, temperatuur, niiskus) või mis tahes sobiva meetodiga keemiliselt modifitseeritud lisandite kogumiseks.
Kromatograafiliste meetodite puhul on näidatud lahutusvõime kahe kõige tihedamini elueeruva aine vahel sobivatel kontsentratsioonidel.
TUVASTAMISLIIMI
Avastamispiir on proovis oleva analüüdi väikseim kogus (kontsentratsioon), mida saab valideeritava meetodi abil tuvastada (või ligikaudselt hinnata).
Avastamispiir tabelis näidatud juhtudel väljendatakse tavaliselt analüüdi kontsentratsioonina (suhtelises protsendis või osades miljoni kohta - ppm).
Sõltuvalt tehnika tüübist (visuaalne või instrumentaalne) kasutatakse tuvastamispiiri määramiseks erinevaid meetodeid.
2.1 Analüüsitulemuse visuaalse hindamise meetodite puhul
Katsetage proove analüüdi erinevate teadaolevate koguste (kontsentratsioonidega) ja määrake minimaalne väärtus, mille juures saab analüüsi tulemust visuaalselt hinnata. See väärtus on avastamispiiri hinnanguline väärtus.
2.2 Analüüsitulemuse instrumentaalse hindamisega meetodite puhul
2.2.1 Signaali-müra suhte järgi
See lähenemisviis on rakendatav meetoditele, mille puhul täheldatakse algtaseme müra. Võrreldakse kontrollkatse ja madala analüüdi kontsentratsiooniga proovide signaalide suurusi. Määrake analüüdi minimaalne kogus (kontsentratsioon) proovis, mille juures analüütilise signaali ja mürataseme suhe on 3.
Leitud väärtus on avastamispiiri hinnanguline väärtus.
2.2.2 Signaali standardhälbe väärtuse ja kalibreerimisgraafiku kalde järgi
Avastamispiir (DL) leitakse võrrandi abil:
PO = 3,3 · S/b,
Kus S
b– tundlikkuse koefitsient, mis on analüütilise signaali ja määratava väärtuse suhe (kalibreerimiskõvera kalle).
S Ja b
S S a selle graafiku võrrandi vaba liige. Saadud avastamispiiri väärtust saab vajadusel kinnitada otsese katsega analüüdi koguste (kontsentratsioonide) juures, mis on lähedased avastamispiiri leitud väärtusele.
Üldjuhul, kui on tõendeid selle kohta, et protseduur sobib aine usaldusväärseks avastamiseks nii kontsentratsioonidel, mis ületavad kui ka väiksemad selle spetsifikatsiooni piiridest, ei ole selle menetluse tegelikku avastamispiiri vaja määrata.
KVANTIFITSEERIMISPIIRI
Kvantitatsioonipiir on proovis sisalduva aine väikseim kogus (kontsentratsioon), mida saab valideeritud protseduuri abil vajaliku täpsusega ja laborisisese (keskmise) täpsusega kvantifitseerida.
Kvantitatsioonipiir on vajalik valideerimistunnus meetoditele, mida kasutatakse proovis sisalduvate ainete väikeste koguste (kontsentratsioonide) ja eelkõige lisandite sisalduse hindamiseks.
Sõltuvalt tehnika tüübist kasutatakse kvantifitseerimispiiri leidmiseks järgmisi meetodeid.
3.1 Analüüsitulemuse visuaalse hindamise meetodite puhul
Analüüsi proovid erinevate teadaolevate analüüdi koguste (kontsentratsioonidega) ja seadke minimaalne väärtus, mille juures on võimalik analüüsitulemus visuaalselt saada nõutava täpsusega ja laborisisese (keskmise) täpsusega.
3.2 Analüüsitulemuse instrumentaalse hindamisega meetodite puhul
3.2.1 Signaali-müra suhte järgi
Määrake analüüdi minimaalne kontsentratsioon proovis, mille juures analüütilise signaali ja mürataseme suhe on umbes 10:1.
3.2.2 Signaali standardhälbe ja kalibreerimisgraafiku kalde põhjal
Kvantitatsioonipiir (LOQ) arvutatakse võrrandi abil:
PKO = 10 · S/b,
Kus S– analüütilise signaali standardhälve;
b– tundlikkuse koefitsient, mis on analüütilise signaali ja määratud väärtuse suhe.
Eksperimentaalsete andmete olemasolul laias vahemikus mõõdetud kogustes S Ja b saab hinnata vähimruutude meetodil.
Lineaarse kalibreerimisgraafiku puhul väärtus S võetakse võrdseks standardhälbega S a selle graafiku võrrandi vaba liige. Saadud kvantifitseerimispiiri väärtust saab vajadusel kinnitada otsese katsega määratava aine koguste (kontsentratsioonide) juures, mis on lähedased kvantifitseerimispiiri leitud väärtusele.
Kui on olemas andmed meetodi võime kohta usaldusväärselt määrata analüüdi kontsentratsioonidel, mis ületavad ja alla selle sisalduse spetsifikatsioonis kehtestatud normi, ei ole sellise meetodi kvantifitseerimispiiri tegeliku väärtuse määramine reeglina vajalik. nõutud.
METOODIKA ANALÜÜTILINE ALA
Tehnika analüütiline ala on intervall analüüsiobjektis määratava komponendi analüütiliste omaduste (selle kogus, kontsentratsioon, aktiivsus jne) ülemise ja alumise väärtuse vahel. Selles vahemikus peavad valideeritava meetodi abil saadud tulemused olema vastuvõetava täpsuse ja laborisisese (keskmise) täpsusega.
Meetodite analüütilise ala suurusele kehtivad järgmised nõuded:
– kvantitatiivsed määramismeetodid peavad olema rakendatavad vahemikus 80–120% määratava analüütilise karakteristiku nimiväärtusest;
– annuste ühtluse hindamise meetodid peaksid olema rakendatavad vahemikus 70–130% nimiannusest;
– lahustumiskatses kasutatavad kvantitatiivsed meetodid peaksid üldiselt olema kasutatavad vahemikus 50–120% toimeaine eeldatavast kontsentratsioonist lahustumiskeskkonnas;
– puhtuse katsemeetodid peavad olema rakendatavad vahemikus "Kvantiteerimispiir" või "Tuvastamispiir" kuni 120% määratava lisandi lubatud sisaldusest.
Tehnika analüütilise ulatuse saab kindlaks teha eksperimentaalsete andmete hulgast, mis rahuldavad lineaarset mudelit.
LINEAARSUS
Meetodi lineaarsus on analüütilise signaali lineaarne sõltuvus analüüsitavas proovis oleva analüüdi kontsentratsioonist või kogusest tehnika analüütilises vahemikus.
Meetodi valideerimisel kontrollitakse selle lineaarsust analüütilises valdkonnas eksperimentaalselt, mõõtes analüütilisi signaale vähemalt 5 erineva analüüdi koguse või kontsentratsiooniga proovi puhul. Katseandmeid töödeldakse vähimruutude meetodil, kasutades lineaarset mudelit:
y = b · x + a,
X– määratava aine kogus või kontsentratsioon;
y– vastuse suurusjärk;
b– nurgakoefitsient;
a– vabaliige (OFS “Keemiakatsete tulemuste statistiline töötlemine”).
