Immun tizimi. Tana mudofaasining induktiv omillari (immun tizimi). Asosiy gistomoslashuv kompleksi (MHC birinchi va ikkinchi sinf). MHC I va MHC II genlari.
Immun tizimi- tana hujayralarining strukturaviy va genetik barqarorligini ta'minlovchi organlar, to'qimalar va hujayralar to'plami; tananing ikkinchi himoya chizig'ini tashkil qiladi. Chet el agentlari yo'lidagi birinchi to'siqning funktsiyalarini teri va shilliq pardalar, yog 'kislotalari (terining yog 'bezlari sekretsiyasining bir qismi bo'lgan) va me'da shirasining yuqori kislotaliligi, me'da shirasining normal mikroflorasi bajaradi. tanani, shuningdek, yuqumli vositalardan o'ziga xos bo'lmagan himoya funktsiyalarini bajaradigan hujayralar.
Immun tizimi millionlab turli moddalarni tanib olishga qodir, hatto tuzilishi o'xshash molekulalar orasidagi nozik farqlarni ham ochib beradi. Tizimning optimal ishlashi limfoid hujayralar va makrofaglar o'rtasidagi o'zaro ta'sirning nozik mexanizmlari bilan ta'minlanadi, ular to'g'ridan-to'g'ri aloqalar orqali va eruvchan vositachilar (immun tizimining vositachilari) ishtirokida amalga oshiriladi. Tizim bor immunitet xotirasi, oldingi antijenik ta'sirlar haqida ma'lumotni saqlash. Tananing strukturaviy barqarorligini saqlash tamoyillari ("antigenik soflik") "do'st yoki dushman" ni tan olishga asoslanadi.
Buning uchun tana hujayralari yuzasida glikoprotein retseptorlari (Ag) mavjud bo'lib, ular asosiy histomoslashuv kompleksi - WPC[ingliz tilidan. asosiy histomoslashuv kompleksi]. Agar bu antijenlarning tuzilishi buzilgan bo'lsa, ya'ni "o'ziniki" o'zgarishi immunitet tizimi ularni "begona" deb hisoblaydi.
MHC molekulalarining spektri har bir organizm uchun noyob va uning biologik individualligini belgilaydi; bu sizga "o'zinikini" ajratishga imkon beradi ( histomoslashuvchan) "begona" dan (mos kelmaydigan). Ikki asosiy sinfning genlari va Ag ni ajrating WPC.
Asosiy gistomoslashuv kompleksi (MHC birinchi va ikkinchi sinf). MHC I va MHC II genlari.
I va II sinf molekulalari immunitet reaktsiyasini nazorat qilish. Ular CD-Ar maqsadli hujayralar sirt farqlanishi bilan birgalikda tan olinadi va sitotoksik T-limfotsitlar (CTL) vositachiligida hujayrali sitotoksiklik reaktsiyalarida ishtirok etadi.
MHC I sinf genlari to'qimalarni Ag aniqlash; Ag sinf MHC I barcha yadroli hujayralar yuzasida mavjud.
MHC II sinf genlari timusga bog'liq Ag ga javobni nazorat qilish; II sinf antigenlari asosan immunokompetent hujayralar, jumladan makrofaglar, monotsitlar, B-limfotsitlar va faollashtirilgan T-hujayralari membranalarida ifodalanadi.
Makroorganizmning deyarli barcha hujayralarining sitoplazmatik membranalarida, gistologik moslik antijenlari. Ularning aksariyati tegishli tizimgaasosiy comgistologik muvofiqlik pleksi, yoki WPC(ingliz tilidan qisqartma. Asosiy Gistomoslashuv Kompleks).
Gisto-muvofiqlik antigenlari o'ziga xoslikni amalga oshirishda asosiy rol o'ynaydi "do'st yoki dushman" ni tan olish Va orttirilgan immun javobning paydo bo'lishi. Ular bir xil tur doirasidagi transplantatsiya paytida organlar va to'qimalarning mosligini, immunitet reaktsiyasining genetik cheklanishini (cheklanishini) va boshqa ta'sirlarni aniqlaydi.
MNSni biologik dunyo hodisasi sifatida oʻrganishda asoschilari boʻlgan J. Dosse, P. Doerti, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel, R. V. Petrovlarning xizmatlari katta. immunogenetika.
MHC birinchi marta 1960-yillarda kashf etilgan. o'simta to'qimalarining interline transplantatsiyasiga urinishda sichqonlarning genetik jihatdan sof (inbred) liniyalari bo'yicha tajribalarda (P. Gorer, G. Snell). Sichqonlarda bu kompleks H-2 deb nomlandi va 17-xromosoma bilan taqqoslandi.
Odamlarda MHC biroz keyinroq J. Dosse asarlarida tasvirlangan. U deb belgilandi HLA (ingliz tilidan qisqartma.inson Leykotsitlar Antigen ), chunki u leykotsitlar bilan bog'liq.
BiosintezHLAgenlar tomonidan aniqlanadi, 6-xromosomaning qisqa qo'lining bir nechta lokuslarida bir vaqtning o'zida lokalizatsiya qilingan.
MHC murakkab tuzilishga va yuqori polimorfizmga ega. Kimyoviy jihatdan gistomoslashuvchanlik antijenlari glikoproteinlar, sitoplazma bilan qattiq bog'langanhujayralarning matik membranasi. Ularning alohida qismlari immunoglobulin molekulalari bilan strukturaviy homologiya va shuning uchun bir xilga tegishli super oila.
Farqlash MHC molekulalarining ikkita asosiy sinfi.
MHC I klassi asosan hujayrali immunitet reaktsiyasini keltirib chiqarishi an'anaviy ravishda qabul qilinadi.
MHC II sinf - gumoral.
Asosiy sinflar ko'plab allel genlar tomonidan kodlangan tuzilishga o'xshash ko'plab antijenlarni birlashtiradi. Shu bilan birga, har bir MHC geni mahsulotining ikkitadan ko'p bo'lmagan navlarini shaxsning hujayralarida ifodalash mumkin emas, bu populyatsiyaning heterojenligini saqlash va shaxsning ham, butun populyatsiyaning omon qolishi uchun muhimdir.
WPCIsinf turli molekulyar og'irliklarga ega bo'lgan ikkita kovalent bog'lanmagan polipeptid zanjiridan iborat: og'ir alfa zanjiri va engil beta zanjiri. Alfa zanjiri domen tuzilishi (al-, a2- va a3-domenlar), transmembran va sitoplazmatik bo'lgan hujayradan tashqari hududga ega. Beta zanjiri beta-2 mikroglobulin bo'lib, hujayraning sitoplazmatik membranasida alfa zanjiri ifodalanganidan keyin a3 domeniga "yopishadi".
