უმაღლესი პროფესიული განათლების სახელმწიფო საგანმანათლებლო დაწესებულება ტვერის სახელმწიფო სამედიცინო აკადემია რუსეთის ჯანდაცვის სამინისტროს კლინიკური იმუნოლოგიის დეპარტამენტი ალერგოლოგიით

ძირითადი ჰისტოსთავსებადობის კომპლექსი

საგანმანათლებლო და მეთოდოლოგიური სახელმძღვანელო ზოგადი იმუნოლოგიის შესახებ. ტვერი 2008 წ.

პროდუქტები

საგანმანათლებლო და მეთოდოლოგიური შემუშავება ზოგადი იმუნოლოგიის პრაქტიკული გაკვეთილებისთვის სამედიცინო და პედიატრიული ფაკულტეტების მე-5 კურსის სტუდენტებისთვის, ასევე კლინიკური რეზიდენტებისთვის და იმუნოლოგიის საკითხებით დაინტერესებული ექიმებისთვის.

შედგენილია ასოცირებული პროფესორის იუ.ი.ბუჩანოვის მიერ.

კათედრის ხელმძღვანელი, პროფესორი ა.ა.მიხაილენკო მეთოდოლოგიური რეკომენდაცია დაამტკიცა თსმა-ს ციკლურ მეთოდოლოგიურ კომისიამ პ.

© ბუჩანოვი Yu.I. 2008 წ

მოტივაციის იმუნოგენეტიკა არის იმუნოლოგიის ახალი, მნიშვნელოვანი დარგი. ჰისტოთავსებადობის სისტემის ცოდნა

აუცილებელია არა მხოლოდ ტრანსპლანტოლოგიაში, არამედ იმუნური პასუხის რეგულირებისა და იმუნური პასუხის დროს უჯრედების ურთიერთქმედების გასაგებად. HLA ანტიგენების განსაზღვრა გამოიყენება სასამართლო მედიცინაში, პოპულაციის გენეტიკურ კვლევებში და დაავადებისადმი მიდრეკილების გენების შესწავლაში.

1. მოსწავლემ უნდა იცოდეს: ა. ადამიანის HLA სისტემის სტრუქტურა.

B. I და II კლასების HLA ანტიგენები და მათი როლი უჯრედშორის ურთიერთქმედებებში. ბ. გენოტიპის, ფენოტიპის, ჰაპლოტიპის ცნებები.

D. HLA ტიპინგის მნიშვნელობა მედიცინაში.

D. კავშირი HLA ანტიგენებსა და ადამიანის რიგ დაავადებებს შორის. 2. მოსწავლეს უნდა შეეძლოს:

იმუნოგენეტიკის შესახებ მიღებული ცოდნის გამოყენება კლინიკურ პრაქტიკაში.

კითხვები თვითშესწავლისთვის გაკვეთილის თემაზე:

1. ჰისტოშეთავსებადობის გენების და ანტიგენების კონცეფცია. ადამიანის HLA სისტემა. ნომენკლატურა, გენის ორგანიზაცია (I, II, III კლასების გენები).

2. I და III კლასის ანტიგენები, მათი როლი უჯრედშორის ურთიერთქმედებებში, ანტიგენის პრეზენტაციაში T- ლიმფოციტები, ორმაგი ამოცნობის ფენომენში.

3. HLA ფენოტიპის, გენოტიპის, ჰაპლოტიპის კონცეფცია. მემკვიდრეობის თვისებები.

4. HLA სისტემის კვლევისა და ტიპირების მეთოდები: სეროლოგიური, უჯრედული შუამავლობით, გენი (პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქცია, დნმ-ის ზონდები).

5. HLA ანტიგენის ტიპების პრაქტიკული ასპექტები. HLA პოპულაციებში, ბიოლოგიური მნიშვნელობა.

6. HLA და ადამიანის დაავადებები, ასოციაციის მექანიზმები.

ლიტერატურა თვითმომზადებისთვის

1. ხაიტოვი რ.მ., იგნატიევა გ.ა., სიდოროვიჩ ი.გ. იმუნოლოგია. ნორმა და პათოლოგია. სახელმძღვანელო. -მე-3

ed., M., Medicine, 2010. – 752გვ. – [გვ.241 - 263].

2. ხაიტოვი რ.მ. იმუნოლოგია: სახელმძღვანელო სამედიცინო სტუდენტებისთვის. - მ.: GEOTAR-Media, 2006. – 320გვ. - [თან. 95 – 102].

3. ბელოზეროვი ე.ს. კლინიკური იმუნოლოგია და ალერგოლოგია. A-Ata., 1992, გვ. 31-34.

4. ზარეცკაია Yu.M. კლინიკური იმუნოგენეტიკა. მ., 1983 წ.

5. მეთოდოლოგიური განვითარება. 6. ლექცია.

დამატებითი ლიტერატურა

კონენკოვი V.I. სამედიცინო და გარემოს იმუნოგენეტიკა. ნოვოსიბირსკი, 1999 Yarilin A.A. იმუნოლოგიის საფუძვლები. მ., 1999, გვ. 213-226 წწ.

ალექსეევი ლ.პ., ხაიტოვი რ.მ. HLA და მედიცინა. სატ. ალერგოლოგიის, იმუნოლოგიის და იმუნოფარმაკოლოგიის თანამედროვე პრობლემები. მ., 2001, გვ. 240-260 წწ.

ᲨᲔᲒᲘᲫᲚᲘᲐ ᲣᲞᲐᲡᲣᲮᲝ?

(შედით სახლში. თვითკონტროლი საშუალებას მოგცემთ ამოიცნოთ დისკუსიისთვის რთული კითხვები. კლასში შეამოწმებთ პასუხების სისწორეს, შეავსებთ მათ. შეეცადეთ თავად იპოვოთ პასუხები და აჩვენოთ, რომ ამის გაკეთება შეგიძლიათ.)

1. რომელ წყვილ ქრომოსომაშია ლოკალიზებული ჰისტოშეთავსებადობის ძირითადი კომპლექსი ადამიანებში? ……………….

2. რა ორგანოები და ქსოვილები შეიცავს ტრანსპლანტაციის უჯრედებს? …………ანტიგენები

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. რას ნიშნავს აბრევიატურა HLA? ………………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. რომელ უჯრედებზე არ არის გამოვლენილი HLA სისტემის ანტიგენები? ………………………………

…………………………………………………………………………………………. .

5. რა ლოკებისა და ქველოკუსებისგან შედგება MHC: I კლასი ………………… II კლასი …………………………………

III კლასი………………………………….. .

6. რომელი MHC კლასის გენის პროდუქტები არ არის გამოხატული უჯრედის მემბრანაზე? …………………………….

7. რა უჯრედები უნდა იყოს იზოლირებული HLA II კლასის გამოსავლენად? ……………………………………………….

8. რა მეთოდები გამოიყენება HLA ანტიგენების გამოსავლენად? …………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. აკრეფილ პაციენტში გამოვლინდა 6 ​​შესაძლო ანტიგენი HLA-A, HLA-B, HLA-C. რა ჰქვია ამ მდგომარეობას? ………………………………….

10. რომელი ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენი გვხვდება ხშირად მაანკილოზებელი სპონდილიტის მქონე პაციენტებში?

…………………….. .

11. რა გენები შედის HLA III კლასში? ………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. რა ჯაჭვებისაგან შედგება HLA კლასის I ანტიგენები? ……………………….

13. რა ჯაჭვებისაგან შედგება HLA II კლასის ანტიგენები? ………………………

14. ციტოტოქსიური ლიმფოციტი (CD8) ამოიცნობს უცხო პეპტიდს HLA-ს რომელი კლასის კომპლექსში?

…………………………. .

15. Th (CD4+) ამოიცნობს უცხო ანტიგენს, რომელიც წარმოდგენილია დენდრიტული უჯრედის ან მაკროფაგის მიერ HLA კლასის კომპლექსში? ………………

რა არის ერითროციტების ანტიგენების შესაძლო კომბინაციები ბავშვში, თუ იზოანტიგენური შემადგენლობაა

სისხლის წითელი უჯრედები
მამა: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		და დედები: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Აირჩიეთ სწორი პასუხი.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
დაწერეთ სხვა სწორი პასუხი___, ___, ___, ___, ___, ___.			მეტის გაკეთება შეგიძლია?
Რამდენი? …………. .

საცნობარო და თეორიული მასალები

ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსი - MHC (Major Histocompatibility Complex) არის გენების სისტემა, რომელიც აკონტროლებს ანტიგენების სინთეზს, რომლებიც განსაზღვრავენ ქსოვილების ჰისტოთავსებადობას ორგანოების ტრანსპლანტაციის დროს და იწვევს რეაქციებს, რომლებიც იწვევენ ტრანსპლანტაციის უარყოფას. უჯრედის ციტომემბრანის ზედაპირული სტრუქტურები, რომლებიც იწვევენ რეაქციებს

უარყოფებს უწოდებენ ჰისტოთავსებადობის ანტიგენები, ხოლო მათ მაკოდირებელ გენებს ეწოდა ჰისტოშეთავსებადობის გენები - H-გენები (Histocompatibility). ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენების აღმოჩენა საფუძვლად დაედო ტრანსპლანტაციის იმუნოლოგიის განვითარებას.

შემდგომში დადასტურდა, რომ ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსია

მთავარი გენეტიკური სისტემა, რომელიც განსაზღვრავს იმუნური სისტემის ფუნქციონირებას,

პირველ რიგში T-იმუნური სისტემა. GKGS არეგულირებს იმუნურ პასუხს, და შიფრავს უნარსბ ამოიცნობს „საკუთარ თავს“ და „უცხოს“, უარყოს უცხო უჯრედები, მრავალი უჯრედის სინთეზის უნარი.

HLA სისტემის კლასიკური ანტიგენები საერთოდ არ არის გამოვლენილი ცხიმოვან ქსოვილში და სისხლის წითელ უჯრედებზე, აგრეთვე ნეირონებსა და ტროფობლასტურ უჯრედებზე.

		HLA სისტემის გენების ადგილმდებარეობის სქემა
		მე-6 ქრომოსომაზე
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

ადამიანებში ჰისტოთავსებადობის მთავარ სისტემას ჰქვია HLA სისტემა (ადამიანის ლეიკოციტების ანტიგენები). ეს არის გენების სისტემა, რომელიც აკონტროლებს ჰისტოთავსებადობის ანტიგენების სინთეზს. იგი შედგება სამი რეგიონისგან, რომელიც მდებარეობს მე-6 ქრომოსომის მოკლე მკლავზე. ამ რეგიონებს უწოდებენ: კლასი 1, კლასი 2, კლასი 3 (კლასი I, კლასი II, კლასი III) რეგიონი მოიცავს გენებს ან ლოკებს. თითოეული HLA გენის სახელი შეიცავს ლოკუსის ასოს აღნიშვნას (A, B, C) და სერიულ ნომერს, მაგალითად: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2 და ა.შ. გენის მიერ კოდირებულ ანტიგენებსაც აქვთ იგივე აღნიშვნა. ლოკუსში D გამოვლინდა 3 ქველოკი (DP, DQ, DR). (იხ. დიაგრამა ზემოთ). ჯანმო-ს დამტკიცებულ სიაში 138 HLA ანტიგენია. (თუმცა, დნმ-ის ტიპების გამოყენებამ, ანუ თავად გენების შესწავლის უნარმა განაპირობა ბოლო წლებში 2000-ზე მეტი ალელის იდენტიფიცირება ფაქტიურად).

I კლასი მოიცავს HLA - A, -B და -C ლოკებს. ადამიანის ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის ეს სამი ადგილი აკონტროლებს ტრანსპლანტაციის ანტიგენების სინთეზს, რაც შეიძლება განისაზღვროს სეროლოგიური მეთოდებით (CD - Serological Determined). HLA I კლასის ანტიგენების მოლეკულები შედგება 2 ქვედანაყოფისგან: α- და β-ჯაჭვები (იხ. სურათი). მძიმე ან α ჯაჭვი შედგება 3 უჯრედგარე ფრაგმენტისგან - დომენები α1, α2 და α3 (უჯრედგარე დომენები), უჯრედის მემბრანის კუთვნილი პატარა რეგიონი (ტრანსმემბრანული რეგიონი) და უჯრედშიდა ფრაგმენტი (ციტოპლაზმური რეგიონი). მსუბუქი ჯაჭვი არის β2-მიკროგლობულინი, არაკოვალენტურად დაკავშირებული α-ჯაჭვთან და არ არის დაკავშირებული უჯრედის მემბრანასთან.

α1 და α2 დომენები ქმნიან ჩაღრმავებას, რომელშიც შეიძლება განთავსდეს პეპტიდი (ანტიგენის რეგიონი) 8-10 ამინომჟავების სიგრძით. ამ დეპრესიას ე.წ პეპტიდის დამაკავშირებელი ნაპრალი(ინგლისური cleft-დან).

(ახალი HLA I კლასის ანტიგენები, რომლებიც ახლახან აღმოაჩინეს, მოიცავს MIC და HLA-G ანტიგენებს. ამჟამად მათ შესახებ ცოტა რამ არის ცნობილი. უნდა აღინიშნოს, რომ HLA-G, რომელსაც არაკლასიკურს უწოდებენ, მხოლოდ იდენტიფიცირებულია.

ტროფობლასტური უჯრედების ზედაპირზე და უზრუნველყოფს დედის იმუნოლოგიურ ტოლერანტობას ნაყოფის ანტიგენების მიმართ.)

HLA სისტემის 2 კლასის რეგიონი (D-რეგიონი) შედგება 3 ქვემდებარეობისაგან: DR, DQ, DP, რომლებიც აკოდირებენ ტრანსპლანტაციის ანტიგენებს. ეს ანტიგენები კლასიფიცირებულია, როგორც ანტიგენები, რომლებიც გამოვლენილია უჯრედული შუამავლობით, კერძოდ, შერეული ლიმფოციტური კულტურის რეაქციით (MLC). ბოლო დროს იზოლირებული იქნა HLA-DM და -DN ლოკაციები, ასევე TAP და LMP გენები (უჯრედებზე არ არის გამოხატული). კლასიკური პირობაა DP, DQ, DR.

წარმოდგენილი პეპტიდი ნაჩვენებია წითლად.

ცოტა ხნის წინ მიიღეს ანტისხეულები, რომლებიც შეიძლება გამოყენებულ იქნას DR და DQ ანტიგენების იდენტიფიცირებისთვის. მაშასადამე, კლასის 2 ანტიგენები ამჟამად განისაზღვრება არა მხოლოდ უჯრედული შუამავლების მეთოდებით, არამედ სეროლოგიურად, ისევე როგორც 1 კლასის HLA ანტიგენები.

HLA კლასის 2 მოლეკულები არის ჰეტეროდიმერული გლიკოპროტეინები, რომლებიც შედგება ორი განსხვავებული ჯაჭვის α და β (იხ. სურათი). თითოეული ჯაჭვი შეიცავს 2 უჯრედგარე დომენს α1 და β1 N-ტერმინალურ ბოლოში, α2 და β2 (უჯრედის მემბრანასთან უფრო ახლოს). ასევე არსებობს ტრანსმემბრანული და ციტოპლაზმური რეგიონები. α1 და β1 დომენები ქმნიან ღრუს, რომელსაც შეუძლია პეპტიდების დაკავშირება 30 ამინომჟავის ნარჩენების სიგრძემდე.

MHC-II ცილები არ არის გამოხატული ყველა უჯრედზე. HLA II კლასის მოლეკულები დიდი რაოდენობით გვხვდება დენდრიტულ უჯრედებზე, მაკროფაგებზე და B ლიმფოციტებზე, ე.ი. იმ უჯრედებზე, რომლებიც ურთიერთქმედებენ დამხმარე T ლიმფოციტებთან იმუნური პასუხის დროს, გამოყენებით

HLA II კლასის მოლეკულები

T ლიმფოციტები

მნიშვნელოვანი თანხა

კლასი 2 ანტიგენები, მაგრამ მიტოგენებით სტიმულირებისას, IL-2

იწყებენ მე-2 კლასის HLA მოლეკულების გამოხატვას.

აუცილებელი

მარკი,

სამივე ტიპის ინტერფერონი

მნიშვნელოვნად აძლიერებს

გამოხატულება

HLA მოლეკულები 1

სხვადასხვა უჯრედის უჯრედის მემბრანაზე. Ისე

γ-ინტერფერონი შიგნით

მნიშვნელოვნად აძლიერებს 1 კლასის მოლეკულების ექსპრესიას T- და B- ლიმფოციტებზე, ასევე ავთვისებიანი სიმსივნეების უჯრედებზე (ნეირობლასტომები და მელანომა).

