P450 sitoxromlari
Sitokrom P-450 superfamiliyasi (CYP-450) mikrosomal oksidlanish uchun javob beradi va ko'plab izoformlarga (1000 dan ortiq) ega bo'lgan fermentlar guruhi bo'lib, ular nafaqat dorilarni metabolizatsiya qiladi, balki steroid gormonlar, xolesterin va boshqalarni sintez qilishda ham ishtirok etadi. moddalar.
Sitokromlarning eng ko'p miqdori gepatotsitlarda, shuningdek, ichak, buyrak, o'pka, miya va yurak kabi organlarda topilgan. Nukleotidlar va aminokislotalar ketma-ketligining gomologiyasiga asoslanib, sitoxrom izofermentlari oilalarga bo'linadi, ular o'z navbatida kichik oilalarga bo'linadi. Turli oilalarning vakillari substratning o'ziga xosligi va faollik regulyatorlari (induktorlar va inhibitorlar) bilan farqlanadi. Garchi alohida oila a'zolari "o'zaro" o'ziga xoslik va "o'zaro" induktorlar va inhibitorlarga ega bo'lishi mumkin. Shunday qilib, virusga qarshi dori ritonavir yettita ferment (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) tomonidan metabollanishi va simetidin to‘rtta fermentni (CYP1A2, CYP2C9, CY6P) inhibe qilishi ko‘rsatilgan. Dori biotransformatsiyasi uchun eng muhimlari CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5 sitoxromlaridir. Turli sitoxromlar va boshqa detoksifikatsiya fazasi I fermentlarining dori almashinuviga nisbiy hissasi 7.2.2-rasmda keltirilgan.
Har bir sitoxrom P-450 izoenzimi turli xromosomalarda lokalizatsiya qilingan o'z geni tomonidan kodlangan. Ushbu genlarning ba'zilari bir-biriga yaqin joylashgan psevdogenlarga (ifodalanmagan nusxalarga) ega bo'lib, bu genetik testni sezilarli darajada murakkablashtiradi.
Metabolizm genlarining polimorfizmi tufayli turli shaxslardagi tegishli fermentlarning faolligi sezilarli darajada farq qilishi mumkin. Ushbu interindividual xususiyatlarga qarab, ma'lum bir metabolik fermentning faolligi bilan farq qiluvchi uch guruh shaxslar ajratiladi. Bular "keng" metabolizm deb ataladiganlar - dorilarning normal metabolizm tezligiga ega bo'lgan shaxslar (aholining asosiy qismi), "sekin" metabolizatorlar (ba'zi dorilarning metabolizmi pasaygan shaxslar) va "tez" (). "haddan tashqari faol") metabolizatorlar - ba'zi dorilarning biotransformatsiyasi tezligi yuqori bo'lgan shaxslar. Ayrim metabolik fermentlar uchun "sekin" va "tez" metabolizatorlarning nisbati sezilarli populyatsiyalar orasidagi farqlarni aniqlaydi. Shu bilan birga, dori almashinuvi tezligida genotip va fenotipning to'liq korrelyatsiyasi har doim ham kuzatilmaydi, bu metabolik fermentlarni genotiplashda biokimyoviy nazoratdan foydalanish zarurligini ko'rsatadi.
Keling, dori almashinuvida ishtirok etadigan CYP-450 sitoxrom superoilalari asosiy genlari polimorfizmining funktsional xususiyatlarini ko'rib chiqaylik. Metabolik fermentlarning xususiyatlari, ularning substrat xususiyatlari va genetik polimorfizmi haqida batafsil ma'lumotni klinik farmakogenetikaga oid bir qator mahalliy monografiyalar va darsliklarda topish mumkin.
P-450 CYP1 oilasi ksenobiotiklarning nisbatan kichik qismini metabollaydi, ularning eng muhimi tamaki tutunining asosiy tarkibiy qismlari bo'lgan polisiklik aromatik uglevodorodlar (PAHs).
Bunda 15-xromosomada joylashgan CYP1A1 va CYP1A2 genlari ayniqsa muhim rol o'ynaydi. Ikkala genning ekspressiyasi yadroga kirib boradigan va bularning ifodasini maxsus rag'batlantiruvchi PAH molekulasi bilan Ah retseptorlari tomonidan hosil qilingan kompleks tomonidan tartibga solinadi. genlar.
CYP1A1 aril gidrokarbonat gidroksilaza faolligi bo'lgan oqsilni kodlaydi, u PAH larning dastlabki metabolizmini boshqaradi, bu kanserogenlar (masalan, chekish paytida hosil bo'lgan benzopiren) hosil bo'lishiga olib keladi. CYP1A1 gen polimorfizmi uchta nuqta mutatsiyalari natijasida yuzaga keladi: 7-eksonda C4887A va A4889G va 3'-yong'on mintaqada T6235C. G4889 (Val) + C6235 almashtirish "tez" allel * 2B ko'rinishi bilan tavsiflanadi. Yovvoyi turdagi alleldan 3 barobar faolroq. *2B Kavkazliklarning 7% gacha uchraydi va o'pka saratoni uchun xavf omili hisoblanadi. Sigaret chekuvchilarda * 2B alleli mavjud bo'lganda, o'pka saratoni rivojlanish xavfi chekmaydiganlarga nisbatan etti martadan ko'proq oshadi. Chekuvchi odamda CYP1A1 genining *2B alleliga qo'shimcha ravishda GSTM1 genining "past" alleli ham bo'lsa, xavf yanada kuchayadi. Allellar *2A (C6235) va *4 (A4887(Asp) populyatsiyada atigi 1-3% chastotada uchraydi. Shu bilan birga, *2A allel leykemiyaga irsiy moyillik va dori terapiyasiga qarshilik bilan bog'liq. bu kasallik uchun.
CYP1A2 gen mahsuloti faqat PAHlarni, balki kofein, teofillin va boshqalar kabi birikmalarni ham metabollaydi. CYP1A2 genining *1A allelining mavjudligi kofein, deazepam, verapamil, metadon, teofillin, estradiol.
P-450 CYP2 oilasi juda ko'p miqdordagi turli xil dori-darmonlarni metabolitadigan funktsional jihatdan eng muhim fermentlar guruhi bilan ifodalanadi. Ularning faoliyati genetik polimorfizmga aniq bog'liqlikni ochib beradi.
CYP2A subfamiliyasi bu subfamilaning eng muhim izoenzimidir. Nikotinni kotininga aylantirishda, kumarin va siklofosamidning gidroksillanishida ishtirok etadi va ritonavir, paratsetamol va valpik kislotaning metabolizmiga hissa qo'shadi. CYP2A6 tamaki tutuni tarkibiy qismlari - o'pka saratonini keltirib chiqaradigan nitrozaminlarning bioaktivatsiyasida ishtirok etadi. CYP1A6 geni 19-xromosomada 19q13.2-lokusda joylashgan. Gen asosan jigarda ifodalanadi. CYP1A6 genining * 4 alleli himoya xususiyatiga ega ekanligi, ya'ni o'pka saratoni xavfining pastligi bilan bog'liqligi ko'rsatilgan. * 2 va * 3 allellarining mavjudligi kumarin almashinuvining pasayishi bilan bog'liq bo'lib, bu preparatni dozalashda mumkin bo'lgan gepatotoksik ta'sir tufayli muhim ahamiyatga ega.
