24.11.202227.05.2017

GOU VPO Tver davlat tibbiyot akademiyasi Rossiya Sog'liqni saqlash vazirligi Allergologiya bilan klinik immunologiya bo'limi

ASOSIY HISTO MUVOFIQLIK KOMPLEKSI

Umumiy immunologiya bo'yicha o'quv qo'llanma. Tver 2008 yil.

Mahsulotlar

Tibbiyot va pediatriya fakultetlarining 5-kurs talabalari, shuningdek, immunologiyaga qiziquvchi klinik ordinatorlar va shifokorlar uchun umumiy immunologiyadan amaliy mashg‘ulotlar uchun o‘quv-uslubiy ishlanma.

Dotsent Yu.I.Budchanov tuzgan.

Kafedra mudiri, professor A.A.Mixaylenko

Motivatsiya Immunogenetika immunologiyaning yangi va muhim sohasidir. Gistomoslashuv tizimini bilish

nafaqat transplantologiyada, balki immun javobning tartibga solinishini va immunitet reaktsiyasida hujayralarning o'zaro ta'sirini tushunish uchun ham zarurdir. HLA antijenlarini aniqlash sud tibbiyotida, populyatsiya genetik tadqiqotlarida va kasalliklarga moyillik genini o'rganishda qo'llaniladi.

1. Talaba bilishi kerak: A. Inson HLA tizimining tuzilishi.

B. I, II sinflarning HLA antigenlari va ularning hujayralararo o'zaro ta'siridagi roli. B. Genotip, fenotip, gaplotip tushunchalari.

D. HLA tiplashning tibbiyotdagi ahamiyati.

E. HLA antijenleri va bir qator inson kasalliklari o'rtasidagi munosabatlar. 2. Talaba quyidagilarni bilishi kerak:

Immunogenetika bo'yicha olingan bilimlarni klinik amaliyotda qo'llash.

Dars mavzusi bo'yicha o'z-o'zini tayyorlash uchun savollar:

1. Gistomoslashuvning genlari va antigenlari haqida tushuncha. HLA inson tizimi. Nomenklatura, genlarning tashkil etilishi (I, II, III sinf genlari).

2. I va III sinflarning antijenlari, ularning hujayralararo o'zaro ta'sirida, antigenlarni taqdim etishdagi roli T-limfotsitlar, er-xotin tanib olish fenomenida.

3. HLA fenotipi, genotipi, gaplotipi haqida tushuncha. Merosning xususiyatlari.

4. HLA tizimini tadqiq qilish va tiplash usullari: serologik, hujayra vositachiligi, gen (polimeraza zanjiri reaktsiyasi, DNK problari).

5. HLA antigenlarini terishning amaliy jihatlari. Populyatsiyalarda HLA, biologik ahamiyati.

6. HLA va inson kasalliklari, assotsiatsiya mexanizmlari.

O'Z-O'ZI-TA'LIM UCHUN ADABIYOT

1. Xaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Immunologiya. Norm va patologiya. Darslik. - 3

ed., M., Tibbiyot, 2010. - 752 p. – [241-263-betlar].

2. Xaitov R.M. Immunologiya: tibbiyot talabalari uchun darslik. - M.: GEOTAR-Media, 2006. - 320p. - [bilan. 95-102].

3. Belozerov E.S. Klinik immunologiya va allergologiya. A-Ata., 1992, bet. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Klinik immunogenetika. M., 1983 yil.

5. Metodik ishlab chiqish. 6. Ma'ruza.

qo'shimcha adabiyotlar

Konenkov V.I. Tibbiy va ekologik immunogenetika. Novosibirsk, 1999 yil Yarilin A.A. Immunologiya asoslari. M., 1999, b. 213-226.

Alekseev L.P., Xaitov R.M. HLA va tibbiyot. Shanba. Allergologiya, immunologiya va immunofarmakologiyaning zamonaviy muammolari. M., 2001, b. 240-260.

Javob bera olasizmi?

(Uyga kiring. O'z-o'zini nazorat qilish muhokama qilish uchun qiyin savollarni aniqlaydi. Darsda siz javoblarning to'g'riligini tekshirasiz, ularni to'ldirasiz. Javoblarni o'zingiz topishga harakat qiling va buni qila olishingizni ko'rsating.)

1. Odamlarda qaysi juft xromosomalarda asosiy gistomoslashuv kompleksi joylashgan? …………….

2. Qaysi organlar va to'qimalarning hujayralarida transplantatsiya qilingan hujayralar mavjud? ………… antijenler

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. HLA qisqartmasi nimani anglatadi? ………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. HLA tizimining antigenlari qaysi hujayralarda topilmaydi? ………………………….…

…………………………………………………………………………………………. .

5. MCGS qanday lokuslar, sublokuslardan iborat: I sinf ……..……… II sinf …………………………………

III sinf ………………………………………..

6. Hujayra membranasida qaysi sinf MHC gen mahsuloti ifodalanmaydi? ………………………….

7. HLA II sinfini aniqlash uchun qanday hujayralarni ajratish kerak? ………………..……………………….

8. HLA antijenlari qanday aniqlanadi? ………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Tiplangan bemorda 6 ta mumkin bo'lgan antijen mavjud HLA-A, HLA-B, HLA-C. Bunday vaziyatning nomi nima? ……………………………….

10. Ankilozan spondilit bilan og'rigan bemorlarda ko'pincha qanday histo-moslashuv antijeni topiladi?

…………………….. .

11. HLA III sinfiga qanday genlar kiradi? …………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. HLA I sinf antijenlarini qanday zanjirlar tashkil qiladi? …………………….

13. HLA II sinf antijenlari qanday zanjirlardan iborat? …………………

14. Sitotoksik limfotsit (CD8) qaysi sinfdagi HLA kompleksidagi begona peptidni taniydi?

…………………………. .

15. Th (CD4+) qaysi sinfdagi HLA bilan birgalikda dendritik hujayra yoki makrofag tomonidan taqdim etilgan begona antigenni taniydi? ……………

Agar izoantigenik tarkibga ega bo'lsa, bolada eritrotsitlar antijenlarining mumkin bo'lgan birikmalari qanday?

eritrotsitlar
Ota: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		va onalar: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
To'g'ri javobni tanlang.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Boshqa to'g'ri javob yozing ___, ___, ___, ___, ___, ___.			Ko'proq qila olasizmi?
Necha dona? …………. .

Ma'lumotnoma va nazariy materiallar

Asosiy gistokompatiya kompleksi (MHC) - bu organ transplantatsiyasi paytida to'qimalarning gisto-mosligini aniqlaydigan va transplantatsiyani rad etishga olib keladigan reaktsiyalarni keltirib chiqaradigan antigenlar sintezini boshqaradigan genlar tizimi. Reaksiyalarni keltirib chiqaradigan hujayralar sitomembranasining sirt tuzilmalari

rad etish, nom oldi gistologik moslik antijenlari, va ularni kodlovchi genlar gisto moslik genlari - H-genlar (Gistokompatiklik) deb ataladi. Gistokompozitsiya antijenlarining kashf etilishi transplantatsiya immunologiyasining rivojlanishi uchun asos bo'lib xizmat qildi.

Keyinchalik, asosiy gistologik moslashuv kompleksi ekanligi isbotlandi

immunitet tizimining ishlashini belgilovchi asosiy genetik tizim,

ayniqsa immun tizimining T-tizimi. GCGC immun reaktsiyasini tartibga soladi, va hokazo qobiliyatini kodlaydi"o'ziniki" va "begonalikni" tan olish, begona hujayralarni rad etish, bir qator sintez qilish qobiliyati.

HLA tizimining klassik antijenleri yog 'to'qimasida va eritrotsitlarda, shuningdek, neyronlar va trofoblast hujayralarida umuman aniqlanmaydi.

		HLA TIZIMI GENLARINI JOYLASHTIRISH SXEMASI
		6-XROMOSOMADA




DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

Odamlarda asosiy gistologik moslik tizimi HLA tizimi (inson leykotsitlari antigenlari) deb ataladi. Bu gistologik moslashuv antijenlarining sintezini boshqaradigan genlar tizimi. U 6-xromosomaning qisqa qo'lida joylashgan uchta hududdan iborat. Bu mintaqalar deyiladi: 1-sinf, 2-sinf, 3-sinf (I sinf, II sinf, III sinf) Mintaqaga genlar yoki lokuslar kiradi. Har bir HLA genining nomi lokusning harf belgisini (A, B, C) va seriya raqamini o'z ichiga oladi, masalan: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2 va boshqalar. Gen tomonidan kodlangan antijenler ham xuddi shunday belgiga ega.. D lokusida 3 ta sublokus (DP, DQ, DR) aniqlandi. (Yuqoridagi diagrammaga qarang). JSST tomonidan tasdiqlangan ro'yxatda 138 ta HLA antijeni mavjud. (Biroq, DNKni tiplashdan foydalanish, ya'ni genlarning o'zini o'rganish qobiliyati so'nggi yillarda 2000 dan ortiq allellarni aniqlashga olib keldi).

I sinfga HLA - A, -B va -C lokuslari kiradi. Odamning asosiy gistokompozitsiya kompleksining ushbu uchta lokusu serologik usullar bilan aniqlanishi mumkin bo'lgan transplantatsiya antijenlarining sintezini nazorat qiladi (CD - Serologik Determined). HLA I sinf antijenlarining molekulalari 2 ta subbirlikdan iborat: a- va b-zanjirlar (rasmga qarang). Og'ir yoki a-zanjir 3 ta hujayradan tashqari bo'laklardan iborat - a1, a2 va a3 domenlari (hujayradan tashqari domenlar), hujayra membranasiga tegishli kichik hudud (transmembran mintaqasi) va hujayra ichidagi bo'lak (sitoplazmatik mintaqa). Engil zanjir b2-mikroglobulin bo'lib, a-zanjir bilan kovalent bog'lanmagan va hujayra membranasi bilan bog'lanmagan.

a1 va a2 domenlari 8-10 aminokislotadan iborat uzunlikdagi peptid (antigen hududi) joylashishi mumkin bo'lgan chuqurchani hosil qiladi. Bu depressiya deyiladi peptid bog'lovchi yoriq(ingliz tilidagi yorilishdan).

(Yaqinda kashf etilgan yangi HLA I sinf antijenlari MIC va HLA-G antijenlarini o'z ichiga oladi. Hozirda ular haqida kam ma'lumot mavjud. Shuni ta'kidlash kerakki, klassik bo'lmagan deb ataladigan HLA-G faqat aniqlangan.

trofoblast hujayralari yuzasida va onaga homila antijenlerine immunologik bardoshlik beradi.)

HLA tizimining 2-sinf mintaqasi (D-mintaqasi) 3 ta sublokusdan iborat: DR, DQ, DP, transplantatsiya antijenlarini kodlash. Ushbu antijenler hujayra vositachiligida, ya'ni aralash limfotsitlar madaniyatining reaktsiyasi (inglizcha aralash limfotsitlar madaniyati - MLC) bilan aniqlangan antijenler toifasiga kiradi. Yaqinda HLA-DM va -DN lokuslari, shuningdek, TAP va LMP genlari (hujayralarda ifodalanmagan) ajratilgan. Klassiklari DP, DQ, DR.

Taqdim etilgan peptid qizil rangda ko'rsatilgan.

Yaqinda DR va DQ antijenlarini aniqlay oladigan antikorlar olindi. Shuning uchun 2-sinf antigenlari hozirgi vaqtda nafaqat hujayralar yordamida, balki serologik, shuningdek, 1-sinf HLA antijeni bilan ham aniqlanadi.

2-sinf HLA molekulalari ikki xil a va b zanjirlaridan tashkil topgan heterodimerik glikoproteinlardir (rasmga qarang). Har bir zanjir N-terminal uchida 2 ta hujayradan tashqari a1 va b1 domenlarini o'z ichiga oladi, a2 va b2 (hujayra membranasiga yaqinroq). Transmembran va sitoplazmatik hududlar ham mavjud. a1 va b1 domenlari peptidlarni 30 tagacha aminokislota qoldiqlarini bog'lashi mumkin bo'lgan chuqurchani hosil qiladi.

MHC-II oqsillari barcha hujayralarda ifodalanmaydi. HLA II sinf molekulalari dendritik hujayralar, makrofaglar va B-limfotsitlarda ko'p miqdorda mavjud, ya'ni. yordamida immun javob paytida yordamchi T-limfotsitlar bilan o'zaro o'sha hujayralari ustida

HLA II sinf molekulalari

T-limfotsitlar

muhim miqdor

2-sinf antigenlari, ammo mitogenlar bilan qo'zg'atilganda, IL-2

HLA 2 sinf molekulalarini ifodalay boshlaydi.

Kerakli

Mark,

barcha 3 turdagi interferonlar

juda yaxshilaydi

ifoda

1-ning HLA molekulalari

turli hujayralarning hujayra membranasida. Shunday qilib

g-interferon

1-sinf molekulalarining T- va B-limfotsitlarda, balki malign o'simta hujayralarida (neyroblastoma va melanoma) ifodasini sezilarli darajada oshiradi.

Ba'zida 1 yoki 2-sinf HLA molekulalarini ifodalashda tug'ma buzilish aniqlanadi, bu esa "" rivojlanishiga olib keladi. yalang'och limfotsito sindromi V". Bunday kasalliklarga chalingan bemorlar immunitetning etishmasligidan aziyat chekishadi va ko'pincha bolalik davrida o'lishadi.