ზოგჯერ გამოვლენილია 1 ან 2 კლასის HLA მოლეკულების გამოხატვის თანდაყოლილი დარღვევა, რაც იწვევს " შიშველი ლიმფოციტების სინდრომი V". ასეთი დარღვევების მქონე პაციენტები განიცდიან იმუნიტეტის დეფიციტს და ხშირად იღუპებიან ბავშვობაში.

III კლასის რეგიონი შეიცავს გენებს, რომელთა პროდუქტები უშუალოდ მონაწილეობენ იმუნურ პასუხში. იგი მოიცავს სტრუქტურულ გენებს კომპლემენტის კომპონენტების C2 და C4, Bf (პროპერდინის ფაქტორი) და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი–TNF (TNF) გენების. ეს მოიცავს გენებს, რომლებიც აკოდირებენ 21 ჰიდროქსილაზას სინთეზს. ამრიგად, მე-3 კლასის HLA გენის პროდუქტები არ არის გამოხატული უჯრედის მემბრანაზე, მაგრამ ისინი თავისუფალ მდგომარეობაშია.

ადამიანის ქსოვილების HLA ანტიგენური შემადგენლობა განისაზღვრება ალელური გენებით, რომლებიც დაკავშირებულია თითოეულ ლოკთან, ე.ი. შეიძლება არსებობდეს მხოლოდ ერთი გენი თითოეული ლოკუსისთვის ერთ ქრომოსომაზე.

ძირითადი გენეტიკური კანონების შესაბამისად, თითოეული ინდივიდი არის მატარებელი არაუმეტეს ორი ალელისა თითოეული ლოკუსისთვის vi subloci (თითოეული დაწყვილებულ აუტოსომურ ქრომოსომაზე). ჰაპლოტიპი (ალელების ერთობლიობა ერთ ქრომოსომაზე) შეიცავს თითო ალელს HLA სუბლოციიდან. უფრო მეტიც, თუ ინდივიდი ჰეტეროზიგოტურია HLA კომპლექსის ყველა ალელისთვის, ტიპირების დროს (A, B, C, DR, DQ, DP - ქველოკები) აღმოჩენილია არაუმეტეს თორმეტი HLA ანტიგენი. თუ ინდივიდი ჰომოზიგოტურია ზოგიერთი ანტიგენის მიმართ, გამოვლენილია ანტიგენების უფრო მცირე რაოდენობა, მაგრამ ეს რიცხვი არ შეიძლება იყოს 6-ზე ნაკლები.

თუ აკრეფილ სუბიექტს აქვს HLA ანტიგენების მაქსიმალური შესაძლო რაოდენობა, ამას ანტიგენების „სრული სახლი“ ეწოდება.

HLA გენების მემკვიდრეობა ხდება კოდომინანტური ტიპის მიხედვით, რომელშიც შთამომავლობა

ლიმფოციტები ყველაზე მდიდარია HLA ანტიგენებით. ამიტომ, ამ ანტიგენების გამოვლენა ხორციელდება კონკრეტულად ლიმფოციტებზე. (დაიმახსოვრეთ როგორ გამოვყოთ ლიმფოციტები პერიფერიული სისხლიდან).

HLA-A, -B, -C ანტიგენების მოლეკულები შეადგენენ ლიმფოციტების ზედაპირული ცილების დაახლოებით 1%-ს, რაც დაახლოებით 7 ათასი მოლეკულის ტოლია.

იმუნოლოგიაში ერთ-ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი მიღწევა იყო ძუძუმწოვრებისა და ადამიანის MHC-ის ცენტრალური როლის აღმოჩენა იმუნური პასუხის რეგულირებაში. მკაცრად კონტროლირებად ექსპერიმენტებში აჩვენეს, რომ ერთი და იგივე ანტიგენი იწვევს სხვადასხვა სიმაღლის იმუნურ პასუხს სხვადასხვა გენოტიპის მქონე ორგანიზმებში; პირიქით, ერთი და იგივე ორგანიზმი შეიძლება იყოს სხვადასხვა ხარისხით რეაქტიული სხვადასხვა ანტიგენზე. გენებს, რომლებიც აკონტროლებენ ასეთ უაღრესად სპეციფიკურ იმუნურ პასუხს, ეწოდება Ir გენები (იმუნური პასუხის გენები). ისინი ლოკალიზებულია ადამიანის HLA სისტემის მე-2 კლასის რეგიონში. Ir-გენის კონტროლი ხორციელდება -T ლიმფოციტური სისტემის მეშვეობით.

Მთავარი			ფიჭური		ურთიერთქმედება			იმუნური		შენ გამოჩნდები
ურთიერთქმედება			HLA მოლეკულები			გამოხატული					ზედაპირები
ანტიგენის წარმდგენი უჯრედები			წარმოადგენს			აღიარებისთვის		უცხოპლანეტელი			ანტიგენური
პეპტიდი და ანტიგენის ამოცნობის რეცეპტორი - TCR (T-უჯრედების რეცეპტორი)							T ლიმფოციტის ზედაპირზე
დამხმარე ზე		ერთდროულად			აღიარება		უცხოპლანეტელი				ხდება

საკუთარი HLA ანტიგენების ამოცნობა.

დამხმარე T ლიმფოციტი (CD4+) ცნობს უცხო ანტიგენს მხოლოდ კომპლექსში MHC კლასის 2 ანტიგენის წარმომადგენლობითი უჯრედების ზედაპირულ მოლეკულებთან.

ციტოტოქსიური ლიმფოციტები (T-ეფექტორები, CD8+) ანტიგენის ამოცნობა

მაგალითად, ვირუსული ხასიათის, სამიზნე უჯრედის HLA კლასის I მოლეკულასთან კომპლექსში. ეგზოგენური ანტიგენები წარმოდგენილია HLA II კლასის მოლეკულებით,

ენდოგენური - I კლასის მოლეკულები.

(ამგვარად, უცხოური ამოცნობის პროცესი შემოიფარგლება საკუთარი HLA ანტიგენებით. ეს არის „ორმაგი ამოცნობის“ ან „შეცვლილი მე-ს ამოცნობის“ კონცეფცია).

HLA სისტემის მნიშვნელოვანი როლი ასევე არის ის, რომ ის აკონტროლებს კომპლემენტის ფაქტორების სინთეზს, რომლებიც მონაწილეობენ კომპლემენტის აქტივაციის კლასიკურ (C2 და C4) და ალტერნატიულ (Bf) გზებში. ამ კომპლემენტის კომპონენტების გენეტიკურად განსაზღვრულმა დეფიციტმა შეიძლება გამოიწვიოს ინფექციური და აუტოიმუნური დაავადებებისადმი მიდრეკილება.

HLA აკრეფის პრაქტიკული მნიშვნელობა. მაღალი პოლიმორფიზმი ხდის HLA სისტემას შესანიშნავ მარკერად პოპულაციის გენეტიკურ კვლევებში და დაავადებებისადმი გენეტიკური მიდრეკილების შესწავლაში, მაგრამ ამავე დროს ქმნის პრობლემებს დონორი-მიმღები წყვილების შერჩევაში ორგანოსა და ქსოვილის გადანერგვისთვის.

მსოფლიოს მრავალ ქვეყანაში ჩატარებულმა პოპულაციის კვლევებმა გამოავლინა დამახასიათებელი განსხვავებები HLA ანტიგენების განაწილებაში სხვადასხვა პოპულაციაში. HLA განაწილების მახასიათებლები

ანტიგენები გამოიყენება გენეტიკურ კვლევებში სხვადასხვა პოპულაციის სტრუქტურის, წარმოშობისა და ევოლუციის შესასწავლად. მაგალითად, საქართველოს მოსახლეობას, რომელიც კლასიფიცირდება როგორც სამხრეთ კავკასიელები, აქვს HLA გენეტიკური პროფილის მსგავსი მახასიათებლები ბერძნულ, ბულგარულ და ესპანურ პოპულაციებთან, რაც მიუთითებს მათ საერთო წარმომავლობაზე.

HLA ანტიგენების ტიპირება ფართოდ გამოიყენება სასამართლო პრაქტიკაში მამობისა და ურთიერთობის გამოსარიცხად ან დასადგენისთვის.

ყურადღება მიაქციეთ ზოგიერთი დაავადების კავშირს გენოტიპში კონკრეტული HLA ანტიგენის არსებობასთან. ეს იმიტომ ხდება, რომ HLA ფართოდ გამოიყენება გენეტიკური საფუძვლის შესასწავლად დაავადებისადმი მიდრეკილება. თუ ადრე არ ვარაუდობდნენ, რომ, მაგალითად, გაფანტული სკლეროზის დაავადებას აქვს მემკვიდრეობითი საფუძველი, ახლა, HLA სისტემასთან კავშირის შესწავლის წყალობით, მტკიცედ არის დადგენილი მემკვიდრეობითი მიდრეკილების ფაქტი. გამოყენება

	HLA სისტემა ასევე განსაზღვრავს ზოგიერთი დაავადების მემკვიდრეობის რეჟიმს.
Მაგალითად,	მაანკილოზებელი		სპონდილიტი		აუტოსომური დომინანტური			მემკვიდრეობა,
ჰემოქრომატოზი და თირკმელზედა ჯირკვლის თანდაყოლილი ჰიპერპლაზია აუტოსომური რეცესიულია. Დიდი მადლობა
	ასოციაციები	მაანკილოზებელი		სპონდილიტი		HLA-B27 ანტიგენი, HLA ტიპის

გამოიყენება ამ დაავადების ადრეული და გაურკვეველი შემთხვევების დიაგნოსტიკაში. გამოვლენილია ინსულინდამოკიდებული შაქრიანი დიაბეტის გენეტიკური მარკერები.

ᲞᲠᲐᲥᲢᲘᲙᲣᲚᲘ ᲡᲐᲛᲣᲨᲐᲝ

HLA ანტიგენების განსაზღვრა "დონორებში"

ქსოვილის ანტიგენების ტიპირება ხორციელდება შრატების ნაკრების გამოყენებით, რომელიც შედგება 50 ან მეტი ანტილეიკოციტური შრატისაგან (მრავალფეხა ქალების შრატები, რომლებიც იძლევა დადებითი რეაქციების 10-დან 80%-მდე ნაყოფის ლეიკოციტებთან, ან იმუნიზირებული მოხალისეების შრატში.

ადამიანის	ლეიკოციტების შემცველი				გარკვეული SD ანტიგენები.				შრატები
მრავალშვილიანი ქალები, ქმრის HLA ანტიგენებით ბუნებრივი იმუნიზაციის შედეგად
ორსულობა, ზოგიერთ შემთხვევაში შეიცავს ანტისხეულებს HLA-ს მიმართ საკმაოდ მაღალი ტიტრით.).
სეროლოგიურად		ანტიგენები			ჰისტოთავსებადობა				განსაზღვროს
ლიმფოციტოტოქსიური		ტესტი (ინგლისური)		ლიმფოციტოტოქსიურობის ტესტი).						დაურეკა
მიკრო ლიმფოციტოტოქსიური				გამოყენება			დადგმა			მიკროტომი
ინგრედიენტები.

მისი პრინციპი ეფუძნება HLA მოლეკულების ურთიერთქმედებას გამოკვლევის დროს ლიმფოციტების ზედაპირზე სპეციფიკური ანტი-HLA ანტისხეულებითა და კომპლემენტებით, რაც იწვევს უჯრედის სიკვდილს. უჯრედის სიკვდილი განისაზღვრება ჩვეულებრივი სინათლის მიკროსკოპით სასიცოცხლო საღებავებით შეღებვის შემდეგ.

ლიმფოციტების სუსპენზიები ურევენ ანტიშრატს სპეციფიკური ანტიგენის მიმართ (HLA-B8, HLA-B27 და ა.შ.), ინკუბაციას ახდენენ 1 საათის განმავლობაში 25 C ტემპერატურაზე, ემატება კომპლემენტი და კვლავ ინკუბირებულია 2 საათის განმავლობაში 37 C ტემპერატურაზე, შემდეგ კი ტრიპანი ლურჯი ან ეოზინი ემატება. თუ ლიმფოციტებში არის ანტიგენი, რომელიც შეესაბამება შრატში შემავალ ანტისხეულებს, ანტისხეულები კომპლემენტის არსებობისას აზიანებენ ლეიკოციტების გარსს, საღებავი აღწევს მათ ციტოპლაზმაში და ისინი შეღებილია ლურჯად ან წითლად (თუ გამოიყენებოდა ეოზინი). .

რომელი უჯრედები იქნება შეღებილი HLA აკრეფის დროს?

აკრეფის შედეგების მიხედვით დგინდება დონორისა და რეციპიენტის თავსებადობის ხარისხი და მათ შორის ორგანოს ან ქსოვილის გადანერგვის შესაძლებლობა. დონორი და მიმღები თავსებადი უნდა იყვნენ ერითროციტების ABO და Rh ანტიგენებთან და HLA სისტემის ლეიკოციტების ანტიგენებთან. თუმცა, პრაქტიკაში რთულია სრულიად თავსებადი დონორისა და მიმღების შერჩევა. არჩევანი დამოკიდებულია ყველაზე შესაფერისი შემოწირულობის არჩევაზე. ტრანსპლანტაცია შესაძლებელია

შეუთავსებლობა ერთ-ერთი HLA ანტიგენისთვის, მაგრამ მნიშვნელოვანი იმუნოსუპრესიის ფონზე. დონორსა და მიმღებს შორის ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენების ოპტიმალური თანაფარდობის შერჩევა მნიშვნელოვნად ახანგრძლივებს გრაფტის სიცოცხლეს.

გაკვეთილის მსვლელობისას მოხდება ლეიკოციტების ტიპიზაციის HLA ფირფიტების დემონსტრირება. დაიმახსოვრე როგორ მივიღოთ ლიმფოციტების სუფთა სუსპენზია პერიფერიული სისხლის უჯრედებიდან. დაფიქრდით, როგორ დავიცვათ ჭაბურღილების შიგთავსი რეაქციის პროცესში გამოშრობისგან? როგორ მიიღება შრატები HLA ტიპისთვის?

ამჟამად, კომპლემენტის ფიქსაცია მონოკლონური ანტისხეულები (MAbs) შეიძლება გამოყენებულ იქნას ტიპაჟისთვის. ისინი გამოიყენება როგორც მიკროლიმფოციტოტოქსიურობის ტესტში, ასევე იმუნოფლუორესცენციის რეაქციაში. რეაქციის გათვალისწინება შესაძლებელია როგორც ლუმინესცენციის მიკროსკოპით, ასევე ნაკადის ციტომეტრის გამოყენებით.

		თანამედროვე მეთოდი		HLA გენების დნმ-ის ტიპების განსაზღვრა. ის
პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქციის (PCR) და მოლეკულური ჰიბრიდიზაციის სხვადასხვა ვარიანტებზე დაყრდნობით.
	ეს მეთოდები		არის	საჭიროების დაგროვება		მნიშვნელოვანი ანალიზი
რაოდენობები			მისი პოლიმერიზაცია და დამატებითი ზონდების გამოყენება
გაანალიზებული დნმ სექციები. უფრო მეტიც, დნმ-ის ტიპირების ერთ-ერთი უპირატესობა ის არის, რომ ეს არ ხდება
საჭიროა სიცოცხლისუნარიანი ლიმფოციტების არსებობა და ნებისმიერი უჯრედის დნმ გამოიყენება. მაგრამ
დნმ შეიძლება ინახებოდეს წლებისა და ათწლეულების განმავლობაში. საჭიროა რეაქციისთვის						ძვირი

ოლიგონუკლეოტიდური ზონდები, პრაიმერები.

მოლეკულური გენეტიკური მეთოდის - დნმ-ის ტიპების გამოყენებამ შესაძლებელი გახადა HLA-A, B, C, DR, DQ, DP სისტემის ადრე ცნობილი გენეტიკური ლოკების პოლიმორფიზმის გაგება მნიშვნელოვნად გაფართოვდეს. გარდა ამისა, აღმოაჩინეს ახალი გენები, კერძოდ TAP, DM, LMP და სხვა. HLA I კლასის გენები - E, F, G, H - აღმოჩენილია, მაგრამ მათი პროდუქტების ფუნქცია ჯერ კიდევ გაურკვეველია. 1998 წლის დეკემბრის მონაცემებით, HLA კომპლექსის გენების იდენტიფიცირებული ალელების რაოდენობა იყო 942. ხოლო 2000 წლის 31 დეკემბრის მდგომარეობით, 1349 ალელი იდენტიფიცირებული იყო მოლეკულური გენეტიკური დნმ-ის ტიპაჟით და მათი გამოვლენა აგრძელებს ზრდას.