Väärtused tuleb välja arvutada ja esitada b, a ja korrelatsioonikordaja r. Enamasti kasutatakse lineaarseid sõltuvusi, mis vastavad tingimusele 0,99, ja ainult jälgkoguste analüüsimisel võetakse arvesse lineaarseid sõltuvusi, mille puhul võetakse arvesse 0,9.
Mõnel juhul antakse katseandmete lineaarse lähendamise võimalus alles pärast nende matemaatilist teisendamist (näiteks logaritm).
Mõnede analüüsimeetodite puhul, mis põhimõtteliselt ei saa põhineda katseandmete lineaarsel seosel, määratakse aine kontsentratsioon või kogus mittelineaarsete kalibreerimisgraafikute abil. Sel juhul saab analüütilise signaali sõltuvust analüüdi kogusest või kontsentratsioonist lähendada sobiva mittelineaarse funktsiooniga, kasutades vähimruutude meetodit, mis on teostatav sobiva valideeritud tarkvaraga.
ÕIGE
Tehnika õigsust iseloomustab seda kasutades tehtud määramiste keskmise tulemuse hälve tõeseks tunnistatud väärtusest.
Valideeritud meetodit peetakse õigeks, kui tõeseks tunnistatud väärtused jäävad selle meetodi abil katseliselt saadud vastavate keskmiste katsetulemuste usaldusvahemikesse.
Kvantiteerimismeetodite õigsuse hindamiseks kasutatakse järgmisi lähenemisviise:
a) analüüs, kasutades valideeritud metoodikat standardproovidest või näidissegude kohta, mille sisaldus (kontsentratsioon) on teada;
b) valideeritud meetodi ja standardmeetodi abil saadud tulemuste võrdlus, mille õigsus on eelnevalt kindlaks tehtud;
c) valideeritud meetodi lineaarsuse uurimise tulemuste arvestamine: kui punktis 5 toodud võrrandis olev vaba liige ei erine statistiliselt oluliselt nullist, siis annab sellise meetodi kasutamine süstemaatilise veavabad tulemused.
Lähenemisviiside “a” ja “b” puhul on võimalik saadud andmed esitada eksperimentaalselt leitud ja tegelike väärtuste vahelise lineaarse sõltuvuse (regressiooni) võrrandi kujul. Selle võrrandi jaoks testitakse hüpoteese kaldenurga puutuja võrdsuse kohta ühtsusega b ja vaba tähtaja võrdsusest nulliga a. Reeglina, kui need hüpoteesid tunnistatakse tõesteks usaldusväärsuse astmega 0,05, siis valideeritud metoodika kasutamine annab õiged, st süstemaatilise veavabad tulemused.
TÄPSUS
Tehnika täpsust iseloomustab selle kasutamisel saadud tulemuste hajuvus keskmise tulemuse väärtuse suhtes. Sellise hajumise mõõdupuuks on individuaalse määramise tulemuse standardhälbe väärtus, mis saadakse piisavalt suure proovi kohta.
Iga kvantitatiivse määramismeetodi täpsust hinnatakse vähemalt kolme määramise tulemuste põhjal, mis on tehtud meetodi analüütilise ulatusega määratud väärtuste kolme taseme (alumine, keskmine ja ülemine) kohta. Korratavust saab hinnata ka mis tahes kvantifitseerimisprotseduuri puhul, tuginedes vähemalt kuue nominaalse analüüdisisaldusega proovide määramise tulemustele. Paljudel juhtudel saab täpsust hinnata katseandmete töötlemise tulemuste põhjal, kasutades vähimruutude meetodit, nagu on näidatud üldises farmakopöa monograafias "Keemiliste katsete tulemuste statistiline töötlemine".
Täpsust tuleks uurida homogeensete proovide puhul ja seda saab hinnata kolmel viisil:
– kui korratavus (konvergents);
– laborisisese (keskmise) täpsusena;
– laboritevahelise täpsusena (reprodutseeritavus).
Analüütilise tehnika hindamise tulemusi iga täppisvaliku puhul iseloomustatakse tavaliselt eraldi määramise tulemuse standardhälbe vastava väärtusega.
Tavaliselt määratakse originaalmeetodi väljatöötamisel selle abil saadud tulemuste korratavus (konvergents). Kui väljatöötatud meetod on vaja lisada regulatiivsesse dokumentatsiooni, määratakse täiendavalt selle laborisisene (keskmine) täpsus. Meetodi laboritevahelist täpsust (reprodutseeritavust) hinnatakse selle kavandatud lisamisel üldisesse farmakopöa monograafiasse, farmakopöa monograafiasse või farmakopöa võrdlusmaterjalide regulatiivsesse dokumentatsiooni.
7.1 Korratavus (konvergents)
Analüütilise tehnika korratavust hinnatakse sõltumatute tulemuste põhjal, mis on saadud samades reguleeritud tingimustes samas laboris (sama teostaja, samad seadmed, samad reaktiivid) lühikese aja jooksul.
7.2 Laborisisene (keskmine) täpsus
Valideeritud meetodi laboratoorset (keskmist) täpsust hinnatakse ühe labori töötingimustes (erinevad päevad, erinevad tegijad, erinevad seadmed jne).
7.3 Laboritevaheline täpsus (reprodutseeritavus)
Valideeritud meetodi laboritevahelist täpsust (reprodutseeritavust) hinnatakse katsete läbiviimisel erinevates laborites.
JÄTKUSUUTLIKKUS
Valideeritud meetodi stabiilsus on võime säilitada selle jaoks leitud karakteristikud tabelis toodud optimaalsetes (nominaalsetes) tingimustes koos tõenäoliste väikeste kõrvalekalletega nendest analüüsitingimustest.
Protseduuri tugevust ei tohiks määrata seoses kergesti kontrollitavate analüütiliste tingimustega. See vähendab oluliselt vajadust spetsiaalsete jätkusuutlikkuse uuringute järele.
Stabiilsust tuleks uurida ainult siis, kui valideeritav protseduur põhineb eriti tundlike analüütiliste meetodite (nt erinevat tüüpi kromatograafia ja funktsionaalanalüüs) kasutamisel. Vajadusel hinnatakse metoodika stabiilsust selle väljatöötamise etapis. Kui meetodi stabiilsus on tõenäoliselt madal, tuleb selle sobivust kontrollida vahetult praktilise kasutamise käigus.
Analüütilise süsteemi sobivuse testimine
Analüütilise süsteemi sobivuse kinnitamine on sellele esitatavate põhinõuete täitmise kontrollimine. Süsteem, mille sobivust testitakse, on spetsiifiliste instrumentide, reaktiivide, standardite ja analüüsitavate proovide kogum. Nõuded sellisele süsteemile on tavaliselt täpsustatud vastava analüüsimeetodi farmakopöa üldmonograafias. Seega muutub analüütilise süsteemi sobivuse testimine valideeritava protseduuri hulka kuuluvaks protseduuriks.