CYP2B kichik oilasi. Ushbu kichik oilaning barcha fermentlari fenobarbital tomonidan qo'zg'atiladi. Eng muhim ferment CYP2B6 bo'lib, u ko'plab sitostatik dorilarni (siklofosamid), antivirallarni (efavirenz va nevirapin), antidepressantlarni (bupropion), anesteziklarni (propofol) va sintetik opioidlarni (metadon) metabollaydi va endogen steroidlarning metabolizmida ham ishtirok etadi. CYP2B6 geni CYP2A6 geni bilan bir joyda joylashgan va asosan jigarda ifodalanadi. CYP2B6 genining sekin allellari (*2, *4, *5, *6) mavjudligi antiviral preparatlarning metabolizm tezligini pasaytiradi, bu klirensning pasayishiga olib keladi va markaziy asab tizimining asoratlari xavfini oshiradi.
CYP2C subfamiliyasi ko'plab dorilarning metabolizmida asosiy rol o'ynaydi. Ushbu izofermentlarning umumiy xususiyati antikonvulsant preparat mefenitoinga qarshi 4-gidrolaz faolligining mavjudligi.
Klinik farmakogenetika uchun 10q24 lokusda lokalizatsiya qilingan CYP2C9 genining polimorfizmini tekshirish ayniqsa muhimdir. Gen asosan jigarda ifodalanadi va angiotensin retseptorlari ingibitorlarining (losartan va irbersartan) asosiy metabolizatori hisoblanadi. Uning substratlari, shuningdek, antikoagulyantlar (varfarin), shakarni kamaytiradigan dorilar (glipizid), antikonvulsanlar (fenitoin, diazepam), antidepressantlar (amitriptilin, klomipramin, imipramin), proton pompasi inhibitörleri (omeprazol), steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar (diklofenak, ibuprofen, piroksikam), tolbutamin. Yuqorida aytib o'tilganidek, CYP2C9 gen polimorfizmi tahlili birinchi rasmiy tasdiqlangan genetik test edi (yuqoriga qarang). Mahalliy aholida ushbu fermentning faolligi pasaygan shaxslar soni 20% gacha. Shu bilan birga, istalmagan nojo'ya ta'sirlarning oldini olish uchun CYP2C9 genining *2 va *3 allellari tashuvchilarda yuqoridagi dorilarning terapevtik dozasini 2-4 marta kamaytirish kerak.
CYP2C19 geni 10q24.1-q24.3 lokusuda joylashgan va jigarda ifodalangan. Uning protein mahsuloti proton pompasi inhibitörleri (omeprazol) va antikonvulsanlar (proguanil, valpik kislota, diazepam, barbituratlar) metabolizmidagi asosiy ferment hisoblanadi. Evropa aholisida uning "sekin" allelining (*2) chastotasi 5 dan 200% gacha.
CYP2D kichik oilasi. CYP2D6 sitoxromi barcha ma'lum bo'lgan dorilarning taxminan 20 foizini metabollaydi. CYP2D6 geni 22-xromosomada 22q13.1 lokusida joylashgan. Uning ifodalanishining asosiy joyi jigardir. Hozirgi vaqtda CYP2D6 genida 36 dan ortiq allellar aniqlangan, ularning ba'zilari oqsil mahsulotining yo'qligi bilan tavsiflanadi, boshqalari esa o'zgargan xususiyatlarga ega fermentning paydo bo'lishiga olib keladi. CYP2D6 fermentining substratlari klinik amaliyotda keng qo'llaniladigan dorilar, masalan, beta-blokerlar, antidepressantlar, antipsixotrop moddalar, antiaritmiklar, antipsikotiklar, antihipertenziv dorilar, monooksid reduktaza inhibitörleri, morfin hosilalari, neyrotransmitterlar, neyrotransmitterlar. Kavkazliklarning taxminan 6-10 foizi ushbu fermentning sekin metabolizatorlari ekanligini hisobga olsak, ushbu dorilarning dozalarini sozlash uchun CYP2D6 genetik testini o'tkazish zarurati aniq. Bundan tashqari, ushbu genning "funktsional ravishda zaiflashgan" allellari o'pka saratoni, ichak saratoni va boshqalar kabi jiddiy kasalliklarga irsiy moyillik bilan bog'liq.
CYP2E kichik oilasi. CYP2E1 sitoxromi etanol bilan qo'zg'atiladigan fermentlarga tegishli. Uning substratlari karbontetraxlorid, dimetilnitrosamindir. CYP2E1 CYP1A2 bilan birgalikda paratsetamolning kuchli gepatotoksik ta'sirga ega bo'lgan N-asetilbenzokinoneiminga aylanishida ishtirok etishi haqida dalillar mavjud. Bundan tashqari, u past zichlikdagi lipoprotein xolesterinini oksidlovchi sitoxromlar guruhining eng muhim izoenzimidir, bu esa o'z navbatida aterosklerotik plaklarning shakllanishiga olib keladi. CYP2E1 geni 10q24,3-qter lokusda joylashgan va kattalar jigarida ifodalangan. CYP2E1 genidagi Taq1 polimorfizmi bu ferment faolligining pasayishiga olib keladi. CYP2E1 genining zaiflashgan alleli uchun M/M homozigotlari kechikkan detoksifikatsiya tufayli yuqoridagi dorilarga nisbatan sezgirlikni oshiradi.
Sitokrom P-450 CYP3 oilasi
CYP3A subfamiliyasi eng ko'p. Jigardagi barcha sitoxrom P-450 izoenzimlarining taxminan 30% va oshqozon-ichak trakti devorining barcha izofermentlarining 70% ni tashkil qiladi. Eng muhimlari CYP3A4 va CYP3A5 fermentlari bo'lib, ularning genlari 7q22.1 lokusuda joylashgan. CYP3A4 geni asosan jigarda, CYP3A5 esa oshqozon-ichak traktida ifodalanadi.
CYP3A4 fermenti barcha dorilarning 60% dan ortig'ini metabollaydi va testosteron va estrogen metabolizmida muhim rol o'ynaydi. CYP3A4 genining allel variantlari juda ko'p, ammo ularning tegishli dorilarning farmakokinetikasiga ta'siri to'g'risidagi ma'lumotlar qarama-qarshidir.
CYP3A5 fermenti CYP3A4 bilan o'zaro ta'sir qiladigan ba'zi dorilarni metabolizatsiya qiladi. CYP3A5 genining *3 allelining mavjudligi alprazolam, midazolam, saquinavir kabi dorilar klirensining pasayishiga olib kelishi ko'rsatilgan.
Paraoksonaz - qon plazmasi oqsili paraoksonazani sintez qilish uchun mas'ul bo'lgan ferment. Bundan tashqari, ferment organofosfatlar, organofosfatlar, karbamatlar va sirka kislotasi efirlarini faolsizlantiradi. Bu moddalarning ba'zilari kimyoviy jangovar vositalar - sarin, soman, tabun. Ma'lum bo'lgan uchta izoformdan PON1 eng muhim hisoblanadi. Uning geni 7q21.3 lokusuda joylashgan. Eng muhim va o'rganilgan polimorfizm 192-pozitsiyada (L/M polimorfizmi) glutaminni arginin bilan almashtirishdir. M allelining fosfororganik birikmalar almashinuvining susayishi bilan bog'liqligi ko'rsatilgan.
M alleli va M/M genotipi Parkinson kasalligining rivojlanish xavfini oshiradi, ayniqsa GSTP1 genining 5 alleli bilan birgalikda va aterosklerotik plaklarning shakllanishi bilan bog'liq.