ახალი HLA ნომენკლატურა. როგორც უკვე აღვნიშნეთ, 1 კლასის HLA მოლეკულები შედგება α- და β-ჯაჭვებისგან. მეტიც მხოლოდ პოლიმორფულიα-ce.nკოდირების გენების ალელურმა ვარიანტებმა მიიღეს ოთხსიმბოლოიანი სახელი ახალ ნომენკლატურაში (მაგალითად, HLA-A0201 ადრე გამოყენებული აღნიშვნის HLA-A2-ის ნაცვლად და მოლეკულური ბიოლოგიის მეთოდებმა გამოავლინა ამის 12 (!) ახალი ქვეტიპი. ანტიგენი (ახალი ალელური ვარიანტები), რომელმაც მიიღო სახელები A0201, A0202, A0203, ... A0212-მდე). HLA-B27 აქვს 9 ალელური სპეციფიკის ვარიანტი და მხოლოდ ზოგიერთი მათგანი ასოცირდება მაანკილოზებელ სპონდილიტთან (ეს, ბუნებრივია, ზრდის მათ პროგნოზულ მნიშვნელობას).

თირკმლის ალოგენური ტრანსპლანტაციის ეფექტურობა (დაფუძნებული წლიური გადარჩენის შედეგებზე ტრანსპლანტაციის ცენტრებში, რომლებიც გადავიდნენ დონორის შერჩევაზე მოლეკულური გენეტიკაზე დაყრდნობით

ორგანოთა დონაციის საკოორდინაციო ცენტრი და იმუნოლოგიის ინსტიტუტი.

კიდევ უფრო შთამბეჭდავი მონაცემები იქნა მიღებული ბოლო 2-3 წლის განმავლობაში ეროვნული (ძირითადად აშშ-ში) და საერთაშორისო პროგრამების დროს ალოგენური, „უკავშირო“ ძვლის ტვინის ტრანსპლანტაციის დროს. დონორი-მიმღები წყვილების შერჩევის -დნმ-ის ტიპზე გადასვლისა და HLA-გენოტიპის დონორთა ბანკის შექმნის წყალობით, მათ შორის 1,5 მილიონი ადამიანი, გადანერგილი ძვლის ტვინის წლიური გადარჩენის მაჩვენებელი გაიზარდა 10-20%-დან 70-მდე. 80% (!). თავის მხრივ, ამან განაპირობა ის, რომ ძვლის ტვინის გადანერგვის რაოდენობაარანათესავი დონორებისგან შეერთებულ შტატებში (რომელსაც ამჟამად ჰყავს გენოტიპირებული დონორებისა და მიმღებების ყველაზე დიდი რაოდენობა) 1993 წლიდან 1997 წლამდე. გაიზარდა 8-ჯერ მეტი.განსაცვიფრებელი

ძვლის ტვინის არადაკავშირებული ტრანსპლანტაციის ეფექტი მიიღწევა მხოლოდ HLA თავსებადი დონორ-მიმღები წყვილების შერჩევით დნმ-ის ტიპების მიხედვით.

ქვემოთ მოცემულია ნაწყვეტი აკადემიკოს რ.ვ. პეტროვის წიგნიდან „მე თუ არა მე: იმუნოლოგიური მობილურები“. მ., 1983. - 272გვ.

1930 წელს ნობელის პრემიის მიღებისას კარლ ლანდშტეინერმა თავის საზეიმო ლექციაში თქვა, რომ უფრო და უფრო მეტი ახალი ანტიგენის აღმოჩენა ადამიანის ქსოვილის უჯრედებში

თეორიული ინტერესი. მან აღმოაჩინა სასამართლო განცხადებები, სხვა პრაქტიკულ აპლიკაციებთან ერთად.

წარმოიდგინეთ ეს სიტუაცია: თქვენ უნდა დაადგინოთ სისხლის ლაქის ვინაობა. ვისი სისხლია ეს - ადამიანის თუ ცხოველის? არ არის საჭირო იმის ახსნა, რომ ეს სიტუაცია ყველაზე ხშირად კრიმინოლოგიას ეხება. და პრობლემის გადაჭრა ხშირად ხდება პასუხი გამოძიების ყველაზე მნიშვნელოვან კითხვებზე. მასზე პასუხის გაცემა შესაძლებელია მხოლოდ იმუნური შრატების დახმარებით. Უმიზეზოდ

სხვა მაჩვენებლების გამოყენებით ადამიანის სისხლსა და, მაგალითად, ძაღლის სისხლის გარჩევა შეუძლებელია. მიკროსკოპული ან ბიოქიმიური კვლევის მეთოდები უძლურია.

სასამართლო ექიმებს თავიანთ არსენალში აქვთ სხვადასხვა სპეციფიკის იმუნური შრატების ნაკრები: ადამიანის ცილების, ცხენების, ქათმების, ძაღლების, ძროხების, კატების და ა.შ. შესამოწმებელი ლაქა ირეცხება და შემდეგ ხდება ნალექის რეაქციები. ამ შემთხვევაში გამოიყენება იმუნური შრატების მთელი ნაკრები. რომელი შრატი გამოიწვევს ნალექს, შესწავლილი ლაქის სისხლი მიეკუთვნება ცხოველის ან ადამიანის სახეობას.

ვთქვათ, სასამართლო ექსპერტი ასკვნის: „დანა ადამიანის სისხლით არის შეღებილი“. და მკვლელობაში ეჭვმიტანილი ამბობს: „დიახ. მაგრამ ეს ჩემი სისხლია. არც ისე დიდი ხნის წინ ამ დანით თითი მოვიჭრა“. შემდეგ შემოწმება გრძელდება. სისხლის ჯგუფებისა და HLA ანტიგენების საწინააღმდეგო ანტისერები კრიმინოლოგების მაგიდაზე ჩნდება. და იმუნოლოგია ისევ იძლევა ზუსტ პასუხს: სისხლი მიეკუთვნება AB ჯგუფს, შეიცავს M ფაქტორს, Rh-უარყოფით, ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენებს ასეთ და ასეთს და ა.შ. სიტუაცია საბოლოოა

ახსნილია. შედეგად მიღებული მახასიათებლები მთლიანად ემთხვევა ეჭვმიტანილის სისხლის ანტიგენურ მახასიათებლებს. ამიტომ, მან სიმართლე თქვა, ეს ნამდვილად მისი სისხლია.

მოდით ვისაუბროთ კიდევ ერთ სიტუაციაზე, რომელსაც აქვს დიდი მორალური შედეგები. წარმოიდგინეთ, რომ ომმა ან სხვა უბედურებამ მშობლები შვილებს დააშორა. ბავშვებმა დაკარგეს გვარი და სახელი. მართლა შეუძლებელია თქვენი შვილის პოვნა სხვათა შორის? ყოველივე ამის შემდეგ, სისხლის წითელი უჯრედები და HLA ანტიგენები მემკვიდრეობით მიიღება. და თუ მამას და დედას არ აქვთ ფაქტორი, მაშინ შვილსაც არ შეუძლია ჰქონდეს. პირიქით, თუ ორივე მშობელი მიეკუთვნება A ტიპის, მაშინ ბავშვს არ შეიძლება ჰქონდეს სისხლის ჯგუფი B ან AB. იგივე ეხება HLA ანტიგენებს. და ძალიან მაღალი საიმედოობით. ”

ნიკოლოზ II-ის სამეფო ოჯახის წევრების ნეშტების ავთენტურობის დადგენა სწორედ ამ გზით განხორციელდა დნმ-ის ტიპების გამოყენებით.

მაგალითად, ინგლისში მამობის დადგენის საკითხებს განსაკუთრებული სენსიტიურობით განიხილავენ. მაგრამ იქ ის ყველაზე ხშირად ომთან არ არის დაკავშირებული. მამობის შესახებ მკაცრი კანონები აიხსნება მკაცრი კანონებით მემკვიდრეებისა და კაპიტალის სამკვიდრო უფლებების, ტიტულების, უფლებების, პრივილეგიების შესახებ.

წარმოიდგინეთ უფალი, რომელიც თავის მემკვიდრედ აცხადებს ახალგაზრდა კაცს, რომელიც ცოლის მიერ არ არის დაბადებული. მაშინ შეიძლება საჭირო გახდეს იმის დამტკიცება, რომ ახალგაზრდა მისი შვილია. ან უცებ ჩნდება ჯენტლმენი, რომელიც თავს უკანონო შვილად და, შესაბამისად, მილიონერის მემკვიდრედ აცხადებს. შეიძლება ეს მართალია, მაგრამ იქნებ ეს ბატონი თაღლითია. საკითხი წყდება მშობლებისა და ბავშვების ანტიგენების ანალიზით“.

HLA ანტიგენების განაწილება სხვადასხვა რასისა და ეროვნების წარმომადგენლებს შორის განსხვავებული აღმოჩნდა. 1966 წლიდან, ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენების სტრუქტურის ინტენსიური კვლევა, ჯანმო-ს ინიციატივით, ტარდება მსოფლიოს ყველა ქვეყანაში. მალე მსოფლიო რუკა იმუნოლოგიური იეროგლიფებით დაიფარა, სადაც ნაჩვენები იყო სად და რა კომბინაციით გვხვდება ანტიგენები.

HLA. ახლა, ალბათ, არ არის საჭირო, თორ ჰეიერდალის მსგავსად, ლერწმის ნავზე ექსპედიციის აღჭურვა, რათა დაამტკიცოს ხალხის მიგრაცია სამხრეთ ამერიკიდან პოლინეზიის კუნძულებზე. საკმარისია გადავხედოთ HLA ანტიგენების განაწილების თანამედროვე ატლასს და დარწმუნებით ვთქვათ, რომ ორივე ამ გეოგრაფიულ რეგიონს აქვს საერთო გენეტიკური მარკერები.

კლასიკური HLA ანტიგენების პოლიმორფიზმი გამოვლენილი სეროლოგიური და უჯრედული მეთოდით

ქრომოსომული ჰიბრიდიზაციის გამოყენებით დადგინდა, რომ MHC სისტემა ლოკალიზებულია ადამიანებში მე-6 აუტოსომური ქრომოსომის მოკლე მკლავზე, ხოლო თაგვებში - მე-17 ქრომოსომაზე.

ბრინჯი. 1. მე-6 ქრომოსომის სქემატური წარმოდგენა.

ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსი იკავებს დნმ-ის მნიშვნელოვან უბანს, მათ შორის 4*106 ბაზის წყვილამდე ან დაახლოებით 50 გენის ჩათვლით. კომპლექსის მთავარი მახასიათებელია მნიშვნელოვანი პოლიგენურობა (რამდენიმე არაალელური მჭიდროდ დაკავშირებული გენის არსებობა, რომელთა ცილოვანი პროდუქტები სტრუქტურულად მსგავსია და ასრულებენ იდენტურ ფუნქციებს) და გამოხატული პოლიმორფიზმი - იგივე გენის მრავალი ალელური ფორმის არსებობა. კომპლექსის ყველა გენი მემკვიდრეობით მიიღება კოდომინანტური გზით.

პოლიგენურობა და პოლიმორფიზმი (სტრუქტურული ცვალებადობა) განსაზღვრავს მოცემული სახეობის ინდივიდების ანტიგენურ ინდივიდუალობას.

ყველა MHC გენი იყოფა სამ ჯგუფად. თითოეულ ჯგუფში შედის გენები, რომლებიც აკონტროლებენ MHC სამი კლასიდან ერთ-ერთის (I, II და III) პოლიპეპტიდების სინთეზს (ნახ. 3.5). პირველი ორი კლასის მოლეკულებს შორის არის გამოხატული სტრუქტურული განსხვავებები, მაგრამ ამავე დროს, ზოგადი სტრუქტურული გეგმის მიხედვით, ისინი ყველა ერთი და იგივე ტიპისაა. ამავდროულად, არ იქნა ნაპოვნი ფუნქციური ან სტრუქტურული მსგავსება III კლასის გენის პროდუქტებს, ერთი მხრივ, და I და II კლასებს შორის, მეორე მხრივ. III კლასის 20-ზე მეტი გენისგან შემდგარი ჯგუფი ზოგადად ფუნქციურად განსხვავებულია - ზოგიერთი გენი კოდირებს, მაგალითად, კომპლემენტის სისტემის ცილებს (C4, C2, ფაქტორი B) ან ანტიგენის დამუშავებაში მონაწილე მოლეკულებს.

თაგვის MHC მოლეკულების კომპლექსის მაკოდირებელი გენების ლოკალიზაციის რეგიონი დანიშნულია როგორც H-2, ადამიანებისთვის - HLA.

HLA-A, HLA-B და HLA-C არის ქრომოსომული ლოკუსები, რომელთა გენები აკონტროლებენ ადამიანის MHC I კლასის "კლასიკური" მოლეკულების (ანტიგენების) სინთეზს და შიფრავს მძიმე ჯაჭვს (ალფა ჯაჭვს). ამ ადგილების რეგიონი იკავებს 1500 კბ-ზე მეტ სიგრძის რეგიონს.

ადამიანის MHC II კლასის მოლეკულების (ანტიგენების) სინთეზს აკონტროლებს გენები HLA-D რეგიონში, რომლებიც კოდირებენ ალფა ჯაჭვების მინიმუმ ექვს ვარიანტს და ბეტა ჯაჭვების ათ ვარიანტს (ნახ. 3.5). ეს გენები იკავებს სამ ადგილს HLA-DP, HLA-DQ და HLA-DR. მათი გამოხატვის პროდუქტები მოიცავს II კლასის მოლეკულების უმეტესობას.

გარდა ამისა, HLA-D რეგიონში შედის HLA-LMP და HLA-TAP გენები. ამ გენების მიერ კონტროლირებადი დაბალი მოლეკულური პროტეინები მონაწილეობენ უცხო ანტიგენის მომზადებაში T უჯრედებში პრეზენტაციისთვის.

ადამიანის ლოკების HLA-A, HLA-B და HLA-C გენები კოდირებს "კლასიკური" MHC კლასის I მოლეკულების მძიმე ჯაჭვს (ალფა ჯაჭვს). გარდა ამისა, მრავალი დამატებითი გენი აღმოაჩინეს ამ ლოკების გარეთ, რომლებიც აკოდირებენ "არაკლასიკურ" MHC კლასის I მოლეკულებს და განლაგებულია ისეთ HLA ლოკებში, როგორიცაა HLA-X HLA-F, HLA-E, HLA-J, HLA-H, HLA. -G, HLA-F.

ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის მოლეკულები.

რენტგენის დიფრაქციული ანალიზის მეთოდების გამოყენებით, MHC მოლეკულების სივრცითი ორგანიზაცია გაირკვეს:

MHC კლასის I მოლეკულები (HLA ალელური ვარიანტები: HLA-A, HLA-B, HLA-C) გამოხატულია უჯრედის ზედაპირზე და წარმოადგენს ჰეტეროდიმერს, რომელიც შედგება ერთი მძიმე ალფა ჯაჭვისგან (45 kDa) არაკოვალენტურად ასოცირებული ერთ დომენთან. ბეტა2-მიკროგლობულინი (12 kDa), რომელიც ასევე თავისუფალი სახით გვხვდება სისხლის შრატში, მათ კლასიკურ ტრანსპლანტაციის ანტიგენებს უწოდებენ.

მძიმე ჯაჭვი შედგება უჯრედგარე ნაწილისგან (აყალიბებს სამ დომენს: ალფა1, ალფა2 და ალფა3 დომენს), ტრანსმემბრანული სეგმენტი და ციტოპლაზმური კუდის დომენი. თითოეული უჯრედგარე დომენი შეიცავს დაახლოებით 90 ამინომჟავის ნარჩენს და ყველა მათგანის გამოყოფა შესაძლებელია უჯრედის ზედაპირიდან პაპაინით დამუშავებით.

ალფა2 და ალფა3 დომენები შეიცავს თითო ჯაჭვშიდა დისულფიდურ კავშირს, მარყუჟის 63 და 68 ამინომჟავის ნარჩენებს, შესაბამისად.

