За хімічною будовою медіатори є неоднорідною групою. До неї входять ефір холіну (ацетилхолін); група моноамінів, що включає катехоламіни (дофамін, норадреналін та адреналін); індоли (серотонін) та імідазоли (гістамін); кислі (глутамат та аспартат) та основні (ГАМК та гліцин) амінокислоти; пурини (аденозин, АТФ) та пептиди (енкефаліни, ендорфіни, речовина Р). До цієї ж групи примикають речовини, які не можуть бути класифіковані як справжні нейромедіатори – стероїди, ейкозаноїди та ряд АФК, насамперед N0.
Для вирішення питання про нейромедіаторну природу будь-якого з'єднання використовується низка критеріїв. Основні їх викладені нижче.
- Речовина повинна накопичуватися в пресинаптичних закінченнях, вивільнятися у відповідь на імпульс. Пресинаптична область має містити систему синтезу цієї речовини, а постсинаптична зона – виявляти специфічний рецептор для цієї сполуки.
- При стимуляції пресинаптичної області має відбуватися Са-залежне виділення (шляхом екзоцитозу) цієї сполуки міжсинаптичну щілину, пропорційне силі стимулу.
- Обов'язкова ідентичність ефектів ендогенного нейромедіатора та передбачуваного медіатора при його аплікації на клітину-мішень та можливість фармакологічного блокування ефектів передбачуваного медіатора.
- Наявність системи зворотного захоплення передбачуваного медіатора в пресинаптичні терміналі та/або сусідні астрогліальні клітини. Можливі випадки, коли на зворотне захоплення піддається не сам медіатор, а продукт його розщеплення (наприклад, холін після розщеплення ацетилхоліну ферментом ацетилхолінестеразою).
Вплив лікарських препаратів на різні етапи медіаторної функції у синаптичній передачі
|
Модифікуючий вплив |
Результат |
|
|
Синтез |
Додавання попередника |
↓ |
|
Накопичення |
Гальмування захоплення у везикули Гальмування зв'язування у везикулах |
|
|
Виділення |
Стимуляція гальмівних ауторецепторів Блокада ауторецепторів |
↓ |
|
Дія |
Ефекти агоністів на рецептори |
|
|
на рецептори |
Блокада постсинаптичних рецепторів |
|
|
Руйнування |
Блокада зворотного захоплення нейронами та/або глією |
|
|
Гальмування руйнування у синаптичній щілині |
Застосування різних методів тестування медіаторної функції, у тому числі найсучасніших (імуногістохімічних, рекомбінантних ДНК та ін.), утруднено через обмежену доступність більшості індивідуальних синапсів, а також через обмеженість набору засобів спрямованого фармакологічного впливу.
Спроба дати визначення поняття «медіатори» наштовхується на низку труднощів, оскільки в останні десятиліття значно розширився список речовин, які виконують у нервовій системі ту ж сигнальну функцію, що й класичні медіатори, але відрізняються від них за хімічною природою, шляхами синтезу, рецепторами. Насамперед сказане відноситься до великої групи нейропептидів, а також до АФК, і в першу чергу до оксиду азоту (нітроксиду, N0), для якого медіаторні властивості описані досить добре. На відміну від «класичних» медіаторів, нейропептиди, як правило, мають більший розмір, синтезуються з невисокою швидкістю, накопичуються в невеликих концентраціях і зв'язуються з рецепторами, що мають низьку специфічну спорідненість, крім того, вони не мають механізмів зворотного захоплення пресинаптичною терміналлю. Тривалість ефекту нейропептидів та медіаторів також значно різниться. Що стосується нітроксиду, то, незважаючи на його участь у міжклітинній взаємодії, за рядом критеріїв він може бути віднесений швидше не до медіаторів, а до вторинних посередників.
Спочатку вважалося, що нервове закінчення може містити лише один медіатор. До теперішнього часу показана можливість наявності в терміналі декількох медіаторів, що вивільняються спільно у відповідь на імпульс і впливають на одну клітину-мішень - супутні медіатори (комедіатори, котрансмітери). При цьому відбувається накопичення різних медіаторів в одній пресинаптичній ділянці, але в різних везикулах. Прикладом комедіаторів можуть бути класичні медіатори та нейропептиди, які відрізняються місцем синтезу і, як правило, локалізуються в одному закінченні. Вивільнення комедіаторів відбувається у відповідь на серію збудливих потенціалів певної частоти.
У сучасній нейрохімії, крім нейромедіаторів, виділяють речовини, що модулюють їх ефекти, - нейромодулятори. Їхня дія носить тонічний характер і більш тривалий час, ніж дія медіаторів. Ці речовини можуть мати як нейрональне (синаптичне), а й гліальне походження і обов'язково опосередковуватися нервовими імпульсами. На відміну від нейромедіатора, модулятор діє не тільки на постсинаптичну мембрану, але і на інші частини нейрона, в тому числі і внутрішньоклітинно.
Розрізняють пре-і постсинаптичну модуляцію. Поняття «нейромодулятор» є ширшим, ніж поняття «нейромедіатор». У ряді випадків медіатор може бути модулятором. Наприклад, норадреналін, що вивільняється з симпатичного нервового закінчення, діє як нейромедіатор на а1-рецептори, але як нейромодулятор - на а2-адренорецептори; у разі він опосередковує гальмування наступної секреції норадреналіну.
Речовини, здійснюють медіаторні функції, розрізняються як по хімічному будову, а й у тому, у яких компартментах нервової клітини відбувається їх синтез. Класичні низькомолекулярні медіатори синтезуються в аксонній терміналі і включаються в маленькі синаптичні бульбашки (50 нм у діаметрі) для зберігання та вивільнення. N0 також синтезується в терміналі, але, оскільки не може бути упакований в бульбашки, то відразу ж дифундує з нервового закінчення і впливає на мішені. Пептидні нейромедіатори синтезуються в центральній частині нейрона (перикаріоні), упаковуються у великі везикули із щільним центром (100-200 нм у діаметрі) та транспортуються за допомогою аксонального струму до нервових закінчень.
Ацетилхолін і катехоламіни синтезуються з попередників, що циркулюють в крові, тоді як амінокислотні медіатори і пептиди в кінцевому рахунку утворюються з глюкози. Як відомо, нейрони (як і інші клітини організму вищих тварин та людини) не можуть синтезувати триптофан. Тому першим кроком, що веде до початку синтезу серотоніну, є полегшений транспорт триптофану з крові до мозку. Ця амінокислота, як і інші нейтральні амінокислоти (фенілаланін, лейцин та метіонін), транспортується з крові в мозок спеціальними переносниками, що належать до сімейства переносників монокарбонових кислот. Таким чином, одним із важливих факторів, що визначають рівень серотоніну в серотонінергічних нейронах, є відносна порівняно з іншими нейтральними амінокислотами кількість триптофану в їжі. Наприклад, добровольці, яких годували їжею з низьким вмістом білка протягом одного дня, а потім давали суміш амінокислот, що не містила триптофану, демонстрували агресивну поведінку та зміну циклу «сон-неспання», що пов'язано зі зниженням рівня серотоніну в мозку.
Медіатори(Трансмітери) - фізіологічно активні речовини, що безпосередньо передають інформацію від однієї клітини до іншої через спеціальні міжклітинні контакти - синапси.
На периферії медіаторами найчастіше служать дві речовини - АХ (нервово-м'язові синапси та синапси парасимпатичного відділу ВНС) та НА (синапси постгангліоіарних волокон симпатичного відділу ВНС). Але в ЦНС збудження та гальмування можуть передаватися з нейрона на нейрон за допомогою багатьох медіаторів. Серед збуджуючих медіаторів найчастіше зустрічаються глутамат, АХ, НА, Д, серотонін, а серед гальмівних – ГАМК та гліцин. Але є і хімічні посередники, що досить рідко зустрічаються, що виробляються в відносно малій кількості нервових клітин. Вважають, що медіаторами в нашому мозку є щонайменше 35-40 різних речовин. Саме порушення у виробленні чи утилізації медіаторів є основною причиною безлічі нервових та психічних розладів.
