Цитохром Р450
Суперсімейство цитохромів Р-450 (CYP-450) відповідає за мікросомальне окислення і є групою ферментів, що мають безліч ізоформ (більше 1000), які не тільки здійснюють метаболізм ліків, але й беруть участь у синтезі стероїдних гормонів, холестерину та інших речовин.
Найбільша кількість цитохромів виявлена в гепатоцитах, а також у таких органах, як кишечник, нирки, легені, головний мозок, серце. Ізоферменти цитохромів на підставі гомології нуклеотидної та амінокислотної послідовностей поділяють на сімейства, які, у свою чергу, поділяють на підродини. Представники різних сімейств відрізняються субстратною специфічністю та регуляторами активності (індуктори та інгібітори). Хоча окремі члени сімейств можуть мати «перехресну» специфічність та «перехресні» індуктори та інгібітори. Так, показано, що противірусний препарат ритонавір метаболізується сімома ферментами (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), а циметидин інгібує чотири ферменти (CYP1A2, CY Найбільш важливими для біотрансформації ліків є цитохроми CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Відносний внесок різних цитохромів та інших ферментів І фази детоксикації у метаболізмі ліків представлений малюнку 7.2.2.
Кожен ізофермент цитохрому Р-450 кодується своїм геном, який локалізується на різних хромосомах. Частина таких генів має близько розташовані до них псевдогени (копії, що не експресуються), які істотно ускладнюють проведення генетичного тестування.
Внаслідок поліморфізму генів метаболізму активність відповідних ферментів у різних осіб може суттєво варіювати. Залежно від цих міжіндивідуальних особливостей виділяють три групи осіб, які різняться за активністю того чи іншого ферменту метаболізму. Це так звані «екстенсивні» метаболізатори – особи з нормальною швидкістю метаболізму ліків (основна частина популяції), «повільні» метаболізатори (особи зі зниженою швидкістю метаболізму певних ліків) та «швидкі» («надактивні») метаболізатори – індивіди з підвищеною швидкістю біотрансформація деяких ліків. Частка «повільних» і «швидких» метаболізаторів щодо окремих ферментів метаболізму виявляє суттєві міжпопуляційні відмінності. Водночас далеко не завжди відзначається повна кореляція генотипу та фенотипу у швидкості метаболізму ліків, що свідчить про необхідність використання біохімічного контролю при генотипуванні ферментів метаболізму.
Розглянемо функціональні особливості поліморфізму основних генів суперродин цитохромів CYP-450, що беруть участь у метаболізмі ліків. Детальну інформацію про властивості ферментів метаболізму, їх субстратні характеристики та генетичний поліморфізм можна знайти в серії вітчизняних монографій та підручників з клінічної фармакогенетики.
Сімейство Р-450 CYP1 метаболізує порівняно невелику частину ксенобіотиків, найважливіші з яких є поліциклічними ароматичними вуглеводнями (ПАУ) - основними компонентами тютюнового диму.
Особливо важлива роль цьому належить генам CYP1A1 і CYP1A2, локалізованим на хромосомі 15. Експресію обох генів регулює комплекс, утворений Ah-рецептором з індукуючої молекулою ПАУ, який проникає в ядро і специфічно стимулює експресію цих генів.
CYP1A1 кодує білок з арилгідрокарбонат-гідроксилазною активністю, що контролює початковий метаболізм ПАУ, що призводить до утворення канцерогенів (наприклад, бензопірену, що утворюється при тютюнокурінні). Генний поліморфізм CYP1A1 обумовлений трьома точковими мутаціями: С4887А та A4889G в екзоні 7 та T6235C у 3'-фланкуючій ділянці. Заміна G4889 (Val) + C6235 характеризується появою "швидкого" алелю * 2B. Він має в 3 рази більш високу активність порівняно з алелем дикого типу. *2B зустрічається майже у 7% представників європеоїдної раси і розглядається як фактор ризику раку легень. Показано, що за наявності *2B-алелю у курців ризик розвитку раку легені порівняно з некурцями зростає більш ніж у сім разів. Ризик стає ще більшим, якщо, крім алелю *2B гена CYP1A1, індивід, що палить, має також «неповноцінний» алель гена GSTM1. Алелі *2A (C6235) і *4 (A4887(Asp) зустрічаються в популяції з частотою всього 1-3%. При цьому *2A-аллель асоційований зі спадковою схильністю до лейкозу та резистентністю до лікарської терапії цього захворювання.
Продукт гена CYP1A2 метаболізує на тільки ПАУ, але й такі сполуки, як кофеїн, теофілін та ін.
Сімейство Р-450 CYP2 - представлено групою функціонально найбільш значущих ферментів, що метаболізують величезну кількість різних препаратів. Їхня активність виявляє виражену залежність від генетичного поліморфізму.
Підродина CYP2A є найважливішим ізоферментом цієї підродини. Він бере участь у перетворенні нікотину на котинін, у гідроксилюванні кумарину та циклофосаміду, робить внесок у метаболізм ритонавіру, парацетамолу та вальпроєвої кислоти. CYP2A6 бере участь у біоактивації компонентів тютюнового диму - нітрозамінів, що викликають рак легень. Ген CYP1A6 локалізовано на 19 хромосомі в локусі 19q13.2. В основному ген експресується у печінці. Показано, що алель *4 гена CYP1A6 є протективним, тобто асоціюється з меншим ризиком виникнення раку легені. Наявність алелів *2 і *3 асоційовано зі зниженим метаболізмом кумарину, що має значення при дозуванні цього препарату через можливу гепатотоксичну дію.