Alfa zanjiri peptidlar uchun yuqori sorbsiya qobiliyatiga ega. Bu xususiyat al- va a2-domenlari tomonidan aniqlanadi, ular "Byorkman bo'shlig'i" deb ataladigan - antigen molekulalarining sorbsiyasi va namoyishi uchun mas'ul bo'lgan gipero'zgaruvchan mintaqani tashkil qiladi. "Byorkman gap" MHC I sinfida nanopeptid mavjud bo'lib, bu shaklda o'ziga xos antikorlar tomonidan osongina aniqlanadi.
MHC sinf I-antigen kompleksini shakllantirish jarayoni davom etadi hujayra ichidagi doimiy.
Uning tarkibi o'z ichiga oladi har qandayendogen sintezlangan peptidlar, shu jumladan viruslar. Kompleks dastlab endoplazmatik retikulumda yig'iladi, bu erda maxsus oqsil yordamida proteazoma, sitoplazmadan peptidlarni tashish. Kompleksga kiritilgan peptid MHC I sinfiga tizimli barqarorlikni beradi. U yo'q bo'lganda, stabilizator vazifasini bajaradi boshliq(kalneksin).
MHC I klassi biosintezning yuqori tezligi bilan tavsiflanadi - jarayon 6 soatda tugaydi.
Bu kompleks ifodalangan deyarli yuzada barcha hujayralar, eritrotsitlar bundan mustasno yadrosiz hujayralar mavjud emastvuet biosintez) va villöz trofoblast hujayralari ("xomilalik rad etishning oldini olish"). MHC I sinfining zichligi har bir hujayra uchun 7000 molekulaga etadi va ular uning yuzasining taxminan 1% ni qoplaydi. Sitokinlar, masalan, g-interferon ta'sirida molekulalarning ifodasi sezilarli darajada kuchayadi.
Hozirgi vaqtda odamlarda HLAI sinfining 200 dan ortiq turli xil variantlari ajralib turadi. Ular 6-xromosomaning uchta asosiy sublokuslari bilan bog'langan genlar tomonidan kodlangan va meros qilib olinadi va mustaqil ravishda ifodalanadi: HLA-A, HLA-B va HLA-C. Lokus A 60 dan ortiq variantlarni birlashtiradi, B - 130 va C - taxminan 40.
HLA I klassi uchun shaxsni tiplash limfotsitlarda serologik usullar bilan - mikrolimfotsitolizning o'ziga xos sarumlar bilan reaktsiyasida amalga oshiriladi. Tashxis qo'yish uchun poliklonal o'ziga xos antikorlar qo'llaniladi, ular ko'p ayollarning qon zardobida, massiv qon quyish terapiyasini olgan bemorlarda, shuningdek monoklonallarda mavjud.
Subloci genlarning mustaqil merosini hisobga olgan holda, populyatsiyada HLAI sinfining cheksiz ko'p takrorlanmaydigan birikmalari hosil bo'ladi. Shuning uchun har bir inson gisto-muvofiqlik antijenlari to'plami bo'yicha qat'iy noyobdir, genlar to'plami bo'yicha mutlaqo o'xshash bir xil egizaklar bundan mustasno.
Asosiy biologlarakademik rol HLAIsinf ular belgilaydilar biologik shaxsness ("biologik pasport") va bor immunokompetent hujayralar uchun "o'z" belgilari. Hujayraning virus yoki mutatsiya bilan infektsiyasi strukturani o'zgartiradiHLAIsinf. Tarkibidabegona yoki o'zgartirilgan peptidlar MHC molekulasiIsinf atipik xususiyatga egaUshbu organizmning tuzilishi va T-qotillarining faollashishi uchun signaldir (CO8 + -lim-fotsitlar). Bir-biridan farq qiladigan hujayralarIsinfbegona sifatida yo'q qilindi.
MHC 1 -hujayra ichidagi infektsiyani aniqlashni osonlashtirish.
WHC tuzilishi va funktsiyasidaII sinf bir qator asosiy farqlarga ega.
Birinchidan, ular yanada murakkab tuzilishga ega. Kompleks o'xshash domen tuzilishiga ega bo'lgan ikkita kovalent bog'lanmagan polipeptid zanjiri (alfa zanjiri va beta zanjiri) tomonidan hosil bo'ladi. Alfa zanjirida bitta sharsimon mintaqa, beta zanjirida esa ikkita. Transmembran peptidlar sifatida ikkala zanjir ham uchta bo'limdan iborat - hujayradan tashqari, transmembran va sitoplazmatik.
Ikkinchidan, MHC II sinfidagi "Byorkman bo'shlig'i" ikkala zanjir tomonidan bir vaqtning o'zida hosil bo'ladi. U kattaroq oligopeptidni (12-25 aminokislota qoldig'i) o'z ichiga oladi va ikkinchisi bu bo'shliq ichida butunlay "yashirin" va bu holatda o'ziga xos antikorlar tomonidan aniqlanmaydi.
Uchinchidan, MHC II klassi o'z ichiga oladi hujayradan tashqari muhitdan olingan peptidendositoz bilan, hujayraning o'zi tomonidan sintez qilinmaydi.
To'rtinchidan, WPCIIekspress sinfcheklangan son yuzasidahujayralar: dendritik, B-limfotsitlar, T-yordamchilar, faollashtirilgan makrofaglar, mast, epiteliy va endotelial hujayralar. Atipik hujayralarda MHC II sinfini aniqlash hozirgi vaqtda immunopatologiya sifatida qaraladi.
MHC II sinfining biosintezi endoplazmatik retikulumda sodir bo'ladi, natijada hosil bo'lgan dimerik kompleks sitoplazmatik membranaga qo'shiladi. Peptid unga kiritilgunga qadar kompleks chaperon (kalneksin) tomonidan barqarorlashtiriladi. MHC II klassi hujayra membranasida antigen endositozidan keyin bir soat ichida namoyon bo'ladi. Kompleksning ifodasi g-interferon tomonidan kuchaytirilishi va prostaglandin E g tomonidan kamayishi mumkin.
Mavjud ma'lumotlarga ko'ra, inson tanasi asosan beta zanjirining strukturaviy xususiyatlari bilan belgilanadigan o'ta yuqori II sinf HLA polimorfizmi bilan tavsiflanadi. Kompleks uchta asosiy lokusning mahsulotlarini o'z ichiga oladi: HLA DR, DQ va DP. Shu bilan birga, DR lokusu 300 ga yaqin allel shakllarini, DQ - 400 ga yaqin va DP - 500 ga yaqinni birlashtiradi.