Alkogol- va aldegid dehidrogenazalar
Spirtli dehidrogenaza etanol va boshqa spirtlarning katabolizmida asosiy ferment boʻlib, spirtlarni aldegidlarga oksidlovchi hisoblanadi. Katta yoshlilarda ADH1B geni jigarda ifodalanadi. Yoshga qarab uning ifoda darajasining ma'lum dinamikasi mavjud. ADH1B (ADH2) geni 4q22 lokusida joylashgan. Eng ko'p o'rganilgan polimorfizm G141A. A allelining ferment faolligi oshishi bilan bog'liqligi aniqlangan, bu esa aniq toksik ta'sirga ega bo'lgan oraliq metabolik mahsulotlar - aldegidlarning haddan tashqari to'planishiga olib keladi. ADH1B genining A alleliga ega bo'lgan shaxslar etanolga nisbatan sezgirlikni oshiradi va alkogolizmga kamroq moyil bo'ladi.
Jigar hujayralarida ikkita aldegid dehidrogenaza ham mavjud: ALDH1 (sitozolik) va ALDH2 (mitoxondrial). ALDH2 geni 12q24.2 lokusuda joylashgan bo'lib, uning mahsuloti zaharli aldegidlarni mos keladigan karboksilik kislotalarga aylantirishda asosiy rol o'ynaydi, ular tanadan osongina chiqariladi. ALDH2 alkogolning katabolizmida muhim rol o'ynaydi. Ma'lumki, sariq irq vakillarida alkogol bilan zaharlanish aholining deyarli 50 foizida ALDH2 yo'qligi bilan bog'liq. ALDH2 genidagi polimorfizm oqsilning (ALDH2 * 1 alleli) 487-pozitsiyasidagi Gluning Lys (ALDH2 * 2 alleli) bilan almashtirilishiga olib keladi. ALDH2*2 alleli faolligi pasaygan fermentni kodlaydi. Geterozigotalarda ferment faolligi 10 marta kamayadi. ALDH2 fermenti spirtli ichimliklar bilan bog'liq bo'lgan turli xil saraton kasalliklari - gepatotsellyulyar karsinoma, qizilo'ngach, farenks va og'iz bo'shlig'i saratoni patogenezida ishtirok etgan.
ADH1B va ALDH2 genlarining nomaqbul allel variantlari bo'lgan shaxslarda spirtli ichimliklarni intensiv iste'mol qilish jigar asoratlarining tez rivojlanishiga olib kelishi mumkin: alkogolli kasallik va jigar sirrozi.
P450 - membrana oqsillari.
P450 sitoxrom tizimi endogen va ekzogen bo'lgan ko'plab birikmalarning oksidlanishida ishtirok etadi. Bu guruh fermentlari steroidlar, o‘t kislotalari, to‘yinmagan yog‘ kislotalari, fenolik metabolitlar almashinuvida, shuningdek, ksenobiotiklarni (dorilar, zaharlar, dorilar) neytrallashda muhim rol o‘ynaydi.
Sitokrom P450 tizimi bilan bog'liq reaktsiyalar
Sitokrom P450 ga bog'liq monooksigenazalar turli moddalarning parchalanishini katalizlaydi. gidroksillanish elektron donor NADP H va molekulyar kislorod ishtirokida. Ushbu reaksiyada substratga bitta kislorod atomi qo'shiladi, ikkinchisi esa suvga aylanadi.
P450 sitoxrom oilasining fermentlari, boshqa gemoproteinlardan farqli o'laroq, qoida tariqasida, bir turdagi faollik va qat'iy belgilangan funktsiyaga ega, funktsiyalari, fermentativ faollik turlari bo'yicha juda xilma-xildir va ko'pincha past substrat o'ziga xosligiga ega. P450s monooksigenaza va oksigenaza faolligini ko'rsatishi mumkin va shuning uchun ba'zan aralash funktsiyali oksidazlar deb ataladi.
P450 sitoxromi tomonidan katalizlangan oksigenaza reaktsiyalari juda xilma-xildir. Ksenobiotiklarning eng keng tarqalgan oksidlanish reaksiyalaridan biri N, O yoki S atomlari bilan birikkan alkil guruhining oksidlanishi bilan kechadigan oksidlovchi deakkillanishdir.Bu jarayon gepatotsitlarning endoplazmatik retikulumida (EPR) sodir bo'ladi. Ularning substrat o'ziga xosligi past. Ular qutbsiz birikmalarning alifatik yoki aromatik halqalar bilan oksidlanishini eng samarali tarzda katalizlaydi. Jigarning P450 si, boshqa narsalar qatori, spirtlarni tegishli aldegidlarga oksidlanishida ishtirok etadi. Hidrofob birikmalarning gidroksillanishi ularning suvda eruvchanligini yaxshilaydi va buyraklar orqali chiqarilishiga yordam beradi. Turli odamlarda EPRdagi P450 sitoxromlari to'plami genetik xususiyatlar tufayli farqlanadi. Shu munosabat bilan P450 fermentativ tizimini o'rganish farmakologiya uchun katta ahamiyatga ega. P450 oilasining barcha boshqa fermentlari ustida joylashgan * , va ularning katalitik markazlari matritsaga qaragan.
Reaksiyaning yana bir keng tarqalgan turi - siklik birikmalarning gidroksillanishi (aromatik, to'yingan va geterosiklik uglevodorodlar). P450 oilasining fermentlari, shuningdek, alifatik birikmalarning gidroksillanish reaktsiyalarini, N-oksidlanishni, oksidlovchi dezaminlanishni, nitro birikmalarning qaytarilish reaktsiyalarini katalizlashi mumkin.
Inson sitoxromi P450 genlari
| Oila | Funksiyalar | Murakkab | Sarlavhalar |
| CYP1 | dorilar va steroidlar metabolizmi (ayniqsa estrogen) | 3 kichik oila, 3 gen, 1 psevdogen | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | dori va steroid metabolizmi | 13 subfamiliya, 16 gen, 16 psevdogen | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CY2S1, CY1U2 |
| CYP3 | dori va steroid metabolizmi (shu jumladan testosteron) | 1 subfamila, 4 gen, 2 psevdogen | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | araxidon kislotasi almashinuvi | 6 subfamiliya, 12 gen, 10 psevdogen | CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP41 . |
| CYP5 | tromboksan A sintezi 2 | 1 kichik oila, 1 gen | CYP5A1 (tromboksan sintaza A 2) |
| CYP7 | safro kislotasi biosintezi, steroid almashinuvida ishtirok etish | 2 kichik oila, 2 gen | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | har xil | 2 kichik oila, 2 gen | CYP8A1 (prostatsiklin sintezi), CYP8B1 (safro kislotasi biosintezi) |
| CYP11 | steroid biosintezi | 2 subfamiliya, 3 gen | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | steroid biosintezi, 17-alfa gidroksilaza | 1 kichik oila, 1 gen | CYP17A1 |
| CYP19 | steroid biosintezi (estrogenni sintez qiluvchi aromataza) | 1 kichik oila, 1 gen | CYP19A1 |
| CYP20 | o'rnatilmagan | 1 kichik oila, 1 gen | CYP20A1 |
| CYP21 | steroid biosintezi | 2 kichik oila, 1 gen, 1 psevdogen | CYP21A2 |
| CYP24 | D vitaminining biologik parchalanishi | 1 kichik oila, 1 gen | CYP24A1 |
| CYP26 | retinolik kislotaning gidroksillanishi | 3 kichik oila, 3 gen | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | har xil | 3 kichik oila, 3 gen | CYP27A1 (safro kislotasi biosintezi), CYP27B1 (1-alfa-gidroksilaza vitamin D3 faollashtiruvchi D3 vitamini), CYP27C1 (funktsiya aniqlanmagan) |
| CYP39 | 24-gidroksixolesterinning 7-alfa-gidroksillanishi | 1 kichik oila, 1 gen | CYP39A1 |
| CYP46 | xolesterin 24-gidroksilaza | 1 kichik oila, 1 gen | CYP46A1 |
| CYP51 | xolesterin biosintezi | 1 subfamila, 1 gen, 3 psevdogen | CYP51A1 (14-alfa demetilaz lanosterol) |
"Cytochrome P450" maqolasiga sharh yozing
Eslatmalar
- , Bilan. 180-181.