III sinf mintaqasida mahsuloti immun javobida bevosita ishtirok etadigan genlar mavjud. U komplement komponentlari C2 va C4, Bf (properdin omil) va o'simta nekrozi omili-TNF (TNF) genlari uchun tizimli genlarni o'z ichiga oladi. Bunga 21gidroksilaza sintezini kodlovchi genlar kiradi. Shunday qilib, 3-sinf HLA gen mahsulotlari hujayra membranasida ifodalanmaydi, lekin erkin holatda bo'ladi.

Inson to'qimalarining HLA-antigenik tarkibi allelik, lokuslarning har biriga tegishli genlar bilan belgilanadi, ya'ni. bitta xromosoma har bir lokusning faqat bitta geniga ega bo'lishi mumkin.

Asosiy genetik naqshlarga ko'ra, har bir shaxs tashuvchidir har bir lokusning ikkitadan ko'p bo'lmagan alleli va sublokuslar (juftlashgan autosomal xromosomalarning har birida bittadan). Gaplotip (bitta xromosomadagi allellar to'plami) HLA sublokuslarining har birining bittadan allelini o'z ichiga oladi. Shu bilan birga, agar shaxs HLA kompleksining barcha allellari uchun heterozigot bo'lsa, terish paytida unda o'n ikkitadan ko'p bo'lmagan HLA antijeni aniqlanmaydi (A, B, C, DR, DQ, DP - sublokuslar). Agar individ ba'zi antijenler uchun homozigot bo'lsa, unda kamroq miqdordagi antigenlar aniqlanadi, ammo bu raqam 6 dan kam bo'lishi mumkin emas.

Agar terilgan mavzuda HLA antijenlarining maksimal soni bo'lsa, bu "to'liq uy" (antigenlarning to'liq uyi) deb ataladi.

HLA genlarining irsiyati kodominant turiga ko'ra sodir bo'ladi, bunda nasl ichida nasl paydo bo'ladi.

HLA antijenlariga eng boy limfotsitlardir. Shuning uchun bu antijenlarni aniqlash limfotsitlarda amalga oshiriladi. ( Limfotsitlarni periferik qondan qanday ajratish kerakligini eslang).

HLA-A, -B, -C antijenlarining molekulalari limfotsitlar yuzasida oqsillarning taxminan 1% ni tashkil qiladi, bu taxminan 7 ming molekulaga teng.

Immunologiyadagi eng muhim yutuqlardan biri MHC ning sutemizuvchilar va odamlarda immunitet reaktsiyasini tartibga solishda o'ynagan markaziy rolining ochilishi bo'ldi. Qat'iy nazorat ostida o'tkazilgan tajribalarda bir xil antigen turli xil genotipli organizmlarda turli balandlikdagi immun reaktsiyasini keltirib chiqarishi va aksincha, bir xil organizm turli antigenlarga nisbatan turli darajada reaktiv bo'lishi mumkinligi ko'rsatilgan. Ushbu o'ta o'ziga xos immunitet reaktsiyasini boshqaradigan genlar Ir-genlar (Immun javob genlari) deb ataladi. Ular inson HLA tizimining 2-sinf mintaqasida lokalizatsiya qilingan. Ir-gen nazorati limfotsitlarning -T tizimi orqali amalga oshiriladi.


Markaziy		uyali	o'zaro ta'sirlar			immunitetga ega	rad etasiz
o'zaro ta'sir		HLA molekulalari,		ifodalangan				yuzalar
antigen taqdim qiluvchi hujayralar		vakili		tan olish uchun		begona		antijenik
peptid va antigenni tanuvchi retseptor - TCR (T-hujayra retseptorlari)					T-limfotsitlar yuzasida
yordamchi. Da	bir vaqtning o'zida		tan olish		begona			davom etayapdi

o'z HLA antijenlarini tan olish.

T-limfotsitlar yordamchisi (CD4+) begona antigenni faqat MHC 2-sinf antijeni taqdim qiluvchi hujayralar sirt molekulalari bilan kompleksda taniydi.

Sitotoksik limfotsitlar (T-effektorlar, CD8+) antigenni tanib olish

masalan, maqsadli hujayraning I sinfidagi HLA molekulasi bilan birgalikda virusli tabiatga ega. Ekzogen antijenler II sinf HLA molekulalari bilan ifodalanadi,

endogen - I sinf molekulalari.

(Shunday qilib, chet elni tanib olish jarayoni o'z-o'zini HLA antigenlari bilan chegaralanadi. Bu "ikki marta tan olish" yoki "o'z-o'zini tanib olish" tushunchasi).

HLA tizimining muhim roli shundaki, u komplement faollashuvining klassik (C2 va C4) va alternativ (Bf) yo'llarida ishtirok etadigan komplement omillari sintezini nazorat qiladi. Ushbu komplement komponentlarining genetik jihatdan aniqlangan etishmasligi yuqumli va otoimmün kasalliklarga moyil bo'lishi mumkin.

HLA-tiplashning amaliy ahamiyati. Yuqori polimorfizm HLA tizimini populyatsiya genetik tadqiqotlarida va kasalliklarga irsiy moyillikni o'rganishda ajoyib markerga aylantiradi, lekin shu bilan birga organ va to'qimalarni transplantatsiya qilishda donor-resipient juftlarini tanlashda muammolarni keltirib chiqaradi.

Dunyoning ko'plab mamlakatlarida o'tkazilgan populyatsiya tadqiqotlari turli populyatsiyalarda HLA antigenlarining tarqalishidagi xarakterli farqlarni aniqladi. HLA-ning tarqalish xususiyatlari

antijenler turli populyatsiyalarning tuzilishi, kelib chiqishi va evolyutsiyasini o'rganish uchun genetik tadqiqotlarda qo'llaniladi. Masalan, janubiy kavkazoidlarga mansub gruzin populyatsiyasi HLA genetik profilining yunon, bolgar va ispan populyatsiyalari bilan o'xshash xususiyatlariga ega, bu umumiy kelib chiqishini ko'rsatadi.

HLA antijenlarini tiplash sud-tibbiyot amaliyotida otalikni yoki qarindoshlikni istisno qilish yoki o'rnatish uchun keng qo'llaniladi.

Ayrim kasalliklarning genotipda u yoki bu HLA antijeni mavjudligi bilan bog'lanishiga e'tibor bering. Buning sababi, HLA genetik asosni o'rganish uchun keng qo'llaniladi kasallikka moyillik. Agar ilgari, masalan, ko'p skleroz kasalligi irsiy asosga ega deb taxmin qilinmagan bo'lsa, endi HLA tizimi bilan bog'liqlikni o'rganish tufayli irsiy moyillik haqiqati qat'iy tasdiqlandi. Foydalanish


	HLA tizimi, ba'zi kasalliklar uchun, meros usuli ham aniqlanadi.
Masalan,	ankilozan		spondilit		autosomal dominant		meros olish,
gemokromatoz va konjenital adrenal giperplaziya - autosomal retsessiv. Katta rahmat
	uyushmalar	ankilozan		spondilit		HLA-B27 antijeni, HLA turi

ushbu kasallikning erta va noaniq holatlarini tashxislashda qo'llaniladi. Insulinga bog'liq diabetning genetik belgilari aniqlangan.

AMALIY ISH

Donorlarda HLA antigenlarini aniqlash

To'qima antijenlarini tiplash 50 yoki undan ortiq antileykotsit zardobidan (homilalik leykotsitlar bilan 10 dan 80% gacha ijobiy reaktsiya beruvchi ko'p tug'ilgan ayollar zardobida yoki immunizatsiya qilingan ko'ngillilar sarumidan) iborat sarumlar to'plami yordamida amalga oshiriladi.

inson	leykotsitlarni o'z ichiga oladi			ma'lum SD antijenlari.		Sarumlar
davrida erining HLA antijeni bilan tabiiy immunizatsiya natijasida ko'p tug'ilgan ayollar
homiladorlik, ba'zi hollarda etarlicha yuqori titrda HLA ga antikorlarni o'z ichiga oladi.).
Serologik jihatdan		antijenler		gistologik muvofiqlik		aniqlash
limfotsitotoksik		test (ingliz tili)	limfotsitotoksisite testi).				chaqirdi
mikro limfotsitotoksik			foydalanish		sahnalashtirish		mikro hajm
ingredientlar.

Uning printsipi tekshirilayotgan odamning limfotsitlari yuzasida HLA molekulalarining o'ziga xos anti-HLA antikorlari va komplement bilan o'zaro ta'siriga asoslanadi, bu hujayra o'limiga olib keladi. Hujayra o'limi hayotiy bo'yoqlar bilan bo'yalgandan keyin an'anaviy yorug'lik mikroskopiyasi bilan aniqlanadi.

Limfotsitlar suspenziyalari maxsus antigenga (HLA-B8, HLA-B27 va boshqalar) antizarum bilan aralashtiriladi, 25 C da 1 soat inkubatsiya qilinadi, komplement qo'shiladi va yana 2 soat davomida 37 C da inkubatsiya qilinadi, so'ngra tripan ko'k yoki eozin qo'shiladi. Agar limfotsitlarda qon zardobidagi antikorlarga mos keladigan antigen mavjud bo'lsa, antikorlar komplement ishtirokida leykotsitlar membranasiga zarar etkazadi, bo'yoq ularning sitoplazmasiga kiradi va ular ko'k yoki qizil rangga bo'yaladi (agar eozin ishlatilgan bo'lsa).

HLA turi bilan qanday hujayralar bo'yaladi?

Terish natijalariga ko'ra, donor va retsipientning moslik darajasi va ular o'rtasida organ yoki to'qimalarni transplantatsiya qilish imkoniyati belgilanadi. Donor va qabul qiluvchi eritrotsitlar antijeni ABO va Rh, HLA tizimining leykotsit antijeni jihatidan mos kelishi kerak. Biroq, amalda to'liq mos keladigan donor va qabul qiluvchini topish qiyin. Tanlov eng mos dono tanlashga qisqartiriladi. Transplantatsiya qilish mumkin

HLA antijenlaridan biri uchun mos kelmasligi, ammo sezilarli immunosupressiya fonida. Donor va retsipiyent o'rtasidagi gistokompozitsiya antijenlarining optimal nisbatini tanlash greftning umrini sezilarli darajada uzaytiradi.

Darsda leykotsitlarni terish uchun HLA plitalari namoyish etiladi. Periferik qon hujayralaridan limfotsitlarning sof suspenziyasini qanday olish mumkinligini eslang. Reaksiya paytida quduqlarning tarkibini quritishdan qanday himoya qilish haqida o'ylab ko'ring? HLA tiplash uchun sarumlar qanday olinadi?

Hozirgi vaqtda komplementni fiksatsiya qiluvchi monoklonal antikorlar (MAT) komplementlarni yozish uchun ishlatilishi mumkin. Ular mikrolimfotsitotoksisite testida ham, immunofluoresans testida ham qo'llaniladi. Reaksiyani hisobga olish ham lyuminesans mikroskop, ham oqim sitometri yordamida mumkin.

		zamonaviy usul		HLA genlarini DNK tiplashini aniqlash. U
polimeraza zanjiri reaktsiyasi (PCR) va molekulyar gibridlanishning turli xil variantlariga asoslangan.
	bu usullar		ichida yotadi	zarur narsalarni to'plash	muhim tahlil
miqdorlar			uning polimerizatsiyasi va foydalanishda, qo'shimcha problar
DNKning tahlil qilingan bo'limlari. Bundan tashqari, DNKni yozishning afzalliklaridan biri shundaki, unday emas
hayotiy limfotsitlar mavjudligi talab qilinadi va har qanday hujayralarning DNKsi ishlatiladi. Lekin
DNK yillar yoki o'n yillar davomida saqlanishi mumkin. Reaksiya uchun zarur					qimmat

oligonukleotid problari, primerlar.

Molekulyar genetik usul - DNKni tiplashdan foydalanish HLA-A, B, C, DR, DQ, DP tizimining ilgari ma'lum bo'lgan genetik lokuslari polimorfizmi haqidagi tushunchani sezilarli darajada kengaytirish imkonini berdi. Bundan tashqari, yangi genlar, xususan, TAP, DM, LMP va boshqalar kashf qilindi. HLA sinf I - E, F, G, H genlari kashf etilgan, ammo ularning mahsulotlarining vazifasi hali ham aniq emas. 1998 yil dekabr holatiga ko'ra HLA kompleks genlarining aniqlangan allellari soni 942 tani tashkil etdi. 2000 yil 31 dekabr holatiga ko'ra molekulyar genetik DNK tiplash yo'li bilan 1349 ta allel aniqlandi va ularni aniqlash o'sishda davom etmoqda.

YANGI HLA NOMENKLATURA. Yuqorida aytib o'tilganidek, HLA 1 sinf molekulalari a- va b-zanjirlardan iborat. Va faqat polimorfikdir a-chain.pKodlovchi genlarning allel variantlari yangi nomenklaturada to'rt xonali nom oldi (masalan, ilgari qo'llanilgan HLA-A2 belgisi o'rniga HLA-A0201 va ushbu antigenning 12 (!) yangi subtiplari (yangi allel variantlari) ) molekulyar biologiya usullari bilan aniqlangan bo'lib, ular A0201, A0202, A0203, ... dan A0212 gacha nom oldilar. HLA-B27 9 ta allel o'ziga xoslik variantiga ega va ulardan faqat ba'zilari ankilozan spondilit bilan bog'liq (bu, albatta, ularning prognostik qiymatini oshiradi).