Властивості речовини, здатної стати медіатором, представлені на рис. 9.4.
Мал. 9.4.
1 - медіатор та його хімічні попередники повинні бути присутніми в нейроні; 2 - медіатор повинен утримуватися у високих концентраціях у синаптичних везикулах; 3 - у синаптичному закінченні та (або) у тілі нейрона повинна міститися ферментативна система синтезу медіатора; 4 - медіатор повинен вивільнятися із везикул у синаптичну щілину при приході ПД до нервового закінчення; 5 - викиду медіатора в синаптичну щілину при стимуляції повинен передувати вхід до закінчення іонів кальцію; 6 - у синаптичній щілині повинна бути система деградації медіатора та (або) система його зворотного захоплення в пресинаптичне закінчення; 7 - на постсинаптичній мембрані повинні бути присутніми рецептори до медіатора
За своєю хімічної природимедіатори можна поділити на « класичні», що є видозміненими амінокислотами, і « некласичні»- пептидні та газоподібні (табл. 9.1). Традиційно медіатори ІА та Д, що синтезуються в організмі з харчової амінокислоти фенілаланіну, що містить катехолове ядро, називають катехоламінами. Серотонін, синтезований з амінокислоти триптофану і за своєю хімічною природою являє собою похідне індолу, разом з НА і Д відносять до групи біогенних амінів, хоча серед інших медіаторів зустрічається безліч «амінів».
Таблиця 9.1
Деякі медіатори, виявлені в організмі тварин
За своїми ефектами класичні медіатори поділяють на збуджуючі та гальмівні. Багато пізніше «класичних» медіаторів були відкриті пептидні медіатори, що є невеликими ланцюжками з амінокислот. Доведено медіаторну роль кількох пептидів, і кілька десятків пептидів перебувають «під підозрою». І, нарешті, досить несподіваним було виявлення здатності клітин виробляти ряд газоподібних речовин, для секреції яких не потрібні «упаковка» у везикули; проте вони є повноцінними медіаторами. Краще за інші гази в ролі медіатора відомий оксид азоту (NO), але медіаторні властивості СО і H 2 S також не викликають сумнівів.
Будь-який медіатор, незалежно від хімічної чи фізичної природи, має свій життєвий цикл, Що включає такі етапи:
- - синтез;
- - транспорт у пресинаптичне закінчення;
- - накопичення у везикулах;
- - виділення у синаптичну щілину;
- - взаємодія з рецептором на постсинаптичній мембрані;
- - руйнування у синаптичній щілині;
- - Транспорт метаболітів, що вийшли назад у пресинаптичне закінчення.
Синтез медіаторів може відбуватися як у тілі нейрона, так і в самих пресинаптичних закінченнях. Молекули медіаторів пептидної природи ферментативно «вирізуються» із великих білків-попередників, які синтезуються в тілі нейрона на шорсткому ЕПР. Потім ці
медіатори упаковуються в апараті Гольджі у великі везикули, які за допомогою аксонального транспорту рухаються але аксоном до синапсів. «Класичні» медіатори синтезуються в самому закінченні, куди ферменти для синтезу та пакування молекул у везикули надходять за рахунок аксонального транспорту. У більшості нейронів домінує якийсь один медіатор, проте в останні роки встановлено, що в одному і тому ж нейроні і, більше того, в тому самому синапсі можуть бути кілька медіаторів. Вони можуть бути як в одних і тих же, так і в різних везикулах. Таке співіснування показано, наприклад, для біогенних амінів та пептидних медіаторів.
Викид медіатора в синаптичну щілину відбувається в той момент, коли ПД досягає нервової терміналі та пресинаптична мембрана деполяризується (рис. 9.5).
Мал. 9.5.
- 1 - ПД в іресинаптичному волокні, що призводить до часткової деполяризації нервового закінчення; 2 - Са 2+ у позаклітинному просторі; 3 - Са 2+ -канал, що відкривається при деполяризації мембрани; 4 - везикули з медіатором;
- 5 - везикула взаємодіє з Са 2+ і вбудовується в пресинаптичну мембрану, викидаючи медіатор у синаптичну щілину; 6 - везикула взаємодіє з Са 2+ і формує короткостроковий контакт із нресинаптичною мембраною для викиду медіатора у щілину; 7 - Са 2+ швидко видаляється з нресинаптичного закінчення в міжклітинне середовище, ендоплазматичну мережу та мітохондрії
У цей момент у мембрані відкриваються потенціалзалежні кальцієві канали і Са 2+ входить у пресинаптичне закінчення, зв'язуючись з певним білком на зовнішній стороні мембрани везикул і запускаючи процес злиття везикули та пресинаптичної мембрани. Везикула може, по-перше, вбудуватись у неї цілком і «викинути» весь свій вміст у синаптичну щілину («повне злиття»). По-друге, може утворюватися короткостроковий контакт («пора злиття») із спеціальних білків між мембраною везикули та мембраною закінчення. Через пору злиття частина молекул медіатора встигає вийти в синаптичну щілину (такий спосіб секреції медіатора називається « kiss-and-run»(У перекладі з англ, «цілуй і біжи»).
Як тільки медіатор опинився в щілині, необхідно дуже швидко прибрати кальцій, що увійшов у нервове закінчення. Для цього існують спеціальні білки-буфери, що зв'язують кальцій, а також кальцієві насоси, що відкачують кальцій в ендоплазматичну мережу, в мітохондрії і в зовнішнє середовище. В цей час спустошені ( kiss-and-run) або везикули, що знову формуються в нервовому закінченні, знову наповнюються молекулами медіатора.
молекули медіатора, що потрапили в синаптичну щілину, досягають постсинаптичної мембрани за рахунок дифузії і взаємодіють з рецепторами. Традиційно терміном "рецептор" позначаються спеціальні клітини або клітинні чутливі утворення, що реагують на подразники зовнішнього та внутрішнього середовища: фоторецептори, механорецептори тощо. У сучасній біології термін «рецептор» вживають також по відношенню до молекул білків, вбудованих у клітинну мембрану або що знаходяться в цитоплазмі і здатних реагувати зміною своєї форми та стану па специфічні для кожного виду рецепторів впливу. Рецептори знайдені для медіаторів, гормонів, антитіл та інших сигнальних молекул, важливих передачі інформації у живих системах.
Передача сигналу через мембрану включає три стадії:
- 1) взаємодія сигнальної молекули із рецептором;
- 2) зміна форми (конформації) рецепторної молекули, що призводить до змін активності спеціалізованих мембранних білків-посередників;
- 3) утворення у клітині молекул чи іонів (вторинних месенджерів, чи вторинних посередників), які активують чи, навпаки, гальмують певні внутрішньоклітинні механізми, змінюючи діяльність всієї клітини.
Виділяють два основні видирецепторів - іонотропні (канальні) та метаботропні.
прикладом канального рецептораможе служити ліганд-активований (хемочутливий) рецептор для АХ, що знаходиться на мембрані волокон кістякових м'язів (див. рис. 8.17). Такі рецептори крім природного АХ активуються алкалоїдом тютюну – нікотином. Тому їх називають нікотиновими або Н-холінорецепторами. Крім поперечно-смугастих м'язів такі рецептори зустрічаються і в ЦНС. Канал складається з п'яти білкових субодиниць, зібраних у своєрідну трубку, що пронизує мембрану наскрізь. Дві субодиниці однакові та позначаються а. Коли дві молекули медіатора АХ приєднуються до спеціальних місць зв'язування на а-субодиницях, канал відкривається для катіонів Na + та Са 2+ (рис. 9.6).