- , Bilan. 310-311.
- Danielson P.B.(Ingliz tili) // Hozirgi dori almashinuvi. - 2002. - jild. 3, yo'q. 6. - B. 561-597. - PMID 12369887.tuzatish uchun
- Ortis de Montellano, Pol R. Sitokrom P450: tuzilishi, mexanizmi va biokimyosi. - 3-nashr. - Nyu-York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
- , Bilan. 348-349.
- .
Adabiyot
- D. Nelson, M. Koks. Leninger biokimyosining asoslari: 3 jildda - M .: BINOM, 2014. - V. 2. - S. 348-349. - 636 b. - ISBN 978-5-94774-366-1.
- Britton G.. - Moskva: Mir, 1986. - 422 p. - 3050 nusxa.
- Yan Kolman, Klaus-Gaynrix Rem.= Taschenatlas der Biochemie. - Moskva: Mir, 2000. - 470 p. - 7000 nusxa.
- Ponomarenko T. M., Sychev D. A., Chikalo A. O., Berdnikova N. G., Kukes V. G.// Farmakokinetika va farmakodinamika. - 2012. - 1-son. - S. 25-28.
Havolalar
- .
- .
- .
Sitokrom P450 ni tavsiflovchi parcha
Grafinya ham, Sonya ham Moskva, Moskva olovi, nima bo'lishidan qat'i nazar, Natashaga ahamiyat bermasligini tushunishdi.Sanoq yana bo'limning orqasiga o'tib, yotdi. Grafinya Natashaning oldiga bordi, xuddi qizi kasal bo'lganida bo'lgani kabi, boshini ko'targan qo'li bilan tegizdi, so'ng isitmasi bor-yo'qligini bilish uchun lablari bilan peshonasiga tegdi va o'pdi.
- Siz sovuqsiz. Hammangiz titrayapsiz. Yotishing kerak, - dedi u.
- Yotmoq; bir oz yonboshlamoq? Ha, yaxshi, men yotaman. Men hozir yotaman, - dedi Natasha.
Bugun ertalab Natashaga knyaz Andrey og'ir yaralangani va ular bilan birga sayohat qilgani aytilganligi sababli, u faqat birinchi daqiqada qaerda haqida ko'p so'radi? Qanaqasiga? u xavfli jarohat olganmi? va u uni ko'ra oladimi? Ammo uni ko‘rishga ruxsat berilmagani, uning og‘ir yaralangani, lekin hayoti xavf ostida emasligi aytilganidan so‘ng, u aytilgan gaplarga ishonmagani aniq, lekin qancha gapirmasin, deb ishondi. xuddi shunday javob bo'lardi, so'rashni va gapirishni to'xtatdi. Yo'l davomida grafinya juda yaxshi biladigan va grafinya ko'rinishidan juda qo'rqqan katta ko'zlari bilan Natasha aravaning burchagida qimirlamay o'tirdi va endi o'zi o'tirgan skameykada xuddi shunday o'tirdi. U nimadir haqida o'ylardi, qaror qilgan yoki allaqachon xayolida qaror qilgan narsa haqida o'ylardi - grafinya buni bilar edi, lekin bu nima ekanligini bilmas edi va bu uni qo'rqitdi va qiynadi.
- Natasha, yechin, azizim, karavotimga yoting. (Faqat grafinyaning o'zi karavotga to'shak qo'ydi; m men Shoss va ikkala yosh xonim ham pichanda erga yotishlari kerak edi.)
"Yo'q, onam, men erga yotaman", dedi Natasha jahl bilan va deraza oldiga borib, uni ochdi. Ad'yutantning nolasi ochiq derazadan aniqroq eshitildi. U boshini nam tungi havoga qo'ydi va grafinya uning ingichka yelkalari yig'lab titrayotganini va ramkaga urilganini ko'rdi. Natasha nola qilayotgan knyaz Andrey emasligini bilardi. U knyaz Andrey ular turgan joyda, o'tish joyidagi boshqa kulbada yotganini bilar edi; lekin bu dahshatli tinimsiz nola uni yig'lab yubordi. Grafinya Sonyaga ko'z tashladi.
- Yoting, azizim, yoting, do'stim, - dedi grafinya qo'li bilan Natashaning yelkasiga engil tegizib. - Xo'sh, yoting.
— Ha, ha... Hozir yotaman, — dedi Natasha shosha-pisha yechinib, etaklarining iplarini yirtib. U ko'ylagini tashlab, ko'ylagi kiyib, oyoqlarini yuqoriga ko'tardi, erga tayyorlangan karavotga o'tirdi va yelkasiga kalta, ingichka ko'kragini tashlab, to'qiy boshladi. Yupqa uzun odatiy barmoqlar tezda, mohirlik bilan ajratib oldilar, to'qdilar, bog'ladilar. Natashaning boshi odatiy imo-ishora bilan avval bir tomonga, so'ngra boshqa tomonga o'girildi, lekin uning ko'zlari isitma bilan ochilib, oldinga tikildi. Tungi kostyum tugagach, Natasha eshik chetidan pichan ustiga yoyilgan choyshabga jimgina cho'kdi.
"Natasha, o'rtada yoting", dedi Sonya.
"Yo'q, men shu yerdaman", dedi Natasha. — Yoting, — deya qo‘shib qo‘ydi u bezovtalanib. Va u yuzini yostiqqa ko'mdi.
Grafinya, m me Schoss va Sonya shoshilib yechinib yotishdi. Xonada bitta chiroq qoldi. Ammo hovlida u ikki chaqirim uzoqlikdagi Maly Mytishchi olovidan porlab turardi va Mamon kazaklari buzgan tavernada, halqada, ko'chada va tinimsiz odamlarning mast faryodlari g'uvillab turardi. ad'yutantning nolasi doimo eshitilib turardi.
Natasha uzoq vaqt davomida unga etib kelgan ichki va tashqi tovushlarni tingladi va qimirlamadi. Avvaliga u onasining duosini va xo'rsinishini, ostidagi to'shakning g'ichirlashini, m me Schossning tanish hushtak ovozini, Sonyaning sokin nafasini eshitdi. Keyin grafinya Natashani chaqirdi. Natasha unga javob bermadi.
- U uxlayotganga o'xshaydi, ona, - jimgina javob qildi Sonya. Bir oz pauzadan so'ng grafinya yana qo'ng'iroq qildi, lekin unga hech kim javob bermadi.