Allogenik buyrak transplantatsiyasi samaradorligi (molekulyar genetika asosida donor tanlashga o'tgan transplantatsiya markazlarida yillik omon qolish natijalariga ko'ra)

organ donatsiyasi bo'yicha muvofiqlashtiruvchi markaz va Immunologiya instituti.

So'nggi 2-3 yil ichida allogenik, "bog'liq bo'lmagan" suyak iligi transplantatsiyasi bo'yicha milliy (birinchi navbatda AQShda) va xalqaro dasturlar davomida olingan yanada ta'sirli ma'lumotlar. Donor-resipient juftlarini tanlashning -DNK tiplashiga o'tishi va HLA-genotipli donorlar bankini, shu jumladan 1,5 million kishini tashkil etish tufayli transplantatsiya qilingan suyak iligining yillik omon qolish darajasi 10-20 foizga oshdi. 70-80% (!). O'z navbatida, bu olib keldi suyak iligi transplantatsiyasi soni 1993 yildan 1997 yilgacha Qo'shma Shtatlardagi bog'liq bo'lmagan donorlardan (hozirda eng ko'p genotipli donorlar va qabul qiluvchilarga ega). 8 baravardan ko'proq oshdi. Ajoyib

Bir-biriga bog'liq bo'lmagan suyak iligi transplantatsiyasining ta'siri faqat HLA-ga to'liq mos keluvchi donor-resipient juftlarini DNK terish orqali tanlash orqali erishiladi.

Quyida akademik R.V.Petrovning “Men yoki men emas: Immunologik mobillar” kitobidan parcha keltirilgan. M., 1983. - 272 b.

“... 1930 yilda Nobel mukofotini olgan Karl Landshtayner ushbu mavzu bo'yicha o'zining tantanali ma'ruzasida inson to'qimalari hujayralarida doimo yangi antijenlarning kashf etilishini aytdi.

nazariy qiziqish. U boshqa amaliy ilovalar qatorida sud-tibbiyot amaliyotini ham topdi.

Quyidagi vaziyatni tasavvur qiling: qon dog'ining kimligini aniqlash kerak. Bu kimning qoni - odammi yoki hayvonmi? Bu holat ko'pincha sud tibbiyoti bilan bog'liqligini tushuntirishga hojat yo'q. Va muammoni hal qilish ko'pincha tergovning asosiy savollariga javob bo'ladi. Bunga javob berishning yagona yo'li - immun zardoblari yordamida. Hech qanday holatda

boshqa ko'rsatkichlar odamning qonini va, masalan, itni ajratish mumkin emas. Mikroskopik yoki biokimyoviy tadqiqot usullari kuchsizdir.

Sud-tibbiyot shifokorlari o'z arsenalida turli xil o'ziga xoslikdagi immun zardoblar to'plamiga ega: odam, ot, tovuq, it, sigir, mushuk va boshqalar oqsillariga qarshi. O'rganilayotgan joy yuviladi, so'ngra yog'ingarchilik reaktsiyalari qo'yiladi. Bunday holda, immun sarumlarning butun majmuasi ishlatiladi. Qaysi sarum yog'ingarchilikni keltirib chiqaradi, hayvon yoki odamning turi o'rganilayotgan joyning qoniga tegishli.

Aytaylik, sud-tibbiyot olimi: “Pichoq odam qoni bilan bo‘yalgan” degan xulosaga keldi. Qotillikda gumonlanuvchi esa: “Ha. Lekin bu mening qonim. Yaqinda men bu pichoq bilan barmog'imni kesib tashladim. Keyin imtihon davom etadi. Kriminologlar stolida qon guruhlari va HLA antijenlariga qarshi antiserumlar paydo bo'ladi. Va immunologiya yana aniq javob beradi: qon AB guruhiga tegishli, M faktori, Rh-salbiy, gistologik moslashuv antigenlari va boshqalar. Vaziyat yakuniy

tushuntirib berdi. Olingan xarakteristika shubhali qonning antijenik xususiyatlariga to'liq mos keladi. Shuning uchun u haqiqatni aytdi, bu uning qoni.

Keling, katta axloqiy mazmunga ega bo'lgan yana bir holatga to'xtalib o'tamiz. Tasavvur qiling-a, urush yoki boshqa falokat ota-onalarni farzandlaridan ajratdi. Bolalar ism va familiyalarini yo'qotdilar. Farzandingizni boshqalar orasida topib bo'lmaydimi? Axir, eritrotsitlar antijenleri va HLA meros qilib olinadi. Va agar ota va onaning omili bo'lmasa, bolada ham bo'lishi mumkin emas. Aksincha, agar ikkala ota-ona ham A turiga tegishli bo'lsa, u holda bolada B yoki AB qon guruhi bo'lishi mumkin emas. Xuddi shu narsa HLA antijeni uchun ham amal qiladi. Va juda yuqori darajadagi ishonch bilan."

Nikolay II ning qirollik oilasi a'zolarining qoldiqlarining haqiqiyligini aniqlash DNK tiplash yordamida shu tarzda amalga oshirildi.

masalan, Angliyada otalikni aniqlash masalalari ayniqsa jiddiydir. Ammo u erda ko'pincha urush bilan bog'liq emas. Otalik to'g'risidagi qat'iy qonunlar merosxo'rlar va kapitallarning meros huquqlari, unvonlar, huquqlar, imtiyozlar to'g'risidagi qat'iy qonunlar bilan izohlanadi.

Tasavvur qiling-a, xo'jayin o'z xotinidan bo'lmagan yigitni merosxo'ri deb e'lon qiladi. Keyin yigitning o'g'li ekanligini isbotlash kerak bo'lishi mumkin. Yoki to'satdan o'zini noqonuniy o'g'li va shuning uchun millionerning merosxo'ri deb e'lon qiladigan janob paydo bo'ladi. To‘g‘ri bo‘lishi mumkin, lekin bu janob tovlamachidir. Savol ota-onalar va bolalarning antijenlarini tahlil qilish orqali hal qilinadi.

HLA antijenlarining tarqalishi turli millatlarning vakillarida har xil bo'lib chiqdi. 1966 yildan boshlab JSST tashabbusi bilan to'qimalarning moslashuvi antijenlari tuzilishini jadal o'rganish dunyoning barcha mamlakatlarida amalga oshirildi. Tez orada dunyo xaritasi immunologik ierogliflar bilan qoplandi, unda antijenler qayerda va qanday kombinatsiyada topilgan.

HLA. Endi, ehtimol, Tor Xeyerdal singari, aholining Janubiy Amerikadan Polineziya orollariga ko'chishini isbotlash uchun qamish qayiqda ekspeditsiyani jihozlashning hojati yo'q. HLA antigenlarining tarqalishining zamonaviy atlasiga qarash va bu ikkala geografik mintaqada ham umumiy genetik belgilar mavjudligini ishonch bilan aytish kifoya.

Klassik HLA polimorfizmi - serologik va hujayra vositachiligida aniqlangan antijenler

Xromosoma gibridizatsiyasi MHC tizimi odamning 6-autosomal xromosomasining qisqa qo'lida, sichqonlarda esa 17-xromosomada joylashganligini aniqladi.

Guruch. 1. 6-xromosomaning sxematik tasviri.

Asosiy gistomoslashuv kompleksi DNKning sezilarli qismini egallaydi, jumladan 4 * 106 tagacha tayanch juft yoki 50 ga yaqin gen. Kompleksning asosiy xususiyati sezilarli poligenlik (oqsil mahsulotlari tuzilish jihatidan o'xshash va bir xil funktsiyalarni bajaradigan bir nechta allel bo'lmagan chambarchas bog'liq genlarning mavjudligi) va aniq polimorfizm - bir xil genning ko'plab allel shakllarining mavjudligi. Kompleksning barcha genlari kodominant tarzda meros bo'lib o'tadi.

Poligenlik va polimorfizm (tarkibiy o'zgaruvchanlik) ma'lum turdagi individlarning antigen individualligini belgilaydi.

Barcha MHC genlari uch guruhga bo'lingan. Har bir guruh uchta MHC sinflaridan birining (I, II va III) polipeptidlari sintezini boshqaruvchi genlarni o'z ichiga oladi (3.5-rasm). Birinchi ikki sinf molekulalari o'rtasida sezilarli strukturaviy farqlar mavjud, ammo shu bilan birga, strukturaning umumiy rejasiga ko'ra, ularning barchasi bir xildir. Shu bilan birga, bir tomondan III sinf gen mahsuloti va ikkinchi tomondan I va II sinf gen mahsulotlari o'rtasida funktsional yoki strukturaviy o'xshashlik topilmadi. 20 dan ortiq III sinf genlari guruhi odatda funktsional jihatdan ajratilgan - bu genlarning ba'zilari, masalan, komplement tizimining oqsillarini (C4, C2, omil B) yoki antigenni qayta ishlashda ishtirok etadigan molekulalarni kodlaydi.

Sichqoncha MHC molekulalarining kompleksini kodlovchi genlarning lokalizatsiya maydoni H-2, odamlar uchun - HLA sifatida belgilanadi.

HLA-A, HLA-B va HLA-C xromosoma lokuslari bo'lib, ularning genlari inson MHC I sinfidagi "klassik" molekulalarning (antijenler) sintezini nazorat qiladi va og'ir zanjirni (alfa zanjiri) kodlaydi. Ushbu lokuslar hududi 1500 kb dan uzunroq hududni egallaydi.

II toifadagi inson MHC molekulalarining (antigenlari) sintezi HLA-D mintaqasining genlari tomonidan boshqariladi, ular alfa-ning kamida oltita variantini va beta zanjirlarining o'nta variantini kodlaydi (3.5-rasm). Bu genlar uchta HLA-DP, HLA-DQ va HLA-DR lokuslarini egallaydi. II sinf molekulalarining aksariyati ularning ifodalanish mahsulotlariga tegishli.

Bundan tashqari, HLA-D hududi HLA-LMP va HLA-TAP genlarini o'z ichiga oladi. Ushbu genlar tomonidan boshqariladigan kichik molekulyar og'irlikdagi oqsillar T hujayralariga taqdim etish uchun xorijiy antigenni tayyorlashda ishtirok etadi.

Inson HLA-A, HLA-B va HLA-C lokuslari genlari "klassik" MHC I sinf molekulalarining og'ir zanjirini (alfa zanjiri) kodlaydi. Bundan tashqari, ushbu lokuslardan tashqarida "klassik bo'lmagan" MHC I sinf molekulalarini kodlaydigan va HLA-X HLA-F, HLA-E, HLA-J, HLA-H, HLA kabi HLA lokuslarida joylashgan ko'plab qo'shimcha genlar topilgan. -G, HLA-F.

Asosiy gistomoslashuv kompleksining molekulalari.

MHC molekulalarining fazoviy tashkil etilishi rentgen nurlari difraksion tahlili bilan aniqlangan:

I sinf MHC molekulalari (HLA allel variantlari: HLA-A, HLA-B, HLA-C) hujayra yuzasida ifodalanadi va bitta domenga kovalent bo'lmagan bitta og'ir alfa zanjiridan (45 kDa) iborat heterodimerdir. beta2-mikroglobulin (12 kDa), bu qon zardobida erkin shaklda ham mavjud bo'lib, ular klassik transplantatsiya antijeni deb ataladi.

Og'ir zanjir hujayradan tashqari qismdan (uchta domenni tashkil qiladi: alfa1, alfa2 va alfa3 domenlari), transmembran segmentidan va sitoplazmatik quyruq domenidan iborat. Har bir hujayradan tashqari domen taxminan 90 ta aminokislota qoldiqlarini o'z ichiga oladi va ular birgalikda papain bilan ishlov berish orqali hujayra yuzasidan ajratilishi mumkin.

Alfa2 va alfa3 domenlarining har biri mos ravishda 63 va 68 aminokislota qoldiqlarini bog'laydigan bitta intrazanjir disulfid aloqasiga ega.

Alfa3 domeni immunoglobulin C domenlari bilan aminokislotalar ketma-ketligi bo'yicha homologdir va alfa3 domenining konformatsiyasi immunoglobulin domenlarining katlanmış tuzilishiga o'xshaydi.

Beta2-mikroglobulin (beta2-m) barcha MHC sinf I molekulalarini ifodalash uchun zarur bo'lib, o'zgarmas ketma-ketlikka ega, ammo sichqonlarda u 85-pozitsiyada bitta aminokislota almashtirishda farq qiluvchi ikki shaklda uchraydi. immunoglobulinlarning C-domeniga tuzilishi. Beta2-mikroglobulin, shuningdek, noklassik bo'lmagan I sinf molekulalari bilan, masalan, CD1 gen mahsulotlari bilan kovalent bo'lmagan o'zaro ta'sir o'tkazishga qodir.

Turlarga va haplotipga qarab, I sinf MHC og'ir zanjirlarining hujayradan tashqari qismi turli darajada glikozillanadi.