Підродина CYP2B. Усі ферменти цієї підродини індукуються фенобарбіталом. Найбільш значущим ферментом є CYP2B6, який метаболізує багато цитостатиків (циклофосамід), противірусні препарати (ефавіренц і невірапін), антидепресанти (бупропіон), анестетики (пропофол) і снітетичні опіоїди (метадон), а також бере участь в. Ген CYP2B6 локалізований у тому ж локусі, що і ген CYP2A6, екпресується переважно в печінці. Наявність повільних алелей гена CYP2B6 (*2, *4, *5, *6) знижує швидкість метаболізму противірусних препаратів, що призводить до зниження кліренсу та підвищує ризик ускладнень з боку ЦНС.
Підродина CYP2C відіграє ключову роль у метаболізмі багатьох ліків. Загальною властивістю цих ізоферментів є наявність 4-гідролазної активності щодо протисудомного препарату мефенітоїну.
Особливо важливим для клінічної фармакогенетики є тестування поліморфізму гена CYP2C9, локалізованого у локусі 10q24. Ген екпресується переважно в печінці, є головним метаболізатором інгібіторів ангіотензинових рецепторів (лозартану та ірберсартану). Його субстратами також є антикоагулянти (варфарин), цукрові препарати (гліпізид), протисудомні препарати (фенітоїн, діазепам), антидепресанти (амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін), інгібітори протонових помп (омепразол), нестероїдні протиовос , Толбутамін . Як згадувалося, аналіз поліморфізму гена CYP2C9 став першим офіційно схваленим генетичним тестом (див. вище). Кількість індивідів, що мають знижену активність даного ферменту, у вітчизняній популяції становить до 20%. При цьому, щоб уникнути небажаних побічних ефектів, лікувальну дозу перерахованих вище препаратів у носіїв алелів *2 і *3 гена CYP2C9 необхідно зменшувати в 2-4 рази.
Ген CYP2C19 локалізований у локусі 10q24.1-q24.3, експресується у печінці. Його білковий продукт є основним ферментом метаболізму інгібіторів протонного насоса (омепразол) та протисудомних препаратів (прогуаніл, вальпроєва кислота, діазепам, барбітурати). Частота його «повільного» алелю (*2) у європейській популяції коливається від 5 до 20 0%.
Підродина CYP2D. Цитохром CYP2D6 метаболізує близько 20% усіх відомих лікарських засобів. Ген CYP2D6 локалізовано на 22 хромосомі в локусі 22q13.1. Основним місцем його експресії є печінка. В даний час у гені CYP2D6 ідентифіковано більше 36 алелів, деякі з них характеризуються відсутністю білкового продукту, інші призводять до появи ферменту зі зміненими властивостями. Субстратами ферменту CYP2D6 є такі широко використовуються в клінічній практиці лікарські засоби, як бета-адреноблокатори, антидепресанти, антипсихотропні речовини, антиаритмічні, нейролептики, протигіпертонічні препарати, інгібітори монооксидредуктази, похідні морфіну, нейротрансмітери (додатки). Зважаючи на те, що близько 6-10 % європеоїдів належать до повільних метаболізаторів цього ферменту, очевидна необхідність у генетичному тестуванні CYP2D6 з метою корекції доз згаданих препаратів. Крім того, «функціонально ослаблені» алелі цього гена асоційовані зі спадковою схильністю до таких тяжких хвороб, як рак легені, рак кишечника та ін.
Підродина CYP2E. Цитохром CYP2E1 відноситься до етаноліндуцибельних ферментів. Його субстратами є карбонтетрахлорид, диметилнітрозамін. Є дані про те, що CYP2E1, поряд з CYP1A2, бере участь у перетворенні парацетамолу в N-ацетилбензохінонімін, що має потужну гепатотоксичну дію. Крім того, він є найважливішим ізоферментом групи цитохромів, що окислюють холестерин ліпопротеїнів низької щільності, що, у свою чергу, веде до утворення атеросклеротичних бляшок. Ген CYP2E1 локалізований у локусі 10q24.3-qter, експресується у печінці дорослих людей. Taq1-поліморфізм у гені CYP2E1 призводить до зниження активності даного ферменту. Гомозиготи M/M за ослабленим алелем гена CYP2E1 виявляють підвищену чутливість до вищевказаних препаратів внаслідок їх уповільненої детоксикації.
Сімейство цитохрому Р-450 CYP3
Підродина CYP3A найбільш численна. На його частку припадає близько 30% усіх ізоферментів цитохрому Р-450 у печінці та 70% всіх ізоферментів стінки шлунково-кишкового тракту. Найбільш значущими є ферменти CYP3A4 та CYP3A5, гени яких локалізовані у локусі 7q22.1. У печінці екпресується переважно ген CYP3A4, а у шлунково-кишковому тракті – CYP3A5.
Фермент CYP3A4 метаболізує понад 60% усіх ліків і відіграє велику роль у метаболізмі тестостерону та естрогенів. Алельні варіанти гена CYP3A4 дуже численні, але дані про їх вплив на фармакокінетику відповідних лікарських засобів суперечливі.
Фермент CYP3A5 метаболізує частину ліків, із якими взаємодіє CYP3A4. Показано, що наявність алелю *3 гена CYP3A5 призводить до зниження кліренсу таких ліків, як альпразали, мідазоли, саквінавір.
Параоксоназа – фермент, що відповідає за синтез параоксонази – білка плазми крові. Крім цього, фермент інактивує фосфорорганічні сполуки, органофосфати, карбамати, ефіри оцтової ксилоти. Частина цих речовин є бойовими отруйними речовинами - зарин, зоман, табун. З відомих трьох ізоформ найбільше значення має фермент PON1. Ген його локалізовано у локусі 7q21.3. Найбільш значущим та вивченим поліморфізмом є заміна глютаміну на аргінін у 192 положенні (L/M-поліморфізм). Показано, що аллель М асоційований зі зниженим метаболізмом фосфорорганічних сполук.