ალფა3 დომენი ამინომჟავების თანმიმდევრობით ჰომოლოგიურია იმუნოგლობულინების C დომენებთან და ალფა3 დომენის კონფორმაცია წააგავს იმუნოგლობულინის დომენების დაკეცილ სტრუქტურას.

ბეტა2-მიკროგლობულინი (ბეტა2-მ) აუცილებელია MHC I კლასის ყველა მოლეკულის გამოხატვისთვის და აქვს უცვლელი თანმიმდევრობა, მაგრამ თაგვში ის გვხვდება ორი ფორმით, განსხვავდება ერთი ამინომჟავის ჩანაცვლებით 85 პოზიციაზე. სტრუქტურაში, ეს ცილა შეესაბამება იმუნოგლობულინების C-დომენს. ბეტა2-მიკროგლობულინს ასევე შეუძლია არაკოვალენტურად ურთიერთქმედება არაკლასიკურ I კლასის მოლეკულებთან, მაგალითად, CD1 გენის პროდუქტებთან.

სახეობიდან და ჰაპლოტიპიდან გამომდინარე, MHC კლასის I მძიმე ჯაჭვების უჯრედგარე ნაწილი გლიკოზირებულია სხვადასხვა ხარისხით.

MHC კლასის I ტრანსმემბრანული სეგმენტი შედგება 25 უპირატესად ჰიდროფობიური ამინომჟავის ნარჩენებისგან და მოიცავს ლიპიდურ ორ შრეს, სავარაუდოდ ალფა-სპირალისებურ კონფორმაციაში.

I კლასის მოლეკულების ძირითადი თვისება - პეპტიდების (ანტიგენების) შეკავშირება და მათი იმუნოგენური სახით წარდგენა T უჯრედებისთვის - დამოკიდებულია ალფა1 და ალფა2 დომენებზე. ამ დომენებს აქვთ მნიშვნელოვანი ალფა-სპირალი რეგიონები, რომლებიც ერთმანეთთან ურთიერთქმედებისას ქმნიან წაგრძელებულ ღრუს (ნაპრალს), რომელიც ემსახურება როგორც დამუშავებული ანტიგენის დამაკავშირებელ ადგილს. ანტიგენის შედეგად მიღებული კომპლექსი ალფა1 და ალფა2 დომენებით განსაზღვრავს მის იმუნოგენურობას და T უჯრედების ანტიგენის ამოცნობის რეცეპტორებთან ურთიერთქმედების უნარს.

I კლასში შედის A ანტიგენები, AB ანტიგენები და AC ანტიგენები.

I კლასის ანტიგენები წარმოდგენილია ყველა ბირთვული უჯრედისა და თრომბოციტების ზედაპირზე.

MHC II კლასის მოლეკულები არის ჰეტეროდიმერები, რომლებიც აგებულია არაკოვალენტურად დაკავშირებული მძიმე ალფა და მსუბუქი ბეტა ჯაჭვებისგან.

მრავალი ფაქტი მიუთითებს ალფა და ბეტა ჯაჭვების მჭიდრო მსგავსებაზე ზოგად სტრუქტურაში. თითოეული ჯაჭვის უჯრედგარე ნაწილი იკეცება ორ დომენად (ალფა1, ალფა2 და ბეტა1, ბეტა2, შესაბამისად) და დაკავშირებულია მოკლე პეპტიდით ტრანსმემბრანულ სეგმენტთან (დაახლოებით 30 ამინომჟავის ნარჩენი სიგრძით). ტრანსმემბრანული სეგმენტი გადადის ციტოპლაზმურ დომენში, რომელიც შეიცავს დაახლოებით 10-15 ნარჩენს.

MHC II კლასის მოლეკულების ანტიგენთან დამაკავშირებელი რეგიონი წარმოიქმნება ურთიერთქმედების ჯაჭვების ალფა-სპირალური რეგიონებით, I კლასის მოლეკულების მსგავსი, მაგრამ ერთი მნიშვნელოვანი განსხვავებით: MHC II კლასის მოლეკულების ანტიგენ-დაკავშირების ღრუ წარმოიქმნება არა ორი დომენით. იგივე ალფა ჯაჭვი, მაგრამ სხვადასხვა ჯაჭვის ორი დომენით - ალფა1 და ბეტა1 დომენებით.

აშკარაა ზოგადი სტრუქტურული მსგავსება MHC მოლეკულების ორ კლასს შორის. ეს არის მთელი მოლეკულის სივრცითი ორგანიზაციის ერთგვაროვნება, დომენების რაოდენობა (ოთხი) და ანტიგენ-დაკავშირების ადგილის კონფორმაციული სტრუქტურა.

II კლასის მოლეკულების სტრუქტურაში ანტიგენთან დამაკავშირებელი ღრუ უფრო ღიაა, ვიდრე I კლასის მოლეკულებში, ამიტომ მასში უფრო გრძელი პეპტიდები შეიძლება მოთავსდეს.

MHC II კლასის ანტიგენების ყველაზე მნიშვნელოვანი ფუნქციაა იმუნური პასუხის დროს T ლიმფოციტებსა და მაკროფაგებს შორის ურთიერთქმედების უზრუნველყოფა. დამხმარე T უჯრედები ცნობენ უცხო ანტიგენს მხოლოდ მაკროფაგების მიერ დამუშავების შემდეგ, HLA II კლასის ანტიგენებთან და ამ კომპლექსის გამოჩენა მაკროფაგის ზედაპირზე.

II კლასის ანტიგენები გვხვდება B ლიმფოციტების, გააქტიურებული T ლიმფოციტების, მონოციტების, მაკროფაგების და დენდრიტული უჯრედების ზედაპირზე.

MHC II კლასის გენები აკოდირებს მემბრანასთან დაკავშირებულ ტრანსმემბრანულ პეპტიდებს (გლიკოპროტეინებს). II კლასის ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენების (DR, DP, DQ), ისევე როგორც I კლასის მოლეკულები არის ჰეტეროდიმერული ცილები, რომლებიც შედგება მძიმე ალფა ჯაჭვისგან (33 kDa) და მსუბუქი ბეტა ჯაჭვისგან (26 kDa), კოდირებული HLA-ს გენებით. კომპლექსი. ორივე ჯაჭვი ქმნის ორ დომენს: ალფა1 და ალფა2, ასევე ბეტა1 და ბეტა2.

MHC II კლასის პროდუქტები ძირითადად ასოცირდება B ლიმფოციტებთან და მაკროფაგებთან და ემსახურება როგორც T დამხმარე უჯრედების ამოცნობის სტრუქტურებს.

MHC III კლასის გენები, რომლებიც მდებარეობს MHC გენის ჯგუფში ან მჭიდრო კავშირშია, აკონტროლებენ კომპლემენტის რამდენიმე კომპონენტს: C4 და C2, ასევე B ფაქტორს, რომელიც მდებარეობს სისხლის პლაზმაში და არა უჯრედების ზედაპირზე. და MHC კლასის I და II კლასის მოლეკულებისგან განსხვავებით, ისინი არ მონაწილეობენ იმუნური პასუხის კონტროლში.

ტერმინი MHC კლასი IV გამოიყენება MHC-თან დაკავშირებული გარკვეული ლოკების აღსაწერად.

MHC I და II კლასის მოლეკულების ექსპრესიის შესწავლამ სხვადასხვა ტიპის უჯრედებზე გამოავლინა I კლასის მოლეკულების ქსოვილის უფრო ფართო განაწილება II კლასის მოლეკულებთან შედარებით. თუ I კლასის მოლეკულები გამოხატულია თითქმის ყველა შესწავლილ უჯრედზე, მაშინ II კლასის მოლეკულები გამოხატულია ძირითადად იმუნოკომპეტენტურ უჯრედებზე ან უჯრედებზე, რომლებიც შედარებით არასპეციფიკურ მონაწილეობას იღებენ იმუნური პასუხის ფორმირებაში, როგორიცაა ეპითელური უჯრედები.

მაგიდაზე სურათი 1 ასახავს მონაცემებს MHC მოლეკულების ქსოვილის განაწილების ბუნების შესახებ თაგვებსა და ადამიანებში.

მაგიდა 1 MHC კლასის I და II მოლეკულების ქსოვილის განაწილება თაგვებსა და ადამიანებში

უჯრედის ტიპი	N-2 კომპლექსური თაგვები		ადამიანის HLA კომპლექსი
	I კლასი	II კლასი	I კლასი	II კლასი
თიმოციტები
მაკროფაგები
გრანულოციტები
რეტიკულოციტები
სისხლის წითელი უჯრედები
თრომბოციტები
ფიბრობლასტები
Ეპითელიუმის უჯრედები
ეპიდერმული უჯრედები
გულის კუნთი
Ჩონჩხის კუნთი
პლაცენტა
სპერმა
ოვულები
ტროფობლასტი
ბლასტოციტები
ნაყოფის ქსოვილი

I კლასის მოლეკულების წარმოდგენა თითქმის ყველა უჯრედის ტიპზე კორელაციაშია ამ მოლეკულების დომინანტურ როლთან ალოგენური ტრანსპლანტაციის უარყოფაში. II კლასის მოლეკულები ნაკლებად აქტიურია ქსოვილის უარყოფის პროცესში. შედარებითი მონაცემები MHC კლასის I და II მოლეკულების მონაწილეობის ხარისხის შესახებ ზოგიერთ იმუნურ რეაქციაში აჩვენებს, რომ ზოგიერთი MHC თვისება უფრო მეტად ასოცირდება ერთ-ერთ კლასთან, ზოგი კი ორივე კლასის დამახასიათებელი თვისებაა (ცხრილი 2).

მაგიდა 2 MHC I და II კლასის მოლეკულების მონაწილეობა ზოგიერთ იმუნურ რეაქციაში

ჩარლზ ბ კარპენტერი

ანტიგენები, რომლებიც უზრუნველყოფენ ინტრასპეციფიკურ განსხვავებებს ინდივიდებს შორის, ინიშნება როგორც ალოანტიგენები და როდესაც ისინი ჩართულია ალოგენური ქსოვილის ტრანსპლანტაციის უარყოფის პროცესში, ისინი იძენენ ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენების სახელს. ევოლუციამ დააფიქსირა მჭიდროდ დაკავშირებული ჰისტოშეთავსებადობის გენების ერთი რეგიონი, რომლის პროდუქტებიც უჯრედის ზედაპირზე ძლიერ ბარიერს უქმნის ალოტრანსპლანტაციას. ტერმინები „ძირითადი ჰისტოთავსებადობის ანტიგენები“ და „მთავარი ჰისტოშეთავსებადობის გენის კომპლექსი“ (MHC) შესაბამისად ეხება ამ ქრომოსომული რეგიონის გენურ პროდუქტებსა და გენებს. არაერთი მცირე ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენი, პირიქით, კოდირებულია გენომის მრავალი რეგიონით. ისინი შეესაბამება უფრო სუსტ ალოანტიგენურ განსხვავებებს მოლეკულებში, რომლებიც ასრულებენ სხვადასხვა ფუნქციებს. სტრუქტურები, რომლებიც ატარებენ MHC დეტერმინანტებს, მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ იმუნიტეტისა და თვითაღცნობაში უჯრედებისა და ქსოვილების დიფერენციაციის დროს. ინფორმაცია იმუნური პასუხის MHC კონტროლის შესახებ მიღებულ იქნა ცხოველებზე ექსპერიმენტებში, როდესაც იმუნური პასუხის გენები იყო შედგენილი MHC-ში თაგვებში (H-2), ვირთხებში (RT1) და ზღვის გოჭებში (GPLA). ადამიანებში, MHC ეწოდება HLA. აბრევიატურა HLA-ს ცალკეულ ასოებს ენიჭება განსხვავებული მნიშვნელობა და საერთაშორისო შეთანხმებით, HLA გამოიყენება ადამიანის MHC კომპლექსის აღსანიშნავად.

რამდენიმე განზოგადება შეიძლება გაკეთდეს MHC-სთან დაკავშირებით. პირველი, MHC-ის მცირე რეგიონი (2 სანტიმოგანზე ნაკლები) კოდირებს გენის პროდუქტების სამ კლასს. I კლასის მოლეკულები, რომლებიც გამოხატულია პრაქტიკულად ყველა უჯრედით, შეიცავს ერთ მძიმე და ერთ მსუბუქ პოლიპეპტიდურ ჯაჭვს და წარმოადგენენ სამი გაორმაგებული ადგილის - HLA-A, HLA-B და HLA-C. II კლასის მოლეკულები, რომელთა გამოხატულება შემოიფარგლება მხოლოდ B ლიმფოციტებით, მონოციტებით და გააქტიურებული T ლიმფოციტებით, შეიცავს არათანაბარი ზომის ორ პოლიპეპტიდურ ჯაჭვს (? და?) და წარმოადგენენ რამდენიმე მჭიდროდ დაკავშირებული გენის პროდუქტებს, რომლებიც ერთობლივად არის დანიშნული, როგორც HLA-D ზონა. . III კლასის მოლეკულები არის C4, C2 და Bf შემავსებლის კომპონენტები. მეორეც, I და II კლასის მოლეკულები ქმნიან კომპლექსს ფსევდოანტიგენთან, ან ჰისტოშეთავსებადობის ანტიგენი და ფსევდოანტიგენი ერთობლივად აღიარებულია T ლიმფოციტების მიერ, რომლებსაც აქვთ ანტიგენის შესაბამისი რეცეპტორი. იმუნური პასუხის საწყისსა და ეფექტურ ფაზაში საკუთარი თავის და არა-მეს ამოცნობა პირდაპირ მიმართულია I და II კლასების მოლეკულებით. მესამე, მკაფიო შეზღუდვები უჯრედშორისი ურთიერთქმედების შესახებ, რომელშიც მონაწილეობენ სუპრესორული T-ლიმფოციტები, არ არის გამოვლენილი ადამიანებში, მაგრამ HLA გენების როლი საკმაოდ მნიშვნელოვანია სუპრესორული T-უჯრედების აქტივობის ზოგიერთი გამოვლინებისთვის. მეოთხე, ფერმენტული სისტემების გენები, რომლებიც უშუალოდ არ არის დაკავშირებული იმუნიტეტთან, მაგრამ მნიშვნელოვანია ზრდისა და ჩონჩხის განვითარებისთვის, ლოკალიზებულია MHC რეგიონში. ცნობილი HLA ლოკუსები მე-6 ქრომოსომის მოკლე მკლავზე ნაჩვენებია ნახ. 63-1.

HLA სისტემის ლოკუსები. I კლასის ანტიგენები HLA კლასის I ანტიგენები სეროლოგიურად განისაზღვრება ადამიანის შრატის გამოყენებით, ძირითადად მრავალპარტიული ქალების, და ნაკლებად მონოკლონური ანტისხეულების გამოყენებით. I კლასის ანტიგენები წარმოდგენილია სხვადასხვა სიმკვრივით სხეულის ბევრ ქსოვილში, მათ შორის B უჯრედებში, T უჯრედებში, თრომბოციტებში, მაგრამ არა მომწიფებულ სისხლის წითელ უჯრედებზე. სეროლოგიურად შესამჩნევი სპეციფიკაციების რაოდენობა დიდია და HLA სისტემა ყველაზე პოლიმორფულია ადამიანის ცნობილ გენეტიკურ სისტემებს შორის. HLA კომპლექსში, სამი ადგილი მკაფიოდ არის განსაზღვრული სეროლოგიურად აღმოჩენილი HLA I კლასის ანტიგენებისთვის. 1 კლასის თითოეული ანტიგენი შეიცავს β2-მიკროგლობულინის ქვედანაყოფს (მოლეკულური წონა 11500) და მძიმე ჯაჭვს (მოლ. წონა 44000), რომელიც ატარებს ანტიგენის სპეციფიკურობას (ნახ. 63-2). არსებობს 70 კარგად განსაზღვრული A და B ლოკუსის სპეციფიკა და რვა C ლოკუსის სპეციფიკა. HLA აღნიშვნა ჩვეულებრივ გვხვდება ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის ანტიგენების დასახელებაში, მაგრამ შეიძლება გამოტოვდეს, როდესაც კონტექსტი იძლევა საშუალებას. ანტიგენები, რომლებიც არ არის საბოლოოდ კლასიფიცირებული ჯანმო-ს მიერ, აღინიშნება ასო w ლოკუსის სახელის შემდეგ. ლოკუსის აღნიშვნის შემდეგ რიცხვი ემსახურება ანტიგენის შესაბამის სახელს. აფრიკის, აზიისა და ოკეანიის მოსახლეობის HLA ანტიგენები ამჟამად კარგად არ არის განსაზღვრული, თუმცა ისინი მოიცავს ზოგიერთ საერთო ანტიგენს, რომელიც დამახასიათებელია დასავლეთ ევროპული წარმოშობის ადამიანებისთვის. HLA ანტიგენების განაწილება განსხვავებულია სხვადასხვა რასობრივ ჯგუფში და ისინი შეიძლება გამოყენებულ იქნას როგორც ანთროპოლოგიური მარკერები დაავადებებისა და მიგრაციული პროცესების შესწავლაში.