MHC I sinfining transmembran segmenti asosan hidrofobik aminokislotalarning 25 ta qoldig'idan iborat bo'lib, lipid ikki qavatini qamrab oladi, ehtimol alfa-spiral konformatsiyasida.

I sinf molekulalarining asosiy xususiyati - peptidlarni (antijenlarni) bog'lash va ularni T hujayralari uchun immunogen shaklda taqdim etish - alfa1 va alfa2 domenlariga bog'liq. Ushbu domenlar muhim alfa-spiral hududlarga ega bo'lib, ular bir-biri bilan o'zaro ta'sirlashganda, qayta ishlangan antijen uchun bog'lovchi joy bo'lib xizmat qiladigan cho'zilgan bo'shliqni (tirik) hosil qiladi. Alfa1 va alfa2 domenlari bilan hosil bo'lgan antigen kompleksi uning immunogenligini va antigenni tan oladigan T-hujayra retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilish qobiliyatini aniqlaydi.

I sinfga A antijeni, AB antijeni va AC antijeni kiradi.

I sinf antijenlari barcha yadroli hujayralar va trombotsitlar yuzasida mavjud.

II sinf MHC molekulalari kovalent bog'lanmagan og'ir alfa va engil beta zanjirlaridan qurilgan heterodimerlardir.

Bir qator faktlar alfa va beta zanjirlarining umumiy tuzilishi jihatidan yaqin o'xshashligini ko'rsatadi. Zanjirlarning har birining hujayradan tashqari qismi ikkita domenga (mos ravishda alfa1, alfa2 va beta1, beta2) katlanmış va qisqa peptid orqali transmembran segmentiga (uzunligi taxminan 30 aminokislota qoldig'i) bog'langan. Transmembran segmenti taxminan 10-15 qoldiqni o'z ichiga olgan sitoplazmatik domenga o'tadi.

II sinf MHC molekulalarining antigen bilan bog'lanish hududi I sinf molekulalariga o'xshash o'zaro ta'sir qiluvchi zanjirlarning alfa-spiral hududlari tomonidan hosil bo'ladi, ammo bitta muhim farq bilan: II sinf MHC molekulalarining antigenni bog'lash bo'shlig'i ikkita domen tomonidan hosil bo'lmaydi. alfa zanjiri, lekin turli zanjirlarning ikkita domenlari - alfa1 va beta1 domenlari.

MHC molekulalarining ikkita sinfi o'rtasidagi umumiy tizimli o'xshashlik aniq. Bu butun molekulaning fazoviy tashkil etilishining bir xilligi, domenlar soni (to'rtta), antigenni bog'lash joyining konformatsion tuzilishi.

II sinf molekulalarining tuzilishida I sinf molekulalariga qaraganda antigen bog'lovchi bo'shliq ochiqroq bo'ladi, shuning uchun unga uzoqroq peptidlar sig'ishi mumkin.

II sinf MHC (HLA) antijenlarining eng muhim vazifasi immun javob vaqtida T-limfotsitlar va makrofaglar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni ta'minlashdir. T-yordamchilari begona antigenni makrofaglar tomonidan qayta ishlanganidan keyin, HLA II sinf antigenlari bilan birlashgandan keyin va bu kompleksning makrofag yuzasida paydo bo'lishidan keyin taniydilar.

II sinf antigenlari B limfotsitlar, faollashgan T limfotsitlar, monositlar, makrofaglar va dendritik hujayralar yuzasida mavjud.

MHC II sinf genlari membrana bilan bog'langan transmembran peptidlarni (glikoproteinlar) kodlaydi. II sinf gisto-moslashuv antijenlarining molekulalari (DR, DP, DQ), shuningdek I sinf, HLA genlari tomonidan kodlangan og'ir alfa zanjiri (33 kDa) va engil beta zanjiri (26 kDa) dan iborat heterodimerik oqsillardir. murakkab. Ikkala zanjir ham ikkita domenni hosil qiladi: alfa1 va alfa2, shuningdek beta1 va beta2.

II sinf MHC mahsulotlari birinchi navbatda B-limfotsitlar va makrofaglar bilan bog'lanadi va T-yordamchilar uchun tanib olish tuzilmalari bo'lib xizmat qiladi.

MHC gen guruhi ichida joylashgan yoki ular bilan chambarchas bog'langan MHC III sinf genlari bir nechta komplement komponentlarini nazorat qiladi: C4 va C2, shuningdek, hujayra yuzasida emas, balki qon plazmasida joylashgan B omil. Va MHC sinf I va II sinf molekulalaridan farqli o'laroq, ular immunitet reaktsiyasini boshqarishda ishtirok etmaydi.

MHC IV klassi atamasi MHC bilan bog'langan ma'lum lokuslarni tavsiflash uchun ishlatiladi.

MHC I va II sinf molekulalarining turli xil hujayralardagi ifodasini o'rganish II sinf molekulalariga nisbatan I sinf molekulalarining to'qimalarda kengroq tarqalishini aniqladi. I sinf molekulalari deyarli barcha o‘rganilayotgan hujayralarda ifodalangan bo‘lsa, II sinf molekulalari asosan immunokompetent hujayralarda yoki immun javobini shakllantirishda nisbatan nospesifik ishtirok etuvchi hujayralarda, masalan, epiteliya hujayralarida ifodalanadi.

Jadvalda. 1 sichqonlar va odamlarda MHC molekulalarining to'qimalarda taqsimlanishi tabiati to'g'risidagi ma'lumotlarni taqdim etadi.

tab. 1 Sichqonlar va odamlarda MHC I va II sinf molekulalarining to'qimalarda taqsimlanishi

hujayra turi	H-2 murakkab sichqonlar		inson HLA kompleksi
hujayra turi	I sinf	II sinf	I sinf	II sinf


timositlar
makrofaglar
Granulotsitlar
Retikulotsitlar
qizil qon hujayralari
trombotsitlar
fibroblastlar
epiteliya hujayralari
epidermal hujayralar


yurak mushagi
Skelet mushaklari

Plasenta
spermatozoidalar
Ootsitlar
trofoblast
Blastositlar
Embrion to'qimasi

I sinf molekulalarining deyarli barcha hujayra turlarida namoyon bo'lishi bu molekulalarning allogen greftni rad etishdagi dominant roli bilan bog'liq. II sinf molekulalari to'qimalarni rad etish jarayonida kamroq faoldir. I va II toifadagi MHC molekulalarining ba'zi immunitet reaktsiyalarida ishtirok etish darajasi bo'yicha qiyosiy ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, MHC ning ba'zi xususiyatlari ko'proq sinflardan biri bilan bog'liq, boshqalari esa ikkala sinfga xos xususiyatdir (2-jadval).

Tab. 2 MHC sinf I va II molekulalarining ayrim immun javoblarida ishtiroki

Charlz B. Duradgor

Jismoniy shaxslarda tur ichidagi farqlarni ta'minlovchi antijenler alloantigenlar sifatida belgilanadi va ular allogen to'qimalarning transplantatsiyasini rad etish jarayoniga kiritilganda, ular to'qimalarning mosligi (gistomoslashuv) antigenlari deb nomlanadi. Evolyutsiya bir-biriga chambarchas bog'liq bo'lgan gistologik moslashuv genlarining yagona hududini aniqladi, ularning hujayra yuzasidagi mahsulotlari allotransplantatsiya uchun kuchli to'siqni ta'minlaydi. "Asosiy gistomoslashuv antijenleri" (asosiy gist moslashuv antijenleri) va "asosiy gistomoslashuvchanlik gen kompleksi" (MHC) (asosiy gist moslashuv gen kompleksi) atamalari mos ravishda ushbu xromosoma hududining gen mahsulotlari va genlariga tegishli. Ko'p sonli kichik histo-moslashuv antijenleri, aksincha, genomning bir nechta hududlari tomonidan kodlangan. Ular turli funktsiyalarni bajaradigan molekulalar orasidagi zaifroq alloantigenik farqlarga mos keladi. MHC determinantlarini tashuvchi tuzilmalar hujayra va to'qimalarning differentsiatsiyasi paytida immunitet va o'zini o'zi tan olishda muhim rol o'ynaydi. Immunitet reaktsiyasining MHC-nazorati haqidagi ma'lumotlar hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda, immun javob genlari sichqonlarda (H-2), kalamushlarda (RT1), gvineya cho'chqalarida (GPLA) MHC-ning xaritasida olingan. Odamlarda MHC HLA deb ataladi. HLA qisqartmasining alohida harflari turli xil ma'nolarga ega va xalqaro kelishuv bilan HLA insonning MHC kompleksini belgilashga xizmat qiladi.

MHC haqida bir qancha umumlashmalar qilish mumkin. Birinchidan, kichik mintaqada (2 santimetrdan kam) MHC gen mahsulotining uchta sinfini kodlaydi. Deyarli barcha hujayralar tomonidan ifodalangan I sinf molekulalari bitta og'ir va bitta engil polipeptid zanjirini o'z ichiga oladi va uchta reduplikatsiyalangan lokuslarning mahsulotidir - HLA-A, HLA-B va HLA-C. Ekspressiyasi B-limfotsitlar, monotsitlar va faollashtirilgan T-limfotsitlar bilan chegaralangan II sinf molekulalari teng bo'lmagan o'lchamdagi ikkita polipeptid zanjirini (? va?) o'z ichiga oladi va ular birgalikda HLA-D zonasi deb ataladigan bir nechta chambarchas bog'langan genlarning mahsulotidir. . III sinf molekulalari C4, C2 va Bf komplement komponentlaridir. Ikkinchidan, I va II sinf molekulalari psevdoantigen bilan kompleks hosil qiladi yoki gistomoslashuv antijeni va psevdoantigen antigen uchun mos retseptorga ega bo'lgan T-limfotsitlar tomonidan birgalikda tan olinadi. Immunitet reaktsiyasining boshida va effektor bosqichida o'zini va o'zini o'zi emasligini tanib olish bevosita I va II sinf molekulalari tomonidan boshqariladi. Uchinchidan, odamlarda bostiruvchi T-limfotsitlar ishtirokidagi hujayralararo o'zaro ta'sirlarda aniq cheklovlar yo'q, ammo HLA genlarining roli T-hujayralarining supressorlari faoliyatining ayrim namoyon bo'lishi uchun juda muhimdir. To'rtinchidan, MHC mintaqasida immunitet bilan bevosita bog'liq bo'lmagan, ammo skeletning o'sishi va rivojlanishi uchun muhim bo'lgan ferment tizimlari uchun genlar mavjud. 6-xromosomaning qisqa qo'lida ma'lum bo'lgan HLA lokuslari rasmda ko'rsatilgan. 63-1.

HLA tizimining joylashuvi. I sinf antigenlari HLA I sinf antigenlari serologik yo’l bilan odam zardobidan, asosan, ko’p tug’ilgan ayollardan va kamroq darajada monoklonal antikorlardan foydalangan holda aniqlanadi. I sinf antijenlari ko'plab tana to'qimalarida, shu jumladan B hujayralarida, T hujayralarida va trombotsitlarda turli xil zichlikda mavjud, ammo etuk qizil qon hujayralarida emas. Serologik jihatdan aniqlanishi mumkin bo'lgan o'ziga xosliklar soni juda katta va HLA tizimi ma'lum bo'lgan inson genetik tizimlarining eng polimorfikidir. HLA kompleksi ichida serologik jihatdan aniqlanadigan HLA I sinf antigenlari uchun uchta lokus aniq belgilangan. Har bir 1-sinf antijeni 2-mikroglobulin subunitini (mol. ogʻirligi 11500) va antigenik oʻziga xoslikka ega boʻlgan ogʻir zanjirni (mol. ogʻirligi 44000) oʻz ichiga oladi (63-2-rasm). 70 ta aniq aniqlangan A va B o'ziga xosliklari va sakkizta C lokusu o'ziga xosliklari mavjud.HLA belgisi odatda asosiy gistomoslashuv kompleksi antijenlarini nomlashda qo'llaniladi, ammo kontekst ruxsat berganda, o'tkazib yuborilishi mumkin. JSST tomonidan noaniq tarzda tasniflangan antijenler lokus nomidan keyin w belgisi bilan belgilanadi. Lokus belgisidan keyingi raqam antigenning o'z nomi sifatida xizmat qiladi. Afrika, Osiyo va Okeaniya populyatsiyalarining HLA antijenlari hozircha yaxshi aniqlanmagan, garchi ular G'arbiy Evropadagi odamlarga xos bo'lgan umumiy antijenlarni o'z ichiga oladi. HLA antijenlarining tarqalishi turli irqiy guruhlarda har xil bo'lib, ular kasalliklar va migratsiya jarayonlarini o'rganishda antropologik belgilar sifatida ishlatilishi mumkin.

Guruch. 63-1. 6-xromosomaning sxematik tasviri.