II sinf gistofotsifiklik antijenlarining mavjudligi va turi serologik (mikrolimfotsitotoksik test) va hujayra immunitet reaktsiyalarida (limfotsitlarning aralash madaniyati yoki MCL) aniqlanadi. II sinf MHC ning serologik tiplanishi B-limfotsitlarda ko'p tug'ilgan ayollar, massiv qon quyish terapiyasini olgan bemorlarning qon zardobida topilgan o'ziga xos antikorlar yordamida amalga oshiriladi, shuningdek, gen muhandisligi bilan sintezlanadi. SCL testida II sinf MHC ning serologik jihatdan aniqlanmaydigan kichik komponentlari aniqlanadi. So'nggi paytlarda PCR tobora ko'proq foydalanilmoqda.
MHC ning biologik roliII sinf juda katta. Aslida, bu kompleks ishtirok etadi u tomonidan olingan induksiyaloyqa javob. Antigen molekulasining fragmentlari maxsus hujayralar guruhining sitoplazmatik membranasida ifodalanadi, bu deyiladi. antigen taqdim qiluvchi hujayralar (APC). Bu MHC II sinfini sintez qila oladigan hujayralar orasida yanada tor doiradir. Eng faol APC dendritik hujayra, keyin esa B-limfotsit va makrofag hisoblanadi.
Gisto muvofiqlik antigenlari barcha hujayralar yuzasida joylashgan glikoproteinlardir. Dastlab greft reaktsiyalarida asosiy maqsadli antijenler sifatida aniqlanadi. Xuddi shu turdagi (allotransplantatsiya) yoki boshqa turdagi (ksenotransplantatsiya) kattalar donoridan to'qimalarni transplantatsiya qilish odatda uning rad etilishiga olib keladi. Sichqonlarning turli liniyalari o'rtasida terini payvandlash tajribalari shuni ko'rsatdiki, transplantatsiya rad etilishi uning hujayralari yuzasida joylashgan begona antigenlarga qarshi immunitet reaktsiyasi bilan bog'liq. Keyinchalik bu reaktsiyalarda T hujayralari ishtirok etishi ko'rsatildi. Reaksiyalar gistomoslashuv molekulalari deb ataladigan hujayra yuzasi glikoproteinlarining genetik jihatdan "begona" variantlariga (ya'ni, to'qimalarning mosligi) qarshi qaratilgan.
Gistomoslashuvning asosiy molekulalari glikoproteinlar oilasini tashkil etuvchi genlar tomonidan kodlangan. asosiy histomoslashuv kompleksi (WPC - asosiy histomoslashuv kompleksi). MHC ichida asosiy transplantatsiya antijenlarini boshqaradigan genlar va ma'lum bir antigenga immunitet reaktsiyasining intensivligini aniqlaydigan genlar lokalizatsiya qilinadi. Ir genlari (immun javob). MHC molekulalari barcha yuqori umurtqali hayvonlarning hujayra yuzasida mavjud. Ular birinchi marta sichqonlarda topilgan va H2 antijeni deb nomlangan ( gistologik moslik - 2). Odamlarda ular deyiladi HLA(leykotsitlar, inson leykotsitlari bilan bog'liq), chunki ular dastlab leykotsitlarda topilgan.
MHC molekulalarining ikkita asosiy klassi mavjud bo'lib, ularning har biri hujayra yuzasi glikoproteinlari to'plamidir. molekulalar MHC sinf I deyarli barcha hujayralar, molekulalarda ifodalangan II sinf- immunitet reaktsiyalarida ishtirok etuvchi hujayralar (limfotsitlar, makrofaglar). I sinf molekulalari sitotoksik T-hujayralari (qotillar) tomonidan tan olinadi, ular virus bilan kasallangan tananing har qanday hujayrasi bilan o'zaro ta'sir qilishi kerak, II sinf molekulalari esa, asosan, boshqa hujayralar bilan o'zaro ta'sir qiluvchi T-yordamchilari (Tx) tomonidan tan olinadi. B-limfotsitlar va makrofaglar (antigen taqdim qiluvchi hujayralar) kabi immunitet reaktsiyalarida ishtirok etadi.
Ga binoan immunitetning klonal tanlash nazariyasi, organizmda bir yoki bir nechta antijenlarga javob berish uchun genetik dasturlashtirilgan limfotsitlarning ko'p sonli guruhlari (klonlari) mavjud. Shuning uchun har bir o'ziga xos antigen selektiv ta'sirga ega bo'lib, faqat uning sirt determinantlariga yaqin bo'lgan limfotsitlarni rag'batlantiradi.
Antigen bilan birinchi uchrashuvda (deb atalmish. asosiy javob) limfotsitlar rag'batlantiriladi va immunotsitlarga ko'payish va differensiallanishga qodir bo'lgan portlash shakllariga aylanadi. Proliferatsiya natijasida antigenni "tanib olgan" mos keladigan klonning limfotsitlari soni ortadi. Differentsiya natijasida ikki turdagi hujayralar paydo bo'ladi - effektor va hujayralar xotira. Effektor hujayralari begona moddalarni yo'q qilish yoki zararsizlantirishda bevosita ishtirok etadi. Effektor hujayralarga faollashtirilgan limfotsitlar va plazma hujayralari kiradi. Xotira hujayralari - faol bo'lmagan holatga qaytadigan limfotsitlar, ammo ma'lum bir antijen bilan uchrashuv haqida ma'lumot (xotira) olib boradi. Ushbu antigenni qayta-qayta kiritish bilan ular yuqori intensivlikdagi (deb ataladigan) tez immunitet reaktsiyasini ta'minlashga qodir. ikkilamchi javob) limfotsitlar proliferatsiyasining kuchayishi va immunotsitlarning shakllanishi tufayli.
Antigenni yo'q qilish mexanizmiga qarab, hujayra immuniteti va gumoral immunitet farqlanadi.
Da hujayra immuniteti effektor hujayralar sitotoksik T-limfotsitlar yoki qotil limfotsitlar (qotillar). Ular bevosita boshqa organlarning begona hujayralarini yoki o'z patologik (masalan, o'simta) hujayralarini yo'q qilishda ishtirok etadilar va litik moddalarni chiqaradilar. Bunday reaktsiya transplantatsiya sharoitida yoki yuqori sezuvchanlikni (kechiktirilgan turdagi yuqori sezuvchanlik deb ataladigan) va boshqa reaktsiyalarni keltirib chiqaradigan teriga kimyoviy (sensibilizatsiya qiluvchi) moddalar ta'sirida begona to'qimalarning rad etilishiga asoslanadi.