ბრინჯი. 63-1. მე-6 ქრომოსომის სქემატური წარმოდგენა.

ნაჩვენებია HLA ზონის ლოკალიზაცია 21 მოკლე მკლავის რეგიონში. HLA-A, HLA-B და HLA-C ლოკუსი კოდირებს I კლასის მძიმე ჯაჭვებს (44000), ხოლო α2-მიკროგლობულინის მსუბუქი ჯაჭვი (11500) I კლასის მოლეკულების კოდირებულია მე-15 ქრომოსომის გენით. HLA-D ზონა. (II კლასი) მდებარეობს ცენტრომერულად A, B და C ლოკებთან მიმართებაში, კომპლემენტის კომპონენტების C4A, C4B, Bf და C2 მჭიდროდ დაკავშირებული გენებით B-D რეგიონში. კომპლემენტის გენების რიგი არ არის დადგენილი. II კლასის D-რეგიონის თითოეული მოლეკულა იქმნება α- და β-ჯაჭვებით. ისინი გვხვდება უჯრედის ზედაპირზე სხვადასხვა რეგიონში (DP, DQ და DR). ნიშნების წინა რიცხვი? და?, ნიშნავს, რომ არსებობს სხვადასხვა გენი მოცემული ტიპის ჯაჭვებისთვის, მაგალითად, DR-სთვის არის სამი გენი?-ჯაჭვებისთვის, ასე რომ გამოხატული მოლეკულები შეიძლება იყოს 1??, 2?? ან 3??. ანტიგენები DRw52(MT2) და DRw53(MT3) განლაგებულია 2? ჯაჭვზე, ხოლო DR არის l? ჯაჭვზე. DR არის არაპოლიმორფული და DQ ანტიგენის მოლეკულები პოლიმორფულია ორივე α- და β-ჯაჭვებში (2?2?). სხვა DQ ტიპებს (1?1?) აქვთ შეზღუდული პოლიმორფიზმი. DP პოლიმორფიზმი დაკავშირებულია β-ჯაჭვებთან. HLA რეგიონის მთლიანი სიგრძე დაახლოებით 3 სმ-ია.

იმის გამო, რომ ქრომოსომა დაწყვილებულია, თითოეულ ინდივიდს აქვს ექვსამდე სეროლოგიურად აღმოჩენილი ანტიგენი HLA-A, HLA-B და HLA-C, სამი მშობლისგან. თითოეულ ამ კომპლექტს ენიჭება ჰაპლოტიპი და მარტივი მენდელისეული მემკვიდრეობის მიხედვით, შთამომავლების მეოთხედს აქვს იდენტური ჰაპლოტიპები, ნახევარი იზიარებს იმავე ჰაპლოტიპებს, ხოლო დანარჩენი მეოთხედი სრულიად შეუთავსებელია (სურათი 63-3). ამ გენის კომპლექსის როლის მნიშვნელობა ტრანსპლანტაციის რეაქციაში დასტურდება იმით, რომ დონორი-მიმღები წყვილების შერჩევა ერთი თაობის შთამომავლებს შორის ჰაპლოტიპის მიხედვით იძლევა საუკეთესო შედეგებს თირკმლის ტრანსპლანტაციაში - დაახლოებით 85-90% ხანგრძლივი. -ტერმინი გადარჩენა (იხ. თავი 221).

II კლასის ანტიგენები. HLA-D ზონა არის მე-6 ქრომოსომის მოკლე მკლავზე I კლასის ლოკების მიმდებარედ (იხ. სურ. 63-1). ეს რეგიონი კოდირებს II კლასის მოლეკულების სერიას, რომელთაგან თითოეული შეიცავს α-ჯაჭვს (მოლ. მასა 29000) და α-ჯაჭვს (მოლ. მასა 34000) (იხ. სურ. 63-2). შეუთავსებლობა ამ რეგიონში, განსაკუთრებით DR ანტიგენებში, განსაზღვრავს ლიმფოციტების პროლიფერაციულ პასუხს in vitro. შერეული ლიმფოციტური რეაქცია (MLR) ფასდება პროლიფერაციის დონის მიხედვით შერეულ ლიმფოციტურ კულტურაში (MLC) და შეიძლება იყოს დადებითი მაშინაც კი, თუ HLA-A, HLA-B და HLA-C ანტიგენები იდენტურია (იხ. სურ. 63-3. ). HLA-D ანტიგენები გამოვლენილია სტანდარტული მასტიმულირებელი ლიმფოციტების გამოყენებით, რომლებიც ჰომოზიგოტურია HLA-D-სთვის და ინაქტივირებულია რენტგენის სხივებით ან მიტომიცინ C-ით ცალმხრივი პასუხის მისაცემად. არსებობს 19 ასეთი ანტიგენი (HLA-Dwl-19) აღმოჩენილი ჰომოზიგოტური უჯრედების ტიპების გამოყენებით.

სეროლოგიური მეთოდებით HLA-D-ის გამოვლენის მცდელობებმა თავდაპირველად გამოავლინა D-დაკავშირებული (DR) ანტიგენების სერია, რომლებიც გამოხატული იყო II კლასის მოლეკულებზე B უჯრედებით, მონოციტებით და გააქტიურებული T უჯრედებით. შემდეგ აღწერილი იქნა სხვა მჭიდროდ დაკავშირებული ანტიგენური სისტემები, რომლებმაც მიიღეს სხვადასხვა სახელები (MB, MT, DC, SB). ახლა დადგენილია II კლასის მოლეკულების ცალკეული ჯგუფების იდენტურობა, იზოლირებული და დახარისხებული იქნა შესაბამისი α- და β-ჯაჭვების გენები. II კლასის გენის რუკა ნაჩვენებია ნახ. 63-1, ასახავს გენების და მოლეკულური რეგიონების მინიმალურ რაოდენობას. მიუხედავად იმისა, რომ მოლეკულის მასა II შეიძლება შეიცავდეს DR? ერთ-ერთი მშობლის ჰაპლოტიპიდან, ხოლო მეორის DR?-დან (ტრანსკომპლმენტაცია), კომბინატორიკა DP, DQ, DR თითოეული რეგიონის გარეთ იშვიათია, თუ ეს საერთოდ შესაძლებელია. DR და გარკვეულწილად DQ მოლეკულები შეიძლება იყოს სტიმული პირველადი MLR-სთვის. მეორადი MLR განისაზღვრება, როგორც პირველადი ლიმფოციტური ტესტი (PLT) და იძლევა შედეგებს 24-36 საათში, ნაცვლად 6-7 დღისა პირველადი პასუხისთვის. DP ალოანტიგენები აღმოაჩინეს PLT სტიმულაციის გამოწვევის უნარის გამო, თუმცა ისინი არ იწვევენ პირველადი MLR-ს. მიუხედავად იმისა, რომ B უჯრედები და გააქტიურებული T უჯრედები გამოხატავს II კლასის მოლეკულების სამივე კომპლექტს, DQ ანტიგენები არ არის გამოხატული DP- და DR-დადებითი მონოციტების 60-90%-ზე.

ბრინჯი. 63-2. I და II კლასის უჯრედის ზედაპირის მოლეკულების სქემატური წარმოდგენა.

I კლასის მოლეკულები შედგება ორი პოლიპეპტიდური ჯაჭვისგან. მძიმე ჯაჭვი ბურჯით. 44000 მასით გადის პლაზმურ მემბრანაში; მისი გარე რეგიონი შედგება სამი დომენისგან (δ1, δ2 და δ3), რომლებიც წარმოიქმნება დისულფიდური ბმებით. მსუბუქი ჯაჭვი მოლით. მასით 11500 (?2-მიკროგლობულინი, ?2mu) კოდირებულია მე-15 ქრომოსომით და არაკოვალენტურად არის დაკავშირებული მძიმე ჯაჭვთან. ამინომჟავების ჰომოლოგია I კლასის მოლეკულებს შორის არის 80-85%, მცირდება 50%-მდე ?1 და ?2 რეგიონებში, რომლებიც სავარაუდოდ შეესაბამება ალოანტიგენური პოლიმორფიზმის სფეროებს. II კლასის მოლეკულები წარმოიქმნება ორი არაკოვალენტურად დაკავშირებული პოლიპსპტიდური ჯაჭვის მიერ, α-ჯაჭვი მოლთან. მასით 34000 და β-ჯაჭვით მოლეკულური მასით 29000. თითოეული ჯაჭვი შეიცავს ორ დომენს, რომლებიც წარმოიქმნება დისულფიდური ბმებით (S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. რექტორი, ნიუ-იორკი: Samiders, 1985).

ბრინჯი. 63-3. მე-6 ქრომოსომის HLA ზონა: HLA ჰაპლოტიპების მემკვიდრეობა. დაკავშირებული გენების თითოეულ ქრომოსომულ სეგმენტს ენიჭება ჰაპლოტიპი და თითოეული ინდივიდი იღებს თითო ჰაპლოტიპს თითოეული მშობლისგან. დიაგრამაზე ნაჩვენებია a და b ჰაპლოტიპების A, B და C ანტიგენები მოცემული ჰიპოთეტური ინდივიდისთვის; ქვემოთ მოცემულია ჰაპლოტიპის აღნიშვნები ტექსტის შესაბამისად. თუ Ab ჰაპლოტიპის მქონე მამაკაცი დაქორწინდება ქალზე cd ჰაპლოტიპით, შთამომავლობა შეიძლება იყოს მხოლოდ ოთხი ტიპის (HLA-ს თვალსაზრისით). თუ რეკომბინაცია ხდება ერთ-ერთ მშობელში მეიოზის დროს (გამოკვეთილი ხაზებით), ეს იწვევს შეცვლილი ჰაპლოტიპის ფორმირებას. ბავშვებში შეცვლილი ჰაპლოტიპების სიხშირე ემსახურება გენეტიკურ ჰაგზე მანძილების საზომს (1% რეკომბინაციის სიხშირე = 1 სმ; იხ. სურ. 63-1) (G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).

მოლეკულური გენეტიკა. I და II კლასის მოლეკულების თითოეული პოლიპეპტიდური ჯაჭვი შეიცავს რამდენიმე პოლიმორფულ რეგიონს ანტისერებით გამოვლენილი „პირადი“ ანტიგენური დეტერმინანტის გარდა. უჯრედის შუამავლობით ლიმფოლიზის (CML) ტესტი განსაზღვრავს მკვლელი T უჯრედების (T უჯრედების) სპეციფიკას, რომლებიც წარმოიქმნება MLR-ში პროლიფერაციის პროცესის დროს დონორების სამიზნე უჯრედებზე ტესტირების გზით, რომლებიც არ იყვნენ MLR-მასტიმულირებელი უჯრედების წყარო. ამ მეთოდით განსაზღვრული ანტიგენური სისტემები აჩვენებენ მჭიდრო, მაგრამ არასრულ კორელაციას 1 კლასის „პირად“ ანტიგენებთან. ციგოტოქსიური უჯრედების კლონირებამ შესაძლებელი გახადა HLA მოლეკულებზე პოლიმორფული დეტერმინანტების სამიზნეების ამოცნობა, რომელთაგან ზოგიერთის აღმოჩენა შეუძლებელია ალოანტისერისა და მონოკლონური გამოყენებით. თაგვების ადამიანის უჯრედების იმუნიზაციით მიღებული ანტისხეულები. ამ რეაგენტებიდან ზოგიერთი შეიძლება გამოყენებულ იქნას "განსაკუთრებული" HLA დეტერმინანტების იდენტიფიცირებისთვის, ზოგი კი მიმართულია უფრო "ზოგადი" (ზოგჯერ მას სუპერტიპირებადი) დეტერმინანტებისკენ. "საერთო" HLA-B ანტიგენების ერთ-ერთ ასეთ სისტემას აქვს ორი ალელი, Bw4 და Bw6. "პირადი" HLA-B-ების უმეტესობა ასოცირდება Bw4 ან Bw6-თან. სხვა სისტემები დაკავშირებულია HLA ანტიგენების ქვეჯგუფებთან. მაგალითად, HLA-B-დადებითი მძიმე ჯაჭვები შეიცავს დამატებით რეგიონებს, რომლებიც საერთოა B7, B27, Bw22 და B40 ან B5, B15, B18 და Bw35. არსებობს სხვა ტიპის გადახურვის ანტიგენური დეტერმინანტები, რასაც მოწმობს მონოკლონური ანტისხეულების რეაქცია HLA-A და HLA-B მძიმე ჯაჭვებისთვის საერთო რეგიონით. ზოგიერთი HLA მოლეკულის ამინომჟავების თანმიმდევრობისა და პსტიდის რუქების შესწავლამ აჩვენა, რომ I კლასის ანტიგენების ჰიპერცვლადი რეგიონები კონცენტრირებულია გარე?1 დომენში (იხ. სურ. 63-2) და?2 დომენის მიმდებარე რეგიონში. II კლასის მოლეკულების ცვლადი თანმიმდევრობა განსხვავებულია სხვადასხვა ლოკისთვის. აღსანიშნავია, რომ კლასის I α3 დომენი, II კლასი β2 დომენი და β2 დომენი, ისევე როგორც T8 მემბრანის მოლეკულის ნაწილი (Leu 2), რომელიც ჩართულია უჯრედ-უჯრედურ ურთიერთქმედებებში (იხ. თავი 62). მნიშვნელოვანი ამინომჟავების თანმიმდევრობის ჰომოლოგია იმუნოგლობულინების მუდმივ ზონებთან. ეს ადასტურებს ჰიპოთეზას გენის პროდუქტების ოჯახის ევოლუციური ფორმირების შესახებ, რომლებიც ახორციელებენ იმუნოლოგიურ ამოცნობის ფუნქციებს. HLA გენომის დნმ-ის გამოკვლევისას, ნაპოვნი იქნა ტიპიური ეგზონ-ინტრონის თანმიმდევრობა I და II კლასის მოლეკულებისთვის, ექსონებით იდენტიფიცირებული თითოეული დომენის სასიგნალო პეპტიდებისთვის (5"), ტრანსმემბრანული ჰიდროფობიური სეგმენტისთვის და ციტოპლაზმური სეგმენტისთვის (3"). cDNA ზონდები ხელმისაწვდომია HLA ჯაჭვების უმეტესობისთვის და ფერმენტული ჰიდროლიზატების გამოყენებამ შეზღუდვის ფრაგმენტის სიგრძის პოლიმორფიზმის (RFLP) სტატუსის შესაფასებლად წარმოადგინა მონაცემები, რომლებიც დაკავშირებულია MLR-ში 11 კლასის მოლეკულების სეროლოგიური კვლევების შედეგებთან. თუმცა, 1 კლასის გენების დიდი რაოდენობა (20-30) ართულებს პოლიმორფიზმის შეფასებას RFLP-ით. ამ გენებიდან ბევრი არ არის გამოხატული (ფსევდოგენები), თუმცა ზოგიერთი შეიძლება შეესაბამებოდეს I კლასის დამატებით ადგილს, რომელიც გამოხატულია მხოლოდ გააქტიურებულ T უჯრედებზე; მათი ფუნქციები უცნობია. HLA-A და HLA-B ლოკების სპეციფიკური ტესტების შემუშავება დაგეხმარებათ ამ საკმაოდ რთული პრობლემის გაგებაში.

კომპლემენტი (III კლასი). კომპლემენტის სამი კომპონენტის სტრუქტურული გენები - C4, C2 და Bf - იმყოფება HLA-B-D ზონაში (იხ. სურ. 63-1). ეს არის ორი C4 ლოკი, რომელიც აკოდირებს C4A და C4B, თავდაპირველად აღწერილია, როგორც როჯერსი და ჩიდო ერითროციტების ანტიგენები, შესაბამისად. ეს ანტიგენები სინამდვილეში პლაზმიდან შთანთქმული C4 მოლეკულები აღმოჩნდა. სხვა კომპლემენტის კომპონენტები მჭიდროდ არ უკავშირდება HLA-ს. არ არის აღწერილი C2, Bf და C4 გენების გადაკვეთა. ყველა მათგანი კოდირებულია რეგიონით HLA-B-სა და HLA-DR-ს შორის, დაახლოებით 100 კბ სიგრძით. არის ორი C2, ოთხი Bf, შვიდი C4A და სამი C4B ალელი, გარდა ამისა, თითოეულ ლოკუსზე არის მდუმარე QO ალელები. კომპლემენტის ჰისტოტიპების (კომპლოტიპების) განსაკუთრებული პოლიმორფიზმი ამ სისტემას გენეტიკური კვლევისთვის შესაფერისს ხდის.