Алель М та М/М-генотип збільшують ризик розвитку хвороби Паркінсона, особливо у поєднанні з 5-алелем гена GSTP1, та асоційовані з утворенням атеросклеротичних бляшок.
Алкоголь- та альдегіддегідрогенази
Алкогольдегідрогеназа є ключовим ферментом у катаболізмі етанолу та інших спиртів, окислюючи спирти до альдегідів. У дорослої людини ген ADH1B експресується у печінці. Існує певна динаміка рівня його експресії залежно віку. Ген ADH1B (ADH2) локалізований у локусі 4q22. Найбільш вивчений поліморфізм – G141A. Показано, що аллель А пов'язаний з підвищеною активністю ферменту, що призводить до надмірного накопичення проміжних продуктів метаболізму - альдегідів, що мають виражений токсичний ефект. Індивідууми з алелем гена ADH1B мають підвищену чутливість до етанолу і менш схильні до алкоголізму.
У клітинах печінки присутні також дві альдегіддегідрогенази: ALDH1 (цитозольна) та ALDH2 (мітохондріальна). Ген ALDH2 локалізований у локусі 12q24.2, його продукт відіграє ключову роль у перетворенні токсичних альдегідів у відповідні карбонові кислоти, які легко видаляються з організму. ALDH2 відіграє у катаболізмі алкоголю. Відомо, що представники жовтої раси алкогольна інтоксикація обумовлена відсутністю ALDH2 майже в 50 % населення. Поліморфізм в гені ALDH2 призводить до заміни Glu в положенні білка 487 (ALDH2*1-аллель) на Lys (ALDH2*2-аллель). ALDH2*2-аллель кодує фермент зі зниженою активністю. У гетерозигот активність ферменту знижена вдесятеро. Фермент ALDH2 залучений до патогенезу різних раків, пов'язаних із надмірним споживанням алкоголю, - гепатоцелюлярна карцинома, рак стравоходу, глотки та ротової порожнини.
Інтенсивний прийом алкоголю в осіб з несприятливими алельними варіантами генів ADH1B та ALDH2 може призвести до швидкого розвитку печінкових ускладнень: алкогольної хвороби та цирозу печінки.
P450 є мембранними білками.
Система цитохрому P450 бере участь в окисленні численних сполук, як ендогенних, так і екзогенних. Ферменти цієї групи відіграють важливу роль в обміні стероїдів, жовчних кислот, ненасичених жирних кислот, фенольних метаболітів, а також у нейтралізації ксенобіотиків (ліків, отрут, наркотиків).
Реакції за участю системи цитохрому P450
Цитохром Р450-залежні монооксигенази каталізують розщеплення різних речовин за допомогою гідроксилюванняза участю донора електрона НАДФ Н та молекулярного кисню. У цій реакції один атом кисню приєднується до субстрату, а другий відновлюється до води.
Ферменти сімейства цитохрому P450, на відміну від інших гемопротеїнів, як правило, що володіють одним типом активності і строго певною функцією, досить різноманітні за функціями, типами ферментативної активності, найчастіше мають малу субстратну специфічність. P450 можуть проявляти як монооксигеназну, так і оксигеназну активність, тому іноді відносяться до оксидаз зі змішаною функцією.
Оксигеназні реакції, що каталізуються цитохромом Р450, дуже різноманітні. Одна з найпоширеніших реакцій окиснення ксенобіотиків - окисне деалкілування, що супроводжується окисленням алкільної групи, приєднаної до атомів N, O або S. Цей процес відбувається в ендоплазматичному ретикулумі (ЕПР) гепатоцитів. Їхня субстратна специфічність невелика. Вони найбільш ефективно каталізує окиснення неполярних сполук з аліфатичними або ароматичними кільцями. P450 печінки, крім іншого, бере участь в окисленні спиртів до відповідних альдегідів. Гідроксилювання гідрофобних сполук покращує їх розчинність у воді та сприяє виведенню через нирки. У різних людей набір цитохромів Р450 в ЕПР відрізняється через генетичні особливості. У зв'язку з цим вивчення ферментативної системи Р450 має велике значення для фармакології. Усі інші ферменти сімейства Р450 локалізовані на * , та його каталітичні центри звернені у бік матриксу .
Інший поширений тип реакцій - гідроксилювання циклічних сполук (ароматичних, граничних та гетероциклічних вуглеводнів). Ферменти сімейства Р450 можуть каталізувати реакції гідроксилювання аліфатичних сполук, N-окислення, окисне дезамінування, реакції відновлення нітросполук.
Гени цитохрому P450 людини
| Сімейство | Функції | склад | Назви |
| CYP1 | метаболізм ліків та стероїдів (особливо естрогену) | 3 підродини, 3 гени, 1 псевдоген | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | метаболізм ліків та стероїдів | 13 підродин, 16 генів, 16 псевдогенів | CYP2A6 , CYP2A7 , CYP2A13 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP2F1 , CYP2J2 , CYP2W1 |
| CYP3 | метаболізм ліків та стероїдів (включаючи тестостерон) | 1 підродина, 4 гени, 2 псевдогени | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | метаболізм арахідонової кислоти | 6 підродин, 12 генів, 10 псевдогенів | CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4 |
| CYP5 | синтез тромбоксану A 2 | 1 підродина, 1 ген | CYP5A1 (синтаза тромбоксану A 2) |
| CYP7 | біосинтез жовчних кислот, участь у метаболізмі стероїдів | 2 підродини, 2 гени | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | різні | 2 підродини, 2 гени | CYP8A1 (синтез простацикліну), CYP8B1 (біосинтез жовчних кислот) |
| CYP11 | біосинтез стероїдів | 2 підродини, 3 гени | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | біосинтез стероїдів, 17-альфа гідроксилаза | 1 підродина, 1 ген | CYP17A1 |
| CYP19 | біосинтез стероїдів (ароматаза, що синтезує естроген) | 1 підродина, 1 ген | CYP19A1 |
| CYP20 | не встановлені | 1 підродина, 1 ген | CYP20A1 |
| CYP21 | біосинтез стероїдів | 2 підродини, 1 ген, 1 псевдоген | CYP21A2 |
| CYP24 | біодеградація вітаміну D | 1 підродина, 1 ген | CYP24A1 |
| CYP26 | гідроксилювання ретинолової кислоти | 3 підродини, 3 гени | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | різні | 3 підродини, 3 гени | CYP27A1 (біосинтез жовчних кислот), CYP27B1 (1-альфа-гідроксилаза вітамін D 3 активує вітамін D 3), CYP27C1 (функція не встановлена) |
| CYP39 | 7-альфа-гідроксилювання 24-гідроксихолестеролу | 1 підродина, 1 ген | CYP39A1 |
| CYP46 | холестерол 24-гідроксилаза | 1 підродина, 1 ген | CYP46A1 |
| CYP51 | біосинтез холестеролу | 1 підродина, 1 ген, 3 псевдогени | CYP51A1 (14-альфа деметилазаланостеролу) |
Напишіть відгук про статтю "Цитохром P450"
Примітки
- , с. 180-181.