В результаті на постсинаптичній мембрані розвивається ВПСП, клітина може збудитися. Взаємодія медіатора з рецептором триває 1-2 мс, а потім молекула медіатора повинна від'єднатися, інакше рецептор «втратить чутливість» і тимчасово перестане реа-
гувати на нові порції медіатора. Канальний вид рецепції дуже швидкий, проте він зводиться або до деполяризації постсинаптичної клітини за допомогою відкриття катіонних каналів, або до се гіперполяризації шляхом відкриття хлорних каналів.
Мал. 9.6.
а- Схема будови; 6 - капа.;: закритий; в- канал відкритий; А – ангстрем (1СГ 10 м)
Метаботропні рецепториявляють собою молекули білків, які сім разів «пересмикнуті» через клітинну мембрану, утворюючи три петлі всередині клітини та три – на зовнішній стороні клітинної мембрани (рис. 9.7).
Мал. 9.7.
а,р, у - субодиниці G-білка
В даний час виявлено безліч подібних рецепторних білків, причому частина білкової молекули, звернена всередину клітини, пов'язана з відповідним G-білком. G-білки отримали свою назву за здатність розщеплювати ГТФ (гуанозинтрифосфат) до ГДФ (гуанозиндифосфат) та залишку фосфорної кислоти. Ці білки складаються із трьох субодиниць: а, р, у (див. рис. 9.7), причому відомо кілька підтипів а-субодиниць. Той чи інший підтип а-субодиниць, що входять до складу G-білка, визначає, на який процес у клітині впливатиме даний G-білок. Наприклад, Gj.-білок (тобто включає а 5 -субодиницю) стимулює фермент АЦ, G qстимулює фосфоліпазу, G 0 зв'язується з іонними каналами, Gjгальмує активність артеріального тиску. Часто один різновид G-білка впливає на кілька процесів у клітині. За відсутності ліганду (медіатора або гормону), який може зв'язатися з метаботропним рецептором, G-білокнеактивний. Якщо ж з рецептором зв'язався відповідний йому активуючий ліганд - а-субодиниця активується (ГДФ заміщається на ГТФ), від'єднується від комплексу субодиниць Ру і короткий час взаємодіє з білками-мішенями, запускаючи або, навпаки, гальмуючи внутрішньоклітинні процеси. Субодиниці G-білка не можуть існувати роздільно протягом тривалого часу і після гідролізу ГТФ а-суб'єдією утворюють єдиний неактивний G-білок. Діючи на цілу низку ферментів та іонних каналів, активовані G-білки запускають каскад внутрішньоклітинних хімічних реакцій, в результаті яких змінюється концентрація ряду регуляторних молекул. вторинних посередників(Первинні посередники - молекули, що переносять сигнал від клітини до клітини, тобто медіатор, гормон).
До найпоширеніших вторинних посередників (месенджерів) відносять цАМФ, що утворюється з АТФ під дією ферменту АЦ. Якщо ж внаслідок впливу ліганду на рецептор активується G^-форма білка, то вона активує фермент фосфоліпазу С, яка, у свою чергу, стимулює утворення з фосфоліпідів мембран двох посередників: ІФ 3 (інозитолтрифосфату) і ДАГ (діацилгліцеролу). Обидва посередники призводять до збільшення в клітині концентрації кальцію за рахунок його надходження ззовні (через іонні канали) або при викиді з внутрішньоклітинних депо. Са 2+ - найпотужніший внутрішньоклітинний стимулятор процесів життєдіяльності клітини. Крім того, ІФ 3 та ДАГ стимулюють зростання клітин, сприяють експресії генів, вивільненню медіаторів, секреції гормонів тощо. Однак вторинний посередник прямо або через низку проміжних стадій впливає на хемочутливі іонні канали – відкриває або закриває їх. Це сприяє розвитку збудження або гальмування клітини, залежно від того, які канали зазнали впливу. Розмір і тривалість потенціалів залежатиме від виду, кількості та часу взаємодії молекул медіатора з рецепторами, а результаті - від цього, яка система вторинних посередників активується під впливом медіатора.
Характерною рисою метаботропної рецепції є її каскадність, що дозволяє багаторазово посилити вплив медіатора на клітину (рис. 9.8).
Мал. 9.8.
Як мовилося раніше, медіатор повинен взаємодіяти з іонотропним чи метаботропним рецептором довше 1-2 мс. У нервово-м'язових синапсах АХ дуже швидко руйнується ферментом ацетилхолінестеразою до холіну та ацетату. Холін, що утворився, транспортується в пресинаптичне закінчення і знову використовується для синтезу АХ. Аналогічно руйнуються відповідними ферментами у синаптичній щілині та інші медіатори (АТФ, пептиди).
Інший поширений варіант усунення медіатора із синаптичної щілини - це його зворотне захоплення (англ. reuptake) у пресинаптичне закінчення або в гліальні клітини. НА, Д та серотонін після захоплення закінченнями знову «пакуються» у везикули або можуть бути зруйновані внутрішньоклітинними ферментами. ГАМК і глутамат транспортуються з синаптичної щілини в клітини глії і, зазнавши ряду біохімічних перетворень, знову потрапляють у нервові закінчення.
У процесі еволюції природа створила безліч фізіологічно активних речовин, які діють метаболізм медіаторів. Багато таких речовин виробляють рослини з метою захисту. Водночас отрути, що діють на життєвий цикл медіаторів та синаптичну передачу, виробляють деякі тварини: для нападу на жертву або для оборони від хижаків.
Величезна кількість хімічних сполук, що впливають на роботу медіаторних систем, створюється штучно людиною у пошуках нових лікарських засобів, що впливають на функціонування СР.
- Див. параграф 10.3.
7.4. МЕДІАТОРИ ТА РЕЦЕПТОРИ ЦНС
Медіаторами ЦНС є багато хімічні речовини, різнорідні у структурному відношенні (у головному мозку досі виявлено близько 30 біологічно активних речовин). Речовина, з якої синтезується медіатор (попередник медіатора), потрапляє в нейрон або його закінчення з крові або ліквору, в результаті біохімічних реакцій під дією ферментів перетворюється на відповідний медіатор, потім транспортується в синаптичні везикули. За хімічною будовою їх можна поділити на кілька груп, головними з яких є аміни, амінокислоти, поліпептиди. Досить широко-
до найпоширенішим медіатором є ацетилхолін.
А. Ацетилхолінзустрічається в корі великого мозку, в стовбурі, спинному мозку, відомий в основному як збуджуючий медіатор; зокрема, є медіатором а-мо-тонейронів спинного мозку, що іннервують скелетну мускулатуру. За допомогою ацетил-холіну а-мотонейрони за колатералями своїх аксонів передають збуджуючий вплив на гальмівні клітини Реншоу. У ретикулярній формації стовбура мозку, в гіпоталамусі виявлені М- та Н-холінорецептори. У ЦНС встановлено 7 типів Н-холінорецепторів. У ЦНС основними М-холінорецепторами є М г і М 2 -рецептори. М,-хо-лінорецепторилокалізуються на нейронах гіпокампу, смугастого тіла, кори великого мозку. М 2 -холінорецепторилокалізовані на клітинах мозочка, стовбура мозку. Н-холінорецепторидосить щільно розташовані в області гіпоталамуса та покришки. Ці рецептори вивчені досить добре, вони виділені за допомогою а-бунгаротоксину (основний компонент отрути стрічкового крайту) та а-нейротоксину, що міститься в отруті кобри. При взаємодії ацетилхоліну з Н-холінорецепторним білком останній змінює свою конформацію, внаслідок чого відкривається іонний канал. При взаємодії ацетилхоліну з М-холінорецептором активація іонних каналів (К + , Са 2+) здійснюється за допомогою інших внутрішньоклітинних посередників (цАМФ - циклічний аденозинмонофосфат для М 2 -рецептора та ІФз/ДАГ - інозитол-3-фосфат (діацилглі-церол) ,-рецептора) Ацетилхолін активує як збуджуючі, так і гальмівні нейрони, що і визначає його ефект Гальмовий вплив ацетилхолін надає за допомогою М-холінорецепторів у глибоких шарах кори великого мозку, у стовбурі мозку, хвостатому ядрі.