ცხრილი 63-1. ყველაზე გავრცელებული HLA ჰაპლოტინები

მაგიდაზე 63-1 წარმოადგენს ოთხ ყველაზე გავრცელებულ ჰაპლოტიპს, რომლებიც გვხვდება დასავლეთ ევროპული წარმოშობის ინდივიდებში. MLR-ის შედეგები ამ ჰაპლოტიპებზე თავსებადობისთვის შერჩეული არანათესავი ინდივიდებისთვის უარყოფითია, ხოლო რეაქცია ჩვეულებრივ ხდება მაშინ, როდესაც დაუკავშირებელი პირები ემთხვევა მხოლოდ HLA-DR და DQ თავსებადობას. ასეთი იდენტური საერთო ჰაპლოტიპები, სავარაუდოდ, უცვლელი წარმოშობის ერთი წინაპრისგან.

სხვა გენები მე-6 ქრომოსომაზე. სტეროიდ 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტი, აუტოსომური რეცესიული თვისება, იწვევს თირკმელზედა ჯირკვლის თანდაყოლილი ჰიპერპლაზიის სინდრომს (თვები 325 და 333). ამ ფერმენტის გენი ლოკალიზებულია HLA-B-D რეგიონში. C4A გენის მიმდებარე 21-ჰიდროქსილაზას გენი იშლება აღნიშნული სინდრომით დაავადებულ ადამიანებში C4A-სთან ერთად (C4AQO), ხოლო HLA-B გენი შეიძლება გარდაიქმნას B 13-ის გარდაქმნით იშვიათ Bw47-ად, რომელიც გვხვდება მხოლოდ შეცვლილი ჰაპლოტიპები. გვიან დაწყებული HLA-თან დაკავშირებული 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტისგან განსხვავებით, თირკმელზედა ჯირკვლის თანდაყოლილი ჰიპერპლაზია, რომელიც დაკავშირებულია 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტთან, არ არის დაკავშირებული HLA-სთან. რამდენიმე ოჯახურმა კვლევამ აჩვენა, რომ იდიოპათიური ჰემოქრომატოზი, აუტოსომური რეცესიული აშლილობა, დაკავშირებულია HLA-თან (იხ. თავი 310). მიუხედავად იმისა, რომ კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში რკინის შეწოვის დარღვევის პათოგენეზი უცნობია, დადგენილია, რომ ამ პროცესის მოდულირებადი გენები განლაგებულია HLA-A რეგიონის მახლობლად.

ბრინჯი. 63-4. HLA-A, HLA-B, HLA-C და HLA-D ანტიგენების ფარდობითი როლის სქემა ალოიმუნური პასუხის დაწყებაში და ეფექტური უჯრედების და ანტისხეულების ფორმირებაში.

T ლიმფოციტების ორი ძირითადი კლასი აღიარებს ანტიგენებს: T უჯრედები, ციტოტოქსიური "მკვლელი" უჯრედების წინამორბედები და Tx დამხმარე უჯრედები, რომლებიც ხელს უწყობენ ციტოტოქსიური პასუხის განვითარებას. Tx ასევე ეხმარება B ლიმფოციტებს "მომწიფებული" IgG პასუხის განვითარებაში. მნიშვნელოვანია აღინიშნოს, რომ Tx ჩვეულებრივ აღიარებს I კლასის ანტიგენებს, ხოლო Tx-ზე სიგნალს ქმნის უპირატესად HLA-D, რომელიც მჭიდროდ არის დაკავშირებული II კლასის ანტიგენებთან (C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).

იმუნური პასუხის გენები. სინთეზური პოლიპეპტიდური ანტიგენების, ჰემოციანინის, კოლაგენის, ტეტანუსის ტოქსოიდზე ინ ვიტრო პასუხის შესწავლისას გამოვლინდა, რომ HLA-D ზონა მსგავსია H-2 რეგიონისა. მე თაგვში. ანტიგენური ფრაგმენტების პრეზენტაცია მაკროფაგების ან II კლასის მოლეკულების მატარებელი სხვა უჯრედების ზედაპირზე მოითხოვს II კლასის მოლეკულა + ანტიგენის კომპლექსის ერთად აღიარებას T ლიმფოციტების მიერ, რომლებიც ატარებენ შესაბამის რეცეპტორ(ებ)ს (იხ. თავი 62). ამ "თვით-)-X" ან "მოდიფიცირებული თვით" ჰიპოთეზის არსი მდგომარეობს იმაში, რომ T-დამოკიდებული იმუნური პასუხი, T დამხმარე/ინდუქტორი (Tx) უჯრედების მოქმედება ხდება მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სინთეზირდება შესაბამისი II კლასის დეტერმინანტები. ამ უკანასკნელის გენები Ir გენებია. იმის გამო, რომ I კლასის ალოგენური დეტერმინანტები აღიარებულია უკვე შეცვლილებად, ალოგენური MLP წარმოადგენს იმუნური სისტემის მოდელს, რომელშიც ფსევდოანტიგენის არსებობა აუცილებელი არ არის (ნახ. 63-4). იმუნიტეტის ეფექტური ფაზები მოითხოვს ფსევდოანტიგენის აღიარებას საკუთარ სტრუქტურებთან ერთად. ეს უკანასკნელი ადამიანებში, ისევე როგორც თაგვებში, არის I კლასის ჰისტოთავსებადობის ანტიგენების მოლეკულები. გრიპის ვირუსით ინფიცირებული ადამიანის უჯრედული ხაზები ლიზდება იმუნური ციტოტოქსიური T ლიმფოციტებით (ტლიმფოციტები) მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ მოპასუხე უჯრედები და სამიზნე უჯრედები იდენტურია HLA-A და HLA-B ლოკებზე. ალოგენური MLR ასევე ემსახურება I კლასის შეზღუდული ციტოტოქსიური T ლიმფოციტების ფორმირების მოდელს (იხ. სურ. 63-4). I და II კლასის სხვადასხვა მოლეკულებისა და ეპიტოპების შეზღუდვის დეტალები შეიძლება იზოლირებული იყოს პრაიმირებული უჯრედების გამოყენებით, რომლებმაც გაიარეს გაფართოება და კლონირება. მაგალითად, ანტიგენის წარმომადგენლობითი უჯრედების დონეზე, მოცემული Tx კლონი ამოიცნობს ანტიგენურ ფრაგმენტს, რომელიც დაკომპლექსებულია II კლასის მოლეკულის სპეციფიკურ რეგიონთან Ti რეცეპტორის გამოყენებით. ზოგიერთი მიკრობული ანტიგენის შეზღუდვის ელემენტებია DR და Dw ალელები.

იმუნური პასუხის (ან რეაქციის დაბალი დონე) კედარის მტვრის, სტრეპტოკოკური და შისტოსომური ანტიგენების მიმართ დომინანტური და HLA-თან დაკავშირებული პასუხის დათრგუნვა, რაც მიუთითებს იმუნური სუპრესიული გენების არსებობაზე (Is). ასევე ნაჩვენებია სპეციფიკური HLA ალელური ასოციაციების არსებობა იმუნური პასუხის დონესთან, მაგალითად, აბუსალათინის ლობიოს ანტიგენისთვის Ra5 - DR2-თან და კოლაგენისთვის - DR4-თან.

ასოციაციები დაავადებებთან. თუ მთავარ ჰისტოთავსებადობის კომპლექსს აქვს მნიშვნელოვანი ბიოლოგიური ფუნქცია, რა არის ეს ფუნქცია? ერთი ჰიპოთეზა არის ის, რომ ის თამაშობს როლს ნეოპლასტიკური უჯრედების იმუნურ მეთვალყურეობაში, რომლებიც ჩნდება ინდივიდის სიცოცხლის განმავლობაში. ამ სისტემას დიდი მნიშვნელობა აქვს ორსულობის დროს, ვინაიდან ქსოვილის შეუთავსებლობა ყოველთვის არსებობს დედასა და ნაყოფს შორის. პოლიმორფიზმის მაღალმა ხარისხმა შესაძლოა ხელი შეუწყოს სახეობების გადარჩენას გარემოში არსებული მიკრობული აგენტების უზარმაზარი რაოდენობის წინააღმდეგ. „საკუთარი თავის“ მიმართ ტოლერანტობა (ავტოტოლერანტობა) შეიძლება გავრცელდეს მიკრობულ ანტიგენებზე, რის შედეგადაც მაღალი მგრძნობელობა იწვევს ფატალურ ინფექციებს, ხოლო HLA სისტემაში პოლიმორფიზმი ხელს უწყობს იმ ფაქტს, რომ მოსახლეობის ნაწილი აღიარებს საშიშ აგენტებს, როგორც უცხოს და მოიცავს ადექვატურ პასუხს. ეს ჰიპოთეზები აკავშირებს HLA-ს როლს იმ უპირატესობებთან, რაც სისტემას აიძულებს გადარჩეს შერჩევითი წნევის ქვეშ.თითოეულ ამ ჰიპოთეზას აქვს გარკვეული მხარდაჭერა.

იმუნობიოლოგიაში HLA კომპლექსის როლის მნიშვნელოვანი მტკიცებულება იყო ზოგიერთი პათოლოგიური პროცესის დადებითი ასოციაციის აღმოჩენა HLA ანტიგენებთან. ამ ასოციაციების შესწავლა სტიმულირდა თაგვებში H-2 კომპლექსთან დაკავშირებული იმუნური პასუხის გენების აღმოჩენით. მაგიდაზე 63-3 აჯამებს HLA-დაავადების ყველაზე მნიშვნელოვან ასოციაციებს.

დადგენილია, რომ HLA-B27-ის სიხშირე იზრდება ზოგიერთ რევმატულ დაავადებაში, განსაკუთრებით მაანკილოზებელი სპონდილიტის დროს, დაავადება, რომელიც აშკარად ოჯახურია. B27 ანტიგენი იმყოფება დასავლეთ ევროპული წარმოშობის ადამიანების მხოლოდ 7%-ში, მაგრამ ის გვხვდება მაანკილოზებელი სპონდილიტის მქონე პაციენტების 80-90%-ში. ფარდობითი რისკის თვალსაზრისით, ეს ნიშნავს, რომ ეს ანტიგენი პასუხისმგებელია მაანკილოზებელი სპონდილიტის განვითარებისადმი მგრძნობელობაზე, რომელიც 87-ჯერ უფრო მაღალია მის მატარებლებში, ვიდრე ზოგადად პოპულაციაში. ანალოგიურად, B27 ანტიგენთან კავშირის მაღალი ხარისხი ნაჩვენებია მწვავე წინა უვეიტის, რეიტერის სინდრომისა და რეაქტიული ართრიტის დროს სულ მცირე სამ ბაქტერიულ ინფექციაში (იერსინიოზი, სალმონელოზი და გონორეა). მიუხედავად იმისა, რომ არასრულწლოვანთა რევმატოიდული ართრიტის საერთო ფორმა ასევე დაკავშირებულია B27-თან, დაავადების ტიპი მსუბუქი სახსრის სინდრომით და ირიტით ასოცირდება B27-თან. ცენტრალური ტიპის ფსორიაზული ართრიტის დროს B27 უფრო ხშირია, ხოლო Bw38 ასოცირდება როგორც ცენტრალურ, ისე პერიფერიულ ტიპებთან. ფსორიაზი ასოცირდება Cw6-თან. დეგენერაციული ართრიტის ან ჩიყვის მქონე პაციენტებს არ აღენიშნებათ ცვლილებები ანტიგენების გაჩენის სიხშირეში.

დაავადებებთან სხვა ასოციაციების უმეტესობა დამახასიათებელია HLA-D ზონის ანტიგენებისთვის. მაგალითად, გლუტენ-მგრძნობიარე ენტეროპათია ბავშვებში და მოზრდილებში ასოცირდება DR3 ანტიგენთან (ფარდობითი რისკი 21). ამ ანტიგენის მქონე პაციენტების რეალური პროცენტი მერყეობს 63-დან 96-მდე. % 22-27%-თან შედარებით კონტროლში. იგივე ანტიგენი უფრო ხშირად გვხვდება აქტიური ქრონიკული ჰეპატიტისა და ჰერპეტიფორმის დერმატიტის მქონე პაციენტებში, რომლებიც ამავე დროს განიცდიან გლუტენ-მგრძნობიარე ენტეროპათიას. არასრულწლოვანთა ინსულინდამოკიდებული შაქრიანი დიაბეტი (ტიპი I) ასოცირდება DR3 და DR4-თან და უარყოფითად ასოცირდება DR2-თან.იშვიათი ალელი Bf (M) აღმოჩენილია I ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტების 17-25%-ში. მოზრდილებში დაწყებული დიაბეტი (ტიპი II) არ გააჩნია HLA ასოციაცია. ჰიპერთირეოზი შეერთებულ შტატებში ასოცირდება B8-თან და Dw3-თან, ხოლო იაპონურ მოსახლეობაში - Bw35-თან. სხვადასხვა რასის ჯანმრთელი და ავადმყოფი წარმომადგენლების უფრო ფართო გამოკვლევა დაგეხმარებათ უნივერსალური HLA მარკერების საკითხის გარკვევაში. მაგალითად, B27 ანტიგენი, იშვიათია ჯანმრთელ იაპონელებში, ხშირია მაანკილოზებელი სპონდილიტის მქონე პაციენტებში. ანალოგიურად, DR4 არის ბუგრების მარკერი I ტიპის დიაბეტისთვის ყველა რასაში. ზოგჯერ HLA მარკერი აშკარად ასოცირდება სინდრომის სიმპტომების მხოლოდ ნაწილთან. მაგალითად, მიასთენია გრავისი ბევრად უფრო მჭიდროდ არის დაკავშირებული B8 და DR3 ანტიგენებთან თიმომის გარეშე პაციენტებში, ხოლო გაფანტული სკლეროზი ასოცირდება DR2 ანტიგენთან დაავადების სწრაფად პროგრესირებადი კურსის მქონე პირებში. გუდპასტურის სინდრომი, რომელიც დაკავშირებულია გლომერულარული სარდაფის მემბრანების აუტოიმუნურ დაზიანებასთან, იდიოპათიური მემბრანული გლომერულონეფრიტი, რომელიც ასახავს აუტოიმუნურ პროცესებს გლომერულ ანტიგენებზე ანტისხეულების წარმოქმნით, ისევე როგორც ოქროთი გამოწვეული მემბრანული ნეფრიტი, მნიშვნელოვნად ასოცირდება HLA-DR-თან.

ცხრილი 63-3. HLA ანტიგენებთან დაკავშირებული დაავადებები

გაუწონასწორებელი ადჰეზია. მიუხედავად იმისა, რომ HLA ალელების განაწილება განსხვავდება რასობრივ და ეთნიკურ პოპულაციებში, HLA ანტიგენების პოპულაციის გენეტიკის ყველაზე თვალსაჩინო მახასიათებელია A და B ანტიგენების, B და C ანტიგენების, B, D და კომპლემენტის ლოკების კავშირის დისბალანსის არსებობა. კავშირის დისბალანსი ნიშნავს, რომ ანტიგენები მჭიდროდ დაკავშირებული ლოკებიდან უფრო ხშირად გვხვდება ერთად, ვიდრე მოსალოდნელია შემთხვევითი ასოციაციის დაშვებით. კავშირის დისბალანსის კლასიკური მაგალითია AHLA-A1 ლოკუსის ანტიგენის კავშირი HLA-B8 ლოკუს B ანტიგენთან დასავლეთ ევროპული წარმოშობის ინდივიდებში. A1 და B8-ის ერთდროული არსებობა, გამოთვლილი მათი გენების სიხშირეზე დაყრდნობით, უნდა შეინიშნოს 0,17 სიხშირით. 0.11, ანუ დაახლოებით 0.02. მიუხედავად იმისა, რომ მათი თანაარსებობის დაკვირვების სიხშირე არის 0,08, ანუ 4-ჯერ მეტი ვიდრე მოსალოდნელია, და სხვაობა ამ მნიშვნელობებს შორის არის 0,06. ბოლო მნიშვნელობა არის დელტა (?) და ემსახურება როგორც დისბალანსის საზომს. კავშირის დისბალანსი ასევე დაფიქსირდა A- და B-ადგილების სხვა ჰაპლოტიპებისთვის: A3 და B7, A2 და B 12, A29 და B 12, A11 და Bw35. ზოგიერთი D-ზონის განმსაზღვრელი, კავშირის დისბალანსი B- ლოკუსის ანტიგენებთან იყო. აღწერილი (მაგალითად, DR3 და AT 8); ასევე B და C ლოკების ანტიგენებისთვის. სეროლოგიურად აღმოჩენილი HLA ანტიგენები ემსახურება როგორც მარკერებს მთელი ჰაპლოტიპის გენების ოჯახში და როგორც მარკერები კონკრეტული გენების პოპულაციაში, მაგრამ მხოლოდ კავშირის დისბალანსის არსებობისას.