- , с. 310-311.
- Danielson P. B.(англ.) // Current drug metabolism. – 2002. – Vol. 3, no. 6 . – P. 561-597. - PMID 12369887.виправити
- Ortiz de Montellano, Paul R. Cytochrome P450: структура, механізм і biochemistry. - 3rd edition. - New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
- , с. 348-349.
- .
Література
- Д. Нельсон, М. Кокс.Основи біохімії Ленінджера: у 3 т. – М.: БІНОМ, 2014. – Т. 2. – С. 348-349. – 636 с. - ISBN 978-5-94774-366-1.
- Бріттон Г.. - Москва: Світ, 1986. - 422 с. - 3050 екз.
- Ян Кольман, Клаус-Генріх Рем.= Taschenatlas der Biochemie. – Москва: Світ, 2000. – 470 с. - 7000 екз.
- Пономаренко Т. М., Сичов Д. А., Чикало А. О., Берднікова Н. Г., Кукес В. Г.// Фармакокінетика та Фармакодинаміка. - 2012. - №1. - С. 25-28.
Посилання
- .
- .
- .
Уривок, що характеризує цитохром P450
І графині і Соні зрозуміло було, що Москва, пожежа Москви, що б там не було, звичайно, не могло мати значення для Наташі.Граф знову пішов за перегородку та ліг. Графіня підійшла до Наташі, доторкнулася перевернутою рукою до її голови, як це вона робила, коли дочка її була хвора, потім доторкнулася до її чола губами, ніби для того, щоб дізнатися, чи є жар і поцілувала її.
- Ти змерзла. Ти вся тремтиш. Ти б лягала, – сказала вона.
- Лягати? Так, добре, я ляжу. Я зараз ляжу, - сказала Наталка.
З того часу, як Наташі цього ранку сказали про те, що князь Андрій важко поранений і їде з ними, вона тільки в першу хвилину багато запитувала про те, куди? як? чи небезпечно його поранено? і чи можна їй бачити його? Але після того як їй сказали, що бачити його їй не можна, що він поранений важко, але що життя його не в небезпеці, вона, очевидно, не повіривши тому, що їй говорили, але переконавшись, що хоч би скільки вона говорила, їй будуть відповідати те саме, перестала питати і говорити. Усю дорогу з великими очима, які так знала і яких виразів так боялася графиня, Наталка сиділа нерухомо в кутку карети і так само сиділа тепер на лаві, на яку сіла. Що то вона замислювала, що то вона вирішувала чи вже вирішила у своєму розумі тепер, - це знала графиня, але що це таке було, вона не знала, і це щось лякало і мучило її.
- Наташа, роздягнися, голубонько, лягай на мою постіль. (Тільки графині однієї була постелена постіль на ліжку; m me Schoss та обидві панянки мали спати на підлозі на сіні.)
- Ні, мамо, я ляжу тут, на підлозі, - сердито сказала Наталка, підійшла до вікна і відчинила його. Стогін ад'ютанта з відкритого вікна почувся виразніше. Вона висунула голову в сире повітря ночі, і графиня бачила, як її тонкі плечі тремтіли від ридання і билися об раму. Наталя знала, що стогнав не князь Андрій. Вона знала, що князь Андрій лежав у тому зв'язку, де вони були, в іншій хаті через сіни; але цей страшний стогін змусив заридати її. Графиня переглянулась із Сонею.
- Лягай, голубонько, лягай, мій друже, - сказала графиня, злегка торкаючись рукою до плеча Наталки. - Ну, лягай же.
- Ах, так ... Я зараз, зараз ляжу, - сказала Наташа, поспішно роздягаючись і обриваючи зав'язки спідниць. Скинувши сукню і вдягнувши кофту, вона, підгорнувши ноги, сіла на підготовлену на підлозі ліжко і, перекинувши через плече наперед свою коротку тонку косу, почала переплітати її. Тонкі довгі звичні пальці швидко, спритно розбирали, плели, зав'язували косу. Голова Наташі звичним жестом поверталася то в один, то в інший бік, але очі, гарячково відкриті, нерухомо дивилися прямо. Коли нічний костюм було закінчено, Наталка тихо опустилася на простирадло, послане на сіно з краю від дверей.
- Наташа, ти в середину ляж, - сказала Соня.
– Ні, я тут, – промовила Наталка. - Та лягайте ж, - додала вона з досадою. І вона закопалася обличчям у подушку.