Qisqa qo'lning 21-hududida HLA zonasining lokalizatsiyasi ko'rsatilgan. HLA-A, HLA-B va HLA-C lokuslari I toifadagi og'ir zanjirlarni (44 000) kodlaydi, I sinf molekulalarining ?2-mikroglobulinli engil zanjiri (11500) esa 15-xromosomadagi gen tomonidan kodlanadi. HLA- D zonasi (II sinf) B-D hududida C4A, C4B, Bf va C2 komplement komponentlari uchun chambarchas bog'langan genlarga ega A, B va C lokuslariga nisbatan sentromerada joylashgan. Komplement genlarining tartibi aniqlanmagan. D-mintaqaning har bir II sinf molekulasi b- va b-zanjirlar orqali hosil bo'ladi. Ular hujayra yuzasida turli hududlarda (DP, DQ va DR) mavjud. Belgilar oldidagi raqam? va?, bu turdagi zanjirlar uchun turli genlar mavjudligini bildiradi, masalan, DR uchun uchta gen?-zanjirlari bor, shuning uchun ifodalangan molekulalar 1??, 2 ?? yoki 3??. DRw52(MT2) va DRw53(MT3) antigenlari 2? zanjirida, DR esa l? zanjirida joylashgan. DR polimorf emas, DQ antigen molekulalari ham ?- va ?-zanjirlarida (2?2?) polimorfdir. Boshqa DQ turlari (1?1?) cheklangan polimorfizmga ega. DP polimorfizmi?-zanjirlar bilan bog'liq. HLA hududining umumiy uzunligi taxminan 3 sm.

Xromosomalar juftlashganligi sababli, har bir odamda oltitagacha serologik aniqlanishi mumkin bo'lgan HLA-A, HLA-B va HLA-C antijenlari mavjud, har bir ota-onadan uchtadan. Ushbu to'plamlarning har biri haplotip sifatida belgilanadi va oddiy Mendel merosiga ko'ra, avlodlarning to'rtdan bir qismi bir xil haplotiplarga ega, yarmi umumiy haplotiplarning bir qismidir, qolgan chorak esa butunlay mos kelmaydi (63-3-rasm). Ushbu gen kompleksining transplantatsiya javobidagi rolining ahamiyati shundan dalolat beradiki, bir avlod avlodlari orasida gaplotip bo'yicha donor-resipient juftlarini tanlash buyrak transplantatsiyasida eng yaxshi natijalarni beradi - taxminan 85-90% uzoq. - muddatli omon qolish (221-bobga qarang).

II sinf antijenlari. HLA-D zonasi 6-xromosomaning qisqa qo'lidagi I sinf lokuslariga ulashgan (63-1-rasmga qarang). Bu hudud bir qator II sinf molekulalarini kodlaydi, ularning har birida ?-zanjir (ular aytadiki, massa 29000) va ?-zanjir (mol. massasi 34000) mavjud (63-2-rasmga qarang). Ushbu mintaqada, ayniqsa DR antijenlarida nomuvofiqlik, in vitro limfotsitlarning proliferativ javobini aniqlaydi. Aralash limfotsitar reaktsiya (MLR) aralash limfotsitlar madaniyatida (MLC) ko'payish darajasi bilan baholanadi va HLA-A, HLA-B va HLA-C antijenlari bir xil bo'lsa ham ijobiy bo'lishi mumkin (63-3-rasmga qarang). HLA-D antijenlari HLA-D uchun homozigotli standart stimulyator limfotsitlar yordamida aniqlanadi va bir tomonlama javob berish uchun rentgen nurlari yoki mitomisin C tomonidan inaktivatsiya qilinadi. Gomozigot tipli hujayralar yordamida aniqlangan 19 ta shunday antijen (HLA-Dwl-19) mavjud.

HLA-D ni serologik usullar bilan aniqlashga urinishlar birinchi navbatda B limfotsitlari, monotsitlar va faollashtirilgan T limfotsitlarining II sinf molekulalarida ifodalangan D ga bog'langan (DR) antigenlar seriyasini aniqlash imkonini berdi. Keyin turli nomlarni (MB, MT, DC, SB) olgan boshqa chambarchas bog'langan antijenik tizimlar tasvirlangan. Hozirgi vaqtda II sinf molekulalarining alohida guruhlarining identifikatsiyasi aniqlangan va tegishli ?- va ?-zanjirlarning genlari ajratilgan va ketma-ketlashtirilgan. II sinf gen xaritasi shaklda ko'rsatilgan. 63-1 genlar va molekulyar hududlarning minimal sonini aks ettiradi. II massali molekulada DR bo'lishi mumkin bo'lsa-da? ota-onalardan birining gaplotipidan va DR? - ikkinchisining (transkomplementatsiya), DP, DQ, DR mintaqalarining har biridan tashqarida kombinatorika kamdan-kam uchraydi, agar imkonsiz bo'lsa. DR molekulalari va ma'lum darajada DQ birlamchi MLR uchun stimul bo'lib xizmat qilishi mumkin. Ikkilamchi MLR limfotsitlar bilan astarlangan test (PLT) sifatida aniqlanadi va birlamchi javob uchun 6-7 kun o'rniga 24-36 soat davom etadi. DP alloantigenlari PLT stimulyatsiyasini qo'zg'atish qobiliyati tufayli topilgan, garchi ular birlamchi MLRni bermasa ham. B-limfotsitlar va faollashtirilgan T-limfotsitlar II sinf molekulalarining uchala to'plamini ham ifodalashiga qaramasdan, DQ antigenlari DP- va DR-musbat monositlarning 60-90% da ifodalanmaydi.

Guruch. 63-2. I va II sinf hujayra sirt molekulalarining sxematik tasviri.

I sinf molekulalari ikkita polipeptid zanjiridan iborat. Pirs bilan og'ir zanjir. og'irligi 44 000 plazma membranasidan o'tadi; uning tashqi hududi disulfid bog'lari orqali hosil bo'lgan uchta domendan (a1, a2 va a3) iborat. Mol bilan engil zanjir. massasi 11500 (?2-mikroglobulin, ?2mu) 15-xromosoma tomonidan kodlangan va og'ir zanjir bilan kovalent bo'lmagan bog'langan. I sinf molekulalari orasidagi aminokislotalar homologiyasi 80-85% ni tashkil qiladi, b1 va b2 hududlarida 50% gacha kamayadi, bu ehtimol alloantigenik polimorfizm hududlariga to'g'ri keladi. II sinf molekulalari kovalent bog'lanmagan ikkita polipstid zanjiri, pierli ?-zanjirdan hosil bo'ladi. massasi 34000 va mol massasi 29000 bo'lgan?-zanjirda disulfid bog'lari hosil bo'lgan ikkita domen mavjud (S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Kidnevdagi immunobiologiya / Ed. B. Brenner, F. Rektor. , Nyu-York: Samiders, 1985).

Guruch. 63-3. 6-xromosomaning HLA hududi: HLA haplotiplarining merosi. Bog'langan genlarning har bir xromosoma segmenti haplotip sifatida belgilanadi va har bir shaxs har bir ota-onadan bitta gaplotipni meros qilib oladi. Diagrammada ushbu faraziy shaxs uchun a va b haplotiplarining A, B va C antijenlari ko'rsatilgan; quyida gaplotiplarning belgilari matnga muvofiq ochib berilgan. Agar ab haplotipli erkak cd haplotipli ayolga uylansa, nasl faqat to'rt xil bo'lishi mumkin (HLA nuqtai nazaridan). Agar meioz paytida ota-onalardan biri rekombinatsiyaga uchrasa (singan chiziqlar bilan belgilangan), bu o'zgartirilgan gaplotipning shakllanishiga olib keladi. Bolalardagi o'zgartirilgan haplotiplarning chastotasi genetik xagdagi masofalar o'lchovi bo'lib xizmat qiladi (1% rekombinatsiya chastotasi == 1 cM; 63-1-rasmga qarang) (D. B. Carpenter. Kidney International, D)78. 14.283).

Molekulyar genetika. I va II sinf molekulalarining har bir polipeptid zanjiri antiserumlar yordamida aniqlangan "xususiy" antigen determinantga qo'shimcha ravishda bir nechta polimorf hududlarni o'z ichiga oladi. Hujayra vositachiligidagi limfoliz (CML) tahlili MLR ni qo'zg'atuvchi hujayralarni taqdim etmagan donorlarning maqsadli hujayralarini sinab ko'rish orqali MLRda ko'payadigan qotil T hujayralarining (TK) o'ziga xosligini o'lchaydi. Ushbu usul bilan aniqlangan antijenik tizimlar 1-sinfning "maxsus" antigenlari bilan yaqin, ammo to'liq bo'lmagan korrelyatsiyani ko'rsatadi.Sitotoksik hujayralarni klonlash HLA molekulalarida polimorf maqsadli determinantlar to'plamini aniqladi, ularning ba'zilarini immunizatsiya natijasida olingan alloantisera va monoklonal antikorlar yordamida aniqlab bo'lmaydi. sichqonlarning inson hujayralari. Ushbu reagentlarning ba'zilari "alohida" HLA determinantlarini aniqlash uchun ishlatilishi mumkin, boshqalari esa ko'proq "umumiy" (ba'zan supertiplash deb ataladi) determinantlarga mo'ljallangan. Bunday "umumiy" HLA-B antijenlari tizimidan biri ikkita allelga ega, Bw4 va Bw6. Aksariyat "xususiy" HLA-Blar Bw4 yoki Bw6 bilan bog'langan. Boshqa tizimlar HLA antijenlarining kichik guruhlari bilan bog'liq. Masalan, HLA-B musbat og'ir zanjirlarida B7, B27, Bw22 va B40 yoki B5, B15, B18 va Bw35 uchun umumiy bo'lgan qo'shimcha hududlar mavjud. HLA-A va HLA-B ning og'ir zanjirlari uchun umumiy joy bilan monoklonal antikorlarning reaktsiyasi shundan dalolat beradiki, bir-biriga o'xshash antigenik determinantlarning boshqa turlari mavjud. Ba'zi HLA molekulalarining aminokislotalar ketma-ketligi va pstid xaritalarini o'rganish shuni ko'rsatdiki, I sinf antijenlarining gipero'zgaruvchan hududlari tashqi b1 domenida (63-2-rasmga qarang) va b2 domenining qo'shni hududida to'plangan. II sinf molekulalarining o'zgaruvchan ketma-ketligi turli lokuslar uchun har xil. Shunisi e'tiborga loyiqki, I sinf a3-domen, II sinf a2-domen va II sinf b2-domen, shuningdek hujayralararo o'zaro ta'sirlarda ishtirok etadigan membrana molekulasi T8 (Leu 2) qismi (62-bobga qarang) muhim aminokislotalarni namoyish etadi. immunoglobulinlarning doimiy zonalari bilan ketma-ketlik homologiyasi. Bu immunologik tan olish funktsiyalarini bajaradigan gen mahsulotlari oilasining evolyutsion shakllanishi haqidagi farazni tasdiqlaydi. I va II sinf molekulalari uchun HLA genomik DNKni o'rganishda tipik ekson-intron ketma-ketligi topildi va har bir domenning signal peptidlari (5"), transmembran hidrofobik segment va sitoplazmatik segment uchun ekzonlar aniqlandi (3). "). Ko'pgina HLA zanjirlari uchun cDNK problari mavjud va cheklash fragmenti uzunligi polimorfizmi (RFLP) holatini baholash uchun fermentativ hazm qilishlardan foydalanish MLRda 11-sinf serologik tahlillari bilan bog'liq ma'lumotlarni taqdim etdi. Biroq, 1-sinf genlarining ko'pligi (20-30) RFLP tomonidan polimorfizmni baholashni qiyinlashtiradi. Bu genlarning ko'pchiligi ifodalanmaydi (psevdogenlar), garchi ba'zilari faqat faollashtirilgan T hujayralarida ifodalangan qo'shimcha I sinf lokuslariga mos kelishi mumkin; ularning vazifalari noma'lum. HLA-A va HLA-B lokuslari uchun maxsus testlarni ishlab chiqish bu juda murakkab muammoni tushunishga yordam beradi.

To'ldiruvchi (III sinf). C4, C2 va Bf uchta komplement komponentlari uchun tizimli genlar HLA-B-D zonasida mavjud (63-1-rasmga qarang). Bular C4A va C4B kodlovchi ikkita C4 lokusu bo'lib, dastlab mos ravishda Rodgers va Chido eritrotsitlar antijeni sifatida tasvirlangan. Bu antijenler aslida plazmadan C4 molekulalari tomonidan so'riladi. Komplementning boshqa komponentlari HLA bilan qattiq bog'lanishga ega emas. C2, Bf va C4 genlari o'rtasida hech qanday kesishuv tasvirlanmagan. Ularning barchasi HLA-B va HLA-DR o'rtasidagi uzunligi taxminan 100 kb bo'lgan qism bilan kodlangan. Ikkita C2 allellari, to'rtta Bf, ettita C4A va uchta C4B allellari mavjud, bundan tashqari, har bir lokusda jim QO allellari mavjud. Komplement gistotiplarining (komplotiplarining) istisno polimorfizmi bu tizimni genetik tadqiqotlar uchun mos qiladi.

63-1-jadval. Eng keng tarqalgan HLA haplotinlari

Jadvalda. 63-1-rasmda G'arbiy Evropa ajdodlari bo'lgan shaxslarda topilgan eng keng tarqalgan to'rtta gaplotip ko'rsatilgan. MLR natijalari ushbu haplotiplar uchun moslik uchun tanlangan qarindosh bo'lmagan shaxslarning salbiy bo'lishiga olib keladi, shu bilan birga reaktsiya odatda aloqador bo'lmagan shaxslar faqat HLA-DR va DQ muvofiqligi uchun mos keladigan bo'lsa paydo bo'ladi. Bunday bir xil umumiy gaplotiplar bitta ajdoddan o'zgarmagan holda kelib chiqishi mumkin.