Da gumoral immunitet effektor hujayralar - qonga antikorlarni sintez qiladigan va chiqaradigan plazma hujayralari.
Amaliy tibbiyotdan ba'zi atamalar:
· agammaglobulinemiya(agammaglobulinemiya; a- + gamma globulinlar + gr. hayma qon; sinonimi: gipogammaglobulinemiya, antikor tanqisligi sindromi) - qon zardobida immunoglobulinlar darajasining yo'qligi yoki keskin pasayishi bilan tavsiflangan kasalliklar guruhining umumiy nomi;
· autoantigenlar(avto-+antijenler) - organizmning o'ziga xos normal antigenlari, shuningdek, turli biologik va fizik-kimyoviy omillar ta'sirida paydo bo'ladigan antijenler, ularga nisbatan avtoantikorlar hosil bo'ladi;
· otoimmün reaktsiya- otoantigenlarga organizmning immun javobi;
· allergiya (allergiya; yunoncha allos boshqa, har xil + Ergon harakat) - organizmning har qanday moddalarga yoki o'z to'qimalarining tarkibiy qismlariga takroriy ta'sir qilishiga sezuvchanligini oshirish shaklida o'zgartirilgan reaktivlik holati; Allergiya to'qimalarning shikastlanishi bilan yuzaga keladigan immunitet reaktsiyasiga asoslanadi;
· faol immunitet antigenni kiritish uchun tananing immunitet reaktsiyasidan kelib chiqadigan immunitet;
Immunitet reaktsiyalarini amalga oshiradigan asosiy hujayralar T- va B-limfotsitlar (va ikkinchisining hosilalari - plazma hujayralari), makrofaglar, shuningdek ular bilan o'zaro ta'sir qiluvchi bir qator hujayralar (mast hujayralari, eozinofillar va boshqalar).
· Limfotsitlar
Limfotsitlar populyatsiyasi funktsional jihatdan heterojendir. Limfotsitlarning uchta asosiy turi mavjud: T-limfotsitlar, B-limfotsitlar va deb atalmish nol limfotsitlar (0-hujayralar). Limfotsitlar differentsiatsiyalanmagan limfoid suyak iligi progenitatorlaridan rivojlanadi va differentsiatsiyadan so'ng immunologik usullar bilan aniqlangan funktsional va morfologik belgilarga (markerlar, sirt retseptorlari mavjudligi) ega bo'ladi. 0-limfotsitlar (null) sirt belgilaridan mahrum bo'lib, ajratilmagan limfotsitlarning zaxira populyatsiyasi hisoblanadi.
· T-limfotsitlar- qon limfotsitlarining 70-90% ni tashkil etuvchi limfotsitlarning eng ko'p populyatsiyasi. Ular timus bezida farqlanadi - timus (shuning uchun ularning nomi), qon va limfa ichiga kiradi va immun tizimining periferik a'zolarida - limfa tugunlarida (kortikal moddaning chuqur qismi), taloqda (limfoidning periarterial qobiqlari) T zonalarini joylashtiradi. tugunlar), turli organlarning bir va ko'p follikullarida, antigenlar ta'sirida T-immunotsitlar (effektor) va T-xotira hujayralari hosil bo'ladi. T-limfotsitlar plazmalemmada antigenlarni maxsus tanib, bog'lay oladigan maxsus retseptorlarning mavjudligi bilan tavsiflanadi. Bu retseptorlar immun javob genlari mahsulotidir. T-limfotsitlar ta'minlaydi uyali immunitet, gumoral immunitetni tartibga solishda ishtirok etadi, antijenler ta'sirida sitokinlarni ishlab chiqarishni amalga oshiradi.
T-limfotsitlar populyatsiyasida hujayralarning bir nechta funktsional guruhlari ajralib turadi: sitotoksik limfotsitlar (TC) yoki T-qotillar(TK), T-yordamchilar(Tx), T-bostiruvchilar(Ts). TK hujayra immunitet reaktsiyalarida ishtirok etadi, begona hujayralar va ularning o'zgargan hujayralari (masalan, o'simta hujayralari) yo'q qilinishini (lizisini) ta'minlaydi. Retseptorlar ularning yuzasida viruslar va o'simta hujayralarining oqsillarini tanib olish imkonini beradi. Shu bilan birga, Tc (qotillar) ning faollashuvi ta'siri ostida sodir bo'ladi gistologik moslik antijenlari begona hujayralar yuzasida.
Bundan tashqari, T-limfotsitlar Tx va Tc yordamida gumoral immunitetni tartibga solishda ishtirok etadilar. Tx B-limfotsitlarning differentsiatsiyasini, ulardan plazma hujayralari shakllanishini va immunoglobulinlarni (Ig) ishlab chiqarishni rag'batlantiradi. Tx B hujayralari va makrofaglarning plazmolemmasidagi oqsillar bilan bog'lanib, Tx va makrofaglarning ko'payishini rag'batlantiradigan, interleykinlar (peptid gormonlari) va B hujayralari antikorlarni ishlab chiqarish uchun sirt retseptorlariga ega.
Shunday qilib, Tx ning asosiy vazifasi begona antijenlarni (makrofaglar tomonidan taqdim etilgan) tanib olish, B-limfotsitlar va boshqa hujayralarni immun reaktsiyalarida ishtirok etishni rag'batlantiradigan interleykinlarning sekretsiyasidir.
· Qonda Tx sonining kamayishi organizmning himoya reaktsiyalarining zaiflashishiga olib keladi (bu shaxslar infektsiyalarga ko'proq moyil bo'ladi). OITS virusi bilan kasallangan odamlarda Tx sonining keskin kamayishi qayd etildi.
· Tc Tx, B-limfotsitlar va plazma hujayralari faoliyatini inhibe qilishga qodir. Ular allergik reaktsiyalarda, yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarida ishtirok etadilar. Tc B-limfotsitlarning differentsiatsiyasini bostiradi.
T-limfotsitlarning asosiy funktsiyalaridan biri ishlab chiqarishdir sitokinlar, immun javobda ishtirok etuvchi hujayralarga ogohlantiruvchi yoki inhibitiv ta'sir ko'rsatadigan (xemotaktik omillar, makrofaglarni inhibitiv omil - MIF, o'ziga xos bo'lmagan sitotoksik moddalar va boshqalar).