Графиня, m me Schoss і Соня поспішно роздяглися і лягли. Одна лампадка залишилась у кімнаті. Але на подвір'ї світліло від пожежі Малих Митищ за дві версти, і гули п'яні крики народу в шинку, який розбили мамонівські козаки, на перекосі, на вулиці, і все чувся невгамовний стогін ад'ютанта.
Довго прислухалася Наталка до внутрішніх і зовнішніх звуків, що долинали до неї, і не рухалася. Вона чула спочатку молитву і зітхання матері, тріскотіння під нею її ліжка, знайомий зі свистом хропіння m me Schoss, тихе дихання Соні. Потім графиня гукнула Наталю. Наталка не відповідала їй.
– Здається, спить, мамо, – тихо відповіла Соня. Графіня, трохи помовчавши, гукнула ще раз, але вже ніхто їй не відгукнувся.
Незабаром після цього Наталка почула рівне дихання матері. Наталя не ворушилася, незважаючи на те, що її маленька боса нога, вибившись з-під ковдри, зябла на голій підлозі.
Як би святкуючи перемогу над усіма, у щілини закричав цвіркун. Проспівав півень далеко, відгукнулися близькі. У шинку затихли крики, тільки чувся той самий стій ад'ютанта. Наталка підвелася.
– Соня? ти спиш? Мама? – прошепотіла вона. Ніхто не відповів. Наташа повільно і обережно встала, перехрестилася і ступила обережно вузькою і гнучкою босою ступнею на брудну холодну підлогу. Скрипнула половиця. Вона, швидко перебираючи ногами, пробігла, як кошеня, кілька кроків і взялася за холодну дужку дверей.
Їй здавалося, що те важке, рівномірно вдаряючи, стукає на всі стіни хати: це билося її серце, що завмирало від страху, від жаху і любові.
Вона відчинила двері, переступила поріг і ступила на сиру, холодну землю сіней. Холод охолодив її. Вона обмацала босою ногою сплячого чоловіка, переступила через нього і відчинила двері до хати, де лежав князь Андрій. У цій хаті було темно. У задньому кутку біля ліжка, на якому лежало щось, на лавці стояла сальна свічка, що нагоріла великим грибом.
Наташа з ранку ще, коли їй сказали про рану та присутність князя Андрія, вирішила, що вона має бачити його. Вона не знала, навіщо це мало, але вона знала, що побачення буде болісним, і тим більше вона була переконана, що воно було необхідне.
Цілий день вона жила тільки надією того, що вночі вона побере його. Але тепер, коли настала ця хвилина, на неї знайшов жах того, що вона побачить. Як він був понівечений? Що лишалося від нього? Чи такий він був, який був цей невгамовний стогін ад'ютанта? Так, він був такий. Він був у її уяві уособлення цього жахливого стогін. Коли вона побачила неясну масу в кутку і прийняла його підняті під ковдрою коліна за його плечі, вона уявила собі якесь жахливе тіло і з жахом зупинилася. Але непереборна сила вабила її вперед. Вона обережно ступила один крок, другий і опинилась на середині невеликої захаращеної хати. У хаті під образами лежала на лавках інша людина (це був Тимохін), і на підлозі лежали ще дві якісь людини (це були лікар і камердинер).
Камердинер підвівся і прошепотів щось. Тимохін, страждаючи від болю в пораненій нозі, не спав і на всі очі дивився на дивне явище дівчини в бідій сорочці, кофті та вічному чепчику. Сонні та злякані слова камердинера; «Чого вам, навіщо?» – тільки змусили скоріше Наталку підійти й тому, що лежало в кутку. Як не страшно, ні несхоже на людське було це тіло, вона мала його бачити. Вона минула камердинера: нагорілий гриб свічки впав, і вона ясно побачила князя Андрія, що лежить з випростаними руками на ковдрі, такого, яким вона його завжди бачила.
Він був такий самий, як завжди; але запалений колір його обличчя, блискучі очі, спрямовані захоплено неї, а особливо ніжна дитяча шия, що виступала з відкладеного коміра сорочки, давали йому особливий, безневинний, дитячий вигляд, якого, проте, вона ніколи не бачила в князя Андрея. Вона підійшла до нього і швидким, гнучким, молодим рухом стала навколішки.
Він усміхнувся і простяг їй руку.
Для князя Андрія минуло сім днів з того часу, як він прийшов до тями на перев'язувальному пункті Бородинського поля. Весь цей час він перебував майже в постійному непритомності. Гаряче стан і запалення кишок, які були пошкоджені, на думку лікаря, який їхав з пораненим, повинні були забрати його. Але на сьомий день він із задоволенням з'їв скибу хліба з чаєм, і лікар помітив, що загальний жар зменшився. Князь Андрій ранком прийшов до тями. Першу ніч після виїзду з Москви було досить тепло, і князя Андрія залишили для ночівлі в колясці; але в Митищах поранений сам зажадав, щоб його винесли і щоб йому дали чаю. Біль, завданий йому перенесенням у хату, змусив князя Андрія голосно стогнати і знепритомніти. Коли його поклали на похідному ліжку, він довго лежав із заплющеними очима без руху. Потім він відкрив їх і тихо прошепотів: Що ж чаю? Пам'ятливість ця до дрібних подробиць життя вразила лікаря. Він помацав пульс і, на подив і невдоволення своєму, помітив, що пульс був кращим. До невдоволення свого це помітив лікар тому, що він з досвіду свого був переконаний, що жити князь Андрій не може і що якщо він не помре тепер, то він тільки з великими стражданнями помре кілька днів після. З князем Андрієм везли майора, що приєднався до них у Москві, його полку Тимохіна з червоним носиком, пораненого в ногу в тій же Бородінській битві. При них їхав лікар, камердинер князя, його кучер і два денники.
Князю Андрію дали чаю. Він жадібно пив, гарячковими очима дивлячись уперед себе на двері, ніби намагаючись щось зрозуміти і пригадати.