Б. Аміни (дофамін, норадреналін, серотонін, гістамін).Більшість із них у значних кількостях міститься у нейронах стовбура мозку, у менших кількостях виявляється в інших відділах ЦНС.
Аміни забезпечують виникнення процесів збудження та гальмування, наприклад, у проміжному мозку, у чорній субстанції, у лімбічній системі, у смугастому тілі. Норадренергічні нейрони сконцентровані переважно у сфері блакитного плями (середній мозок), де їх налічується лише кілька сотень. Але відгалуження їхніх аксонів зустрічаються по всій центральній нервовій системі.
Норадреналінє гальмівним медіатором клітин Пуркіньє мозочка і периферичних гангліїв; збудливим – у гіпоталамусі, в ядрах епіталамуса. У ретикулярній формації стовбура мозку та гіпоталамусі виявлені а- та р-адренорецептори.
Дофамінорецепториподіляють на Д г і Д 2-підтипи. Д-рецептори локалізуються на клітинах смугастого тіла, діють за допомогою дофамінчутливої аденілатциклази, як і Д2-рецептори. Д 2 -рецептори виявлені гіпофізі. При дії на них дофаміну пригнічуються синтез і секреція про-лактину, окситоцину, меланоцитстимулюючого гормону, ендорфіну. Д 2 -рецептори знайдені на нейронах смугастого тіла, де їхня функція поки не визначена.
Серотонін. З його допомогою в нейронах стовбура мозку передаються збудливі та гальмівні впливи, в корі мозку – гальмівні впливи. Є кілька типів серотонінорецепторів. Серотонін реалізує свій вплив за допомогою іонотропних та метаботропних рецепторів (цАМФ та ІФз/ДАГ). Серотонін міститься головним чином структурах, які стосуються регуляції вегетативних функцій. Особливо багато його у лімбічній системі, ядрах шва. У нейронах названих структур виявлено ферменти, що беруть участь у синтезі серотон-на. Аксони цих нейронів проходять у буль-боспінальних шляхах і закінчуються на нейронах різних сегментів спинного мозку. Тут вони контактують з клітинами преган-гліонарних симпатичних нейронів та зі вставковими нейронами желатинозної субстанції. Вважають, що частина цих так званих симпатичних нейронів (а можливо, і всі) є серотонінергічні нейрони вегетативної нервової системи. Їхні аксони, згідно з останніми даними, йдуть до органів шлунково-кишкового тракту та стимулюють їх скорочення.
Гнітами н. Досить висока його концентрація виявлена в гіпофізі та серединному піднесенні гіпоталамуса – саме тут сконцентровано основну кількість гістамінергічних нейронів. У решті відділів ЦНС рівень гістаміну дуже низький. Медіаторну роль його вивчено мало. Виділяють Н,-, Н 2 - і Н 3 -гістамінорецептори. Н-рецептори є в гіпоталамусі і беруть участь у регуляції споживання їжі, терморегуляції, секреції пролактину і антидіуретичного гормону. Н 2 -рецептори виявлено на гліальних клітинах. Свій вплив гістамін реалізує за допомогою других посередників (цАМФ та ІФ 3/ДАГ).
В. Амінокислоти.Кислі амінокислоти (гліцин, гамма-аміномасляна кислота) є гальмівними медіаторами в синапсах ЦНС і діють на відповідні рецептори (див. розділ 7.8), гліцин - у спинному мозку, в стовбурі мозку, ГАМК - в корі великого мозку, мозок спинному мозку. Нейтральні амінокислоти (альфа-глутамат, альфа-аспартат) передають збуджуючі впливи та діють на відповідні збуджуючі рецептори. Передбачається, що глутамат може бути медіатором аферентів у спинному мозку. Рецептори глутамі-нової та аспарагінової амінокислот є на клітинах спинного мозку, мозочка, та-ламуса, гіпокампа, кори великого мозку. Глутамат – основний збуджуючий медіатор ЦНС (75 % збуджуючих синапсів мозку). Рецептори глутамату іонотропні (К+, Са2+, Na+) та метаботропні (цАМФ та ІФз/ДАГ).
Г. Поліпептидитакож виконують медіаторну функцію в синапсах ЦНС. Зокрема речовина П є медіатором нейронів, що передають сигнали болю. Особливо багато цього поліпептиду міститься в дорсальних корінцях спинного мозку. Це стало підставою для припущення, що речовина П може бути медіатором чутливих нервових клітин у сфері їх перемикання на вставні нейрони. Речовина П у великих кількостях міститься в гіпоталамічній області. Розрізняють два види рецепторів речовини П: рецептори типу SP-Р, розташовані на нейронах мозкової перегородки, та рецептори типу SP-E, розташовані на нейронах кори великого мозку.
Енкефаліни та ендорфіни – медіатори нейронів, що блокують больову імпульсацію. Вони реалізують свій вплив за допомогою відповідних опіатних рецепторів,які особливо щільно розташовуються на клітинах лімбічної системи, багато їх також на клітинах чорної субстанції, ядрах проміжного мозку та солітарного тракту, є вони на клітинах блакитної плями, спинного мозку. Їх лігандами є р-ендорфін, динорфін, лей-і ме-тенкефаліни. Різні опіатні рецептори позначаються буквами грецького алфавіту: ц, к, су, 1, е.К-рецептори взаємодіють з динорфіном та лей-енкефаліном, вибірковість дії інших лігандів на опіатні рецептори не доведена.
Ангіотензин бере участь у передачі інформації про потребу організму у воді, люліберин - у статевий актив-
ності. Зв'язування ангіотензину з рецепторами викликає збільшення проникності клітинних мембран Са 2+ . Ця реакція обумовлена не конформаційними змінами рецепторного білка, а процесами фосфорилювання мембранних білків внаслідок активації аденілатциклазної системи та зміною синтезу простагландинів. Рецептори до ангіотензину виявлені на нейронах головного мозку, на клітинах середнього та проміжного мозку, кори великого мозку.
На нейронах головного мозку виявлено ВІП-рецептори та рецептори до соматостати-ну. Рецептори до холецистокінінавиявлено на клітинах кори великого мозку, хвостатого ядра, нюхових цибулин. Дія холецистокініна на рецептори підвищує проникність мембран для Са 2+ за допомогою активації аденілатциклазної системи.
Д. АТФ також може виконувати роль класичного медіатора, зокрема в нейронах вуздечки (збудливий ефект). У спинному мозку виділяється разом із ГАМ К, але виконує збуджуючу функцію. Дуже різноманітні рецептори до АТФ, одні з них іонотропні, інші – метаботропні. АТФ та аденозин беруть участь у формуванні больових відчуттів, обмежують перезбудження ЦНС.
Е. Хімічні речовини, що циркулюють у крові(Деякі гормони, простагландини), що надають модулюючий вплив на активність синапсів. Простагландини - ненасичені оксикарбонові кислоти, що вивільняються з клітин, впливають на багато ланок синаптичного процесу, наприклад на секрецію медіатора, роботу адені-латциклаз. Вони мають високу фізіологічну активність, але швидко інактивуються і тому діють локально.
Ж. Гіпоталамічні нейрогормони.що регулюють функцію гіпофіза, також виконують медіаторну роль.
Фізіологічні ефекти дії деяких медіаторів мозку. Н о р-адреналін регулює настрій, емоційні реакції, забезпечує підтримку неспання, бере участь у механізмах формування деяких фаз сну, сновидінь; дофамін - у формуванні почуття задоволення, регуляції емоційних реакцій, підтримці неспання. Дофамін смугастого тіла регулює складні м'язові рухи. С р о т о - н і н прискорює процеси навчання, формування больових відчуттів, сенсорне сприйняття, засипання; ангіотензин -
підвищення АТ, гальмування синтезу катехоламінів, стимулює секрецію гормонів, інформує ЦНС про осмотичний тиск крові. Олігопептиди – медіатори настрою, статевої поведінки; передачі ноцицептивного збудження від периферії до ЦНС, формування болючих відчуттів. Ендорфіни, енкефаліни, пептид, що викликає дельт а-сон, дають антибольові реакції, підвищення стійкості до стресу, сон. Простагландини викликають підвищення згортання крові; зміна тонусу гладких м'язів, посилення фізіологічного ефекту медіаторів та гормонів. Мозгоспецифічні білки різних відділів мозку впливають на процеси навчання.