Ko'p o'tmay, Natasha onasining nafas olishini eshitdi. Kichkina yalang oyog'i ko'rpa ostidan taqillatib, yalang polda titrayotganiga qaramay, Natasha qimirlamadi.
Go'yo hamma ustidan qozonilgan g'alabani nishonlayotgandek, tirqishda kriket qichqirdi. Xo'roz uzoqdan qichqirdi, qarindoshlar javob berishdi. Tavernada qichqiriqlar tindi, faqat adyutantning o'sha o'rni eshitildi. Natasha o'rnidan turdi.
- Sonya? Uxlayapsanmi? Ona? pichirladi u. Hech kim javob bermadi. Natasha sekin va ehtiyotkorlik bilan o'rnidan turdi, o'zini kesib o'tdi va tor va egiluvchan yalang oyog'i bilan iflos sovuq polga ehtiyotkorlik bilan qadam qo'ydi. Pol taxtasi g'ijirladi. U tezda oyoqlarini qimirlatib, mushukchadek bir necha qadam yugurdi va eshikning sovuq tirgaklaridan ushlab oldi.
Unga kulbaning hamma devorlarini og‘ir, bir tekisda uruvchi nimadir taqillatgandek tuyuldi: qo‘rquvdan, dahshatdan va muhabbatdan o‘layotgan yuragi yorilib urayotgandek edi.
U eshikni ochdi, ostonadan oshib, ayvonning nam, sovuq tuproqqa qadam qo‘ydi. Uni qamrab olgan sovuq uni tetiklashtirdi. U yalang oyog'i bilan uxlab yotgan odamni his qildi va uning ustiga qadam qo'ydi va knyaz Andrey yotgan kulbaning eshigini ochdi. Bu kulbada qorong'i edi. Orqa burchakda, biror narsa yotgan karavot yonida, skameykada katta qo'ziqorin bilan yondirilgan mayin sham turardi.
Ertalab Natasha unga yara va shahzoda Andreyning borligi haqida aytilganda, uni ko'rishga qaror qildi. U bu nima uchun ekanligini bilmasdi, lekin bu uchrashuv og'riqli bo'lishini bilardi va buning zarurligiga yanada ko'proq ishonch hosil qildi.
Kun bo'yi u faqat kechasi uni ko'rish umidida yashadi. Ammo hozir bu lahza kelganda, u nima ko'rishidan qo'rqib ketdi. U qanday qilib o'ldirilgan? Undan nima qoldi? U shundaymidi, ad'yutantning tinimsiz nolasi nima edi? Ha, u shunday edi. U uning tasavvurida o'sha dahshatli nolaning timsoli edi. U burchakda noaniq massani ko'rib, uning tizzalarini yelkasidan yorgan ostida ko'targanida, u qandaydir dahshatli tanani tasavvur qildi va dahshatdan to'xtadi. Ammo chidab bo'lmas kuch uni oldinga tortdi. Ehtiyotkorlik bilan bir qadam tashladi, keyin yana bir qadam tashladi va o'zini kichkina kulbaning o'rtasida ko'rdi. Kulbada, tasvirlar ostida, skameykalarda yana bir kishi yotardi (bu Timoxin edi), polda yana ikki kishi (ular shifokor va xizmatchi edi).
Valet o'rnidan turib, nimadir deb pichirladi. Yaralangan oyog'i og'rig'idan azob chekayotgan Timoxin uxlamadi va bechora ko'ylak, ko'ylagi va abadiy qalpoqli qizning g'alati ko'rinishiga butun ko'zlari bilan qaradi. Valetning uyquli va qo'rqinchli so'zlari; "Nima istaysan, nega?" - ular Natashani iloji boricha tezroq burchakda yotgan odamga kelishga majbur qilishdi. Bu jasad qanchalik qo'rqinchli bo'lsa ham, unga ko'rinib turardi. U valetdan o'tib ketdi: shamning yonayotgan qo'ziqorini tushib ketdi va u har doim ko'rganidek, knyaz Andreyning adyolda qo'llarini cho'zgan holda yotganini aniq ko'rdi.
U har doimgidek edi; lekin uning yuzining yallig'langan rangi, unga ishtiyoq bilan tikilgan yorqin ko'zlari va ayniqsa, ko'ylagining orqa yoqasidan chiqib turgan mayin bolalarcha bo'yin unga o'zgacha, beg'ubor, bolalarcha ko'rinish berdi, ammo u hech qachon ko'rmagan edi. shahzoda Andreyda. U uning oldiga bordi va tez, silliq, yoshlik harakati bilan tiz cho'kdi.
U jilmayib qo‘lini unga uzatdi.
Knyaz Andrey uchun Borodino maydonidagi kiyinish stantsiyasida uyg'onganidan etti kun o'tdi. Bu vaqt davomida u deyarli doimo hushsiz holatda edi. Jarohatlanganlar bilan birga ketayotgan shifokorning fikricha, isitma va ichaklarning shikastlangan yallig‘lanishi uni olib ketgan bo‘lsa kerak. Ammo yettinchi kuni u zavq bilan choy bilan bir bo'lak non yedi va shifokor umumiy isitma pasayganini payqadi. Knyaz Andrey ertalab hushiga keldi. Moskvani tark etgandan keyingi birinchi kecha juda issiq edi va knyaz Andrey aravada uxlab qoldi; ammo Mytishchida yaradorning o'zi olib borishni va choy berishni talab qildi. Kulbaga ko'tarilishda unga etkazilgan og'riq knyaz Andreyni baland ovozda nola qildi va yana hushini yo'qotdi. Uni lagerga yotqizishganda, u uzoq vaqt qimirlamay ko'zlarini yumib yotdi. Keyin ularni ochib, ohista pichirladi: - Choy haqida nima deyish mumkin? Hayotning kichik tafsilotlari uchun bu xotira shifokorni hayratda qoldirdi. U yurak urishini his qildi va hayrat va norozi bo'lib, yurak urishi yaxshiroq ekanligini payqadi. Uning noroziligi uchun shifokor buni payqadi, chunki u o'z tajribasidan knyaz Andreyning yashay olmasligiga va agar hozir o'lmasa, bir muncha vaqt o'tgach, faqat katta azob-uqubatlar bilan o'lishi mumkinligiga amin edi. Knyaz Andrey bilan ular Moskvada ularga qo'shilgan o'z polkining mayori Timoxinni o'sha Borodino jangida oyog'idan yaralangan qizil burni bilan olib ketishdi. Ularga shifokor, shahzodaning xizmatchisi, uning murabbiyi va ikkita botmon hamrohlik qildi.
Knyaz Andreyga choy berildi. U go‘yo nimanidir tushunmoqchi, eslamoqchi bo‘lgandek, isitma ko‘zlari bilan eshikka qarab, ochko‘zlik bilan ichdi.
- Men boshqa istamayman. Timoxin shu yerdami? — soʻradi u. Timoxin skameyka bo'ylab uning oldiga sudrab bordi.
“Men shu yerdaman, Janobi Oliylari.
- Jarohat qanday?
- Men bilanmi? Hech narsa. Mana oling? - Knyaz Andrey yana nimanidir eslagandek o'yladi.
- Kitob olasizmi? - u aytdi.
- Qaysi kitob?
- Xushxabar! Menda yo'q.