- Не хочу більше. Тимохін тут? - Запитав він. Тимохін підповз до нього лавкою.
– Я тут, ваше сяйво.
– Як рана?
- Моя то з? Нічого. Ось ви? - Князь Андрій знову задумався, ніби пригадуючи щось.
- Чи не можна дістати книгу? - сказав він.
- Яку книгу?
– Євангеліє! У мене немає.
Лікар обіцяв дістати і почав розпитувати князя про те, що він відчуває. Князь Андрій неохоче, але розумно відповідав на всі запитання лікаря і потім сказав, що йому треба було б підкласти валик, бо незручно і дуже боляче. Лікар і камердинер підняли шинель, якою він був накритий, і, морщачись від тяжкого запаху гнилого м'яса, що поширювався від рани, почали розглядати це страшне місце. Лікар чимось лишився незадоволений, щось інакше переробив, перевернув пораненого так, що той знову застогнав і від болю під час повертання знову знепритомнів і почав марити. Він усе говорив про те, щоб йому дістали скоріше цю книгу і підклали її туди.
Драпкіна О.М.
i>Академік Івашкін В.Т.: – Оксано Михайлівно, у Вас є можливість виступити зі своїм повідомленням «Цитохром Р450 та фармакокінетика лікарських засобів». Будь ласка!
Професор Драпкіна О.М.:– Мені сьогодні випало говорити про цитохром Р450 і про міжлікарські можливі взаємодії. І, в основному, я, відразу скажу, стосуватися питання взаємодії інгібіторів протонної помпи та клопідогрелю. Багато публікацій на цю тему. Загалом все одно не до кінця все ясно, але я спробую представити свою точку зору на цю проблему.
Отже, якщо ми говоримо про лікарські взаємодії, то можемо або повинні спочатку, мабуть, дати визначення, що лікарські взаємодії – це зміна фармакологічного ефекту одного або кількох лікарських засобів (ЛЗ) при одночасному або послідовному їх застосуванні.
І як взагалі у житті всі взаємодії можна розділити, так само і лікарські взаємодії, на:
- сенситизуючу дію;
- адитивна дія;
- ті моменти, коли відбувається сумація дії;
- та потенціювання ефектів.
Це все стосується класу синергізму, коли відбувається співдружня реакція лікарських засобів, або антагонізм.
Види лікарських взаємодій також поділяються згідно з клінічною фармакокінетикою на:
– фармацевтичні, що передбачає різні взаємодії поза організмом;
– фармакокінетичні – це зміна фармакокінетичних характеристик лікарських речовин;
– фармакодинамічні, коли відбувається зміна одного із застосовуваних препаратів.
Всі препарати, які застосовує наш пацієнт, які ми з вами застосовуємо, проходять один і той самий шлях. Це дві фази.
I фаза – це фаза окиснення. І саме тут велику роль, або основну роль, бере на себе система цитохрому Р450.
І II фаза, в якій також можна виділити кілька таких підфаз, що закінчуються метилюванням і кон'югацією з різними речовинами, представленими на слайді.
Треба сказати, що система цитохрому Р450 – це дуже складно влаштована система мікросомального окислення. Якщо, або завдяки, цій системі ми продовжуємо жити і живемо довго, і прагнемо до того, щоб наші пацієнти жили довго, оскільки основний шлях детоксикації та метаболізму лікарських засобів, і, крім того, це основний шлях та основна можливість зробити речовини розчинними та вивести їх із організму.
Основна локалізація – печінка, хоча ця система представлена деяких інших органах. І, як я вже сказала, основне завдання - це зробити складні системи, зробити речовини менш токсичними і краще розчинними для того, щоб вони вивелися нирками.
Я спробую коротко проілюструвати, як працює цитохром Р450. Це сильна система. Вона настільки потужна, що може розірвати атом кисню, тобто. О 2 розділити його на два електрони, і один електрон вставити в ксенобіотик, або в препарат, який погано розчинний. Так от, у нас є погано розчинна речовина, або ксенобіотик, є кисень О 2 і є універсальний відновник НАДФ + Н + . Ось цей Н+ потрібний теж для того, щоб було дано додатковий протон. І в результаті трансформації через систему цитохрому Р450 ми бачимо, що в результаті цієї реакції утворюється вода, окислений відновник НАДФ і ксенобіотик, в якій вбудований протон і електрон кисню. Цей ксенобіотик вже може виводитися, будучи розчинною речовиною.
Основну роботу в цьому великому сімействі, що складається з різних ізоформ цитохрому Р450, звичайно, основна робота посідає CYP3А4, це практично 34%. Але я сьогодні більшою мірою зупинюся на тій ізоформі, яка відповідає за 8% метаболізму та інгібітора протонної помпи, здебільшого теж метаболізується також за допомогою цитохрому та його ізоформи CYP2С19. Він також метаболізується за допомогою цитохрому та його ізоформи CYP2C19.
Його особливості такі, що він становить трохи, лише близько 1% від пулу цитохромів печінки, при цьому, як було показано в попередньому слайді, він метаболізує близько 8% лікарських препаратів. Для нього характерний генетичний поліморфізм і його метаболізм вивчений, в основному, на омепразолі, тому два наступні слайди, вони будуть представляти кінетику та перетворення омепразолу. Вивчені є роботи з іншими субстратами, представленими на даному слайді. Але для нашої клініки, звичайно, найбільший інтерес представляє метаболізм варфарину, оскільки таких пацієнтів стає все більше з фібриляцією передсердь, пропранололу та інгібіторів протонної помпи.
Отже, ми можемо сказати, чи змоделювати ситуацію, що є три можливі схеми міжлікарських взаємодій.
Перша – коли ліки та другі ліки, які є індуктором цитохрому (наприклад, фенобарбітал) призводять до прискорення метаболізму та зменшення часу життя в плазмі крові ось тих ліків, які зображені першими на даному слайді.