Відповідно до принципу Дейла, один нейрон синтезує і використовує той самий медіатор у всіх розгалуженнях свого аксона («один нейрон - один медіатор»).Крім основного медіатора, як з'ясувалося, в закінченнях аксона можуть виділятися й інші - супутні медіатори (комедіатори), що грають модулюючу роль або повільніше діють. Однак у спинному мозку встановлено два швидкодіючі типові медіатори в одному гальмівному нейроні - ГАМ К і гліцин і навіть один гальмівний (ГАМК.) і один збудливий (АТФ). Тому принцип Дейла у новій редакції спочатку звучав так: «Один нейрон – один швидкий медіатор», а потім: «Один нейрон – один швидкий синаптичний ефект».
Ефект дії медіатора залежить переважно від властивостей іонних каналів постсинаптичної мембрани. Це особливо яскраво демонструється при порівнянні ефектів окремих медіаторів в ЦНС і в периферичних синапсах організму. Ацетилхолін, наприклад, у корі мозку при мікроаплікаціях на різні нейрони може викликати збудження та гальмування, у синапсах серця – гальмування, у синапсах гладкої мускулатури шлунково-кишкового тракту – збудження. Катехоламіни стимулюють серцеву діяльність, але гальмують скорочення шлунка та кишечника.
Міжклітинна взаємодія реалізується не лише за допомогою добре вивчених медіаторів, але й за допомогою численних речовин, які в низьких концентраціях змінюють внутрішньоклітинні біохімічні процеси у нейронах, активують гліальні клітини, змінюють реакцію нейрона на медіатор. Всі ці речовини називають «інформаційними субстанціями». Хімічна передача сигналів у нервовій системі може відбуватися як за «анатомічною адресою» (реалізується в синапсах за допомогою класичних медіаторів), так і за «хімічною адресою». В останньому випадку клітини синтезують та виділяють у міжклітинну рідину або кров різні інформаційні субстанції, що прямують шляхом повільного дифузного переміщення до клітин-мішеней, які можуть перебувати на значній відстані від місця синтезу речовини.
Вивчення медіаторних процесів входить до кола завдань нейрохімії, яка в останні десятиліття досягла значних успіхів у розумінні глибинних механізмів роботи нервової системи в нормі та патології. Досягнення нейрохімії лягли в основу розвитку нейро- та психофармакології, нейро- та психоендокринології.
Інформаційні субстанції нервової системи можна класифікувати за різними ознаками. Ми обмежимося поділом їх на дві групи: 1) класичні медіатори, що виділяються в пресинаптичному закінченні і безпосередньо передають збудження в синапсі та 2) модулятори , або регуляторні пептиди, що змінюють реакцію клітини на класичні медіатори або інші форми активності нервових клітин (хоча деякі з них можуть виконувати передатну функцію).
Класичні медіатори
Ацетилхолін (АХ) –один із перших вивчених медіаторів. Його молекула складається з азотовмісної речовини холіну та залишку оцтової кислоти. АХ працює як медіатор у трьох функціональних блоках нервової системи: 1) у нервово-м'язових синапсах скелетної мускулатури (синтезується в мотонейронах); 2) у периферичній частині ВНС (синтезується в прегангліонарних симпатичних та парасимпатичних нейронах, постгангліонарних парасимпатичних нейронах); 3) у великих півкулях, де холінергічні системи представлені нейронами деяких ретикулярних ядер мосту, інтернейронами смугастого тіла, нейронами ядер прозорої перегородки. Аксони цих нейронів прямують до різних структур переднього мозку, в першу чергу, в нову кору та гіпокамп. Результати останніх досліджень показують, що холінергічна система відіграє важливу роль у процесах навчання та пам'яті. Так, у мозку померлих людей, які страждали на хворобу Альцгеймера, спостерігається різке зниження кількості холінергічних нейронів у великих півкулях.
Синаптичні рецептори до АХ поділяються на нікотинові(порушуються АХ та нікотином) та мускаринові(порушуються АХ та токсином мухомору мускарином). Нікотинові рецептори відкривають натрієві канали та призводять до формування ВПСП. Вони розташовані в нервово-м'язових синапсах скелетної мускулатури, у вегетативних гангліях і трохи – ЦНС. Найбільш чутливі до нікотину вегетативні ганглії, тому перші спроби куріння призводять до виражених вегетативних проявів – перепади артеріального тиску, нудота, запаморочення. У міру звикання зберігаються переважно симпатична дія. Нікотинові рецептори присутні і в ЦНС, завдяки чому нікотин, будучи психоактивною речовиною, має центральну стимулюючу дію. Антагоністи нікотинових рецепторів – сполуки, подібні до отрути кураре – діють в основному на нервово-м'язові синапси, викликаючи параліч скелетної мускаулатури. Мускаринові рецептори розташовані в синапсах вегетативних постгангліонарних (в основному парасимпатичних) нейронів у ЦНС. Їхнє збудження може відкривати як калієві, так і натрієві канали. Класичний антагоніст мускаринових рецепторів - атропін, що викликає симпатичні ефекти, рухове та мовленнєве збудження, галюцинації. Інактивація АХ здійснюється ферментом ацетилхолінестеразою. Оборотні блокатори цього ферменту покращують нервово-м'язову передачу і використовуються в неврологічній практиці, незворотні – викликають небезпечні отруєння (хлорофос, нервово-паралітичні гази).
Біогенні аміни (БА) -група медіаторів, які мають у своєму складі аміногрупу. Поділяються на катехоламіни (норадреналін, дофамін) та серотонін.
Норадреналін (НА) у периферичній НС синтезується в нейронах симпатичних гангліїв, у ЦНС – у блакитній плямі та міжніжковому ядрі середнього мозку. Аксони клітин цих ядер широко поширені у різних структурах головного та спинного мозку. Порушення адренорецепторів може збільшувати як натрієву провідність (ВПСП), так і калієву (ТПСП). Агоністами НА-ергічних синапсів є ефедрин та ін засоби від бронхіальної астми, судинозвужувальні препарати - нафтизин, галазолін. Антагоністи – засоби, що використовуються для зниження артеріального тиску (адреноблокатори).
У ЦНС ефектами НА є:
Підвищення рівня неспання;
Гальмівне регулювання сенсорних потоків, знеболювання;
Підвищення рівня рухової активності;
Підвищення агресивності, стеничні емоції під час стресових реакцій (азарт, насолода від ризику, подолання втоми). При деяких формах депресії відзначається зниження рівня НА, а багато антидепресантів стимулюють його утворення.
Дофамін (ТАК) – безпосередній попередник НА. Функціонує в ЦНС, де виділяють три основні ТАК-ергічні системи:
1) чорна субстанція – смугасте тіло. Основна функція цієї системи – підтримка загального рівня рухової активності, забезпечення точності виконання моторних програм, усунення зайвих рухів. Недостатність дофаміну у цій системі веде до розвитку паркінсонізму;
2) ретикулярні ядра покришки середнього мозку – КБП (нова, стара, давня). Регулює емоційні та розумові процеси, «відповідає» за позитивні емоції, які найчастіше пов'язані із задоволенням від рухів, забезпечує впорядкованість та системність розумових процесів. Недостатність у цій системі може призводити до розвитку депресій, надмірна активність (зокрема велика кількість ТАК рецепторів) спостерігається при деяких формах шизофренії;
3) гіпоталамус – гіпофіз. Бере участь у регуляції гіпоталамо-гіпофізарної системи (зокрема, ТАК гальмує секрецію пролактину), викликає гальмування центрів голоду, агресивності, статевої поведінки, збудження центру задоволення.