· tabiiy qotillar. Qondagi limfotsitlar orasida qotillik vazifasini bajaruvchi yuqorida tavsiflangan Tc dan tashqari tabiiy qotillar (Hk, NK), ular hujayra immunitetida ham ishtirok etadilar. Ular begona hujayralarga qarshi birinchi himoya chizig'ini tashkil qiladi, darhol harakat qiladi, hujayralarni tezda yo'q qiladi. NK o'z tanasida o'simta hujayralarini va virus bilan kasallangan hujayralarni yo'q qiladi. Tc ikkinchi himoya chizig'ini tashkil qiladi, chunki ularning faol bo'lmagan T-limfotsitlardan rivojlanishi uchun vaqt kerak bo'ladi, shuning uchun ular Hc dan kechroq harakat qiladilar. NK diametri 12-15 mkm bo'lgan yirik limfotsitlar bo'lib, sitoplazmasida bo'laksimon yadro va azurofil granulalar (lizosomalar) mavjud.
T- va B-limfotsitlarning rivojlanishi
· Immun tizimining barcha hujayralarining ajdodi gematopoetik o'zak hujayra (HSC). HSClar embrional davrda sariq qop, jigar va taloqda lokalizatsiya qilinadi. Embriogenezning keyingi davrida ular suyak iligida paydo bo'ladi va tug'ruqdan keyingi hayotda ko'payishda davom etadi. Suyak iligidagi HSClar ikki turdagi hujayralarni hosil qiluvchi limfopoetik progenitor hujayrani (limfoid multipotent progenitor hujayra) hosil qiladi: pre-T-hujayralari (T-hujayralarning progenitatorlari) va pre-B-hujayralari (B hujayralarining progenitatorlari).
T-limfotsitlarning differensiatsiyasi
Pre-T hujayralari suyak iligidan qon orqali immun tizimining markaziy organi, timus beziga ko'chib o'tadi. Embrion rivojlanish davrida ham timus bezida T-limfotsitlarning differentsiatsiyasi uchun muhim bo'lgan mikro muhit hosil bo'ladi. Mikromuhitning shakllanishida ushbu bezning bir qator biologik faol moddalarni ishlab chiqarishga qodir bo'lgan retikuloepitelial hujayralari alohida rol o'ynaydi. Timusga ko'chib o'tadigan pre-T hujayralari mikroekologik ogohlantirishlarga javob berish qobiliyatiga ega bo'ladi. Timusdagi pre-T hujayralari ko'payib, xarakterli membrana antijenlarini (CD4+, CD8+) tashuvchi T-limfotsitlarga aylanadi. T-limfotsitlar 3 turdagi limfotsitlarning: Tc, Tx va Tc periferik limfoid organlarining qon aylanishi va timusga bog'liq zonalarini hosil qiladi va "etkazib beradi". Timusdan ko'chib o'tadigan "bokira" T-limfotsitlar (bokira T-limfotsitlar) qisqa umr ko'radi. Periferik limfoid organlarda antigen bilan o'ziga xos o'zaro ta'sir ularning ko'payishi va etuk va uzoq umr ko'radigan hujayralarga (T-effektor va T-xotira hujayralari) ajralish jarayonlarini boshlaydi, ular qayta aylanuvchi T-limfotsitlarning ko'p qismini tashkil qiladi.
Hamma hujayralar timus bezidan ko'chib o'tmaydi. T-limfotsitlarning bir qismi nobud bo'ladi. Ularning o'limining sababi antigenning antigenga xos retseptorga biriktirilishi degan fikr bor. Timusda begona antijenler mavjud emas, shuning uchun bu mexanizm tananing o'z tuzilmalari bilan reaksiyaga kirishishi mumkin bo'lgan T-limfotsitlarni olib tashlash uchun xizmat qilishi mumkin, ya'ni. otoimmün reaktsiyalardan himoya qilish funktsiyasini bajarish. Ba'zi limfotsitlarning o'limi genetik jihatdan dasturlashtirilgan (apoptoz).
· T hujayralarining differentsiatsiyasi antijeni. Limfotsitlarning differentsiatsiyasi jarayonida ularning yuzasida glikoproteinlarning o'ziga xos membrana molekulalari paydo bo'ladi. Bunday molekulalar (antijenler) maxsus monoklonal antikorlar yordamida aniqlanishi mumkin. Faqat bitta hujayra membranasi antijeni bilan reaksiyaga kirishadigan monoklonal antikorlar olingan. Monoklonal antikorlar to'plamidan foydalanib, limfotsitlarning subpopulyatsiyalarini aniqlash mumkin. Inson limfotsitlarining differensiallash antijenlariga antikorlar to'plami mavjud. Antikorlar nisbatan kam sonli guruhlar (yoki "klasterlar") hosil qiladi, ularning har biri bitta hujayra yuzasi oqsilini taniydi. Monoklonal antikorlar tomonidan aniqlangan odam leykotsitlarining differentsiatsiya antijenlari nomenklaturasi yaratildi. Ushbu CD nomenklaturasi ( CD - farqlash klasteri- differentsiatsiya klasteri) bir xil differentsiatsiya antijenleri bilan reaksiyaga kirishadigan monoklonal antikorlar guruhlariga asoslangan.
· Odam T-limfotsitlarining bir qator differensiallovchi antijenlariga poliklonal antikorlar olingan. T hujayralarining umumiy populyatsiyasini aniqlashda CD o'ziga xosliklarining monoklonal antikorlari (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7) ishlatilishi mumkin.
· T-hujayralarning differensiallashtiruvchi antigenlari ma'lum bo'lib, ular ontogenezning ma'lum bosqichlari uchun ham, funktsional faolligi bilan farq qiluvchi subpopulyatsiyalar uchun ham xarakterlidir. Shunday qilib, CD1 timusdagi T-hujayra kamolotining dastlabki bosqichining belgisidir. Timositlarning differensiatsiyasi jarayonida CD4 va CD8 belgilari bir vaqtning o'zida ularning yuzasida ifodalanadi. Biroq, keyinchalik CD4 belgisi hujayralarning bir qismidan yo'qoladi va faqat CD8 antijenini ifodalashni to'xtatgan subpopulyatsiyada qoladi. Yetuk CD4+ hujayralari Th. CD8 antijeni CD4+/CD8+ T limfotsitlaridan yetilgan periferik T hujayralarining taxminan ⅓ qismida ifodalanadi. CD8+ T hujayralarining subpopulyatsiyasi sitotoksik va supressor T-limfotsitlarni o'z ichiga oladi. CD4 va CD8 glikoproteinlariga antikorlar T hujayralarini mos ravishda Tx va Tc ga ajratish va ajratish uchun keng qo'llaniladi.
Differentsiatsiya antijenlaridan tashqari, T-limfotsitlarning o'ziga xos belgilari ma'lum.