Друга ситуація – коли до ліків чи з ліками разом вживає людина інгібітор цитохрому (наприклад, фторхінолони). Це призводить до уповільнення метаболізму та збільшення часу «життя» у плазмі крові.
Існує і така ситуація, коли два ліки метаболізуються в одній і тій же ізоформі системи CYP цитохрому Р450, ліки 1 і ліки 2, і в такому випадку відбувається уповільнення метаболізму обох ліків. Ось саме таку схему сьогодні більшою мірою я розгляну.
Я вже сказала, що цитохром Р450 CYP2C19, його маркерний агент – омепразол, тому дуже добре вивчено вплив омепразолу на систему цитохрому Р450. Відомо, що він інгібує, що він індукує та метаболізується.
Є різні омепразоли. Ми знаємо правообертаючі та лівообертаючі. Але насправді, незважаючи на безліч публікацій про те, що лівообертаючі ізомери мають дещо інші властивості і дещо інший метаболізм. Цитохром Р450, а саме ізоформа CYP2C19 винна і в тому, і в іншому випадку метаболізму омепразолу – і правообертального, і лівообертаючого ізомеру, який ми знаємо під назвою езомепразол.
Як я вже сказала, внесок генетичних поліморфізмів є важливим. Це приблизно 3% населення. Це призводить до того, що концентрація омепразолу збільшується в плазмі крові, і, чим більша концентрація омепразолу, тим більший ризик лікарських взаємодій, наприклад, з клопідогрелем, який також метаболізується системою цитохрому Р450 саме ізоформою CYP2C19.
Останні дослідження довели, що життя людини з гострим коронарним синдромом теж може залежати від активності цього цитохрому, тому більш тяжкий прогноз та більш високий ризик тромбозу стенту повторних інфарктів міокарда мають люди зі зниженим метаболізмом цитохрому Р450. У європеоїдній расі це приблизно 2% і трохи більше таких повільних метаболізаторів у монголоїдів.
Якщо тепер торкнутися фармакокінетики клопідогрелу, то теж ми знаємо, що це неактивна речовина, і для того, щоб перетворитися на активне тіольне похідне клопідогрелу, необхідно клопідогрелу до цієї неактивної речовини пройти шлях через печінку, через систему CYP2C19, перетворюючись на -оксо-клопідогрел. І вже потім це тіольне похідне може незворотно зв'язуватися з рецепторами на тромбоцитах, АТФ індукованими.
Таким чином, виходить, що фармакодинамічна взаємодія клопідогрелю, яка була проілюстрована кілька слайдів раніше, залежить не тільки від того, що навантажується та сама ізоформа цитохрому, але і від дози. Чим більша, наприклад, доза омепразолу або іншого інгібітора протонної помпи, тим менша доза активного метаболіту клопідогрелю, відповідно, тим більший ризик розвитку тромбозів у цих пацієнтів.
Постає питання: що робити? Можна не застосовувати клопідогрел, наприклад, у пацієнтів. Або варто замінити клопідогрел аспірином. Можна не застосовувати омепразол або замінити омепразол іншими інгібіторами протонної помпи (ІПП). Мені здається, на перші два питання, особливо на перше питання, ми відповімо негативно. Замінити або не застосовувати клопідогрел неможливо, тому що статистика говорить про те, що стентів встановлюється все більше, ішемічних хвороб серця з різними ускладненнями також багато. Тому всі дані, ось одне з досліджень – дослідження CURE, показало, що застосування двокомпонентної тромбоцитарної терапії (клопідогрел + аспірин) знижує ризик розвитку гострого інфаркту міокарда на 31%. Такі ж, або схожі дані були в дослідженні АКАПРІ, коли було показано на самому початку, що клопідогрел настільки ж ефективний, як і аспірин.
Друге питання: чи можлива клінічно значуща взаємодія між ІПП та аспірином? Виявляється, у 2011 році вийшла робота, яка показала, що і між аспірином, і між інгібіторами протонної помпи також можливі клінічні взаємодії. І це дослідження продемонструвало, що близько 50 000 пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, якщо вони приймали ІПП, ризик гострого інфаркту міокарда зростав на 46%.
І, нарешті, клопідогрів. Вважається, особливо після дослідження АКАПРІ, що клопідогрель стільки ж ефективний і ніби безпечніший. Але навіть ця трохи більша безпека все одно асоціюється в те, що є ризик розвитку гастродуоденальних виразок. Ризик особливо зростає при комбінованому прийомі клопідогрелю та аспірину, в 7 разів він вищий. І, відповідно, ІПП, безумовно, тут можуть допомогти.
Доцільність профілактичного призначення інгібіторів протонної помпи доведена у багатьох дослідженнях. Ось також статистика. ІПП на фоні застосування нестероїдних протизапальних препаратів знижує на 37% шлунково-кишкові кровотечі. І ми бачимо, що й низькі дози аспірину у пацієнтів, які ми, грубо кажучи, прикривали інгібіторами протонної помпи, також знижують ризик кровотеч у середньому десь на третину.
Таким чином, рекомендації, які нам зараз даються, говорять про те, що ІПП (не омепразол) показані хворим із встановленими стентами в коронарні артерії, які отримують клопідогрель, старше 65 років, у яких в анамнезі була виразкова хвороба і які мають інші фактори підвищеного ризику шлунково-кишкових кровотеч Це, власне, та шкала CRUSADE, про яку сьогодні говорив професор Затійщиков. Було проведено багато мета-аналізів. І насправді зараз у рекомендаціях теж це віддано на бажання лікаря, який ІПП вибрати, але, проте, наведені на даному слайді мета-аналізи говорять про те, що все-таки ІПП знижують активність клопідогрелю і в меншій ступеня впливають на кінетику цитохрому Р450 CYP2C19, саме рабепразол та пантопразол.