Засоби, що блокують рецептори до дофаміну, використовуються в медицині як нейролептики. Такі небезпечні психоактивні речовини, як психостимулятори та кокаїн, посилюють дію ТАК (збільшують викид або блокують зворотне захоплення медіатора).
Серотонін відноситься до тієї ж хімічної групи, що й катехоламіни. Серотонін є не тільки медіатором, а й тканинним гормоном з численними функціями: викликає зміну просвіту кровоносних судин, посилює моторику ШКТ, тонус матки, бронхіальних м'язів, виділяється з тромбоцитів при пораненні судин та сприяє зупинці кровотечі, є одним із факторів запалення. У ЦНС синтезується у ядрах шва. Аксони серотонінергічних нейронів закінчуються в смугастому тілі, новій корі, структурах лімбічної системи, ядрах середнього мозку, спинному мозку. З цього випливає, що серотонін впливає на всі функції мозку. Дійсно, встановлено участь серотоніну у регуляції рівня неспання, роботі сенсорних систем, навчанні, емоційно-мотиваційних процесах. У системі сон-неспання серотонін конкурує з катехоламінами, викликаючи зниження рівня неспання (ядра шва – один із центрів сну). У сенсорних системах серотонін має гальмуючу дію, чим пояснюється його протибольовий ефект (у задніх рогах спинного мозку активує гальмівні нейрони). У кіркових зонах сенсорних систем обмежує надмірне поширення сенсорних сигналів, забезпечуючи «фокусування» сигналу. Блокада цього механізму може сильно спотворити процеси сприйняття, аж до виникнення ілюзій та галюцинацій. Подібну дію серотонін має в асоціативних зонах кори, «організуючи» інтегративні процеси, зокрема, мислення. Бере участь у процесах навчання, причому більшою мірою, якщо вироблення рефлексів пов'язане з позитивним підкріпленням (винагорода), тоді як норадреналін сприяє закріпленню тих форм поведінки, які спрямовані на уникнення покарання. В емоційно-мотиваційній сфері серотонін має заспокійливу дію (зниження тривожності, апетиту). Цікава одна з груп речовин, що блокують серотонінові рецептори - похідні лізергінової кислоти (алкалоїди ріжків). Використовуються в медицині (стимуляція матки, при мігрені) і є початком галюциногенів (ЛСД – синтетичний галюциноген).
Інактивація серотоніну, як і інших біогенних амінів відбувається під дією ферменту моноаміноксидази (МАО). Цікаво, що така психологічна особливість людей, як прагнення пошуку нових сильних відчуттів, може бути пов'язана з малою кількістю цього ферменту в ЦНС. Інгібітори МАО або інгібітори зворотного захоплення серотоніну використовуються в медицині як антидептесанти.
Амінокислотні медіатори (АК).Понад 80% нейронів ЦНС використовують амінокислотні медіатори. АК досить прості за своїм складом, характеризуються більшою специфічністю синаптичних ефектів (мають або збудливі – глутамінова та аспарагінова кислоти, або гальмівні властивості – гліцин та ГАМК).
Глутамінова кислота (ГК) – основний збудливий медіатор ЦНС. Є в будь-якій білковій їжі, але харчова ГК у нормі дуже погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр, що захищає мозок від збоїв у його діяльності. Практично вся ГК, необхідна для мозку, синтезується в нервовій тканині. Однак при вживанні в їжу великої кількості солей ГК може спостерігатися її нейротропна дія: відбувається активація ЦНС, і це використовують у клініці, призначаючи глутамат у таблетках (2-3г) при затримках психічного розвитку або виснаження нервової системи. Глутамат широко застосовується в харчовій промисловості як смакова добавка, і входить до складу харчових концентратів, ковбасних виробів та ін. (Має м'ясний смак). При одномоментному вживанні з їжею 10-30г глутамату може статися надмірне збудження судинного центру, підвищується АТ, частішає пульс. Це небезпечно для здоров'я, особливо для дітей і людей, які страждають на серцево-судинні захворювання. Антагоністи ГК, наприклад каліпсол (кетамін), використовуються в клініці як потужні анальгетики та засоби для швидкого наркозу. Побічний ефект – поява галюцинацій. Деякі речовини цієї групи є сильними галюциногенними наркотиками.
Інактивація ГК відбувається шляхом захоплення астроцитами, де відбувається її перетворення на аспарагінову кислоту та ГАМК.
Гамма-аміномасляна (ГАМК) – нехарчова АК (повністю синтезується в організмі). Відіграє важливу роль у внутрішньоклітинному метаболізмі; Лише невелика частина ГАМК виконує медіаторні функції. Є медіатором дрібних гальмівних нейронів, поширених у ЦНС. Цей медіатор використовують також клітини Пуркіньє, нейрони блідої кулі. На постсинаптичній мембрані відкриває Ка + та Cl - - канали. У рецепторів ГАМК складна структура, вони мають центри, що зв'язуються з іншими речовинами, що призводить до зміни ефектів медіатора. Такі речовини використовуються як седативні та транквілізатори, снодійні, протиепілептичні засоби для наркозу. Іноді всі ці ефекти може викликати те саме речовина залежно від дози. Наприклад, барбітурати, які використовуються для наркозу (гексенал) при важких формах епілепсії (бензонал, фенобарбітал). У менших дозах діють як снодійні, але використовуються обмежено, оскільки порушують нормальну структуру сну (укорочують парадоксальну фазу), після такого сну довго зберігається загальмованість та порушення координації рухів. Тривале застосування барбітуратів спричиняє наркотичну залежність. Алкоголь посилює дію барбітуратів, легко виникає передозування, що призводить до зупинки дихання. Інша група агоністів ГАМК-бензодіазепіни. Вони діють більш вибірково і м'яко, як снодійні збільшують глибину і тривалість сну (реланіум, феназепам). У великих кількостях також спричиняють загальмованість після сну. Агоністи ГАМК використовуються як транквілізатори (заспокійливі) або анксіолітики (що знижують тривожність). Можливе формування залежності. Ліки на основі ГАМК використовуються як м'які психостимулятори при вікових змінах, судинних захворюваннях, розумовій відсталості, після інсультів і травм. Вони діють за рахунок покращення роботи інтернейронів і відносяться до групи ноотропів, що покращують навчання та пам'ять, що підвищують стійкість ЦНС до несприятливих впливів, що відновлюють порушені функції мозку (аміналон, пантоги, ноотропіл). Як і всі нейротропні препарати, слід застосовувати лише за суворими медичними показаннями.
Гліцин – гальмівний медіатор, але менш поширений, ніж ГАМК. Гліцинергічні нейрони в основному гальмують мотонейрони та оберігають їх від перезбудження. Антагоністом гліцину є стрихнін (отрута, що викликає судоми та задуху). Гліцин використовують як заспокійливий і покращує мозковий метаболізм засіб.
Модулюючі медіатори
Пурини –речовини, що містять аденозин Впливають на пресинаптичну мембрану, зменшуючи викид медіатора. Таку ж дію мають АТФ, АДФ, АМФ. Фізіологічна роль полягає у захисті нервової системи від виснаження. Якщо заблокувати ці рецептори, активуються багато медіаторних систем, нервова система працюватиме «до упору». Таку дію мають кофеїн, теобромін, теофілін (кава, чай, какао, горіхи кола). При великій дозі кофеїну швидко виснажуються запаси медіаторів, настає «позамежове гальмування». При постійному введенні кофеїну кількість пуринових рецепторів збільшується, тому відмова від кави викликає депресію та сонливість.
Пептидні медіатори- Речовини, що складаються з коротких амінокислотних ланцюжків.