Shifokor uni olishga va'da berdi va shahzodadan o'zini qanday his qilganini so'ray boshladi. Knyaz Andrey shifokorning barcha savollariga istaksiz, ammo oqilona javob berdi va keyin unga rolik qo'yish kerakligini aytdi, aks holda bu noqulay va juda og'riqli bo'ladi. Doktor va xizmatchi o'zi yopilgan paltosini ko'tardilar va yaradan tarqalayotgan chirigan go'shtning og'ir hididan irrillab, bu dahshatli joyni ko'zdan kechira boshladilar. Doktor nimadandir norozi edi, u nimanidir boshqacha o'zgartirdi, yaradorni ag'dardi, shunda u yana ingrab yubordi va burilish paytidagi og'riqdan yana hushini yo'qotdi va hayajonlana boshladi. U bu kitobni imkon qadar tezroq olish va o'sha erga qo'yish haqida gapirdi.
Drapkina O.M.
i>Akademik Ivashkin V.T.: – Oksana Mixaylovna, sizda “Sitoxrom P450 va dori vositalarining farmakokinetikasi” mavzusida taqdimot qilish imkoniyati bor. Iltimos!
Professor Drapkina O.M.:- Bugun sitoxrom P450 va mumkin bo'lgan dorilarning o'zaro ta'siri haqida gapirish menga tushdi. Va, asosan, men darhol aytaman, proton pompasi inhibitörleri va klopidogrelning o'zaro ta'siri masalasiga to'xtalib o'taman. Ushbu mavzu bo'yicha juda ko'p postlar. Umuman olganda, hamma narsa hali ham to'liq aniq emas, lekin men ushbu muammo bo'yicha o'z nuqtai nazarimni taqdim etishga harakat qilaman.
Shunday qilib, agar biz dori vositalarining o'zaro ta'siri haqida gapiradigan bo'lsak, birinchi navbatda, dori vositalarining o'zaro ta'siri bir yoki bir nechta dori vositalarining (dorilarning) bir vaqtning o'zida yoki ketma-ket ishlatilishi bilan farmakologik ta'sirining o'zgarishi ekanligini aniqlashimiz mumkin yoki kerak.
Umuman olganda, hayotda barcha o'zaro ta'sirlarni bo'lish mumkin bo'lganidek, dori vositalarining o'zaro ta'sirini ham quyidagilarga bo'lish mumkin:
- sezgirlashtiruvchi ta'sir;
- qo'shimcha harakat;
- harakatning yig'indisi sodir bo'ladigan daqiqalar;
- va ta'sirlarning kuchayishi.
Bularning barchasi dorilarning do'stona reaktsiyasi yoki antagonizm sodir bo'lganda sinergizm sinfiga tegishli.
Dori vositalarining o'zaro ta'sir turlari ham klinik farmakokinetikasiga ko'ra quyidagilarga bo'linadi:
- organizmdan tashqarida turli xil o'zaro ta'sirlarni nazarda tutadigan farmatsevtika;
- farmakokinetik - bu dorivor moddalarning farmakokinetik xususiyatlarining o'zgarishi;
- farmakodinamik, ishlatiladigan dori vositalaridan birida o'zgarishlar bo'lganda.
Bemorimiz foydalanadigan, biz siz bilan birga ishlatadigan barcha dorilar bir xil yo'ldan o'tadi. Bu ikki bosqich.
I bosqich - oksidlanish bosqichi. Va bu erda sitoxrom P450 tizimi katta rol yoki asosiy rolni oladi.
Va slaydda taqdim etilgan turli moddalar bilan metilatsiya va konjugatsiya bilan yakunlanadigan bir nechta bunday subfazalarni ajratish mumkin bo'lgan II bosqich.
Aytishim kerakki, P450 sitoxrom tizimi juda murakkab tizim bo'lib, u mikrosomal oksidlanish tizimidir. Agar ushbu tizim tufayli biz uzoq umr ko'rishda va uzoq umr ko'rishda davom etsak va bemorlarimizning uzoq umr ko'rishlariga intilamiz, chunki detoksifikatsiya va dori almashinuvining asosiy usuli va qo'shimcha ravishda, bu asosiy yo'l va asosiy imkoniyatdir. moddalarni eruvchan holga keltiradi va ularni tanadan olib tashlaydi.
Asosiy lokalizatsiya jigardir, garchi bu tizim boshqa ba'zi organlarda mavjud bo'lsa. Va aytganimdek, asosiy vazifa murakkab tizimlarni yaratish, moddalarni kamroq zaharli va yaxshi eriydigan qilishdir, shunda ular buyraklar orqali chiqariladi.
Men P450 sitoxromining qanday ishlashini qisqacha tasvirlashga harakat qilaman. Bu kuchli tizim. U shunchalik kuchliki, u kislorod atomini buzishi mumkin, ya'ni. O 2, uni ikkita elektronga bo'linib, bir elektronni ksenobiotikga yoki yomon eriydigan dori ichiga kiriting. Shunday qilib, bizda yomon eriydigan modda yoki ksenobiotik bor, kislorod O 2 va universal qaytaruvchi NADP + H + mavjud. Bu H + qo'shimcha proton berilishi uchun ham kerak. Va P450 sitoxrom tizimi orqali transformatsiya natijasida biz ushbu reaktsiya natijasida suv hosil bo'lishini, oksidlangan qaytaruvchi NADP va allaqachon kislorod proton va elektron qurilgan ksenobiotikni ko'ramiz. Ushbu ksenobiotik allaqachon eruvchan modda sifatida chiqarilishi mumkin.
Turli xil sitoxrom P450 izoformalaridan tashkil topgan bu katta oiladagi asosiy ish, albatta, asosiy ish CYP3A4 ga to'g'ri keladi, bu deyarli 34% ni tashkil qiladi. Ammo bugun men ko'proq metabolizmning 8% va proton nasos inhibitori uchun mas'ul bo'lgan izoformaga e'tibor qarataman, aksariyat hollarda u sitoxrom va uning CYP2C19 izoformasi yordamida metabollanadi. Shuningdek, u sitoxrom va uning CYP2C19 izoformasi tomonidan metabollanadi.
Uning xususiyatlari shundan iboratki, u ozgina, atigi 1% jigar sitoxromlari hovuzini tashkil qiladi, oldingi slaydda ko'rsatilganidek, u dorilarning taxminan 8% ni metabolizatsiya qiladi. U genetik polimorfizm bilan ajralib turadi va uning metabolizmi asosan omeprazol bilan o'rganilgan, shuning uchun keyingi ikkita slaydda omeprazolning kinetikasi va konversiyasi taqdim etiladi. Ushbu slaydda taqdim etilgan boshqa substratlar bilan ishlash o'rganildi. Ammo bizning klinikamiz uchun, shubhasiz, warfarinning metabolizmi katta qiziqish uyg'otadi, chunki atriyal fibrilatsiyali, propranolol va proton pompasi inhibitörleri bo'lgan bemorlar ko'payib bormoqda.
Shunday qilib, biz aytishimiz yoki vaziyatni modellashtirishimiz mumkinki, dori vositalarining o'zaro ta'sirining uchta mumkin bo'lgan naqshlari mavjud.
Birinchisi, preparat va sitoxrom induktori bo'lgan ikkinchi dori (masalan, fenobarbital) metabolizmning tezlashishiga va ushbu slaydda birinchi bo'lib ko'rsatilgan preparatning plazma hayotining qisqarishiga olib keladi.
Ikkinchi holat, odam sitoxrom inhibitorini (masalan, ftorxinolonlarni) dori yoki dori bilan birgalikda ishlatganda. Bu metabolizmning sekinlashishiga va qon plazmasidagi "hayot" vaqtining oshishiga olib keladi.