6-xromosomaning boshqa genlari. Otosomal retsessiv xususiyat bo'lgan steroid 21-gidroksilaza etishmovchiligi tug'ma adrenal giperplaziya sindromini keltirib chiqaradi (325 va 333-boblar). Ushbu fermentning geni HLA-B-D hududida joylashgan. C4A geniga qo'shni 21-gidroksilaza geni C4A (C4AQO) bilan birga yuqorida aytib o'tilgan sindromdan aziyat chekadigan odamlarda o'chiriladi va HLA-B geni B 13 ning noyob Bw47 ga aylanishi bilan o'zgartirilishi mumkin, faqat o'zgartirilganlarda topiladi. gaplotiplar. Kech boshlangan HLA bilan bog'liq 21-gidroksilaza etishmovchiligidan farqli o'laroq, 21b-gidroksilaza etishmovchiligi bilan bog'liq konjenital adrenal giperplaziya HLA bilan bog'liq emas. Bir nechta oilaviy tadqiqotlar avtosomal retsessiv kasallik bo'lgan idiopatik gemokromatoz HLA bilan bog'liqligini ko'rsatdi (310-bobga qarang). Oshqozon-ichak traktida temirning so'rilishi buzilishining patogenezi noma'lum bo'lsa-da, bu jarayonni modulyatsiya qiluvchi genlar HLA-A mintaqasi yaqinida joylashganligi aniqlangan.

Guruch. 63-4. HLA-A, HLA-B, HLA-C va HLA-D antigenlarining alloimmun javobni boshlashda va effektor hujayralar va antitelalar hosil bo'lishidagi nisbiy roli sxemasi.

T-limfotsitlarning ikkita asosiy sinfi antijenlarni taniydi: Tk - sitotoksik "qotil" hujayralarning prekursorlari va sitotoksik reaktsiyaning rivojlanishiga hissa qo'shadigan Tx yordamchi hujayralar. Tx shuningdek, B-limfotsitlarga "etuk" IgG javobini ishlab chiqishda yordam beradi. Shuni ta'kidlash kerakki, TK odatda I sinf antijenlarini tan oladi, Th uchun signal asosan II sinf antijenleri bilan chambarchas bog'liq bo'lgan HLA-D tomonidan ishlab chiqariladi (C. B. Carpenterdan. - Kidney International, 1978, 14, 283).

immun javob genlari. Sintetik polipeptid antijenleri, gemosiyanin, kollagen va tetanoz toksoidiga javobni in vitro o'rganish HLA-D zonasi H-2 mintaqasiga o'xshashligini aniqladi. Men sichqonchadaman. Makrofaglar yoki II sinf molekulalariga ega bo'lgan boshqa hujayralar yuzasida antigen fragmentlarini ko'rsatish tegishli retseptor(lar)ga ega bo'lgan T-limfotsitlar tomonidan II sinf molekulasi + antigen kompleksini birgalikda tan olishni talab qiladi (62-bobga qarang). Ushbu "self-)-X" yoki "o'zgartirilgan o'z" gipotezasining yadrosi shundan iboratki, T ga bog'liq immunitet reaktsiyasi, T-yordamchilari / induktorlari (Tx) ta'siri faqat II sinfning tegishli determinantlari sintez qilingan taqdirdagina amalga oshiriladi. Ikkinchisining genlari Ir-genlardir. I sinf allogenik determinantlari allaqachon o'zgartirilgan deb tan olinganligi sababli, allogen MLP immun tizimining modeli bo'lib, unda psevdoantigen mavjudligi ixtiyoriydir (63-4-rasm). Immunitetning effektor fazalari psevdoantigenni o'z tuzilmalari bilan birgalikda tan olishni talab qiladi. Ikkinchisi odamlarda, shuningdek, sichqonlarda I sinfdagi gisto-moslashuvchanlik antijenlarining molekulalaridir. Gripp bilan kasallangan odamning hujayra chiziqlari immun sitotoksik T-limfotsitlar (TC) tomonidan lizlanadi, agar javob beruvchi va maqsadli hujayralar HLA-A va HLA-B lokuslarida bir xil bo'lsa. Allogenik MLR, shuningdek, I sinfida cheklangan sitotoksik T-limfotsitlarning shakllanishi uchun model bo'lib xizmat qiladi (63-4-rasmga qarang). Har xil sinf I va II molekulalar va epitoplar uchun cheklovlar tafsilotlari kengaytirilgan va klonlangan astarlangan hujayralar yordamida ajratilishi mumkin. Masalan, antigen taqdim qiluvchi hujayralar darajasida berilgan Th-klon II sinf molekulasining ma'lum bir hududi bilan komplekslashgan antigen fragmentini Ti retseptorlari orqali taniydi. Ayrim mikrob antijenlari uchun cheklovchi elementlar DR va Dw allellaridir.

Sidr poleniga, streptokokk antijenlariga va shistosoma antijenlariga immun javobni (yoki past darajadagi javobni) bostirish dominant bo'lib, HLA bilan bog'liq bo'lib, bu immunitetni bostirish genlari (Is) mavjudligini ko'rsatadi. Immunitet reaktsiyasi darajasi bilan HLA ning o'ziga xos allel birlashmalari mavjudligi, masalan, kastor loviya antijeni Ra5 uchun - DR2 bilan va kollagen uchun - DR4 bilan ko'rsatilgan.

Kasalliklar bilan bog'lanish. Agar asosiy gistomoslashuv kompleksi muhim biologik funktsiyaga ega bo'lsa, bu funktsiya nima? Gipotezalardan biri shundaki, u insonning hayoti davomida paydo bo'ladigan neoplastik hujayralarning immunitetini nazorat qilishda rol o'ynaydi. Homiladorlik davrida ushbu tizimning ahamiyati katta, chunki ona va homila o'rtasida doimo to'qimalarning nomuvofiqligi mavjud. Yuqori darajadagi polimorfizm, shuningdek, atrof-muhitda mavjud bo'lgan juda ko'p miqdordagi mikrobial agentlar oldida turlarning omon qolishiga yordam berishi mumkin. "O'z-o'zidan" (o'z-o'ziga tolerantlik) tolerantlik mikrobial antijenlarga o'tishi mumkin, bu esa o'limga olib keladigan infektsiyalarga olib keladigan yuqori sezuvchanlikka olib kelishi mumkin, HLA tizimidagi polimorfizm esa aholining bir qismi xavfli agentlarni begona deb tan olishiga yordam beradi va etarli darajada o'z ichiga oladi. javob. Bu farazlar HLA ning rolini tanlash bosimi ostida omon qoladigan tizimning foydalari bilan bog'laydi.Ushbu gipotezalarning har biri ma'lum bir qo'llab-quvvatlanadi.

HLA kompleksining immunobiologiyadagi rolining muhim dalili ba'zi patologik jarayonlarning HLA antigenlari bilan ijobiy bog'lanishini aniqlash edi. Ushbu assotsiatsiyalarni o'rganish sichqonlarda H-2 kompleksi bilan bog'liq bo'lgan immun javob genlarini kashf qilish bilan rag'batlantirildi. Jadvalda. 63-3 eng muhim HLA va kasalliklar assotsiatsiyasini umumlashtiradi.

HLA-B27 ning paydo bo'lish chastotasi ba'zi revmatik kasalliklarda, ayniqsa ankilozan spondilitda, aniq oilaviy xususiyatga ega bo'lgan kasallikda ortishi aniqlangan. B27 antijeni G'arbiy Evropadagi odamlarning atigi 7 foizida mavjud, ammo u ankilozan spondilit bilan og'rigan bemorlarning 80-90 foizida topiladi. Nisbiy xavf nuqtai nazaridan, bu antijen ankilozan spondilit rivojlanishiga sezuvchanlik uchun javobgar ekanligini anglatadi, bu uning tashuvchilarida umumiy populyatsiyaga qaraganda 87 baravar yuqori. Xuddi shunday, o'tkir oldingi uveit, Reiter sindromi va kamida uchta bakterial infektsiyada (yersinioz, salmonellyoz va gonoreya) reaktiv artritda B27 antijeni bilan yuqori darajadagi bog'liqlik ko'rsatilgan. Voyaga etmagan revmatoid artritning keng tarqalgan shakli ham B27 bilan bog'liq bo'lsa-da, engil artikulyar sindrom va iritisli kasallikning turi B27 bilan bog'liq. Markaziy turdagi psoriatik artritda B27 ko'proq uchraydi, Bw38 esa markaziy va periferik tiplar bilan bog'liq. Psoriaz Cw6 bilan bog'liq. Degenerativ artrit yoki gut bilan og'rigan bemorlarda antijenlarning chastotasida hech qanday o'zgarish kuzatilmaydi.

Kasalliklar bilan boshqa ko'plab assotsiatsiyalar HLA-D antijenlariga xosdir.Masalan, bolalar va kattalardagi glyutenga sezgir enteropatiya DR3 antijeni bilan bog'liq (nisbiy xavf 21) Ushbu antijeni bo'lgan bemorlarning haqiqiy foizi nisbatan 63 dan 96% gacha o'zgarib turadi. nazoratda 22-27% gacha. Xuddi shu antijen ko'proq faol surunkali gepatit va dermatit herpetiformis bilan og'rigan bemorlarda topiladi, ular ham kleykovinaga sezgir enteropatiyadan aziyat chekadi. Voyaga etmagan insulinga bog'liq diabetes mellitus (I turdagi) DR3 va DR4 bilan bog'liq va DR2 bilan salbiy bog'liq. I turdagi diabet bilan og'rigan bemorlarning 17-25 foizida noyob allel Bf (M) topilgan. Balog'at yoshida boshlangan diabet (II turdagi) HLA bilan bog'liq emas. AQShda gipertiroidizm B8 va Dw3 bilan bog'liq bo'lsa, Yaponiya aholisida esa Bw35 bilan bog'liq. Turli irqlarning sog'lom va kasal vakillarining kengroq so'rovi universal HLA markerlari masalasini aniqlashtirishga yordam beradi. Masalan, sog'lom yapon odamlarida kam uchraydigan B27 antijeni ankilozan spondilit bilan og'rigan bemorlarda keng tarqalgan. Xuddi shunday, DR4 barcha irqlarda I turdagi diabet uchun markerdir. Ba'zida HLA belgisi sindrom ichidagi alomatlarning faqat bir qismi bilan aniq bog'liq. Masalan, miyasteniya gravis timomasi bo'lmagan bemorlarda B8 va DR3 antijenlari bilan sezilarli darajada kuchliroq bog'liq va kasallikning tez progressiv kursi bo'lgan odamlarda ko'p skleroz DR2 antijeni bilan bog'liq. Glomerulyar bazal membranalarning otoimmün shikastlanishi bilan bog'liq bo'lgan Gudpasture sindromi, glomerulyar antijenlarga antikorlarning shakllanishi bilan otoimmün jarayonlarni aks ettiruvchi idiopatik membranoz glomerulonefrit, shuningdek, oltindan kelib chiqqan membranoz nefrit asosan HLA-DR bilan bog'liq.

63-3-jadval. HLA antijeni bilan bog'liq kasalliklar

Balanssiz ushlash. HLA allellarining tarqalishi irqiy va etnik populyatsiyalarda har xil bo'lsa-da, HLA antigenlari populyatsiya genetikasining eng xarakterli xususiyati ba'zi A va B, B va C, B, D antijenlari va komplement lokuslari uchun bog'lanish muvozanatining mavjudligidir. Bog'lanishning nomutanosibligi bir-biriga yaqin bog'langan lokuslar antijenlari tasodifiy assotsiatsiya taxminidan kutilganidan ko'ra tez-tez birga topilishini anglatadi. Bog'lanish muvozanatining klassik misoli G'arbiy Evropadan kelib chiqqan odamlarda AHLA-A1 lokus antijeni HLA-B8 B lokusu antijeni bilan bog'lanishidir. Ularning genlarining chastotalari asosida hisoblangan A1 va B8 ning bir vaqtning o'zida mavjudligi 0,17 chastota bilan kuzatilishi kerak. 0,11, ya'ni taxminan 0,02. Holbuki, ularning birgalikda yashashi kuzatilgan chastotasi 0,08, ya'ni kutilganidan 4 baravar yuqori va bu qiymatlar orasidagi farq 0,06 ni tashkil qiladi. Oxirgi qiymat delta (?) bilan belgilanadi va nomutanosiblik o'lchovi bo'lib xizmat qiladi. A3 va B7, A2 va B12, A29 va B12, A11 va Bw35, A11 va Bw35 AT 8) boshqa A va B-lokus haplotiplarining bog'lanish muvozanati ham aniqlandi; shuningdek, B va C lokuslarining antijenleri uchun. Serologik jihatdan aniqlanishi mumkin bo'lgan HLA antigenlari oila ichidagi butun haplotip genlari uchun marker va populyatsiyadagi o'ziga xos genlar uchun marker bo'lib xizmat qiladi, lekin faqat bog'lanish muvozanati mavjud bo'lganda.