Речовина Р (від англ. powder – порошок: його виділили із сухого порошку спинного мозку корів). Виробляється в нейронах спінальних гангліїв, що беруть участь у проведенні больових імпульсів. У нейронах задніх рогів спинного мозку речовина Р працює разом із глутаміновою кислотою як класичний медіатор, передаючи больові сигнали. Виявляється у чутливих закінченнях шкіри, звідки виділяється при пошкодженні, викликаючи запальний процес. Виробляється також деякими інтернейронами ЦНС, виконуючи функцію медіатора, що модулює.
Опіоїдні пептиди – речовини, подібні до опіуму. Опіум – алкалоїд снодійного маку. Діюча речовина - морфін, що викликає знеболювання (через задні роги спинного мозку), ейфорію (стимуляція центру задоволення гіпоталамуса), засинання (гальмування стовбурових структур). Передозування призводить до гальмування дихального центру. Така швидка і сильна дія морфіну пов'язана з тим, що ЦНС є рецептори до опіатів, які були виявлені в 70-х роках 20 століття. Пізніше було відкрито кілька різновидів опіоїдних пептидів. Основний механізм їхньої дії – пресинаптичне гальмування виділення медіаторів. Біохімічні процеси в клітині дуже швидко пристосовуються до дії опіатів, і для досягнення ефекту потрібна дедалі більша доза. При відмові від морфіну нейрони мають «запас» речовин, що полегшують передачу сигналів, тому болючі та інші імпульси проводяться дуже інтенсивно, що обумовлює настання «ломки» при абстинентному синдромі. Морфін з ХІХ століття широко застосовували для знеболювання, особливо під час війн у шпиталях. Побічним ефектом було формування залежності. Синтез героїну став результатом спроб створити менш небезпечний знеболюючий засіб. Він був у 10 разів активніший за морфін, але незабаром виявилося, що швидкість звикання до героїну ще вище, ніж до морфіну, і в 20-ті роки героїн був заборонений для застосування, перейшовши в розряд наркотиків. Морфіноподібні препарати застосовуються для знеболювання у найважчих випадках (наркотичні анальгетики). Крім морфіну, використовується кодеїн (теж алкалоїд маку), що має протикашльовий ефект.
Крім перерахованих, функції медіаторів, що модулюють, виконують деякі гіпоталамічні, гіпофізарні і тканинні гормони. Наприклад, тироліберин викликає емоційну активацію, підвищення рівня неспання, стимулює дихальний центр. Холецистокінін – викликає тривожність та страх. Вазопресин – активує запам'ятовування. АКТГ – стимулює увагу та покращує обмінні процеси в нервових клітинах. Існують нейропептиди, що вибірково керують статевою поведінкою, харчовою мотивацією, терморегуляцією. Всі вони утворюють складну ієрархічну систему взаємодій, що тонко регулює роботу ЦНС.
Лекція 5. ОСОБЛИВОСТІ МОЗКОВОГО КРОВООБІГУ. ЛІКВОР І ГЕМАТОЕНЦЕФАЛІЧНИЙ БАР'ЄР
Кровопостачання головного та спинного мозку
Робота мозку пов'язані з великими енергетичними витратами. Головний мозок становить близько 2% від маси тіла, проте 15% крові, що викидається серцем в аорту за одне скорочення, надходить до судин головного мозку. Порушення мозкового кровообігу неминуче позначається на функціонуванні нервової системи.
Головний мозок забезпечується артеріальною кров'ю з двох основних джерел - внутрішніх сонних артерій, що відходять від загальних сонних артерій, що беруть початок від дуги аорти, і від хребетних артерій, що відходять від підключичних артерій. Загальні сонні та підключичні артерії беруть початок від дуги аорти.
Внутрішні сонні артерії– великі судини, їх діаметр – близько 1 див. частки великих півкуль. Найбільші гілки – передня та середня мозкові артерії.
Хребетні артеріїпочинаються від підключичних артерій на рівні 7 шийного хребця, йдуть вгору через поперечні отвори шийних хребців і проникають у порожнину черепа через великий потиличний отвір. Гілки цих артерій кровопостачають спинний мозок, довгастий мозок і мозок, а також оболонки мозку. Біля заднього краю мосту права і ліва хребетні артерії з'єднуються, утворюючи базилярну артерію, що проходить в однойменній борозні на вентральній поверхні моста. У переднього краю мосту базилярна артерія поділяється на дві задні мозкові артерії. Її гілки кровопостачають міст, мозок, довгастий мозок, середній мозок, частково проміжний мозок, потиличні частки великих півкуль.
На підставі головного мозку гілки внутрішньої сонної артерії та базилярної артерії з'єднуються між собою, утворюючи артеріальний (вілізій) коло великого мозку. Це коло знаходиться в підпаутинному просторі і охоплює зоровий перехрест і гіпоталамус. Завдяки цьому колу зрівнюються потоки крові до різних частин мозку, навіть якщо один із судин (сонна або хребетна артерія) перетискається або недостатньо розвинений.
Спинний мозок кровопостачається гілками хребетних артерій (шийні сегменти), а також гілками грудної та черевної частини аорти.
Гілки мозкових артерій розташовані в м'якій мозковій оболонці, яку також називають судинною, і разом з її волокнами проникають у тканину мозку, де розгалужуються на дрібні артеріоли та капіляри.
Капіляри - це дрібні судини, стінка яких складається з одного шару клітин. Через цю стінку речовини, розчинені у крові, проникають у тканину мозку, а продукти мозкового метаболізму переходять у кров. Капіляри збираються у венули, потім у вени, що лежать у судинній оболонці мозку. Тонкі кровоносні судини м'якої мозкової оболонки проникають у шлуночки мозку, де утворюють судинні сплетення. Зрештою, венозна кров відтікає в синуси твердої мозкової оболонки, звідки потрапляє у великі вени великого кола кровообігу.
ГАМК - гамма-аміномасляна кислота - є головним гальмівним нейромедіатором у головному мозку, вона причетна як до постсинаптичного, так і до пресинаптичного гальмування. ГАМК утворюється з глутамату під впливом глутаматдекарбоксилази та взаємодіє з двома типами ГАМК-рецепторів постсинаптичних мембран синапсів: а) при взаємодії з ГАМКд-рецепторами збільшується проникність іонних каналів мембрани для іонів СГ, що має місце у клінічній практиці при застосуванні барбітуратів; б) при взаємодії з ГАМКВ-рецепторами збільшується проникність іонних каналів для іонів К+. Гліцин -гальмівний нейромедіатор, що виділяється переважно нейронами спинного мозку та стовбура мозку. Він збільшує провідність іонних каналів постсинаптичної мембрани для іонів СГ, що призводить до розвитку гіперполяризації – ГПСП. Антагоністом гліцину є стрихнін, введення якого призводить до м'язової гіперактивності та судом, що підтверджує важливу роль постсинаптичного гальмування у нормальній функції центральної нервової системи. правцевий токсин теж призводить до виникнення судом. Діючи на білок синаптобревінмембран везикул, він блокує екзоцитоз пресинаптичного гальмівного нейромедіатора, у результаті виникає різке збудження ЦНС.
Електричні синапси
Міжнейронна передача збудження може відбуватися також електричним шляхом, тобто без участі медіаторів. Умовою цього є щільний контакт між двома клітинами шириною до 9 нм. Отже, натрієвий струм від однієї з них може проходити через відкриті канали іншої мембрани. Тобто джерелом постсинаптичного струму другого нейрона є пресинаптична мембрана першого. Процес безмедіаторний; забезпечується виключно канальними білками (ліпідні мембрани для іонів непроникні). Саме такі міжклітинні зв'язку названо Нексус (щілинними контактами). Вони розташовані строго один проти одного в мембранах двох нейронів – тобто на одній лінії; діаметром великі (до 1,5 нм у поперечнику), що пропускають навіть для макромолекул масою до 1000 Складаються із субодиниць масою до 25000, їх наявність звичайна для ЦНС як хребетних, так і безхребетних; властива групам синхронно функціонуючих клітин (зокрема, знайдені у мозочку між клітинами-зернами).