კავშირის დისბალანსის მნიშვნელობა დიდია, რადგან გენის ასეთმა ასოციაციებმა შეიძლება გამოიწვიოს კონკრეტული ფუნქციები. ევოლუციის დროს სელექციური წნევა შეიძლება იყოს გენოტიპებში გარკვეული გენების კომბინაციების მდგრადობის მთავარი ფაქტორი. მაგალითად, არსებობს თეორია, რომ A1 და B8, ისევე როგორც D და სხვა რეგიონების ზოგიერთი განმსაზღვრელი, იძლევა შერჩევით უპირატესობას ისეთი დაავადებების ეპიდემიების წინაშე, როგორიცაა ჭირი ან ჩუტყვავილა. თუმცა, ასევე შესაძლებელია, რომ ადამიანების შთამომავლები, რომლებიც გადაურჩნენ ასეთ ეპიდემიებს, დარჩნენ მგრძნობიარე სხვა დაავადებების მიმართ, რადგან მათი უნიკალური გენის კომპლექსი არ იძლევა ადეკვატურ პასუხს სხვა გარემო ფაქტორებზე. ამ ჰიპოთეზის მთავარი სირთულე არის ვარაუდი, რომ სელექცია მოქმედებს რამდენიმე გენზე ერთდროულად და ამით უზრუნველყოფს A-ს დაკვირვებული მნიშვნელობების წარმოქმნას, მაგრამ MHC კომპლექსის სხვადასხვა ლოკუსის პროდუქტებს შორის რთული ურთიერთქმედების საჭიროება მხოლოდ საწყისია. დაკვირვებული ფენომენების ბმულმა და შერჩევამ შეიძლება გააძლიეროს მრავალჯერადი კავშირის დისბალანსი. ზემოთ დასახელებული ზოგიერთი გავრცელებული ჰაპლოტიპის კონსერვაცია ადასტურებს ამ მოსაზრებას.

მეორე მხრივ, შერჩევის ჰიპოთეზა სულაც არ ხსნის კავშირის დისბალანსს. როდესაც პოპულაციას, რომელსაც აკლია ზოგიერთი ანტიგენი, ჯვარდება მეორესთან, რაც ხასიათდება ამ ანტიგენების წონასწორობის მაღალი სიხშირით,? შეიძლება გამოჩნდეს რამდენიმე თაობის შემდეგ. მაგალითად, აშენება? A1 და B8-ისთვის, რომლებიც გვხვდება აღმოსავლეთ-დასავლეთის მიმართულებით პოპულაციებში, ინდოეთიდან დასავლეთ ევროპაში, შეიძლება აიხსნას მოსახლეობის მიგრაციისა და ასიმილაციის საფუძველზე. მცირე ჯგუფებში, უთანასწორობა შეიძლება გამოწვეული იყოს თავსებადობით, დამფუძნებელი ეფექტებით და გენეტიკური დრიფტით. დაბოლოს, კავშირის დისბალანსის ზოგიერთი შემთხვევა გამოწვეულია მეიოზის დროს არა შემთხვევითი გადაკვეთით, ვინაიდან ქრომოსომული სეგმენტები შეიძლება იყოს მეტ-ნაკლებად მყიფე. შერჩევის ზეწოლის ან გადაკვეთის შეზღუდვების გამო, კავშირის დისბალანსი შეიძლება გაქრეს რამდენიმე თაობაში. არა შემთხვევითი ასოციაციების დიდი რაოდენობა არსებობს HLA გენის კომპლექსში და მათი გამომწვევი მიზეზების იდენტიფიცირებამ შეიძლება უზრუნველყოს დაავადების მგრძნობელობის ძირითადი მექანიზმების გარკვევა.

გაერთიანება და ასოციაციები. მაგიდაზე 63-2 ჩამოთვლილია დაავადებები, რომლებიც ემსახურება HLA-სთან კავშირის მაგალითს, როდესაც მემკვიდრეობითი მახასიათებლები ოჯახში აღინიშნება შესაბამისი ჰაპლოტიპებით. მაგალითად, C2, 21-ჰიდროქსილაზას დეფიციტი და იდიოპათიური ჰემოქრომატოზი მემკვიდრეობით მიიღება რეცესიული გზით ჰეტეროზიგოტებში ნაწილობრივი დეფიციტით. ეს გენეტიკური დარღვევები ასევე ასოცირებულია HLA-სთან და გამოწვეულია გარკვეული HLA ალელების სიჭარბით არანათესავ ინფიცირებულ ადამიანებში. C2 დეფიციტი ჩვეულებრივ დაკავშირებულია HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2 ჰაპლოტიპებთან, ხოლო იდიოპათიური ჰემოქრომატოზის დროს ვლინდება როგორც კავშირი, ასევე ძლიერი კავშირი HLA-A3-სა და B 14-ს შორის. კავშირის დისბალანსის მაღალი ხარისხი ამაში შემთხვევა გამოწვეულია იმ ადამიანის მუტაციით, რომელიც მის წყაროს წარმოადგენდა; გარდა ამისა, არასაკმარისი იყო გენოფონდის წონასწორობის დასაბრუნებლად საჭირო დრო. ამ თვალსაზრისით, HLA გენები არის დაკავშირებული გენების მარტივი მარკერები. მეორეს მხრივ, სპეციფიკურ HLA ალელებთან ურთიერთქმედება შეიძლება საჭირო გახდეს კონკრეტული აშლილობის გამოვლენისთვის. ეს უკანასკნელი ჰიპოთეზა მოითხოვს მუტაციების უფრო მაღალი სიჩქარის აღიარებას დეფექტური გენების გამოხატვით, რაც ხდება მხოლოდ გარკვეულ HLA გენებთან კავშირის პირობებში.

პეჯეტის დაავადება და სპინოცერებრული ატაქსია არის HLA-თან დაკავშირებული აუტოსომურ დომინანტური მემკვიდრეობითი დარღვევები; ისინი ერთდროულად რამდენიმე ოჯახის წევრში გვხვდება. ჰოჯკინის დაავადება არის HLA-თან დაკავშირებული რეცესიული მემკვიდრეობითი დეფექტის გამოვლინება. ამ დაავადებებში არ იქნა ნაპოვნი HLA ასოციაციები, რაც მიუთითებს ამ დაავადებების „დამფუძნებლების“ თავდაპირველ სიმრავლეზე სხვადასხვა HLA ალელებთან დაკავშირებული მუტაციებით.

HLA-სთან კავშირი ადვილად განისაზღვრება, როდესაც დომინანტური და რეცესიული თვისებების გარჩევა ადვილია, ანუ როდესაც ექსპრესიულობა მაღალია და პროცესი განისაზღვრება ცალკეული გენების დეფექტით. უმეტეს ასოციაციებში, HLA მარკერები ასახავს რისკ ფაქტორებს, რომლებიც მონაწილეობენ იმუნური პასუხის განხორციელებასა და მოდულაციაში მრავალი გენის გავლენის ქვეშ. პოლიგენური იმუნური დაავადების მაგალითია ატონური ალერგია, რომელშიც HLA ასოციაცია შეიძლება გამოვლინდეს მხოლოდ გენეტიკურად კონტროლირებადი (არა HLA) IgE წარმოების დაბალი დონის მქონე პირებში. ამ ტიპის კიდევ ერთი მაგალითია IgA დეფიციტი (იხ. ცხრილი 63-3), რომელიც დაკავშირებულია HLA-DR3-თან.

HLA სისტემის კლინიკური მნიშვნელობა. HLA ტიპის დიაგნოსტიკის კლინიკური მნიშვნელობა შემოიფარგლება B27-ის განსაზღვრით მაანკილოზებელი სპონდილიტის დიაგნოსტიკაში; თუმცა ამ შემთხვევაში ცრუ დადებითი და ცრუ უარყოფითი შედეგების 10% შეინიშნება. HLA-ს შესწავლა ასევე ღირებულია გენეტიკური კონსულტაციების პრაქტიკაში იდიოპათიური ჰემოქრომატოზის, სტეროიდული ჰიდროქსილაზას დეფიციტთან დაკავშირებული თანდაყოლილი თირკმელზედა ჯირკვლის ჰიპერპლაზიის მქონე ოჯახებში დაავადებების ადრეული გამოვლენის მიზნით, განსაკუთრებით იმ შემთხვევაში, თუ HLA ტიპირება ხორციელდება ამნიოცენტეზით მიღებულ უჯრედებზე. HLA სისტემაში პოლიმორფიზმის მაღალი ხარისხი მას ღირებულ ინსტრუმენტად აქცევს სხვადასხვა ფიჭური წამლების შესამოწმებლად, განსაკუთრებით სასამართლო პრაქტიკაში. ზოგიერთი დაავადება, როგორიცაა I ტიპის შაქრიანი დიაბეტი და სხვა, რომლებზეც მითითებულია HLA ასოციაციები, საჭიროებს HLA სისტემის კომპონენტების როლის დამატებით შესწავლას ამ დაავადებების პათოგენეზში.

ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის გენეტიკა
XX საუკუნის 20-იან წლებში ჯექსონის ლაბორატორიაში (ბარ ჰარბორი, აშშ) ჩატარდა ფართომასშტაბიანი სამუშაოები თაგვების გენეტიკურად სუფთა ხაზების მისაღებად ხანგრძლივი შეჯვარების გზით. სიმსივნის ინტერლაინ ტრანსპლანტაციის ექსპერიმენტებში ამ ლაბორატორიის თანამშრომლებმა ჯ.დ. G.D. Little-მა, G. Snell-მა და სხვა ამერიკელმა მკვლევარებმა დაადგინეს რამდენიმე ათეული (30-ზე მეტი) გენეტიკური ლოკუსის არსებობა, რომელთა განსხვავებაც იწვევს გადანერგილი ქსოვილების უარყოფას. ისინი დანიშნულ იქნა ჰისტოშეთავსებადობის ლოკებად (H-loci, ინგლისურიდან Histocompatibility). პარალელურად ინგლისელმა იმუნოლოგმა პ.გორერმა თაგვების სისხლის ჯგუფების შესწავლით ანალოგიური პრობლემა გადაჭრა. 1948 წელს ჯ. სნელისა და პ. გორერის ერთობლივ ნაშრომში აღწერილია ჰისტოთავსებადობის ადგილი, რომელიც განსაზღვრავს უარყოფის ყველაზე მძიმე რეაქციას. მას დაარქვეს H-2, რადგან ის შეესაბამებოდა თაგვების მე-2 ჯგუფის გენს. ამ გენეტიკური კომპლექსის რთული სტრუქტურა, მათ შორის გენების ძალიან დიდი რაოდენობა, მალევე ჩამოყალიბდა. იმ დროისთვის, ტრანსპლანტაციის უარყოფის იმუნოლოგიური ბუნება უკვე დადასტურებული იყო და ცხადი იყო, რომ H-ადგილებზე შეუთავსებლობის ეფექტი განპირობებული იყო ამ ლოკუსის გენების მიერ კოდირებული ანტიგენების განსხვავებებით. ასეთ ანტიგენებს ეწოდა ალოანტიგენები ან ჰისტოთავსებადობის ანტიგენები.
მეოცე საუკუნის 60-იან წლებში ფრანგმა იმუნოჰემატოლოგმა J. Dausset-მა აღწერა რამდენიმე ლეიკოციტური ანტიგენი H-2-ის ზოგიერთი ალელური პროდუქტის მსგავსი. მალე ჯ. დოსეტმა ტრანსპლანტაციის გენეტიკის სხვა სპეციალისტებთან ერთად, ადამიანის ალოანტიგენებზე იმ დროისთვის დაგროვილი მონაცემების ანალიზზე დაყრდნობით, გამოაცხადა ადამიანებში თაგვების H-2 ლოკუსის მსგავსი გენეტიკური კომპლექსის არსებობა. რამდენიმე ალოანტიგენი, ადრე აღმოჩენილი შრატების გამოყენებით ქალებისგან, რომლებმაც რამდენჯერმე გააჩინეს, დადგინდა, რომ მიეკუთვნება ამ კომპლექსს. ეს შრატები შეიცავდა ანტისხეულებს ნაყოფის ალოანტიგენების მიმართ. აღმოჩენილ გენეტიკურ კომპლექსს ეწოდა HLA (ადამიანის ლეიკოციტების ანტიგენებისთვის). მსგავსი კომპლექსები აღმოაჩინეს ყველა შესწავლილ ძუძუმწოვარსა და ფრინველში. ამასთან დაკავშირებით, შემოღებულ იქნა ზოგადი აღნიშვნა ამ ტიპის გენეტიკური კომპლექსებისთვის - MHC (მაჟორული ჰისტოთავსებადობის კომპლექსიდან). ეს აღნიშვნა გადაეცა გენურ პროდუქტებს - MHC ანტიგენებს.
H-2 კომპლექსი ლოკალიზებულია თაგვის მე-17 ქრომოსომაზე; HLA კომპლექსი - ადამიანის მე-6 ქრომოსომის მოკლე მკლავზე (6p). ადამიანის HLA ლოკუსის სტრუქტურა სქემატურად არის ნაჩვენები ნახ. 3.28. ბევრს იღებს

ბრინჯი. 3.28. ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის (MHC) გენების რუკა, მაგალითად, ადამიანის ლეიკოციტური ანტიგენის (HLA) კომპლექსის გამოყენებით. ქრომოსომის განყოფილება დაყოფილია 4 სეგმენტად, რომლებიც თანმიმდევრულად არის წარმოდგენილი ფიგურაში. მარჯვნივ არის თითოეული სეგმენტის 3'-ნუკლეოტიდების რიცხვები.