Ефект взаємодії відзначений у багатьох роботах. Я зібрала кілька із них. Перше – дослідження на 26 пацієнтах спочатку це було, клопідогрел у дозі навантаження разом з лансопразолом, призводило до того, що концентрація клопідогрелю знижувалася на 13%.
Інше перспективне дослідження – хворі (їх уже 300) із гострим коронарним синдромом, після ангіопластики, клопідогрел з пантопразолом – статистично недостовірне зменшення ефекту клопідогрілу на тромбоцити.
І, нарешті, ретроспективне дослідження, пацієнтів – понад 16 000, які перенесли ангіопластику, клопідогрел з ІПП – також показало підвищення ризику досягнення комбінованої кінцевої точки.
Наступне дослідження – досить відоме дослідження Ho і співавторів, теж ретроспективне когортне дослідження, пацієнти із гострим коронарним синдромом За ними стежили 3 роки. Протягом 3-х років вони отримували клопідогрел. Було відзначено підвищення смертності та повторні ГКС, тобто. інфаркти міокарда, у групі пацієнтів, які отримували ІПП разом із клопідогрелем, на 25%.
У Канаді ці дані також отримали підтвердження. Більше 13 000 пацієнтів із ГКС. Підвищення смертності відзначалося на фоні застосування клопідогрелю спільно з ІПП (це був омепразол) на 40%. Виняток склали хворі, які отримували рабепразол і пантопразол, які меншою мірою впливали на CYP2C19, а також на тлі Н2-блокаторів теж не було відзначено підвищення смертності.
Крім того, були роботи, які показували зміни функції тромбоцитів, пригнічення функції тромбоцитів на тлі застосування клопідогрелю разом з аспірином і потім до цієї комбінації додавався омепразол. Так от у цих пацієнтів, які отримували омепразол, до 7-го дня відзначали значне підвищення реактивності тромбоцитів. Таким чином, рабепразол та пантопразол – це ті препарати, на мій погляд, які повинні застосовуватись пацієнтами з подвійною антитромбоцитарною терапією.
І також кілька підтверджень. Дослідження Sharara, яке вирішило поставити за мету подивитися: клопідогрель з рабепразолом або клопідогрель з езопразолом впливає на антиагрегантні властивості. Виявилося, що відсоток пацієнтів, у яких змінювалася вазореактивність, був більшим саме у групі клопідогрелю з омепразолом.
І наступне дослідження, останнє, на якому я зупинюся. Дослідники поставили за мету подивитися вплив рабепразолу на антиагрегантні властивості клопідогрелю. Ми знаємо рабепразол, як препарат парієт, що оцінюється у нашій клінічній практиці. Оцінювався індекс реактивності тромбоцитів. І виявилося, коли подивилися, порівняли групу з плацебо, групу з омепразолом і групу з рабепразолом, що змін немає, тобто. зміни статистично недостовірні. Однак коли подивилися і оцінили пацієнтів, які добре відповіли на терапію клопідогрелем, виявилося, що в групі рабепразолу ось ця зміна індексу реактивності тромбоцитів була практично такою ж, як у плацебо. А ось в омепразолі це було – 43,2%. Маленька цифра (-47,3% і -43,2%), проте вона мала статистично достовірну характеристику, що говорило про те, що в групі омепразолу дійсно індекс реактивності тромбоцитів змінено.
Таким чином, якщо до нас надходить пацієнт із подвійною тромбоцитарною терапією, то насамперед слід оцінити ризик дії нестероїдних протизапальних засобів та антитромбоцитарних препаратів. Ми їх ділимо на пацієнтів високого ризику, помірного ризику та низького ризику, коли немає факторів ризику. Отже, найвищий ризик. Ускладнена виразка в анамнезі, множинні фактори ризику. Помірний ризик – це вік старше 65 років, висока доза НПЗЗ.
І, відповідно, резюмуючи всі ці рекомендації, я пропоную таку схему. ІПП при прийомі антитромбоцитарних засобів, ще раз хочу сказати - рабепразол, парієт, призначати варто всім хворим з анамнезом виразкових ускладнень, без кровотечі, особам з анамнезом шлунково-кишкової кровотечі, всім тим, хто в даний момент отримує подвійну антитромбоцитарну терапію, супутню і має один із факторів ризику, наприклад, вік, лікування кортикостероїдів або мають прояви гастроезофагіальної рефлюксної хвороби.
Що таке – пацієнт XXI сторіччя? В основному ми маємо справу з пацієнтами віком від 65 років. І ось що являє собою цей пацієнт? У цього пацієнта заблоковано практично все, що можна заблокувати. За допомогою блокаторів кальцієвих каналів і бета-блокаторів і засобів, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, ми заблокували відповідні рецептори. Аспірин та клопідогрел – це циклооксигеназа та тромбоцити, теж заблоковані. Не дай Боже, якщо ці пацієнти ще огрядні, і не дай Боже, якщо він застосовує препарати, які знижують рівень орлістату (інгібітор панкреатичної ліпази). ГМК-КоА-редуктазу за допомогою розувастатину теж заблоковано, метформіном заблоковано. Тому понад 50 пацієнтів, які приходять до нас старше 60 років, приймають понад 5 препаратів. Відповідно, лікарські взаємодії тут неминучі. І звичайно, в цьому випадку краще вибрати той лікарський засіб, який не буде або меншою мірою втручатися в роботу цитохрому Р450. І тому в цьому перебігу між Сциллою та Харібдою у пацієнта з подвійною антитромбоцитарною терапією або навіть з одинарною тромбоцитарною терапією з одного боку – виразка та кровотечі, з іншого боку – зменшення коронарних подій, мабуть, допомога може скласти рабепразол (парієт). Дякую за увагу!
| (0) |