Valideerimistulemuste esitlemine
Analüütilise protseduuri valideerimisprotokoll peaks sisaldama:
– selle täielik kirjeldus, mis on reprodutseerimiseks piisav ja kajastab kõiki analüüsi tegemiseks vajalikke tingimusi;
– hinnatavad omadused;
– kõik esmased tulemused, mis kaasati statistilisele andmetöötlusele;
– valideeritud meetodi väljatöötamise või testimise käigus eksperimentaalselt saadud andmete statistilise töötlemise tulemused;
– illustreerivad materjalid, nagu kõrgfektiivse vedelikkromatograafia või gaasikromatograafia abil saadud kromatogrammide koopiad; elektroferogrammid, elektroonilised ja infrapunaspektrid; õhukese kihi või paberkromatograafia meetodil saadud kromatogrammide fotod või joonised; tiitrimiskõverate joonised, kalibreerimisgraafikud;
– järeldus valideeritud meetodi sobivuse kohta regulatiivdokumenti lisamiseks.
Üksikute analüüsimeetodite valideerimismaterjalid on soovitatav dokumenteerida kombineeritud valideerimisaruande vormis.
Iga instrumentaalmeetodit iseloomustab teatud müratase, mis on seotud mõõtmisprotsessi spetsiifikaga. Seetõttu on alati olemas piirnorm, millest allapoole jäävat ainet ei saa üldse usaldusväärselt tuvastada.
Tuvastamispiirang C min , P – madalaim sisaldus, mille juures see meetod suudab kindlaks määrata komponendi olemasolu antud usalduse tõenäosusega.
Avastamispiiri saab määrata ka minimaalse analüütilise signaaliga y min, mida saab kindlalt eristada kontrollkatse signaalist - y taustast.
Tšebõševi ebavõrdsust kasutavad statistilised meetodid on tõestanud, et avastamispiiri saab kvantitatiivselt määrata avaldise abil
kus s taust on analüütilise taustasignaali standardhälve; S - tundlikkuse koefitsient (mõnikord nimetatakse seda lihtsalt "tundlikkuseks"), see iseloomustab analüütilise signaali vastust komponendi sisule. Tundlikkuse koefitsient on kalibreerimisfunktsiooni esimese tuletise väärtus antud kontsentratsiooni määramisel. Sirgete kalibreerimisgraafikute puhul on see kaldenurga puutuja:
(tähelepanu: ära aja segadusse tundlikkuse tegurS koos standardhälves!)
Avastamispiiri arvutamiseks on ka teisi viise, kuid seda võrrandit kasutatakse kõige sagedamini.
Kvantitatiivses keemilises analüüsis antakse tavaliselt kindlaks määratud sisalduste või kontsentratsioonide vahemik. See tähendab selle tehnikaga ette nähtud määratud sisalduse (kontsentratsioonide) väärtuste vahemikku, mis on piiratud määratud kontsentratsioonide alumise ja ülemise piiriga.
Analüütikut huvitab sageli määratud kontsentratsioonide alumine piir Koos n või sisu m n selle meetodi abil määratud komponent. Üle määratud sisu alampiiri tavaliselt võetakse minimaalne kogus või kontsentratsioon, mida saab määrata suhtelise standardhälbega
. .
Näide
Raua massikontsentratsioon lahuses määrati spektrofotomeetrilise meetodiga, mõõtes Fe 3+ iooni ja sulfosalitsüülhappe interaktsiooni tulemusena värvunud lahuste optilisi tihedusi. Kalibreerimissõltuvuse konstrueerimiseks mõõdeti sulfosalitsüülhappega töödeldud kasvavate (määratletud) rauakontsentratsioonidega lahuste optilisi tihedusi.
Võrdluslahuse optilised tihedused (reaktiivide kontrollkatse, st ilma raua lisamiseta, (taust) olid 0,002; 0,000; 0,008; 0,006; 0,003).
Arvutama raua tuvastamise piir.
Lahendus
1) Vähimruutude meetodil tehtud arvutuste tulemusena (vt näidet katseülesande nr 5 kohta) saadi kalibreerimisgraafiku koostamise väärtused.
Arvutatud väärtused kalibreerimisgraafiku koostamiseks
2) Arvutame tabeli andmete järgi tundlikkuse koefitsiendi ehk kalibreerimissõltuvuse (S) nurkkoefitsiendi.
3) Arvutage taustsignaali standardhälve, mis on 0,0032 optilise tiheduse ühikud.
4) Avastamispiir on mg/cm3
Testülesanne nr 6
Määrake raua avastamise piir vees.
Esialgsed andmed : raua määramise kalibreerimisgraafiku koostamisel olid tausta (võrdluslahuse) optilise tiheduse väärtused 0,003; 0,001; 0,007; 0,005; 0,006; 0,003; 0,001; 0,005. Optiliste tiheduste väärtused, mis vastavad raua kontsentratsioonidele lahuses, on toodud kontrollülesande nr 5 tabelis.
Arvutage raua avastamispiir mg/cm 3, kasutades kontrollülesande nr 5 täitmisel saadud andmete põhjal arvutatud tundlikkuse koefitsiente S kalibreerimisgraafiku koostamiseks vähimruutude meetodil;
Kvantiteerimise piir
"...Kvantiteerimise piir (LOQ) (analüütilistes määratlustes): väikseim kontsentratsioon või analüüt analüüdi proovis, mida saab vastuvõetava täpsuse ja täpsusega kvantifitseerida, nagu on näidatud laboratoorsete ühistestide või muu sobiva meetodi valideerimisega. .."
Allikas:
"TOITOOTED. GENEETILISELT MUUDATUD ORGANISMIDE JA NENDEST SAADUD TOODETE TUVASTAMISEKS ANALÜÜSI MEETODID. ÜLDNÕUDED JA MÕISTED. GOST R 53214-2008 (ISO 24214-2008):200676"
(kinnitatud Rostekhregulirovaniya korraldusega 25. detsembril 2008 N 708-st)
Ametlik terminoloogia. Akademik.ru. 2012. aasta.
Vaadake, mis on "Kvantifikatsiooni piir" teistes sõnaraamatutes:
kvantifitseerimise piir- 3,7 kvantifitseerimispiir (LOQ): proovi massi standardhälbe kümnekordne suurenemine. Märkus LOQ väärtust kasutatakse läviväärtusena, millest suurem mass... ...