სივრცე - 4 მილიონი ნუკლეოტიდური წყვილი და შეიცავს 200-ზე მეტ გენს. არსებობს MHC გენების 3 კლასი - I, II და III. I და II კლასის გენების პროდუქტები, რომლებიც განლაგებულია შესაბამისად კომპლექსის 3' და 5' ნაწილებში, მონაწილეობენ შეუთავსებელი ტრანსპლანტაციის უარყოფაში და T უჯრედებში ანტიგენის პრეზენტაციაში. თავდაპირველად, ისინი იყოფა უპირატესად ჰუმორული (I კლასი) ან ფიჭური (II კლასი, აღწერილია I კლასზე ოდნავ გვიან) იმუნიტეტის ინდუქციის მიხედვით მათი პროდუქტებით. არსებობს I კლასის გენების 2 ჯგუფი. პირველი წარმოიქმნება A, B და C გენებით, რომლებიც ხასიათდება უპრეცედენტო მაღალი პოლიმორფიზმით - ცნობილია მათი რამდენიმე ასეული ალელური ფორმა (მაგალითად, HLA-B - 830) - იხილეთ ცხრილი. 3.7. ეს არის კლასიკური I კლასის გენები. სხვა ჯგუფს ქმნიან არაკლასიკური გენები E, F, G, H (გენები შეზღუდული პოლიმორფიზმით). მხოლოდ კლასიკური კლასის I გენების პროდუქტები მონაწილეობენ T ლიმფოციტებში ანტიგენის პრეზენტაციაში.
ცხრილი 3.7. ადამიანის ლეიკოციტების ანტიგენის (HLA) გენების პოლიმორფიზმი

მაგიდის დასასრული. 3.7

Კლასი	ლოკუსი	დნმ-ის ტიპების მიხედვით გამოვლენილი ალელების რაოდენობა
II	HLA-DRA	3
	HLA-DRB1	463
	HLA-DRB2-9	82
	HLA-DQA1	34
	HLA-DQB1	78
	HLA-DPA1	23
	HLA-DPB1	125
	HLA-DOA	12
	HLA-DOB	9
	HLA-DMA	4
	HLA-DMB	7
სულ		2478

MHC II კლასის გენები ასევე მოიცავს რამდენიმე ვარიანტს. DR (a და b), DP (a და b) და DQ (a და b) გენების პროდუქტები, რომლებიც აკოდირებენ მოლეკულების შესაბამის პოლიპეპტიდურ ჯაჭვებს, უშუალოდ მონაწილეობენ ანტიგენის პრეზენტაციაში. ყველა შემთხვევაში, β-ჯაჭვის გენები ხასიათდება მნიშვნელოვნად მაღალი პოლიმორფიზმით, ვიდრე α-ჯაჭვის გენები. ამ გენების მოგვიანებით აღმოჩენა დაკავშირებულია მათი პროდუქტების იდენტიფიკაციის სირთულეებთან: შრატები მრავალპარკილი ქალებიდან, რომლებიც გამოიყენებოდა MHC პროდუქტების იდენტიფიცირებისთვის, შეიცავდა ანტისხეულებს MHC მოლეკულების თითქმის ექსკლუზიურად I კლასის მიმართ. მათი დახმარებით გამოვლინდა HLA-DRB გენის მხოლოდ ალოანტიგენური ვარიანტები. II კლასის მოლეკულების იდენტიფიცირებისთვის გამოყენებული იქნა ლიმფოციტების შერეული კულტურა (ანუ T-უჯრედების რეაქცია), რაც გაცილებით ნაკლებ შესაძლებლობას იძლევა ანტიგენური განსხვავებების დახვეწილობის გამოვლენისთვის. ამჟამად, ორივე კლასის ანტიგენები განისაზღვრება პოლიმერაზული ჯაჭვური რეაქციით (ანუ გენები განისაზღვრება და არა მათი პროდუქტები, როგორც ადრე). II კლასში შედის რამდენიმე გენი პოლიმორფიზმის დაბალი დონით, რომელთა პროდუქტები არ შეიცავს ანტიგენს, მაგრამ მონაწილეობენ მის უჯრედშიდა დამუშავებაში (TAP, LMP გენები) ან ხელს უწყობენ ანტიგენური პეპტიდის შეყვანას MHC-II მოლეკულებში. HLA-DM, HLA-DO).
MHC III კლასის გენები, როგორც უკვე აღვნიშნეთ, არ მონაწილეობენ ჰისტოთავსებადობის მოლეკულებში და მათ პრეზენტაციაში. ისინი კოდირებენ კომპლემენტის ზოგიერთ კომპონენტს, სიმსივნური ნეკროზის ფაქტორების ოჯახის ციტოკინებს და სითბოს შოკის ცილებს.
თაგვის H-2 ლოკუსის სტრუქტურა მსგავსია ზემოთ აღწერილი ადამიანის HLA ლოკუსის სტრუქტურისა. მთავარი განსხვავება ეხება I კლასის გენების (K და D) ლოკალიზაციას, რომლებიც სივრცით განცალკევებულია თაგვებში, ხოლო II (A, E) და III კლასის გენების მდებარეობა შეესაბამება ადამიანის HLA ლოკუსს.

MHC მოლეკულები არის I და II ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის პოლიმორფული პროდუქტები
MHC კლასის I და II მოლეკულების ზოგადი სტრუქტურის მნიშვნელოვანი მსგავსების მიუხედავად, მათ აქვთ მრავალი განსხვავება. ამ მოლეკულების დომენის სტრუქტურის დიაგრამა ნაჩვენებია ნახ. 3.29. ორივე ტიპის მოლეკულები იქმნება ორი პოლიპეპტიდური ჯაჭვით, რომლებიც შეიცავს 1-3 დომენს (ცხრილი 3.8). თითოეული დომენი შეიცავს დაახლოებით 90 ამინომჟავის ნარჩენს. MHC კლასის I და II მოლეკულებს აქვთ მსგავსი მოლეკულური წონა, დაახლოებით 60 kDa.

ბრინჯი. 3.29. MHC მოლეკულების სტრუქტურის სქემა

ცხრილი 3.8. HLA I და II კლასის მოლეკულების პოლიპეპტიდური ჯაჭვების მახასიათებლები

მოლეკულა	ჯაჭვის სახელი	მას ო შესახებ მას ს o ა	უჯრედგარე დომენები	1 მე ო.გ 1 | Ф Z, 2 ? *^j in ბატონი z n *	ნომერი S-S კავშირები	ნარჩენების რაოდენობა დომენებში
						1 მე შესახებ ნ ფ თ ვ in მე 3 CQ Q	1 იუ ს ვ S « «3 და მე მან shch N შესახებ.	ᲛᲔ* ნ * ^ მ ო და 2 o? n S I Y I 2
HLA I კლასი	"1	45	ab ^ a3	Იქ არის	2	90-90-90	25	30
	v2-მიკრო გლობლინი	12	v2-მიკრო გლობულინი	არა	0	100	-	-
HLA II კლასი	ა	33-35	ai, a2	Იქ არის	1	90-90	25	მერყეობს
	ვ	29	Pi, v2	Იქ არის	2	90-90	25	მერყეობს

I კლასის მოლეკულებში პოლიპეპტიდური ჯაჭვები ძალიან განსხვავდება ერთმანეთისგან. ჯაჭვი a შედგება სამი უჯრედგარე დომენისაგან, რომელთაგან მე-3 (მემბრანის მიმდებარედ) ეკუთვნის იმუნოგლობულინების ზეოჯახს, ხოლო დანარჩენ 2-ს აქვს განსხვავებული სტრუქტურა, რომელსაც ქვემოთ განვიხილავთ. ა-ჯაჭვი მიმაგრებულია მემბრანაში; გარდა ტრანსმემბრანული რეგიონისა, მას აქვს მოკლე ციტოპლაზმური რეგიონი (30 ნარჩენი), რომელსაც არ გააჩნია ფერმენტული აქტივობა და არ ასოცირდება ფერმენტებთან. β-ჯაჭვი, რომელსაც ასევე უწოდებენ P2-მიკროგლობულინს, ეკუთვნის იმუნოგლობულინების ზეოჯახს. ის არაკოვალენტურად ასოცირდება a-ჯაჭვის a3 დომენთან და არ გააჩნია ტრანსმემბრანული რეგიონი. p2-მიკროგლობულინი კოდირებულია გენით, რომელიც მდებარეობს MHC კომპლექსის გარეთ (ქრომოსომა 15). აღწერილი სტრუქტურა დამახასიათებელია ადამიანის HLA-A, HLA-B და HLA-C მოლეკულებისთვის, ასევე თაგვის H-2K და H-2D მოლეკულებისთვის და ყველა სხვა ცხოველური სახეობის MHC-I მოლეკულებისთვის.
MHC-II მოლეკულებს ასევე აქვთ იგივე სტრუქტურა ადამიანის HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR, ისევე როგორც თაგვის H-2A და H-2E. ისინი შედგება მსგავსი სტრუქტურის 2 ჯაჭვისგან - a და p. ორივე ჯაჭვი აღწევს მემბრანაში, აქვს 2 დომენი უჯრედგარე ნაწილში და მოკლე (12-15 ნარჩენი) ციტოპლაზმური რეგიონი. მემბრანის მიმდებარე a2 და p2 დომენები მიეკუთვნება იმუნოგლობულინების ზეოჯახს, ხოლო დისტალური დომენები aj და Pj სტრუქტურულად მსგავსია MHC-I მოლეკულების a1 და a2 დომენების.
ამრიგად, MHC-ის ყველა მოლეკულა შეიცავს იმუნოგლობულინების სუპეროჯახის სულ 2 მემბრანული დომენი და სხვა (მსგავსი) სტრუქტურის 2 დისტალური დომენი. MHC-I მოლეკულებში დისტალური დომენები წარმოიქმნება ერთი ჯაჭვით (a), ხოლო MHC-II მოლეკულებში - სხვადასხვა ჯაჭვებით (a და p). სწორედ MHC მოლეკულების ეს დისტალური დომენები აკავშირებს ანტიგენურ პეპტიდს და თამაშობს მთავარ როლს TCR ლიგანდის ფორმირებაში.
ანტიგენის დამაკავშირებელი ღრუების (ან ღარები, ჭრილები - ინგლისურიდან - ღარი) სქემატური სტრუქტურა წარმოდგენილია ნახ. 3.30. ღრუებს აქვს ქვედა და კედლები. ქვედა არის ბრტყელი უბანი, რომელიც გაფორმებულია პოლიპეპტიდური ჯაჭვის დომენების p-ფურცლის (N-ტერმინალური) ნაწილით, ხოლო კედლები ჩამოყალიბებულია დომენების C-ტერმინალის α-სპირალური ნაწილებით. MHC-I მოლეკულებში, მთელი ეს სტრუქტურა წარმოიქმნება ერთი a-ჯაჭვის a1 და a2 დომენების უწყვეტი პოლიპეპტიდური ჯაჭვისგან, ხოლო MHC-II მოლეკულებში პეპტიდის დამაკავშირებელი ღრუ იქმნება ორი განსხვავებული ჯაჭვის დომენებით (a1- და შესაბამისი ჯაჭვების Pj-დომენები), ერთმანეთის მიმდებარედ b-სტრუქტურირებული ღარის ფსკერის რეგიონში.
ზემოთ ვისაუბრეთ ორივე კლასის კლასიკური MHC მოლეკულების უკიდურესად მაღალ პოლიმორფიზმის შესახებ: არსებობს გენების რამდენიმე ასეული ალელური ვარიანტი და, შესაბამისად, მათი ცილოვანი პროდუქტები. თუ MHC მოლეკულების დიაგრამაზე ცვალებად ამინომჟავების ნარჩენების მდებარეობას დავამატებთ, გამოდის, რომ, პირველ რიგში, ისინი ძირითადად განლაგებულია დისტალურ დომენებში (a1 და a2 - MHC-I მოლეკულებში, a1 და Pj - MHC-ში. II მოლეკულები), მეორეც, ისინი დაკავშირებულია თითქმის ექსკლუზიურად ანტიგენის დამაკავშირებელი ღრუს კედლებთან. MHC-II მოლეკულებში ცვალებადობა ჭარბობს კედლების იმ ნაწილში, რომელიც იქმნება r დომენით. ამრიგად, ამ ღრუს აქვს სტანდარტული ორგანიზაცია, მაგრამ MHC გენოტიპიდან გამომდინარე, მისი სტრუქტურის დეტალები განსხვავდება. სხვადასხვა პეპტიდების მიდრეკილება ანტიგენთან შეკავშირებისადმი

ბრინჯი. 3.30. ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის მოლეკულების სტრუქტურის სამგანზომილებიანი მოდელები. MHC მოლეკულების სივრცითი მოდელები წარმოდგენილი სხვადასხვა კუთხით (Bjorkman et al, 1987)

MHC მოლეკულების უფსკრული ფართო დიაპაზონში მერყეობს. აფინურობა დაახლოებით 10-5 M ითვლება საკმაოდ მაღალი.
ხაზი გავუსვათ ერთ ძალიან მნიშვნელოვან გარემოებას იმუნური სისტემის ძირითადი მოლეკულების ცვალებადობასთან დაკავშირებით. ცვალებადობის განსაკუთრებულად მაღალი დონე დამახასიათებელია როგორც ანტიგენის ამომცნობი სტრუქტურებისთვის (ანტისხეულები, TCR), ასევე MHC მოლეკულებისთვის, რომლებიც მონაწილეობენ TCR ლიგანდის აგებაში. თუმცა, ანტისხეულების და TCR-ის ყველა ვარიანტი (დაახლოებით 106) არის ერთ ორგანიზმში. მასში ერთდროულად წარმოდგენილი გენების პროდუქტები, ხოლო MHC მოლეკულების ცვალებადობა ვლინდება

ადამიანისა და ცხოველის პოპულაციების დონეს, ხოლო თითოეულ კონკრეტულ ორგანიზმში არ შეიძლება იყოს მოლეკულების არაუმეტეს 2 ვარიანტი - ალელური გენების პროდუქტები. თუ გავითვალისწინებთ, რომ ადამიანს აქვს 8 უაღრესად პოლიმორფული MHC გენი (A, B, C, ასევე p-გენები DP, DQ და DR და a-გენები DP და DQ), მაშინ MHC პოლიპეპტიდური ჯაჭვების ვარიანტების რაოდენობა არ შეიძლება აღემატებოდეს. 16.
MHC-I და MHC-II მოლეკულები იმყოფება უჯრედის ზედაპირზე, მაგრამ მნიშვნელოვნად განსხვავდება ქსოვილის განაწილებაში. MHC-I მოლეკულები იმყოფება სხეულის თითქმის ყველა ბირთვულ უჯრედზე და არ არის ერითროციტებსა და ვილოზურ ტროფობლასტ უჯრედებზე. თითოეული უჯრედი ჩვეულებრივ შეიცავს დაახლოებით 7000 MHC-I მოლეკულას. მათი გამოხატვის სიმკვრივე შეიძლება შეიცვალოს სხვადასხვა ფაქტორების, კერძოდ ციტოკინების გავლენის ქვეშ. MHC-II მოლეკულები წარმოდგენილია უჯრედების ტიპების შეზღუდული რაოდენობის ზედაპირზე. ისინი ძირითადად გამოხატულია APC-ებზე - დენდრიტულ უჯრედებზე, B ლიმფოციტებზე და გააქტიურებულ მაკროფაგებზე. ამ უჯრედების ზედაპირზე მოლეკულების შემცველობა მნიშვნელოვნად განსხვავდება. ერთი დენდრიტული უჯრედი ჩვეულებრივ შეიცავს დაახლოებით 100000 MHC-II მოლეკულას. გარკვეულ პირობებში (მაგალითად, ანთების დროს) ისინი შეიძლება გამოჩნდნენ სხვა გააქტიურებული უჯრედების ზედაპირზე - ეპითელური, ენდოთელური და ა.შ. MHC-II მოლეკულების კლასიკური ინდუქტორი არის IFNy. MHC მემბრანის მოლეკულების თვისებაა მათი სწრაფი გაცვლა უჯრედის ზედაპირზე, განსაკუთრებით დამახასიათებელია MHC-I (მოლეკულის განახლების დრო დაახლოებით 6 საათია).
ანტიგენის გამომწვევი მოლეკულების სპეციალურ ჯგუფს ქმნიან MHC-I პროდუქტების ჰომოლოგები - CD1 მოლეკულები (CD1a, CD1b, CD1c და CD1d), კოდირებული ხუთი პოლიმორფული გენით (CD1 A-D), რომლებიც ლოკალიზებულია ადამიანებში 1 ქრომოსომაზე. CD1 მოლეკულები მსგავსია MHC-I (ჰომოლოგია 20-25%). მათ აქვთ მსგავსი დომენის სტრუქტურა (დომენები aj, a2 და a3). CD1 არის ტრანსმემბრანული ცილები, რომლებიც დაკავშირებულია p2-მიკროგლობულინის მოლეკულასთან. CDl კომპლექსის ცილოვანი ნაწილის მოლეკულური წონაა 33 კდა. aj და a2 დომენები ქმნიან ანტიგენთან დამაკავშირებელ ღრუს, დახურულ ორივე ბოლოში (როგორც MHC-I მოლეკულებში). მისი სიმძლავრე ოდნავ აღემატება MHC-I მოლეკულებს. CD1 აკავშირებს ბაქტერიულ და აუტოლოგიურ ლიპიდებს (დიაცილგლიცეროლი, მიკოლის მჟავა და სხვ.) და ლიპოპეპტიდებს. CD1d განსხვავდება სხვა CD1 მოლეკულებისგან მთელი რიგი თვისებებით. ეს მოლეკულა აკავშირებს აუტოლოგიურ გლიკოლიპიდებს. მისი ყველაზე ცნობილი ლიგანდი არის ა-გალაქტოზილკერამიდი. მოლეკულები CD1a, CD1b და CD1c გამოხატულია დენდრიტული უჯრედების, მონოციტებისა და მაკროფაგების ზედაპირზე, ხოლო ადამიანებში CD1c ემსახურება როგორც დენდრიტული უჯრედების მთელი პოპულაციის მარკერს, ხოლო CD^ - ლანგერჰანსის უჯრედებს. CD1d გამოხატულია მცირე რაოდენობით დენდრიტულ უჯრედებზე (გარდა ლანგერჰანსის უჯრედებისა), მონოციტებსა და მაკროფაგებზე.