· Antigenlar uchun T-hujayra retseptorlari polipeptid a- va b-zanjirlardan tashkil topgan antikorga o'xshash geterodimerlardir. Zanjirlarning har biri uzunligi 280 aminokislotadan iborat bo'lib, har bir zanjirning katta hujayradan tashqari qismi ikkita Ig-ga o'xshash domenlarga o'ralgan: bitta o'zgaruvchan (V) va bitta doimiy (C). Antikorga o'xshash heterodimer timusdagi T hujayralarining rivojlanishi jarayonida bir nechta gen segmentlaridan yig'ilgan genlar tomonidan kodlangan.
B- va T-limfotsitlarning antigenga bog'liq bo'lmagan va antigenga bog'liq farqlanishi va ixtisoslashuvini farqlang.
· Antigenga bog'liq bo'lmagan proliferatsiya va differentsiatsiya genetik jihatdan limfotsitlar plazmolemmasida maxsus "retseptorlar" paydo bo'lishi sababli ma'lum bir antigenga duch kelganida ma'lum turdagi immun javob berishga qodir bo'lgan hujayralar shakllanishi uchun dasturlashtirilgan. U immunitetning markaziy organlarida (timus, suyak iligi yoki qushlardagi Fabriciusning bursasi) mikro muhitni tashkil etuvchi hujayralar (timusdagi retikulyar stroma yoki retikuloepitelial hujayralar) tomonidan ishlab chiqarilgan o'ziga xos omillar ta'sirida sodir bo'ladi.
· antigenga bog'liq T- va B-limfotsitlarning ko'payishi va differentsiatsiyasi periferik limfoid organlarda antijenler bilan uchrashganda, effektor hujayralar va xotira hujayralarining shakllanishi bilan (ta'sir qiluvchi antigen haqida ma'lumotni saqlab) sodir bo'ladi.
Olingan T-limfotsitlar hovuz hosil qiladi uzoq umr, aylanma limfotsitlar va B-limfotsitlar - qisqa umr hujayralar.
66. B-limfotsitlarning xarakteristikasi.
B-limfotsitlar gumoral immunitetda ishtirok etadigan asosiy hujayralardir. Odamlarda ular qizil suyak iligining SCM dan hosil bo'ladi, keyin qon oqimiga kiradi va keyin periferik limfoid organlarning B zonalarini - taloq, limfa tugunlari, ko'plab ichki organlarning limfoid follikulalarini to'ldiradi. Ularning qoni limfotsitlarning butun populyatsiyasining 10-30% ni o'z ichiga oladi.
B-limfotsitlar plazmalemmada antijenler uchun sirt immunoglobulin retseptorlari (SIg yoki MIg) mavjudligi bilan tavsiflanadi. Har bir B hujayrasida 50 000-150 000 antigenga xos SIg molekulalari mavjud. B-limfotsitlar populyatsiyasida har xil SIg bo'lgan hujayralar mavjud: ko'pchilikda (⅔) IgM, kamroq (⅓) qismida IgG va taxminan 1-5% IgA, IgD, IgE mavjud. B-limfotsitlarning plazma membranasida komplement (C3) va Fc retseptorlari ham mavjud.
Antigen ta'sirida periferik limfoid a'zolardagi B-limfotsitlar faollashadi, ko'payadi, plazma hujayralariga differensiallanadi, qon, limfa va to'qima suyuqligiga kiradigan turli sinflarning antikorlarini faol ravishda sintez qiladi.
B-limfotsitlarning differensiatsiyasi
B-hujayra prekursorlari (pre-B-hujayralari) Fabricius (bursa) qushlarida, B-limfotsitlar nomi shu erdan kelib chiqqan, odamlarda va sutemizuvchilarda - suyak iligida rivojlanadi.
Fabricius sumkasi (bursa Fabricii) - qushlardagi immunopoezning markaziy organi, bu erda B-limfotsitlar rivojlanishi sodir bo'ladi, kloakada joylashgan. Uning mikroskopik tuzilishi epiteliy bilan qoplangan ko'p sonli burmalarning mavjudligi bilan tavsiflanadi, ularda limfoid tugunlar joylashgan, membrana bilan chegaralangan. Tugunlarda differensiatsiyaning turli bosqichlarida epiteliositlar va limfotsitlar mavjud. Embriogenez jarayonida follikulning markazida miya zonasi, periferiyada (membrana tashqarisida) kortikal zona hosil bo'ladi, ehtimol miya zonasidan limfotsitlar ko'chib o'tadi. Qushlarning Fabricius bursasida faqat B-limfotsitlar hosil bo'lganligi sababli, bu turdagi limfotsitlarning tuzilishi va immunologik xususiyatlarini o'rganish uchun qulay ob'ekt hisoblanadi. B-limfotsitlarning ultramikroskopik tuzilishi sitoplazmada rozet shaklida ribosomalar guruhlari mavjudligi bilan tavsiflanadi. Bu hujayralar T-limfotsitlarga qaraganda kattaroq yadroga ega va evromatin miqdori ortganligi sababli kamroq zichroq xromatinga ega.
B-limfotsitlar boshqa hujayra turlaridan immunoglobulinlarni sintez qilish qobiliyati bilan farqlanadi. Yetuk B-limfotsitlar hujayra membranasida Ig ni ifodalaydi. Bunday membrana immunoglobulinlari (MIg) antigenga xos retseptorlar vazifasini bajaradi.
Pre-B hujayralari hujayra ichidagi sitoplazmatik IgM ni sintez qiladi, ammo sirt immunoglobulin retseptorlari yo'q. Suyak iligi virgil B limfotsitlarining yuzasida IgM retseptorlari mavjud. Yetuk B-limfotsitlar sirtida turli sinflarga mansub immunoglobulin retseptorlari - IgM, IgG va boshqalarni olib yuradi.
Differentsiallangan B-limfotsitlar periferik limfoid organlarga kiradi, bu erda antijenler ta'sirida plazma hujayralari va xotira B-hujayralari (VP) shakllanishi bilan B-limfotsitlarning ko'payishi va keyingi ixtisoslashuvi sodir bo'ladi.