korratavuse piir- 3.7 korratavuse piir: absoluutne erinevus maksimaalsete ja minimaalsete väärtuste tulemuste vahel, mis on saadud korratavustingimustes vastavalt standardile GOST R ISO 5725 1 tehtud mõõtmiste arvust. Allikas ... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik
reprodutseeritavuse piir- 2,9 reprodutseeritavuse piir: väärtus, millest allapoole jääb 95% tõenäosusega reprodutseeritavuse tingimustes saadud kahe katsetulemuse erinevuse absoluutväärtus. Allikas … Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik
korratavuse piir (konvergents)- 3.11 korratavuse piir: väärtus, mida 95% usalduse tõenäosusega ei ületa korratavuse tingimustes saadud kahe mõõtmise (või katse) tulemuste erinevuse absoluutväärtus... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik
Laborisisese täpsuse piir- 3.11 Laborisisese täpsuse piir: absoluutne lahknevus, mis võimaldas aktsepteeritud tõenäosuse P jaoks kahe laborisisese täpsuse tingimustes saadud analüüsitulemuse vahel. Allikas … Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik
reprodutseeritavuse piir R- 2.19.2 reprodutseeritavuse piir R: kahe katsetulemuse erinevuse absoluutväärtus reprodutseeritavuse tingimustes (vt 2.19.1) usaldusnivooga 95%. 2.19.1, 2.19.2 (Muudetud väljaanne, pealkiri = Muudatus nr 1, IUS 12 2002).… … Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik
MI 2881-2004: soovitus. GSI. Kvantitatiivse keemilise analüüsi meetodid. Analüüsitulemuste vastuvõetavuse kontrollimise kord- Terminoloogia MI 2881 2004: soovitus. GSI. Kvantitatiivse keemilise analüüsi meetodid. Analüüsitulemuste vastuvõetavuse kontrollimise protseduurid: 3,17 kriitiline erinevus: absoluutne erinevus võimaldas aktsepteeritud tõenäosust 95% vahemikus ... ... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik
GOST R 50779.11-2000: Statistilised meetodid. Statistiline kvaliteedijuhtimine. Tingimused ja määratlused- Terminoloogia GOST R 50779.11 2000: Statistilised meetodid. Statistiline kvaliteedijuhtimine. Mõisted ja määratlused originaaldokument: 3.4.3 (ülemine ja alumine) kontrollpiirid Kontrollkaardil olev piir, millest ülemine piir, ... ... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik
GOST R 50779.10-2000: Statistilised meetodid. Tõenäosus ja põhistatistika. Tingimused ja määratlused- Terminoloogia GOST R 50779.10 2000: Statistilised meetodid. Tõenäosus ja põhistatistika. Mõisted ja mõisted originaaldokument: 2.3. (üld)populatsioon Kõikide vaadeldavate ühikute kogum. Märkus Juhusliku muutuja puhul ... ... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik
RMG 61-2003: Riiklik süsteem mõõtmiste ühtsuse tagamiseks. Kvantitatiivse keemilise analüüsi meetodite täpsuse, õigsuse, täpsuse näitajad. Hindamismeetodid- Terminoloogia RMG 61 2003: Riiklik süsteem mõõtmiste ühtsuse tagamiseks. Kvantitatiivse keemilise analüüsi meetodite täpsuse, õigsuse, täpsuse näitajad. Hindamismeetodid: 3.12 laborisisene täpsus: Täpsus ... Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni terminite sõnastik-teatmik
KOLLEDŽ
LAHENDUS
Kooskõlas 29. mai 2014. aasta Euraasia Majandusliidu lepingu artikliga 30 ja 23. detsembri 2014. aasta Euraasia Majandusliidu raames ravimite ringluse ühiseid põhimõtteid ja eeskirju käsitleva lepingu artikli 3 lõikega 2 , Euraasia Majanduskomisjoni juhatus
otsustas:
1. Kinnitada lisatud juhised ravimite testimise analüütiliste meetodite valideerimiseks.
2. Käesolev otsus jõustub kuus kuud pärast selle ametlikku avaldamist.
juhatuse esimees
Euraasia Majanduskomisjon
T. Sargsjan
Ravimitestide analüütiliste meetodite valideerimise juhend
KINNITUD
Juhatuse otsusega
Euraasia Majanduskomisjon
17. juulil 2018 N 113
I. Üldsätted
1. Käesolevas juhendis määratletakse ravimite testimise analüütiliste meetodite valideerimise reeglid, samuti loetelu omadustest, mida tuleb hinnata nende meetodite valideerimisel ja mis sisalduvad registreerimistoimikutes, mis esitatakse liidu liikmesriikide volitatud asutustele. Euraasia Majandusliit (edaspidi vastavalt liikmesriigid). Liit).
2. Ravimite testimise analüütilise protseduuri valideerimise eesmärk on dokumenteeritud kinnitus selle sobivuse kohta ettenähtud eesmärgile.
II. Definitsioonid
3. Käesolevas juhendis kasutatakse mõisteid, mis tähendavad järgmist.
analüütiline protseduur – ravimite testimise metoodika, mis sisaldab analüütilise testi läbiviimiseks vajalike toimingute järjestuse üksikasjalikku kirjeldust (sealhulgas uuritavate proovide valmistamise, standardproovide, reaktiivide, seadmete kasutamise, ehituse kirjeldust). kalibreerimiskõver, kasutatud arvutusvalemid jne);
reprodutseeritavus on laboritevaheliste katsete täpsust iseloomustav omadus;
„kasutusala (analüütiline ala)” (vahemik) – intervall proovis oleva analüüdi kõrgeima ja madalaima kontsentratsiooni (koguse) vahel (kaasa arvatud need kontsentratsioonid), mille puhul on näidatud, et analüütiline protseduur on vastuvõetaval täpsustasemel. , täpsus ja lineaarsus;
"lineaarsus" on analüütilise signaali otseselt proportsionaalne sõltuvus proovis oleva analüüdi kontsentratsioonist (kogusest) tehnika kasutusala (analüütilise ala) piires;
"taastumine" (taastumine) - saadud keskmise ja tegelike (referents) väärtuste suhe, võttes arvesse vastavaid usaldusvahemikke;
"kordatavus (testisisene täpsus)" – meetodi täpsus, kui korduvad katsed tehakse samades töötingimustes (näiteks sama analüütiku või analüütikute rühma poolt, samal seadmel ja samade reaktiividega, jne) lühiajaliselt;
“korrektsus” (täpsus, tõepärasus) - aktsepteeritud tõese (viite)väärtuse ja sellest tuleneva väärtuse lähedus, mida väljendab avatavus;
“kvantiteerimispiir” – aine väikseim kogus proovis, mida saab sobiva täpsuse ja täpsusega kvantifitseerida;
"tuvastuspiir" – väikseim analüüdi kogus proovis, mida on võimalik tuvastada, kuid mitte tingimata täpselt kvantifitseerida;
"täpsus" (täpsus) - tulemuste (väärtuste) läheduse (hajumise astme) väljend ühest ja samast homogeensest proovist võetud mitme prooviga tehtud mõõtmiste seeria vahel meetodiga ettenähtud tingimustel;
"keskmine (laborisisene) täpsus" (keskmine täpsus) – laborisiseste erinevuste (erinevad päevad, erinevad analüütikud, erinevad seadmed, erinevad reaktiivide seeriad (partiid) jne) mõju laborist võetud identsete proovide analüüsitulemustele. sama seeria;
“spetsiifilisus” – analüüsitehnika võime üheselt hinnata määratavat ainet, sõltumata muudest uuritavas proovis leiduvatest ainetest (lisandid, lagunemissaadused, abiained, maatriks (sööde) jne);
Robustsus on analüütilise tehnika võime olla vastupidav katsetingimustes esinevate väikeste täpsustatud muutuste mõjule, mis näitab selle töökindlust normaalsel (standardsel) kasutamisel.