Ikki dori P450 CYP sitoxrom tizimining bir xil izoformasida, 1-preparat va 2-preparatda metabollanganda va bu holda ikkala dorining metabolizmi sekinlashganda ham shunday holat mavjud. Bugungi kunda aynan shu sxema, ko'proq darajada men ko'rib chiqaman.
Men allaqachon aytdimki, P450 sitoxromi CYP2C19, uning marker agenti omeprazol va shuning uchun omeprazolning P450 sitoxrom tizimiga ta'siri juda yaxshi o'rganilgan. Ma'lumki, u nimaga olib keladi va metabollanadi.
Turli xil omeprazollar mavjud. Biz dekstrorotator va levorotatorni bilamiz. Lekin, aslida, ko'plab nashrlarga qaramasdan, levorotator izomerlari bir oz boshqacha xususiyatlarga va bir oz boshqacha metabolizmga ega. P450 sitoxromi, ya'ni CYP2C19 izoformasi omeprazolning ham metabolizmi, ham dekstrorotator, ham levorotator izomeri uchun javobgardir, biz uni esomeprazol deb bilamiz.
Aytganimdek, genetik polimorfizmlarning hissasi muhim. Bu aholining taxminan 3% ni tashkil qiladi. Bu qon plazmasida omeprazol kontsentratsiyasining oshishiga olib keladi va shunga mos ravishda omeprazol kontsentratsiyasi qanchalik ko'p bo'lsa, dorilarning, masalan, P450 sitoxrom tizimi tomonidan metabolizatsiya qilinadigan klopidogrel bilan o'zaro ta'sir qilish xavfi shunchalik yuqori bo'ladi. aniq CYP2C19 izoformasi bilan.
Oxirgi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'tkir koronar sindromli odamning hayoti ham ushbu sitoxromning faolligiga bog'liq bo'lishi mumkin, shuning uchun P450 sitoxromining metabolizmi pasaygan odamlarda prognoz yanada og'irroq va takroriy miokard infarktining stent trombozi xavfi yuqori. Kavkaz poygasida bu taxminan 2% ni tashkil qiladi va mo'g'uloidlar bir oz ko'proq sekin metabolizmga ega.
Agar biz klopidogrelning farmakokinetikasiga to'xtaladigan bo'lsak, unda biz bu faol bo'lmagan modda ekanligini ham bilamiz va klopidogrelning faol tiol hosilasiga aylanishi uchun klopidogrel CYP2C19 tizimi orqali jigar orqali ushbu faol bo'lmagan moddaga o'tishi kerak. , oraliq bosqichda 2 -okso-klopidogrelga aylanadi. Va shundan keyingina bu tiol hosilasi ATP tomonidan qo'zg'atilgan trombotsitlardagi retseptorlarga qaytarilmas tarzda bog'lanishi mumkin.
Shunday qilib, ma'lum bo'lishicha, bir necha slaydda ilgari tasvirlangan klopidogrelning farmakodinamik o'zaro ta'siri nafaqat bir xil sitoxrom izoformasi yuklanganligiga, balki dozaga ham bog'liq. Masalan, omeprazol yoki boshqa proton pompasi inhibitori dozasi qanchalik yuqori bo'lsa, klopidogrelning faol metabolitining dozasi mos ravishda past bo'lsa, bu bemorlarda tromboz xavfi shunchalik yuqori bo'ladi.
Savol tug'iladi: nima qilish kerak? Siz, masalan, bemorlarda klopidogreldan foydalana olmaysiz. Yoki klopidogrelni aspirin bilan almashtirishga arziydi. Omeprazol o'tkazib yuborilishi yoki omeprazol boshqa proton nasos inhibitörleri (PPI) bilan almashtirilishi mumkin. Menimcha, biz birinchi ikki savolga, ayniqsa birinchi savolga salbiy javob beramiz. Klopidogrelni almashtirish yoki ishlatmaslik mumkin emas, chunki statistik ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, tobora ko'proq stentlar o'rnatilmoqda, shuningdek, turli xil asoratlarni keltirib chiqaradigan koronar yurak kasalliklari ham mavjud. Shuning uchun, barcha ma'lumotlar, bu erda tadqiqotlardan biri - CURE tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, shunga qaramay, ikki komponentli trombotsitlar terapiyasidan (klopidogrel + aspirin) foydalanish o'tkir miokard infarkti rivojlanish xavfini 31% ga kamaytiradi. Xuddi shu yoki shunga o'xshash ma'lumotlar ACAPRI tadqiqotida topilgan, o'shanda klopidogrel aspirin kabi samarali ekanligi ko'rsatilgan.
Ikkinchi savol: PPI va aspirin o'rtasida klinik jihatdan muhim o'zaro ta'sir bormi? Ma'lum bo'lishicha, 2011 yilda aspirin va proton pompasi inhibitörleri o'rtasida klinik o'zaro ta'sirlar ham bo'lishi mumkinligini ko'rsatadigan ish nashr etilgan. Va bu tadqiqot shuni ko'rsatdiki, o'tkir miokard infarkti bo'lgan 50 000 ga yaqin bemor, agar ular PPI olgan bo'lsa, o'tkir miokard infarkti xavfi 46% ga oshgan.
Va nihoyat, klopidogrel. Ayniqsa, ACAPRI tadqiqotidan so'ng, klopidogrel ham xuddi shunday samarali va xavfsizroq ko'rinadi, deb ishoniladi. Ammo, shunga qaramay, bu biroz kattaroq xavfsizlik hali ham gastroduodenal yaralarni rivojlanish xavfi mavjudligi bilan bog'liq. Xavf ayniqsa klopidogrel va aspirinni birgalikda qo'llash bilan ortadi, bu 7 baravar yuqori. Va shunga ko'ra, PPI bu erda albatta yordam berishi mumkin.
Proton pompasi inhibitörlerinin profilaktik qo'llanilishining maqsadga muvofiqligi ko'plab tadqiqotlarda isbotlangan. Mana, statistika ham. Steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilarni qo'llash fonida PPI oshqozon-ichakdan qon ketishini 37% ga kamaytiradi. Va biz, taxminan, proton pompasi inhibitörleri bilan qoplangan bemorlarda aspirinning past dozalari ham qon ketish xavfini o'rtacha uchdan bir qismga kamaytirishini ko'ramiz.
Shunday qilib, bizga berilgan tavsiyalar shuni ko'rsatadiki, koronar arteriya stentlari bilan klopidogrel olgan, 65 yoshdan oshgan, oshqozon yarasi kasalligiga chalingan va boshqa omillarga ega bo'lgan bemorlarga PPI (omeprazol emas) ko'rsatiladi. oshqozon-ichakdan qon ketish xavfining ortishi. Bu, aslida, bugungi kunda professor Zateyshchikov gapirgan SABRISHI miqyosi. Ko'plab meta-tahlillar o'tkazildi. Va aslida, endi tavsiyalarda shifokorning qaysi PPIni tanlash istagi ham berilgan, ammo shunga qaramay, ushbu slaydda keltirilgan meta-tahlillar shuni ko'rsatadiki, shunga qaramay, PPI klopidogrelning faolligini pasaytiradi va kamroq darajada sitoxrom P450 CYP2C19, ya'ni rabeprazol va pantoprazolning kinetikasiga ta'sir qiladi.