Rivojlanish jarayonida ko'plab B hujayralari bir sinfning antikorlarini ishlab chiqarishdan boshqa sinflarning antikorlarini ishlab chiqarishga o'tadi. Bu jarayon sinflarni almashtirish deb ataladi. Barcha B hujayralari antikor sintez faoliyatini plazma membranasiga kiritilgan va antigen retseptorlari sifatida xizmat qiluvchi IgM molekulalarini ishlab chiqarish orqali boshlaydi. Keyinchalik, antigen bilan o'zaro ta'sir qilishdan oldin ham, B hujayralarining aksariyati IgM va IgD molekulalarining bir vaqtning o'zida sinteziga o'tadi. Virgil B xujayrasi faqat membrana bilan bog'langan IgM ishlab chiqarishdan bir vaqtning o'zida membrana bilan bog'langan IgM va IgD ishlab chiqarishga o'tganda, o'tish RNKni qayta ishlashning o'zgarishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Antigen bilan rag'batlantirilganda, bu hujayralarning ba'zilari faollashadi va birlamchi gumoral javobda ustun bo'lgan IgM antikorlarini ajrata boshlaydi.
Boshqa antigen bilan ogohlantirilgan hujayralar IgG, IgE yoki IgA antikorlarini ishlab chiqarishga o'tadi; Xotira B hujayralari bu antikorlarni o'z yuzasida olib yuradi va faol B hujayralari ularni chiqaradi. IgG, IgE va IgA molekulalari birgalikda ikkilamchi sinf antikorlari deb ataladi, chunki ular faqat antigen chaqiruvidan keyin hosil bo'ladi va ikkilamchi gumoral javoblarda ustunlik qiladi.
Monoklonal antikorlar yordamida sitoplazmatik m-zanjirlar paydo bo'lishidan oldin ham ularni tashuvchi limfotsitni B-hujayra chizig'iga kiritishga imkon beradigan ma'lum differentsiatsiya antijenlarini aniqlash mumkin edi. Shunday qilib, CD19 antijeni limfotsitni B-hujayralar qatoriga kiritish imkonini beruvchi eng erta markerdir. U suyak iligidagi pre-B hujayralarida, barcha periferik B hujayralarida mavjud.
CD20 guruhining monoklonal antikorlari tomonidan aniqlangan antigen B-limfotsitlar uchun xos bo'lib, differentsiatsiyaning keyingi bosqichlarini tavsiflaydi.
Gistologik kesmalarda CD20 antijeni limfoid tugunlarning germinal markazlarining B-hujayralarida, limfa tugunlarining kortikal moddasida aniqlanadi. B-limfotsitlar yana bir qancha boshqa belgilarni (masalan, CD24, CD37) olib yuradi.
67. Makrofaglar organizmning ham tabiiy, ham orttirilgan immunitetida muhim rol o'ynaydi. Makrofaglarning tabiiy immunitetdagi ishtiroki ularning fagotsitoz qobiliyatida va asosiy bo'lgan bir qator faol moddalar - ovqat hazm qilish fermentlari, komplement tizimining tarkibiy qismlari, fagotsitin, lizozim, interferon, endogen pirogen va boshqalarni sintez qilishda namoyon bo'ladi. tabiiy immunitet omillari. Ularning orttirilgan immunitetdagi roli antigenni immunokompetent hujayralarga (T- va B-limfotsitlar) passiv o'tkazish, antigenlarga o'ziga xos javobni keltirib chiqarishdan iborat. Makrofaglar, shuningdek, bir qator anomaliyalar (o'simta hujayralari) bilan tavsiflangan hujayralarning ko'payishini nazorat qilish orqali immun gomeostazini ta'minlashda ishtirok etadi.
Ko'pgina antijenler ta'sirida immunitet reaktsiyalarining optimal rivojlanishi uchun makrofaglarning ishtiroki immunitetning birinchi induktiv bosqichida ham, ular limfotsitlarni rag'batlantirishda ham, uning yakuniy bosqichida ham (mahsuldor), ular ishlab chiqarishda ishtirok etishi kerak. antikorlar va antigenni yo'q qilish. Makrofaglar tomonidan fagotsitlangan antijenler ular tomonidan fagotsitlanmaganlarga qaraganda kuchliroq immun javob beradi. Hayvonlar tanasiga inert zarrachalar (masalan, tana go'shti) suspenziyasini kiritish orqali makrofaglarni blokirovka qilish immunitetni sezilarli darajada zaiflashtiradi. Makrofaglar eriydigan (masalan, oqsillar) va zarracha antijenlarni fagotsitlash qobiliyatiga ega. Korpuskulyar antijenler kuchli immunitet reaktsiyasini keltirib chiqaradi.
Er yuzasida uglevod komponentini o'z ichiga olgan pnevmokokklar kabi antijenlarning ba'zi turlari faqat dastlabki tekshiruvdan so'ng fagotsitlanishi mumkin. opsonizatsiya. Agar begona hujayralarning antijenik determinantlari opsonizatsiya qilinsa, fagotsitoz juda osonlashadi, ya'ni. antikor yoki antikor-komplement kompleksi bilan bog'langan. Opsonizatsiya jarayoni makrofag membranasida antikor molekulasining bir qismini (Fc fragmenti) yoki komplementning bir qismini (C3) bog'laydigan retseptorlarning mavjudligi bilan ta'minlanadi. Faqat IgG sinfidagi antikorlar mos keladigan antigen bilan birga bo'lganda, odamlarda makrofag membranasiga bevosita bog'lanishi mumkin. IgM komplement ishtirokida makrofag membranasiga ulanishi mumkin. Makrofaglar eruvchan antijenlarni, masalan, gemoglobinni "tanib olishga" qodir.
Antigenni tanib olish mexanizmida ikki bosqich bir-biri bilan chambarchas bog'liq. Birinchi qadam - fagotsitoz va antigenning hazm bo'lishi. Ikkinchi bosqichda makrofag fagolizosomalarida polipeptidlar, eruvchan antijenler (zardob albuminlari) va korpuskulyar bakterial antigenlar to'planadi. Bir xil fagolizosomalarda bir nechta kiritilgan antijenlarni topish mumkin. Turli subhujayra fraksiyalarining immunogenligini o‘rganish shuni ko‘rsatdiki, eng faol antikor hosil bo‘lishi organizmga lizosomalarning kiritilishi natijasida yuzaga keladi. Antigen hujayra membranalarida ham mavjud. Makrofaglar tomonidan chiqariladigan qayta ishlangan antigen moddasining aksariyati T- va B-limfotsitlar klonlarining ko'payishi va differentsiatsiyasiga ogohlantiruvchi ta'sir ko'rsatadi. Kichik miqdordagi antijenik material makrofaglarda uzoq vaqt davomida kamida 5 peptiddan tashkil topgan kimyoviy birikmalar shaklida saqlanishi mumkin (ehtimol RNK bilan bog'liq).
Limfa tugunlari va taloqning B zonalarida maxsus makrofaglar (dendritik hujayralar) mavjud bo'lib, ularning ko'p sonli jarayonlari yuzasida tanaga kiradigan va B-limfotsitlarning tegishli klonlariga uzatiladigan ko'plab antijenler saqlanadi. Limfatik follikullarning T zonalarida T-limfotsitlar klonlarining differentsiatsiyasiga ta'sir qiluvchi interdijit hujayralar joylashgan.