III. Valideeritavate analüüsimeetodite tüübid
4. Selles juhendis käsitletakse nelja kõige levinuma analüüsimeetodi tüübi valideerimise lähenemisviise.
a) identifitseerimise (autentsuse) testid;
b) lisandite kvantitatiivse sisalduse määramise katsed (lisandite sisalduse kvantitatiivsed testid);
c) katsed lisandite maksimaalse sisalduse määramiseks proovis (kontrolllisandite piirtestid);
d) kvantitatiivsed testid (sisalduse või aktiivsuse määramiseks), et määrata uuritavas proovis sisalduva toimeaine molekuli aktiivne osa.
5. Kõik ravimite kvaliteedi kontrollimiseks kasutatavad analüüsimeetodid peavad olema valideeritud. Käesolev juhend ei hõlma analüütiliste meetodite valideerimist selliste katsetüüpide jaoks, mida ei ole käsitletud käesolevate juhendite lõikes 4 (näiteks lahustumiskatsed või ravimaine osakeste suuruse (dispersiooni) määramine jne).
6. Identifitseerimis- (autentsus)testid koosnevad tavaliselt uuritava proovi ja standardproovi omaduste (näiteks spektriomadused, kromatograafiline käitumine, keemiline aktiivsus jne) võrdlemises.
7. Proovis sisalduvate lisandite kvantitatiivse sisalduse määramise katsed ja lisandite piirsisalduse määramise katsed on suunatud proovi puhtuse õigele kirjeldamisele. Lisandite kvantitatiivse määramise meetodite valideerimise nõuded erinevad proovis sisalduvate lisandite piirsisalduse määramise meetodite valideerimise nõuetest.
8. Kvantitatiivsed katsemeetodid on suunatud analüüdi sisalduse mõõtmisele uuritavas proovis. Nendes suunistes viitab kvantitatiivne määramine farmatseutilise aine põhikomponentide kvantitatiivsele mõõtmisele. Sarnased valideerimisparameetrid kehtivad ka ravimi toimeaine või muude komponentide kvantitatiivsel määramisel. Kvantifitseerimise valideerimise parameetreid võib kasutada muudes analüütilistes protseduurides (nt lahustuvuse testimine).
Analüütiliste protseduuride eesmärk peab olema selgelt määratletud, kuna see määrab kindlaks valideerimistunnuste valiku, mida tuleb valideerimise käigus hinnata.
9. Hinnatakse järgmisi analüüsiprotseduuri tüüpilisi valideerimisomadusi:
a) täpsus (tõesus);
b) täpsus:
korratavus;
keskmine (laborisisene) täpsus;
c) spetsiifilisus;
d) avastamispiir;
e) koguseline piirang;
f) lineaarsus;
g) kasutusala (analüütiline valdkond).
10. Erinevat tüüpi analüütiliste meetodite valideerimise olulisemad valideerimiskarakteristikud on toodud tabelis.
Tabel. Valideerimiskarakteristikud erinevat tüüpi analüütiliste meetodite valideerimiseks
Kinnitamine | Analüütilise protseduuri tüüp |
||||
iseloomulik | testid | lisanditestid | kvantitatiivsed testid |
||
(autentsus) | kvantitatiivne | piirata sisu | lahustumine (ainult mõõtmine), sisu (aktiivsus) |
||
Õige | |||||
Täpsus | |||||
korratavus | |||||
keskmine täpsus | |||||
Spetsiifilisus** | |||||
Tuvastamispiirang | |||||
Kvantiteerimise piir | |||||
Lineaarsus | |||||
Kasutusala | |||||
________________
*Kui reprodutseeritavus on kindlaks määratud, ei ole vahepealset täpsust vaja teha.
** Ühe analüüsimeetodi spetsiifilisuse puudumist saab kompenseerida ühe või mitme täiendava analüüsimeetodi kasutamisega.
*** Võib olla vajalik teatud juhtudel (näiteks kui määratava lisandi sisalduse avastamispiir ja normaliseeritud piir on lähedased).
Märge. "-" - tunnust ei hinnata, "+" - tunnust hinnatakse.
Määratud loendit tuleks analüüsimeetodite valideerimisel pidada standardseks. Võib esineda erandeid, mis nõuavad ravimi tootjapoolset eraldi põhjendust. Analüütilise tehnika sellist omadust nagu stabiilsus (robustsus) tabelis ei ole näidatud, kuid seda tuleks analüüsitehnika väljatöötamise sobivas etapis arvesse võtta.
Uuesti kinnitamine (revalideerimine) võib olla vajalik järgmistel juhtudel (kuid mitte ainult):
ravimaine sünteesiskeemi muutmine;
muutus ravimi koostises;
analüütilise metoodika muutus.
Taasvalideerimist ei teostata, kui tootja esitab asjakohase põhjenduse. Revalideerimise ulatus sõltub tehtud muudatuste olemusest.
IV. Analüütiliste meetodite valideerimise metoodika
1. Üldnõuded analüüsimeetodite valideerimise metoodikale
11. Selles jaotises kirjeldatakse analüütiliste meetodite valideerimisel arvessevõetavaid omadusi ning antakse mõned lähenemisviisid ja soovitused iga analüüsimeetodi erinevate valideerimiskarakteristikute kindlaksmääramiseks.
12. Teatud juhtudel (näiteks spetsiifilisuse tõendamisel) võib farmatseutilise aine või ravimtoote kvaliteedi tagamiseks kasutada mitme analüüsitehnika kombinatsiooni.
13. Kõik valideerimise käigus kogutud asjakohased andmed ja valideerimistunnuste arvutamiseks kasutatud valemid tuleks esitada ja analüüsida.
14. Lubatud on kasutada muid kui käesolevates suunistes sätestatuid. Valideerimisprotseduuri ja -protokolli valiku eest vastutab taotleja. Sel juhul on analüütilise meetodi valideerimise peamine eesmärk kinnitada meetodi sobivust ettenähtud eesmärgile. Bioloogiliste ja biotehnoloogiliste toodete analüüsimeetodite lähenemisviisid võivad oma keerukuse tõttu erineda käesolevas juhendis kirjeldatutest.
15. Valideerimisuuringu ajal tuleks kasutada teadaolevate dokumenteeritud omadustega võrdlusmaterjale. Standardproovide nõutav puhtusaste sõltub kavandatud otstarbest.
16. Erinevaid valideerimistunnuseid käsitletakse selle jaotise eraldi alajaotistes. Selle jaotise struktuur kajastab analüütilise metoodika väljatöötamise ja hindamise protsessi edenemist.
17. Katsetööd tuleks kavandada nii, et asjakohaseid valideerimisnäitajaid uuritaks samaaegselt, saades usaldusväärseid andmeid analüütilise protseduuri võimaluste kohta (nt spetsiifilisus, lineaarsus, kasutusala, täpsus ja täpsus).
2. Spetsiifilisus
18. Identifitseerimis-, lisandite- ja kvantitatiivsete testide valideerimise käigus tuleks läbi viia spetsiifilisuse uuringud. Spetsiifilisuse kinnitamise protseduurid sõltuvad analüütilise protseduuri eesmärgist.
19. Spetsiifilisuse kinnitamise meetod sõltub ülesannetest, mille lahendamiseks analüüsitehnika on ette nähtud. Alati ei ole võimalik kinnitada, et analüütiline protseduur on konkreetse analüüdi suhtes spetsiifiline (täielik selektiivsus). Sel juhul on soovitatav kasutada 2 või enama analüüsimeetodi kombinatsiooni.