O'zaro ta'sir ko'plab ishlarda qayd etilgan. Men ulardan bir nechtasini to'pladim. Birinchisi, 26 bemorda o'tkazilgan tadqiqot bo'lib, dastlab klopidogrelni yuklash dozasida lansoprazol bilan qo'llash klopidogrel kontsentratsiyasining 13% ga pasayishiga olib keldi.
Yana bir istiqbolli tadqiqot - o'tkir koronar sindromli bemorlar (ularning 300 nafari allaqachon mavjud), angioplastikadan so'ng, pantoprazol bilan klopidogrel - klopidogrelning trombotsitlarga ta'sirining statistik jihatdan ahamiyatsiz pasayishi.
Nihoyat, angioplastikadan o'tayotgan 16 000 dan ortiq bemorlarning retrospektiv tadqiqoti, PPI bilan klopidogrel, shuningdek, umumiy yakuniy nuqtaga erishish xavfini ko'rsatdi.
Quyidagi tadqiqot juda mashhur tadqiqotdir Xo va hammualliflar, shuningdek, retrospektiv kohort tadqiqoti, o'tkir koronar sindromli bemorlar. Ular 3 yil davomida kuzatilgan. Ular 3 yil davomida klopidogrel oldilar. O'limning ko'payishi va takroriy ACS qayd etildi, ya'ni. miyokard infarkti, klopidogrel bilan birgalikda PPI olgan bemorlar guruhida 25% ga.
Kanadada bu ma'lumotlar ham tasdiqlangan. ACS bilan kasallangan 13 000 dan ortiq bemorlar. Klopidogrelni PPI (bu omeprazol edi) bilan birgalikda qo'llash fonida o'limning 40% ga oshishi kuzatildi. Rabeprazol va pantoprazolni qabul qilgan bemorlar bundan mustasno edi, ular CYP2C19 ga kamroq ta'sir ko'rsatdi va H2-blokerlar fonida o'lim darajasining oshishi kuzatilmadi.
Bundan tashqari, aspirin bilan birga klopidogrelni qo'llash fonida trombotsitlar funktsiyasidagi o'zgarishlarni, trombotsitlar funktsiyasini bostirishni ko'rsatadigan tadqiqotlar o'tkazildi va keyin bu kombinatsiyaga omeprazol qo'shildi. Shunday qilib, omeprazolni qabul qilgan bemorlarda 7-kunga kelib trombotsitlar reaktivligi sezilarli darajada oshgan. Shunday qilib, rabeprazol va pantoprazol, mening fikrimcha, dual antiplatelet terapiyasi bo'lgan bemorlarda qo'llanilishi kerak bo'lgan dorilar.
Va shuningdek, bir nechta tasdiqlar. Rabeprazol bilan klopidogrel yoki ezoprazol bilan klopidogrel antiplatelet xususiyatlariga ta'sir qiladimi yoki yo'qligini aniqlashga qaror qilgan Sharara tadqiqoti. Ma'lum bo'lishicha, vazoreaktivlik o'zgargan bemorlarning foizi klopidogrel va omeprazol guruhida ko'proq bo'lgan.
Va keyingi tadqiqotga, oxirgisiga e'tibor qarataman. Tadqiqotchilar rabeprazolning klopidogrelning antiplatelet xususiyatlariga ta'sirini o'rganishga kirishdilar. Biz rabeprazolni klinik amaliyotimizda baholanadigan pariet sifatida bilamiz. Trombotsitlar reaktivligi indeksi baholandi. Va ma'lum bo'ldiki, biz qaraganimizda, platsebo guruhini, omeprazol guruhini va rabeprazol guruhini solishtirganda, hech qanday o'zgarishlar yo'q edi, ya'ni. o'zgarishlar statistik ahamiyatga ega emas. Biroq, biz klopidogrel terapiyasiga yaxshi javob bergan bemorlarni ko'rib chiqqanimizda va baholaganimizda, rabeprazol guruhida trombotsitlar reaktivligi indeksidagi bu o'zgarish platsebo bilan deyarli bir xil ekanligi ma'lum bo'ldi. Ammo omeprazolda u 43,2% ni tashkil etdi. Kichik ko'rsatkich (-47,3% va -43,2%), ammo u statistik jihatdan muhim xususiyatga ega edi, bu omeprazol guruhida trombotsitlar reaktivligi indeksi haqiqatan ham o'zgarganligini ko'rsatdi.
Shunday qilib, agar bemor bizga ikkita trombotsit terapiyasi bilan murojaat qilsa, unda NSAID va antiplatelet preparatlari xavfini birinchi navbatda baholash kerak. Biz ularni xavf omillari bo'lmaganda yuqori xavfli bemorlar, o'rtacha xavfli bemorlar va past xavfli bemorlarga ajratamiz. Shunday qilib, yuqori xavf. Asoratlangan yara tarixi, ko'plab xavf omillari. O'rtacha xavf 65 yoshdan oshgan, NSAIDlarning yuqori dozasi.
Va shunga ko'ra, ushbu tavsiyalarning barchasini umumlashtirib, men quyidagi sxemani taklif qilaman. Antitrombotsitlarni qabul qilishda PPI yana aytmoqchiman - rabeprazol, pariet, yarali asoratlari bo'lgan barcha bemorlarga, qon ketmasdan, oshqozon-ichakdan qon ketishi bilan og'rigan odamlarga, hozirda ikki tomonlama antiplatelet terapiyasini olayotganlarga, bir vaqtda antikoagulyant terapiya va xavf omillaridan biriga ega, masalan, yosh, kortikosteroidlar bilan davolanish yoki gastroezofagial reflyuks kasalligining namoyon bo'lishi.
21-asr bemori nima? Biz asosan 65 yoshdan oshgan bemorlar bilan shug'ullanamiz. Va bu bemor qanday? Ushbu bemorda bloklanishi mumkin bo'lgan deyarli hamma narsa bloklanadi. Kaltsiy kanal blokerlari, beta-blokerlar va renin-angiotensin-aldosteron tizimiga ta'sir qiluvchi dorilar bilan biz mos keladigan retseptorlarni blokladik. Aspirin va klopidogrel sikloksigenaza bo'lib, trombotsitlar ham bloklanadi. Xudo saqlasin, agar bu bemorlar hali ham semirib ketgan bo'lsa va agar u orlistat (me'da osti bezi lipaz inhibitori) darajasini pasaytiradigan dori-darmonlarni qabul qilsa, Xudo saqlasin. GMC-CoA reduktaza ham rosuvastatin bilan bloklanadi va metformin bilan bloklanadi. Shuning uchun bizga 6 yoshdan oshgan 50 dan ortiq bemorlar 5 dan ortiq dori-darmonlarni qabul qilishadi. Shunga ko'ra, bu erda dori vositalarining o'zaro ta'siri muqarrar. Va, albatta, bu holda P450 sitoxromining ishiga kamroq darajada xalaqit bermaydigan yoki aralashmaydigan preparatni tanlash yaxshidir. Va shuning uchun Scylla va Charybdis o'rtasidagi ushbu kursda, ikki tomonlama antiplatelet terapiyasi yoki hatto bitta trombotsit terapiyasi bilan og'rigan bemorda, bir tomondan, oshqozon yarasi va qon ketishi, boshqa tomondan, koronar hodisalarning kamayishi, rabeprazol (pariet) bo'lishi mumkin. ehtimol yordam beradi. E'tiboringiz uchun rahmat!
| (0) |