Bog'lanishning nomutanosibligi muhim ahamiyatga ega, chunki bunday gen assotsiatsiyasi ma'lum funktsiyalarni yaratishi mumkin. Evolyutsiya davridagi selektsiya bosimi genotiplarda ma'lum gen birikmalarini saqlashda asosiy omil bo'lishi mumkin. Misol uchun, A1 va B8, shuningdek, D va boshqa mintaqalarning ba'zi determinantlari vabo yoki chechak kabi kasalliklar epidemiyasi oldida selektiv ustunlikni ta'minlaydigan nazariya mavjud. Biroq, bunday epidemiyalardan omon qolgan odamlarning avlodlari boshqa kasalliklarga moyil bo'lib qolishi ham mumkin, chunki ularning noyob gen kompleksi boshqa ekologik omillarga adekvat javob bermaydi. Ushbu gipotezaning asosiy qiyinligi tanlov bir vaqtning o'zida bir nechta genlarga ta'sir qiladi va shu bilan P ning kuzatilgan qiymatlarining paydo bo'lishini ta'minlaydi, degan taxminda yotadi, ammo MHC kompleksining turli lokuslari mahsulotlari o'rtasida murakkab o'zaro ta'sirga ehtiyoj bor. Kuzatilgan hodisalar uchun boshlang'ich bog'lanish va tanlov bir nechta bog'lanish muvozanatini kuchaytirishi mumkin. Yuqorida keltirilgan ba'zi umumiy gaplotiplarning saqlanishi bu fikrni qo'llab-quvvatlaydi.

Boshqa tomondan, tanlov gipotezasi bog'lanish muvozanatini tushuntirishi shart emas. Ba'zi antijeni bo'lmagan populyatsiyani boshqa populyatsiya bilan kesishganda, bu antijenlarning muvozanatdagi yuqori chastotasi bilan tavsiflanadi, ? bir necha avloddan keyin paydo bo'lishi mumkin. O'sish kabimi? sharqdan g'arbga, Hindistondan G'arbiy Yevropaga populyatsiyalarda topilgan A1 va B8 uchun aholi migratsiyasi va assimilyatsiyasi asosida tushuntirish mumkin. Kichik guruhlarda nomutanosiblik muvofiqlik, asoschi ta'siri va genetik drift tufayli yuzaga kelishi mumkin. Nihoyat, ba'zi bog'lanishlar muvozanatining buzilishi meyoz davrida tasodifiy bo'lmagan kesishish natijasidir, chunki xromosoma segmentlari ko'proq yoki kamroq mo'rt bo'lishi mumkin. Tanlash bosimi yoki o'zaro bog'liqlik cheklovlari bo'ladimi, bog'lanish muvozanati bir necha avlodlar ichida yo'qolishi mumkin. HLA gen kompleksida juda ko'p tasodifiy bo'lmagan assotsiatsiyalar mavjud va ularning sabablarini aniqlash kasallik sezuvchanligining asosiy mexanizmlarini tushunishga yordam beradi.

Debriyaj va assotsiatsiyalar. Jadvalda. 63-2 irsiy belgilar oilada tegishli gaplotiplar bilan belgilangan bo'lsa, HLA bog'lanishiga misol bo'ladigan kasalliklar ro'yxati keltirilgan. Masalan, C2, 21-gidroksilaza etishmovchiligi, idiopatik gemokromatoz geterozigotalarda qisman etishmovchilik bilan retsessiv tarzda meros bo'lib o'tadi. Ushbu genetik kasalliklar ham HLA bilan bog'liq bo'lib, ular bilan bog'liq bo'lmagan ta'sirlangan odamlarda ma'lum HLA allellarining ko'pligi sabab bo'ladi. C2 etishmovchiligi odatda HLA-Aw 25, B 18, B55, D / DR2 haplotiplari bilan bog'liq va idiopatik gemokromatozda HLA-A3 va B 14 o'rtasidagi bog'lanish va kuchli bog'lanish namoyon bo'ladi. bu holat uning manbai bo'lib xizmat qilgan odamdagi mutatsiyalardan kelib chiqadi; bundan tashqari, genofondning muvozanat holatiga qaytishi uchun zarur bo'lgan vaqt davri etarli emas edi. Shu nuqtai nazardan, HLA genlari bog'langan genlarning oddiy belgilaridir. Boshqa tomondan, ma'lum bir buzuqlikni namoyon qilish uchun o'ziga xos HLA allellari bilan o'zaro ta'sir qilish talab qilinishi mumkin. Oxirgi gipoteza faqat ba'zi HLA genlari bilan bog'lanish sharti bilan yuzaga keladigan nuqsonli genlar ifodasi bilan mutatsiyalarning yuqori tezligini tan olishni talab qiladi.

Paget kasalligi va o'murtqa ataksiya HLA bilan bog'liq, autosomal dominant irsiy kasalliklar; ular bir vaqtning o'zida bir nechta oila a'zolarida uchraydi. Xodgkin kasalligi HLA bilan bog'liq retsessiv irsiy nuqsonning namoyonidir. Ushbu kasalliklarda HLA assotsiatsiyasi topilmadi, bu turli HLA allellari bilan bog'liq mutatsiyalar bilan ushbu kasalliklarning kelib chiqishining dastlabki ko'pligini ko'rsatadi.

Belgilarning dominantligi va resessivligini farqlash oson bo'lganda, ya'ni ekspressivlik yuqori bo'lganda va jarayon bitta genlardagi nuqson bilan aniqlanganda, HLA bilan bog'lanish oson aniqlanadi. Ko'pgina assotsiatsiyalarda HLA markerlari bir nechta genlar ta'sirida immunitet reaktsiyasini amalga oshirish va modulyatsiya qilish bilan bog'liq xavf omillarini aks ettiradi. Poligenik immunitet kasalligiga misol sifatida atonik allergiyani keltirish mumkin, bunda HLA bilan bog'lanish faqat genetik jihatdan nazorat qilinadigan (HLA tufayli emas) IgE ishlab chiqarish darajasi past bo'lgan odamlarda aniq bo'lishi mumkin. Ushbu turdagi yana bir misol HLA-DR3 bilan bog'liq IgA etishmovchiligi (63-3-jadvalga qarang).

HLA tizimining klinik ahamiyati. Tashxis uchun HLA tiplashning klinik ahamiyati ankilozan spondilit tashxisida B27 ni aniqlash bilan chegaralanadi; ammo, bu holda, 10% noto'g'ri ijobiy va noto'g'ri salbiy natijalar mavjud. HLA ni o'rganish, shuningdek, idiopatik gemokromatoz, steroid gidroksilaza etishmovchiligi bilan bog'liq tug'ma buyrak usti giperplaziyasi bo'lgan oilalarda kasalliklarni erta aniqlash uchun genetik maslahat amaliyotida, ayniqsa amniyosentez orqali olingan hujayralarda HLA tiplash amalga oshirilsa, muhimdir. HLA tizimidagi polimorfizmning yuqori darajasi uni turli hujayra preparatlarini, ayniqsa sud tibbiyotida sinash uchun qimmatli vositaga aylantiradi. HLA assotsiatsiyasi ko'rsatilgan I turdagi qandli diabet va boshqalar kabi ba'zi kasalliklar ushbu kasalliklarning patogenezida HLA tizimining tarkibiy qismlarining rolini qo'shimcha o'rganishni talab qiladi.

Asosiy gistologik muvofiqlik kompleksining genetikasi
20-asrning 20-yillarida Jekson laboratoriyasida (Bar-Harbor, AQSh) uzoq muddatli inbreding yoʻli bilan sichqonlarning genetik jihatdan sof zotlarini olish boʻyicha keng koʻlamli ishlar olib borildi. Shishlarni interlinear transplantatsiya qilish bo'yicha tajribalarda ushbu laboratoriya xodimlari J.D. Little (G.D. Little), J. Snell (G. Snell) va boshqa amerikalik tadqiqotchilar bir necha o'nlab (30 dan ortiq) genetik lokuslar mavjudligini aniqladilar, ularning farqi transplantatsiya qilingan to'qimalarning rad etilishiga olib keladi. Ular gistokompatiya lokuslari (H-loci, inglizcha Histocompatibility dan) sifatida belgilangan. Shu bilan birga, ingliz immunologi P. Gorer sichqonlarning qon guruhlarini o'rganish orqali xuddi shunday muammoni hal qildi. 1948 yilda J. Snell va P. Gorerning qo'shma ishlarida eng kuchli rad etish reaktsiyasini aniqlaydigan histo-moslashuv lokusu tasvirlangan. U sichqonlarning 2-qon guruhining geniga mos kelgani uchun H-2 nomini oldi. Juda ko'p sonli genlarni o'z ichiga olgan bu genetik kompleksning murakkab tuzilishi tez orada o'rnatildi. O'sha vaqtga kelib, transplantatsiyani rad etishning immunologik tabiati allaqachon isbotlangan va H-lokuslardagi nomuvofiqlikning ta'siri ushbu lokusning genlari tomonidan kodlangan antigenlarning farqlari bilan bog'liqligi aniq edi. Bunday antijenler alloantigenlar yoki gisto-moslashuvchanlik antijeni sifatida tanildi.
1960-yillarda frantsuz immunohematologi J. Dausset ba'zi H-2 allel mahsulotlariga o'xshash bir nechta leykotsit antijenlarini tasvirlab berdi. Ko'p o'tmay J. Dosset transplantatsiya genetikasi bo'yicha boshqa mutaxassislar bilan birgalikda inson alloantigenlari bo'yicha o'sha vaqtga qadar to'plangan ma'lumotlar tahliliga asoslanib, odamlarda sichqonlardagi H-2 lokusuga o'xshash genetik kompleks mavjudligini taxmin qildi. Ko'p marta tug'gan ayollar zardobidan foydalanish orqali ilgari topilgan bir qancha alloantigenlar ushbu kompleksga tegishli ekanligi aniqlangan. Bu sarumlarda xomilalik alloantigenlarga antikorlar mavjud edi. Topilgan genetik kompleks HLA (inson leykotsitlari antijenleri uchun) deb nomlandi. Shunga o'xshash komplekslar barcha o'rganilgan sutemizuvchilar va qushlarda topilgan. Shu munosabat bilan ushbu turdagi genetik komplekslar uchun umumiy belgi joriy etildi - MHC (Asosiy gistokompozitsiya kompleksidan). Ushbu belgi gen mahsulotlariga - MHC antijenlariga ham o'tkazildi.
H-2 kompleksi 17-sichqoncha xromosomasida joylashgan; HLA kompleksi inson 6-xromosomasining qisqa qo'lida (6p). Inson HLA lokusuning tuzilishi sxematik tarzda shaklda ko'rsatilgan. 3.28. U juda katta maydonni egallaydi

Guruch. 3.28. Misol sifatida inson leykotsitlar antijeni kompleksi (HLA) dan foydalangan holda asosiy gistologik moslashuv kompleksi (MHC) gen xaritasi. Xromosoma segmenti rasmda ketma-ket keltirilgan 4 ta segmentga bo'lingan. O'ng tomonda har bir segmentning 3'-nukleotidlari soni

kosmik - 4 million tayanch juft va 200 dan ortiq genlarni o'z ichiga oladi. MHC genlarining 3 ta sinfi mavjud - I, II va III. Mos kelmaydigan greftlarni rad etish va T hujayralariga antigen taqdimoti mos ravishda kompleksning 3' va 5' qismlarida joylashgan I va II sinf gen mahsulotlarini o'z ichiga oladi. Dastlab, ular induksiyaga ko'ra, asosan gumoral (I sinf) yoki hujayrali (II sinf, I dan biroz kechroq tavsiflangan) immunitet mahsulotiga bo'lingan. I sinf genlarining 2 guruhi mavjud. Birinchisi, misli ko'rilmagan darajada yuqori polimorfizm bilan tavsiflangan A, B va C genlari tomonidan hosil bo'ladi - ularning bir necha yuzlab allel shakllari ma'lum (masalan, HLA-B - 830) - jadvalga qarang. 3.7. Bu klassik I sinf genlari. Yana bir guruh E, F, G, H klassik bo'lmagan genlar (cheklangan polimorfizmga ega genlar) tomonidan hosil bo'ladi. T-limfotsitlarga antigen taqdimotida faqat klassik I sinf gen mahsulotlari ishtirok etadi.
3.7-jadval. Inson leykotsit antijeni (HLA) gen polimorfizmlari

Jadvalning oxiri. 3.7

Sinf	Lokus	DNK turi bilan aniqlangan allellar soni
II	HLA-DRA	3
	HLA-DRB1	463
	HLA-DRB2-9	82
	HLA-DQA1	34
	HLA-DQB1	78
	HLA-DPA1	23
	HLA-DPB1	125
	HLA-DOA	12
	HLA-DOB	9
	HLA-DMA	4
	HLA-DMB	7
Jami		2478

MHC II sinf genlari ham bir nechta variantlarni o'z ichiga oladi. Molekulalarning tegishli polipeptid zanjirlarini kodlovchi DR (a va b), DP (a va b) va DQ (a va c) genlarining mahsulotlari antigenni taqdim etishda bevosita ishtirok etadi. Barcha holatlarda b-zanjirli genlar a-zanjirli genlarga qaraganda ancha yuqori polimorfizm bilan tavsiflanadi. Ushbu genlarning keyinchalik kashf etilishi ularning mahsulotlarini aniqlashda qiyinchiliklar bilan bog'liq: MHC mahsulotlarini aniqlash uchun ishlatiladigan bir nechta parous ayollarning sarumida deyarli faqat I sinf MHC molekulalariga antikorlar mavjud edi. Ular HLA-DRB genining faqat alloantigenik variantlarini aniqladilar. Limfotsitlarning aralash madaniyati (ya'ni, T-hujayra reaktsiyasi) II sinf molekulalarini aniqlash uchun ishlatilgan, bu antigenik farqlarning nozik tomonlarini aniqlash uchun kamroq imkoniyat yaratdi. Hozirgi vaqtda polimeraza zanjiri reaktsiyasida ikkala sinfning antigenlari aniqlanadi (ya'ni, avvalgidek ularning mahsulotlari emas, balki genlar aniqlanadi). II sinfga past darajadagi polimorfizmga ega bo'lgan bir nechta genlar kiradi, ularning mahsulotlari antigenni taqdim etmaydi, lekin uni hujayra ichidagi qayta ishlashda - qayta ishlashda (TAP, LMP genlari) ishtirok etadi yoki antigen peptidning MHC-II ga qo'shilishiga hissa qo'shadi. molekulalar (HLA-DM, HLA-DO).
MHC III sinf genlari, yuqorida aytib o'tilganidek, gisto-moslashuv molekulalari va ularning taqdimotida ishtirok etmaydi. Ular ba'zi komplement komponentlarini, o'sma nekrozi omili oilasi sitokinlarini va issiqlik zarbasi oqsillarini kodlaydi.
Sichqoncha H-2 lokusuning tuzilishi yuqorida tavsiflangan inson HLA lokusuga o'xshaydi. Asosiy farq sichqonlarda fazoviy ravishda ajratilgan I (K va D) sinf genlarining lokalizatsiyasiga taalluqlidir, II (A, E) va III toifadagi genlarning joylashishi esa inson HLA lokusudagiga mos keladi.