Ühe analüüsimeetodi spetsiifilisuse puudumist saab kompenseerida ühe või mitme täiendava analüüsimeetodi kasutamisega.
20. Eri tüüpi katsete spetsiifilisus tähendab järgmist:
a) identifitseerimise katsetamisel – kinnitus, et meetod võimaldab määratavat ainet identifitseerida;
b) lisandite testimisel kinnitus selle kohta, et protseduuri abil on võimalik proovis olevaid lisandeid õigesti tuvastada (näiteks sarnaste ühendite, raskmetallide, lahusti jääkide sisalduse jne testimine);
c) kvantitatiivsetes katsetes - kinnitus, et meetod võimaldab määrata proovis määratava aine sisaldust või aktiivsust.
Identifitseerimine
21. Rahuldava identifitseerimiskatsega peab olema võimalik eristada struktuuriliselt lähedalt sarnaseid ühendeid, mis võivad proovis esineda. Analüütilise protseduuri selektiivsust saab näidata positiivsete tulemuste saamisega (võib-olla võrreldes teadaoleva võrdlusstandardiga) analüüti sisaldavate proovide ja negatiivsete tulemuste saamiseks proovide puhul, mis seda ei sisalda.
22. Valepositiivsete tulemuste puudumise kinnitamiseks võib sarnase struktuuriga ainete või määratava ainega kaasnevate ainete puhul teha identifitseerimiskatse.
23. Võimalike segavate ainete valik peab olema põhjendatud.
Lisandite kvantifitseerimine ja testimine
24. Analüütilise meetodi spetsiifilisuse tõendamisel kromatograafilise eraldusmeetodi abil tuleb esitada tüüpilised kromatogrammid, mille üksikud komponendid on nõuetekohaselt identifitseeritud. Sarnaseid lähenemisviise tuleks kasutada ka teiste eraldamispõhiste tehnikate puhul.
25. Kromatograafia kriitilisi eraldamisi tuleks uurida sobival tasemel. Kriitilise eraldumise korral tuleks määrata kahe lähima elueeriva komponendi eraldusvõime väärtus.
26. Mittespetsiifilise kvantifitseerimismeetodi kasutamisel tuleks kasutada täiendavaid analüüsimeetodeid ja kinnitada kogu meetodite komplekti spetsiifilisus. Näiteks kui kvantitatiivne määramine viiakse läbi titrimeetrilise meetodi abil farmatseutilise aine vabastamisel, võib seda täiendada asjakohase lisandite testiga.
27. Lähenemisviis on sarnane nii kvantifitseerimise kui ka lisandite testimise puhul.
Lisandite proovide kättesaadavus
28. Kui lisandite proovid on saadaval, määratakse analüüsimeetodi spetsiifilisus järgmiselt:
a) kvantitatiivse määramise käigus on vaja kinnitada aine määramise selektiivsust lisandite ja (või) muude proovi komponentide juuresolekul. Praktikas tehakse seda lisandite ja (või) abiainete lisamisega proovile (ravimile või ravimtootele) sobivas koguses ning kui on tõendeid, et need ei mõjuta toimeaine kvantitatiivse määramise tulemust;
b) lisandite testimisel saab spetsiifilisust kindlaks teha, lisades farmatseutilisele ainele või ravimtootele kindlas koguses lisandeid ja tõendades nende lisandite eraldumist üksteisest ja (või) proovi muudest komponentidest.
Lisandite proovid puuduvad
29. Kui lisandite või lagunemissaaduste standardproovid ei ole kättesaadavad, saab spetsiifilisust kinnitada, võrreldes lisandeid või lagunemissaadusi sisaldavate proovide katsetulemusi mõne muu valideeritud protseduuri (näiteks farmakopöa või muu valideeritud analüüsi (sõltumatu)) tulemustega. protseduur). Vajaduse korral peaksid lisandite võrdlusstandardid hõlmama proove, mida hoitakse kindlaksmääratud stressitingimustes (valgus, kuumus, niiskus, happeline (aluseline) hüdrolüüs ja oksüdatsioon).
30. Kvantitatiivse määramise korral on vaja võrrelda 2 tulemust.
31. Lisandite testimise korral tuleb võrrelda lisandite profiile.
32. Tõestamaks, et analüüdi piigi määrab ainult üks komponent, on soovitatav läbi viia piikide puhtuse uuringud (näiteks kasutada dioodide massiivi tuvastamist, massispektromeetriat).
3. Lineaarsus
33. Lineaarset seost tuleb hinnata analüüsimeetodi kogu kasutusala ulatuses. Seda saab kinnitada otse farmatseutilisel ainel (põhilise standardlahuse lahjendamisel) ja (või) ravimikomponentide kunstlike (mudel)segude üksikproovidel, kasutades pakutud meetodit. Viimast aspekti saab uurida tehnika kasutusala (analüütilise ala) määramisel.
34. Lineaarsust hinnatakse visuaalselt, joonistades analüütilise signaali funktsioonina analüüdi kontsentratsioonist või kogusest. Selge lineaarse seose olemasolul tuleb saadud tulemusi töödelda sobivate statistiliste meetoditega (näiteks arvutades regressioonisirge vähimruutude meetodil). Analüüsi tulemuste ja proovi kontsentratsioonide vahelise lineaarsuse saavutamiseks võib enne regressioonanalüüsi olla vaja katsetulemuste matemaatilisi teisendusi. Regressioonisirge analüüsi tulemusi saab kasutada lineaarsuse astme matemaatiliseks hindamiseks.
35. Lineaarsuse puudumisel tuleks katseandmed enne regressioonanalüüsi läbi viia matemaatiliselt.
36. Lineaarsuse kinnitamiseks tuleb määrata ja esitada korrelatsioonikordaja või determinatsioonikordaja, lineaarse regressiooni lõikeliige, regressioonisirge kalle ja hälvete ruutude jääksumma, samuti graafik kõigi katseandmetega. .
37. Kui lineaarsust ei täheldata mis tahes tüüpi matemaatilise teisenduse puhul (näiteks immunoanalüütiliste meetodite valideerimise ajal), tuleb analüütilist signaali kirjeldada, kasutades proovis sisalduva analüüdi kontsentratsiooni (koguse) asjakohast funktsiooni.
V. Kasutusala (analüütiline valdkond)
39. Analüütilise tehnika kasutusala sõltub selle eesmärgist ja määratakse lineaarsuse uurimisega. Kasutusala piires peab protseduur tagama nõutava lineaarsuse, täpsuse ja täpsuse.