Більшість електричних синапсів є збуджуючими. Але за певних морфологічних характеристик вони можуть бути гальмівними. При двосторонності проведення деякі з них мають випрямний ефект, тобто проводять електричний струм значно краще за пресинаптичні структури до постсинаптичних, ніж у зворотному напрямку.
Проведення збудження через синапси
Кожен нервовий центр має свою морфологічну та функціональну специфіку. Але в основі нейродинаміки будь-якого з них закладено низку загальних рис. Вони пов'язані з механізмами передачі збудження у синапсах; із взаємодією між нейронами, що входять до складу цього центру; з генетично запрограмованими функціональними особливостями нейронів та зв'язків між ними.
Особливості проведення збудження через синапс такі.
1 Однобічність проведення збудження. В аксоні збудження проходить в обох напрямках від місця його виникнення, в нервовому центрі - тільки в одному напрямку: від рецептора до ефектора (тобто на рівні синапсу від пресинаптичної мембрани до постсинаптичної), що пояснюється структурно-функціональною організацією синапсу, а саме - відсутністю синаптичних бульбашок з медіатором у постсинаптичних нейронах, 2 Сннаптнчна затримка проведення збудження. збудження у нервовому центрі проводиться із меншою швидкістю, ніж у інших частинах рефлекторної дуги. Це пов'язано з тим, що витрачається на процеси виділення медіатора, з фізико-хімічними процесами, що відбуваються у синапсі, з виникненням ВПСП та генерацією ПД. На все це в одному синапсі витрачається 0,5-1 мс. Таке явище отримало назву синаптичної затримки проведення збудження. Чим складніша рефлекторна дуга, тим більше синапсів і, більша синаптична затримка.
Сума синаптичних затримок у рефлекторній дузі отримала назву теперішнього часу рефлексу.Час від початку дії подразника до появи рефлекторної відповіді називається прихованим або латентним періодом (ЛП) рефлексу. Тривалість цього періоду залежить кількості нейронів, отже і синапсів, що у рефлексі. Наприклад, сухожильний колінний рефлекс, рефлекторна дуга якого моносинаптична, має ЛП 24 мс, зорова або слухова реакція - 200 мс.
Залежно від того, збуджуючі або гальмівні нейрони здійснюють синаптичні контакти, сигнал може посилюватись або пригнічуватися. Механізми взаємодії між збуджуючими та гальмівними впливами на нейроні лежать в основі їхньої інтегративної функції.
Таким механізмом взаємодії є підсумовування на нейроні збудливих впливів - збуджуючий постсинаптичний потенціал (ВПСП), або гальмівних впливів - гальмівний постсинаптичний потенціал (ТПСП), або одночасно збуджуючих (ВПСП) та гальмівних (ГПСП).
3 Сумація нервових процесів - Явлення виникнення збудження за певних умов нанесення подпорогових подразнень. Підсумовування описано І. М. Сєченова. Виділяють два види сумації: тимчасова сумація та просторова сумація, (рис. 3.15).
Тимчасова сумація - виникнення збудження на ряд підпорогових подразнень, що послідовно надходять у клітину або центр від одного рецепторного поля (рис. 3.16). Частота стимулів має бути такою,
МАЛ. 3.15. Сумація збудження.А – тимчасова сумація. Б - просторова сумація
МАЛ. 3.16.
щоб інтервал між ними був не більше 15 мс, тобто коротшою є тривалість ВПСП. За таких умов ВПСП на черговий стимул розвивається до того, як завершиться ВПСП на попередній стимул. ВПСП підсумовуються, їхня амплітуда зростає і, нарешті, при досягненні критичного рівня деполяризації, виникає ПД.
Просторова сумація - виникнення збудження (ВПСП) при одночасному нанесенні кількох допорогових стимулів на різні ділянки рецепторного поля (рис. 3.17).
Якщо ВПСП виникають одночасно у кількох синапсах нейрона (не менше 50), мембрана нейрона деполяризується до критичних значень і, як наслідок, виникає ПД. Просторова сумація процесів збудження (ВПСП) та гальмування (ГПСП) забезпечує інтегративну функцію нейронів. Якщо переважає гальмування, інформація не передається до наступного нейрона; якщо переважає збудження – інформація передається далі до наступного нейрона завдяки генерації ПД на мембрані аксону (рис. 3.18).
4 Трансформація ритму збудження - це невідповідність частоти ПД в аферентних та еферентних ланках рефлекторної дуги. Наприклад, у відповідь на одиночний стимул, доданий
МАЛ. 3.17.
МАЛ. 3.18.
до аферентного нерва, центри по еферентних волокнах посилають до робочого органу цілу серію імпульсів один за одним. В іншій ситуації при великій частоті стимуляції до ефектора надходить значно менша частота.
5 Післядія збудження явище продовження порушення ЦНС після припинення подразнення. Короткочасна післядія пов'язана з великою тривалістю ВПСП критичного рівня. Тривала післядія обумовлена циркуляцією збудження замкнутими нервовими ланцюгами. Таке явище називається реверберацією.Завдяки реверберації збуджень (ПД) нервові центри постійно перебувають у стані тонусу. Розвиток реверберації лише на рівні цілісного організму важливий з організацією пам'яті.
6 Постгетанічна потенціація - явище появи чи посилення відповіді окремі тестуючі сенсорні стимули протягом деякого часу після попереднього слабкого частого (100-200 НМЛ/с) ритмічного подразнення. Потенціація обумовлена процесами а рівні пресинаптичної мембрани і виражається збільшенням виділення медіатора. Це явище має гомосинаптичну природу, тобто виникає в тому випадку, коли ритмічне подразнення та тестуючий імпульс надходять до нейрона по одних і тих же аферентних волокнах. В основу потенціації покладено насамперед зростання надходження Ca2f через пресинаптичну мембрану. Це прогресивно зростає з кожним імпульсом. І коли кількість Са 2+ стає більшою, ніж здатність мітохондрій та ендоплазматичного ретикулуму їх абсорбувати, настає пролонговане звільнення медіатора в синапс. Отже, має місце мобілізація готовності до виділення медіатора великою кількістю везикул і як наслідок збільшення кількості квантів медіатора на постсинаптичній мембрані. За сучасними даними, у генезі посттетанічної потенціації велику роль відіграє секреція ендогенних нейропептидів, особливо при переході короткочасної потенціації у довготривалу. Серед них знаходяться нейромодулятори, що діють як на пресинаптичній, так і на постсинаптичній мембрані. Стимуляторами є соматостатин, фактор росту, а інгібіторами – інтерлейкін, тироліберин, мелатонін. Значні також арахідонова кислота, NO. Потенціація має значення організації пам'яті. Завдяки підсилюючим ланцюгам організується навчання.
7 Стомлюваність нервових центрів. При тривалому повторному виконанні того ж таки рефлексу через деякий час настає стан зменшення сили рефлекторної реакції і навіть повне її придушення, тобто настає втома. Втома насамперед розвивається у нервовому центрі. Вона пов'язана з порушенням передачі у синапсах, виснаженням ресурсів медіатора у пресинаптичних везикулах, зниженням чутливості рецепторів субсинаптичної мембрани до медіаторів, а також ослабленням дії ферментних систем. Однією з причин є "звикання" постсинаптичної мембрани до дії медіатора - габітуація.
Деякі хімічні речовини специфічно впливають на відповідні нервові центри, що пов'язано зі структурами цих хімічних речовин, які можуть бути спорідненими з медіаторами відповідних нервових центрів.
Серед них:
1 наркотизуючи - такі, що використовуються у хірургічній практиці для наркозу (хлоретил, кетамін, барбітурати та ін.);
2 транквілізатори - заспокійливі засоби (реланіум, аміназин, триоксазин, амізил, оксилидин, серед рослинних препаратів - настій собачої кропиви, півонії та ін.);
3 нейротропні речовини вибіркової дії (лобелін, цититон - збудники дихального центру; апоморфін - збудник центру блювання; мескалін - зоровий галюциноген та ін.).