MHC molekulalari I va II sinflarning asosiy gisto-muvofiqlik kompleksining polimorf mahsulotlaridir
I va II sinflarning MHC molekulalari tuzilishining umumiy rejasida sezilarli o'xshashlikka qaramasdan, ular bir qator farqlarga ega. Ushbu molekulalarning domen tuzilishi sxemasi shaklda ko'rsatilgan. 3.29. Ikkala turdagi molekulalar 1-3 domenni o'z ichiga olgan ikkita polipeptid zanjiridan hosil bo'ladi (3.8-jadval). Har bir domenda 90 ga yaqin aminokislota qoldiqlari mavjud. MHC I va II sinflarining molekulalari bir xil molekulyar og'irlikka ega - taxminan 60 kDa.

Guruch. 3.29. MHC molekulalarining tuzilishi sxemasi

3.8-jadval. HLA I va II sinf molekulalarining polipeptid zanjirlarining xarakteristikasi

Molekula	Zanjir nomi	unga O HAQIDA unga S o A	Hujayradan tashqari domenlar	1 I O. g 1 \| F Z, 2? ^inchi janob s n	Raqam S-S-rishtalar	Domenlardagi qoldiqlar soni
Molekula	Zanjir nomi	unga O HAQIDA unga S o A	Hujayradan tashqari domenlar	1 I O. g 1 \| F Z, 2? ^inchi janob s n	Raqam S-S-rishtalar	1 I HAQIDA H F h f w I 3 CQ Q	1 Yu S f S «« 3 va I uning sch N o.	men* A n *^m O va 2 o? n S I Y I 2
HLA sinf I	"1	45	ab ^ a3	Mavjud	2	90-90-90	25	30
HLA sinf I	v2-mikro gloublin	12	v2-mikro globulin	Yo'q	0	100	-	-
HLA II sinf	A	33-35	ai, a2	Mavjud	1	90-90	25	farqlanadi
HLA II sinf	V	29	Pi, v2	Mavjud	2	90-90	25	farqlanadi

I sinf molekulalarida polipeptid zanjirlari bir-biridan juda farq qiladi. A zanjiri uchta hujayradan tashqari domenlardan iborat bo'lib, ulardan 3-chi (membranaga tutashgan) immunoglobulinlar superoilasiga tegishli, qolgan 2 tasi boshqa tuzilishga ega, biz quyida ko'rib chiqamiz. a-zanjir membranada mahkamlangan; transmembrandan tashqari, u fermentativ faollikka ega bo'lmagan va fermentlar bilan bog'liq bo'lmagan qisqa sitoplazmatik mintaqaga (30 ta qoldiq) ega. P2-mikroglobulin deb ham ataladigan b-zanjir immunoglobulinlarning super oilasiga tegishli. U a zanjirining a3 domeniga kovalent bog'lanmagan va transmembran mintaqaga ega emas. p2-Mikroglobulin MHC kompleksidan tashqarida joylashgan (15-xromosomada) gen tomonidan kodlangan. Ta'riflangan struktura insonning HLA-A, HLA-B va HLA-C molekulalariga, shuningdek, sichqonchaning H-2K va H-2D molekulalariga va boshqa barcha hayvonlar turlarining MHC-I molekulalariga xosdir.
MHC-II molekulalari ham inson HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR, shuningdek, sichqonchani H-2A va H-2E uchun bir xil tuzilishga ega. Ular shunga o'xshash tuzilishning 2 ta zanjirini o'z ichiga oladi - a va p. Ikkala zanjir ham membranaga kirib boradi, hujayradan tashqari qismida 2 domen va qisqa (12-15 qoldiq) sitoplazmatik mintaqaga ega. Membranaga tutashgan a2 va p2 domenlari immunoglobulinlar superoilasiga tegishli bo'lsa, distal aj va Pj domenlari MHC-I molekulalarining a1 va a2 domenlariga tuzilish jihatdan o'xshash.
Shunday qilib, barcha MHC molekulalari jami immunoglobulinlar superoilasining 2 ta yaqin membranaviy domenini va boshqa (o'xshash) strukturaning 2 distal domenini o'z ichiga oladi. MHC-I molekulalaridagi distal domenlar bitta zanjir (a), MHC-II molekulalarida esa turli zanjirlar (a va p) orqali hosil bo'ladi. Aynan MHC molekulalarining distal domenlari antigen peptidni bog'laydi va TCR ligandining shakllanishida asosiy rol o'ynaydi.
Sxematik tarzda, antigenni bog'laydigan bo'shliqlarning tuzilishi (yoki oluklar, yoriqlar - ingliz tilidan - truba) rasmda ko'rsatilgan. 3.30. Bo'shliqlar pastki va devorlarga ega. Pastki qismi polipeptid zanjiri domenlarining p-qatlamli (N-terminal) qismi bilan qoplangan tekis maydon, devorlari esa domenlarning C-terminal a-spiral qismlari tomonidan hosil qilingan. MHC-I molekulalarida bu butun struktura bitta a-zanjirning a1 va a2-domenlarining uzluksiz polipeptid zanjiri orqali hosil bo'ladi, MHC-II molekulalarida esa peptid bog'lovchi bo'shliq ikki xil zanjirning (a1) domenlari orqali hosil bo'ladi. - va mos keladigan zanjirlarning Pj-domenlari) yivning V-tuzilmali pastki mintaqasida bir-biriga ulashgan.
Yuqorida biz ikkala sinfning klassik MHC molekulalarining juda yuqori polimorfizmi haqida gapirdik: genlarning bir necha yuz allel variantlari va shuning uchun ularning oqsil mahsulotlari mavjud. Agar biz MHC molekulalarining sxemasiga turli xil aminokislotalar qoldiqlarining joylashishini qo'shadigan bo'lsak, ular birinchi navbatda distal domenlarda (a1 va a2 - MHC-I molekulalarida, a1 va Pj - MHC-da) joylashganligi ma'lum bo'ladi. II molekulalar), ikkinchidan, ikkinchidan, ular deyarli faqat antigen bog'lovchi bo'shliqning devorlari bilan bog'liq. MHC-II molekulalarida devorlarning p domenidan hosil bo'lgan qismida o'zgaruvchanlik ustunlik qiladi. Shunday qilib, bu bo'shliq standart tashkilotga ega, ammo MHC genotipiga qarab, uning tuzilishining nozik tafsilotlari o'zgaradi. Turli peptidlarning antigen bilan bog'lanishiga yaqinligi

Guruch. 3.30. Asosiy gistomoslashuv kompleksi molekulalari tuzilishining uch o'lchovli modellari. Turli nuqtai nazardan taqdim etilgan asosiy gistofulaylik kompleksi molekulalarining fazoviy modellari (Bjorkman va boshqalar, 1987 yilga ko'ra)

MHC molekulalarining bo'shlig'i keng diapazonda o'zgarib turadi. 10-5 M ga yaqinlik juda yuqori deb hisoblanadi.
Keling, immunitet tizimining asosiy molekulalarining o'zgaruvchanligi bilan bog'liq juda muhim bir holatni ta'kidlaylik. TCR ligandini qurishda ishtirok etuvchi antigenni tanuvchi tuzilmalar (antikorlar, TCR) va MHC molekulalari uchun juda yuqori darajadagi o'zgaruvchanlik xarakterlidir, MHC molekulalarining o'zgaruvchanligi

inson va hayvonlar populyatsiyasining darajasi, har bir alohida organizmda molekulalarning 2 dan ortiq varianti bo'lishi mumkin emas - allel genlar mahsuloti. Agar odamda 8 ta yuqori polimorf MHC genlari (A, B, C, shuningdek, p-genlar DP, DQ va DR va a-genlar DP va DQ) mavjudligini hisobga olsak, u holda MHC polipeptid zanjirlarining variantlari soni. 16 dan oshmasligi kerak.
MHC-I va MHC-II molekulalari hujayra yuzasida mavjud, ammo to'qimalarning tarqalishida sezilarli darajada farqlanadi. MHC-I molekulalari tananing deyarli barcha yadroli hujayralarida mavjud va eritrotsitlar va villi trofoblast hujayralarida yo'q. Har bir hujayrada odatda 7000 ga yaqin MHC-I molekulalari mavjud. Ularning ifodalash zichligi turli omillar, xususan, sitokinlar ta'sirida o'zgarishi mumkin. MHC-II molekulalari cheklangan miqdordagi hujayra turlari yuzasida mavjud. Ular birinchi navbatda APC - dendritik hujayralar, B-limfotsitlar va faollashtirilgan makrofaglarda ifodalanadi. Bu hujayralar yuzasida molekulalarning tarkibi juda katta farq qiladi. Bitta dendritik hujayra odatda 100 000 ga yaqin MHC-II molekulalarini o'z ichiga oladi. Muayyan sharoitlarda (masalan, yallig'lanish paytida) ular boshqa faollashtirilgan hujayralar yuzasida paydo bo'lishi mumkin - epitelial, endotelial va boshqalar. MHC-II molekulalarining klassik induktori IFNy hisoblanadi. MHC membrana molekulalarining xususiyati ularning hujayra yuzasida tez almashinuvidir, bu ayniqsa MHC-I ga xosdir (molekulalarning yangilanish vaqti taxminan 6 soat).
Antigen taqdim qiluvchi molekulalarning maxsus guruhi MHC-I mahsulotlarining gomologlari - CD1 molekulalari (CD1a, CD1b, CD1c va CD1d), xromosoma 1da odamlarda lokalizatsiya qilingan beshta polimorf gen (CD1 A-D) bilan kodlangan. Ularning tuzilishida, CD1 molekulalari MHC-I ga o'xshaydi (homologiyasi 20-25%). Ular o'xshash domen tuzilishiga ega (aj, a2 va a3 domenlari). CD1 - p2-mikroglobulin molekulasi bilan bog'langan transmembran oqsillari. CDl-kompleksning oqsil qismining molekulyar og'irligi 33 kDa ni tashkil qiladi. aj va a2 domenlari ikkala uchida yopilgan (MHC-I molekulalarida bo'lgani kabi) antigen bog'lovchi bo'shliqni hosil qiladi. Uning sig'imi MHC-I molekulalariga qaraganda biroz kattaroqdir. CD1 bakterial va otolog lipidlarni (diasilgliserin, mikolik kislota va boshqalar) va lipopeptidlarni bog'laydi. CD1d boshqa CD1 molekulalaridan bir qator xossalari bilan farq qiladi. Bu molekula otologik glikolipidlarni bog'laydi. Uning eng mashhur ligandlari a-galaktosilseramiddir. CD1a, CD1b va CD1c molekulalari dendritik hujayralar, monositlar va makrofaglar yuzasida ifodalanadi, CD1c odamlarda dendritik hujayralarning butun populyatsiyasi uchun, CD ^ esa Langergans hujayralari uchun marker bo'lib xizmat qiladi. CD1d dendritik hujayralar (Langergans hujayralaridan tashqari), monositlar va makrofaglarda kam miqdorda ifodalanadi.

ASOSIY HISTO MUVOFIQLIK KOMPLEKSI

Umumiy immunologiya bo'yicha o'quv qo'llanma. Tver 2008 yil.

Asosiy gistomoslashuv kompleksining molekulalari.

Sovet atom bombasining yaratilishi

Nima uchun qal'ada bunday kuchli devorlar qurilgan?

Buttercup va bug suhbati, uy vazifasi