40. Järgmised analüüsimeetodite kasutusalad (analüüsivaldkonnad) tuleks lugeda minimaalselt vastuvõetavateks:
a) toimeaine kvantitatiivseks määramiseks ravimaines või ravimis - kontsentratsioonist (sisaldusest) 80 protsenti kuni kontsentratsioonini (sisaldus) 120 protsenti nimikontsentratsioonist (sisaldusest);
b) doseerimise ühtsuse tagamiseks - kontsentratsioonist (sisaldusest) 70 protsenti kuni kontsentratsioonini (sisalduseni) 130 protsenti, välja arvatud juhul, kui ravimi puhul on põhjendatud ravimvormist olenevalt laiem vahemik (näiteks doseeritud inhalaatorid);
c) lahustuvuse testimiseks - ±20 protsenti (absoluutne) nominaalsest kasutusalast. Näiteks kui toimeainet modifitseeritult vabastava ravimi spetsifikatsioonid hõlmavad vahemikku 20 protsenti esimese tunni jooksul kuni 90 protsenti deklareeritud sisaldusest 24 tunni jooksul, peaks valideeritud kasutusvahemik olema 0–110 protsenti deklareeritud sisaldusest;
d) lisandite määramiseks - lisandite tuvastamise piirist kuni spetsifikaadis märgitud 120 protsendi väärtuseni;
e) Eriti tugevatoimeliste või toksilise või ootamatu farmakoloogilise toimega lisandite puhul peaksid avastamis- ja määramispiir olema vastavuses tasemega, mille juures tuleb lisandeid kontrollida. Arenduses kasutatud lisandite testimise protseduuride valideerimiseks võib osutuda vajalikuks seada analüütiline domeen eeldatava (võimaliku) piiri lähedale;
f) Kui analüüsi ja puhtust uuritakse samaaegselt ühes katses ja kasutatakse ainult 100% standardit, peaks seos olema lineaarne kogu analüütilise protseduuri ulatuses alates lisandi teatamislävest (vastavalt reeglitele). ravimite lisandite uurimiseks ja nendele nõuete kehtestamiseks Euraasia Majanduskomisjoni poolt kinnitatud spetsifikatsioonides) kuni 120 protsendilise sisalduseni, mis on märgitud spetsifikaadis kvantitatiivseks määramiseks.
VI. Õige
41. Täpsus tuleb kindlaks teha kogu analüüsiprotseduuri rakendusala jaoks.
1. Farmatseutilise toimeaine kvantitatiivne määramine
Farmatseutiline aine
42. Õigsuse hindamiseks võib kasutada mitmeid meetodeid:
analüütilise protseduuri rakendamine teadaoleva puhtusega analüüdile (näiteks standardmaterjalile);
valideeritud analüütilise protseduuriga saadud analüüsitulemuste ja teadaoleva ja/või sõltumatu protseduuriga saadud tulemuste võrdlemine.
Järelduse täpsuse kohta saab teha pärast täpsuse, lineaarsuse ja spetsiifilisuse kindlakstegemist.
Ravim
43. Õigsuse hindamiseks võib kasutada mitmeid meetodeid:
analüütiliste võtete rakendamine ravimikomponentide kunstlikele (mudel)segidele, millele on lisatud eelnevalt teadaolev kogus analüüti;
Ravimi kõigi komponentide proovide puudumisel on võimalik ravimile lisada eelnevalt teadaolev kogus ravimainet või võrrelda saadud tulemusi muul meetodil, mille täpsus on teada, ja (või) sõltumatu meetod.
Järelduse täpsuse kohta saab teha pärast täpsuse, lineaarsuse ja spetsiifilisuse määramist.
2. Lisandite kvantitatiivne määramine
44. Täpsus määratakse proovide (ravimi ja ravimtoote) abil, millele on lisatud teadaolevas koguses lisandeid.
45. Kui identifitseeritavate lisandite ja (või) lagunemissaaduste proovid puuduvad, on tulemuste võrdlemine sõltumatut meetodit kasutades saadud tulemustega vastuvõetav. Toimeaine analüütilise signaali kasutamine on lubatud.
46. Tuleks täpsustada konkreetne meetod üksikute lisandite sisalduse või nende summa väljendamiseks (näiteks protsendina massist või protsendina piigi pindalast, kuid kõigil juhtudel põhianalüüdi suhtes).
47. Täpsust hinnatakse vähemalt 9 määramisel kolmel erineval kontsentratsioonil, mis hõlmavad kogu kasutusvahemikku (st 3 kontsentratsiooni ja 3 korduskatset iga kontsentratsiooni kohta). Määratlused peaksid hõlmama metoodika kõiki etappe.
48. Täpsust väljendatakse analüüsitavale proovile teadaolevas koguses lisatud aine kvantitatiivse määramise tulemuste põhjal avatavusprotsendina või saadud keskmise ja tegelike (referents)väärtuste erinevusena, võttes arvesse analüüsitavasse proovi. vastavad usaldusvahemikud.
VII. Täpsus
49. Kvantitatsiooni- ja lisanditestide valideerimine hõlmab täpsuse määramist.
50. Täpsus määratakse kolmel tasemel: korratavus, keskmine täpsus ja reprodutseeritavus. Täpsus tuleks kindlaks määrata homogeensete autentsete proovide abil. Kui homogeenset proovi pole võimalik saada, on lubatud täpsust määrata kunstlikult valmistatud (mudel)proovide või proovilahuse abil. Analüütilise tehnika täpsust väljendatakse tavaliselt mõõtmiste seeria dispersiooni, standardhälbe või variatsioonikordaja kaudu.
VIII. Korratavus
51. Korratavuse määramiseks tehakse analüüsimeetodi rakendusalas vähemalt 9 kontsentratsiooni määramist (3 kontsentratsiooni ja 3 kordusproovi iga kontsentratsiooni kohta) või 100% analüüdisisaldusega proovide puhul vähemalt 6 kontsentratsiooni määramist.
IX. Keskmine (laborisisene) täpsus
52. Keskmise täpsuse saavutamise määr sõltub analüüsimeetodi kasutustingimustest. Taotleja peab kindlaks tegema juhuslike tegurite mõju analüüsiprotseduuri täpsusele. Tüüpilised uuritavad tegurid (muutujad) on erinevad päevad, analüütikud, seadmed jne. Neid mõjusid pole vaja eraldi uurida. Erinevate tegurite mõju uurimisel on eelistatav kasutada eksperimentaalset disaini.
X. Reprodutseeritavus
53. Reprodutseeritavus iseloomustab täpsust laboritevahelises katses. Reprodutseeritavus tuleks kindlaks määrata analüütilise menetluse standardimise korral (näiteks kui see on lisatud liidu farmakopöasse või liikmesriikide farmakopöadesse). Reprodutseeritavuse andmete lisamine registreerimistoimikusse ei ole nõutav.
XI. Andmete esitlus
54. Iga täpsusliigi puhul on vaja märkida standardhälve, suhteline standardhälve (variatsioonikordaja) ja usaldusvahemik.
XII. Tuvastamispiirang
55. Avastamispiiri määramiseks on võimalikud erinevad lähenemisviisid, olenevalt sellest, kas tehnika on instrumentaalne või mitteinstrumentaalne. Võib kasutada ka muid lähenemisviise.
XIII. Visuaalne hindamine
56. Visuaalset hindamist saab kasutada nii mitteinstrumentaalsete kui instrumentaalsete tehnikate puhul. Avastamispiir määratakse kindlaks teadaoleva analüüdi kontsentratsiooniga proovide analüüsimisel ja selle minimaalse sisalduse määramisel, mille juures see on usaldusväärselt tuvastatav.
XIV. Tuvastamispiiri hindamine signaali-müra suhte põhjal
57. Seda lähenemisviisi saab kohaldada ainult selliste analüüsimeetodite puhul, mille puhul täheldatakse algtaseme müra.
58. Signaali-müra suhte määramiseks võrreldakse teadaolevalt madala kontsentratsiooniga proovidest saadud signaale pimeproovidest saadud signaalidega ning määratakse minimaalne kontsentratsioon, mille juures on analüüti võimalik usaldusväärselt tuvastada. Avastamispiiri hindamiseks peetakse vastuvõetavaks signaali-müra suhet 3:1 kuni 2:1.
XV. Avastamispiiri hindamine analüütilise signaali standardhälbe ja kalibreerimiskõvera kalde põhjal
59. Avastamispiiri (LOD) saab väljendada järgmiselt:
Kus:
60. K väärtus arvutatakse analüüdi kalibreerimiskõvera põhjal. S-i saab hinnata mitmel viisil:
b) kalibreerimiskõvera järgi. Saadud kalibreerimiskõverat, mis on koostatud selliste proovide jaoks, mille analüüdi sisaldus on avastamispiiri lähedal, tuleks analüüsida. Standardhälbena saab kasutada regressioonijoone jääkstandardhälvet või ordinaattelje lõikepunkti standardhälvet (lineaarse regressiooni vaba liikme standardhälve).
XVI. Andmete esitlus
61. Tuleb märkida avastamispiir ja selle määramise meetod. Kui avastamispiiri määramine põhineb visuaalsel hindamisel või signaali-müra suhte hindamisel, loetakse vastavate kromatogrammide esitamine selle põhjendamiseks piisavaks.
62. Kui avastamispiirväärtus saadakse arvutuse või ekstrapoleerimise teel, tuleb hinnangut kinnitada piisava arvu proovide sõltumatu testimisega, mis sisaldavad analüüti avastamispiiril või selle lähedal.
XVII. Kvantiteerimise piir
63. Kvantiteerimispiir on proovis sisalduvate ainete madala taseme määramiseks kasutatavate meetodite vajalik valideerimisomadus, eelkõige lisandite ja (või) lagunemissaaduste määramiseks.
64. Kvantitatsioonipiiri määramiseks on võimalik mitut lähenemisviisi, olenevalt sellest, kas tehnika on instrumentaalne või mitteinstrumentaalne. Võib kasutada ka muid lähenemisviise.
XVIII. Visuaalne hindamine
65. Visuaalset hindamist saab kasutada nii mitteinstrumentaalsete kui instrumentaalsete tehnikate puhul.
66. Kvantitatsioonipiir määratakse tavaliselt teadaoleva analüüdi kontsentratsiooniga proovide analüüsimise teel ja minimaalse kontsentratsiooni hindamisega, mille juures saab analüüdi kvantifitseerida vastuvõetava täpsuse ja täpsusega.
XIX. Kvantifitseerimispiiri hindamine signaali-müra suhte põhjal
67. Seda lähenemisviisi saab kohaldada ainult mõõtmismeetodite puhul, mille puhul täheldatakse algtaseme müra.
68. Signaali-müra suhte määramiseks võrreldakse teadaolevalt madala analüüdi kontsentratsiooniga proovidest saadud mõõdetud signaale pimeproovidest saadud signaalidega ning määratakse minimaalne kontsentratsioon, mille juures saab analüüdi usaldusväärselt kvantifitseerida. . Tüüpiline signaali-müra suhe on 10:1.
XX. Kvantitatsioonipiiri hindamine signaali standardhälbest ja kalibreerimiskõvera kaldest
69. Kvantiteerimispiiri (LOQ) saab väljendada järgmiselt:
Kus:
s on analüütilise signaali standardhälve;
k on kalibreerimiskõvera kaldenurga puutuja.
70. K väärtus arvutatakse analüüdi kalibreerimiskõvera põhjal. S-i saab hinnata mitmel viisil:
a) vastavalt tühiproovi standardhälbele. Mõõdetakse piisava arvu tühjade proovide analüütilise signaali suurust ja arvutatakse nende väärtuste standardhälve;
b) kalibreerimiskõvera järgi. Saadud kalibreerimiskõverat, mis on koostatud proovide jaoks, mille analüüdi sisaldus on kvantitatiivse määramise piiri lähedal, tuleks analüüsida. Standardhälbena saab kasutada regressioonijoone jääkstandardhälvet või ordinaattelje lõikepunkti standardhälvet (lineaarse regressiooni vaba liikme standardhälve).
XXI. Andmete esitlus
71. Vajalik on märkida kvantifitseerimispiir ja selle määramise meetod.
72. Kvantiteerimispiiri tuleb seejärel kinnitada piisava arvu proovide analüüsimisega, mis sisaldavad analüüti kvantifitseerimispiiril või selle lähedal.
73. Vastuvõetavad võivad olla ka muud lähenemisviisid peale ülalloetletute.
XXII. Stabiilsus (vastupidavus)
74. Stabiilsuse (robustsuse) uuring tuleb läbi viia arendusjärgus, uurimistöö maht sõltub vaadeldavast analüüsitehnikast. Analüüsi usaldusväärsust on vaja demonstreerida meetodi parameetrite (tingimuste) tahtliku muutmisega.
75. Kui mõõtmistulemused sõltuvad analüütilise protseduuri kasutustingimuste muutumisest, on vaja rangelt kontrollida nende tingimuste täitmist või kehtestada katse ajal ettevaatusabinõud.
76. Tagamaks, et analüütiline protseduur säilib selle kasutamise ajal, peaks usaldusväärsuse uuringute üheks tulemuseks olema süsteemi sobivuse parameetrite seeria kehtestamine (nt eraldusvõime test).
77. Tavalised parameetrite variatsioonid on:
analüüsitehnikates kasutatavate lahuste stabiilsus;
ekstraheerimise aeg.
Vedelikkromatograafia variatsiooniparameetrid on järgmised:
liikuva faasi pH muutus;
liikuva faasi koostise muutus;
erinevad kõlarid (erinevad seeriad ja tarnijad);
temperatuur;
liikuva faasi kiirus (voolukiirus).
Gaaskromatograafia variatsiooniparameetrid on järgmised:
erinevad kõlarid (erinevad seeriad ja tarnijad);
temperatuur;
kandegaasi kiirus.
XXIII. Süsteemi sobivuse hindamine
78. Süsteemi sobivuse hindamine on paljude analüüsitehnikate lahutamatu osa. Need testid põhinevad kontseptsioonil, et analüüsitud seadmed, elektroonika, analüütilised toimingud ja proovid moodustavad tervikliku süsteemi ja neid tuleb sellisena hinnata. Süsteemi sobivuse kriteeriumid tuleb kehtestada konkreetse protseduuri jaoks ja need sõltuvad valideeritava analüütilise protseduuri tüübist. Lisateavet saab liidu farmakopöast või liikmesriikide farmakopöadest.
Elektroonilise dokumendi tekst
koostatud Kodeks JSC poolt ja kontrollitud:
ametlik sait
Euraasia majandusliit
www.eaeunion.org, 20.07.2018