Shunday qilib, makrofaglar tananing immun reaktsiyalarida hujayralarning (T- va B-limfotsitlar) hamkorlikdagi o'zaro ta'sirida bevosita ishtirok etadilar.
Charlz B . duradgor (Charlz IN . duradgor)
Jismoniy shaxslarda tur ichidagi farqlarni ta'minlovchi antijenler alloantigenlar sifatida belgilanadi va ular allogen to'qimalarning transplantatsiyasini rad etish jarayoniga kiritilganda, ular to'qimalarning mosligi (gistomoslashuv) antigenlari deb nomlanadi. Evolyutsiya bir-biriga chambarchas bog'liq bo'lgan gistologik moslashuv genlarining yagona hududini aniqladi, ularning hujayra yuzasidagi mahsulotlari allotransplantatsiya uchun kuchli to'siqni ta'minlaydi. "Asosiy gistomoslashuv antijenleri" (asosiy gist moslashuv antijenleri) va "asosiy gistomoslashuvchanlik gen kompleksi" (MHC) (asosiy gist moslashuv gen kompleksi) atamalari mos ravishda ushbu xromosoma hududining gen mahsulotlari va genlariga tegishli. Ko'p sonli kichik histo-moslashuv antijenleri, aksincha, genomning bir nechta hududlari tomonidan kodlangan. Ular turli funktsiyalarni bajaradigan molekulalar orasidagi zaifroq alloantigenik farqlarga mos keladi. MHC determinantlarini tashuvchi tuzilmalar hujayra va to'qimalarning differentsiatsiyasi paytida immunitet va o'zini o'zi tan olishda muhim rol o'ynaydi. Immunitet reaktsiyasining MHC-nazorati haqidagi ma'lumotlar hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda, immun javob genlari sichqonlarda (H-2), kalamushlarda (RT1), gvineya cho'chqalarida (GPLA) MHC-ning xaritasida olingan. Odamlarda MHC HLA deb ataladi. HLA qisqartmasining alohida harflari turli xil ma'nolarga ega va xalqaro kelishuv bilan HLA insonning MHC kompleksini belgilashga xizmat qiladi.
MHC haqida bir qancha umumlashmalar qilish mumkin. Birinchidan, kichik mintaqada (2 santimetrdan kam) MHC gen mahsulotining uchta sinfini kodlaydi. Deyarli barcha hujayralar tomonidan ifodalangan I sinf molekulalari bitta og'ir va bitta engil polipeptid zanjirini o'z ichiga oladi va uchta reduplikatsiyalangan lokuslarning mahsulotidir - HLA-A, HLA-B va HLA-C. Ekspressiyasi B-limfotsitlar, monotsitlar va faollashtirilgan T-limfotsitlar bilan chegaralangan II sinf molekulalari teng bo'lmagan o'lchamdagi ikkita polipeptid zanjirini (a va b) o'z ichiga oladi va ular birgalikda HLA-D zonasi deb ataladigan bir nechta chambarchas bog'langan genlarning mahsulotidir. . III sinf molekulalari C4, C2 va Bf komplement komponentlaridir. Ikkinchidan, I va II sinf molekulalari psevdoantigen bilan kompleks hosil qiladi yoki gistomoslashuv antijeni va psevdoantigen antigen uchun mos retseptorga ega bo'lgan T-limfotsitlar tomonidan birgalikda tan olinadi. Immunitet reaktsiyasining boshida va effektor bosqichida o'zini va o'zini o'zi emasligini tanib olish bevosita I va II sinf molekulalari tomonidan boshqariladi. Uchinchidan, odamlarda bostiruvchi T-limfotsitlar ishtirokidagi hujayralararo o'zaro ta'sirlarda aniq cheklovlar yo'q, ammo HLA genlarining roli T-hujayralarining supressorlari faoliyatining ayrim namoyon bo'lishi uchun juda muhimdir. To'rtinchidan, MHC mintaqasida immunitet bilan bevosita bog'liq bo'lmagan, ammo skeletning o'sishi va rivojlanishi uchun muhim bo'lgan ferment tizimlari uchun genlar mavjud. 6-xromosomaning qisqa qo'lidagi ma'lum HLA lokuslari 63-1da ko'rsatilgan.
HLA tizimining joylashuvi. I sinf antigenlari HLA I sinf antigenlari serologik yo’l bilan odam zardobidan, asosan, ko’p tug’ilgan ayollardan va kamroq darajada monoklonal antikorlardan foydalangan holda aniqlanadi. I sinf antijenlari ko'plab tana to'qimalarida, shu jumladan B hujayralarida, T hujayralarida va trombotsitlarda har xil zichlikda tarqaladi, ammo etuk eritrotsitlarda emas. Serologik jihatdan aniqlanishi mumkin bo'lgan o'ziga xosliklar soni juda katta va HLA tizimi ma'lum bo'lgan inson genetik tizimlarining eng polimorfikidir. HLA kompleksi ichida serologik jihatdan aniqlanadigan HLA I sinf antigenlari uchun uchta lokus aniq belgilangan. Har bir 1-sinf antijeni tarkibida b 2 -mikroglobulin subbirligi (mol. og'irligi 11500) va antigenik o'ziga xoslikni (63-2) tashuvchi og'ir zanjir (mol. og'irligi 44000) mavjud. 70 ta aniq aniqlangan A va B o'ziga xosliklari va sakkizta C lokusu o'ziga xosligi mavjud.HLA belgisi odatda asosiy gisto-moslashuvchanlik kompleksi antijenlarini nomlashda qo'llaniladi, ammo kontekst ruxsat berganda, o'tkazib yuborilishi mumkin. JSST tomonidan noaniq tarzda tasniflangan antijenler lokus nomidan keyin w belgisi bilan belgilanadi. Lokus belgisidan keyingi raqam antigenning o'z nomi sifatida xizmat qiladi. Afrika, Osiyo va Okeaniya populyatsiyalarining HLA antijenlari hozircha yaxshi aniqlanmagan, garchi ular G'arbiy Evropadagi odamlarga xos bo'lgan umumiy antijenlarni o'z ichiga oladi. HLA antijenlarining tarqalishi turli irqiy guruhlarda har xil bo'lib, ular kasalliklar va migratsiya jarayonlarini o'rganishda antropologik belgilar sifatida ishlatilishi mumkin.
63-1. 6-xromosomaning sxematik tasviri.
Qisqa qo'lning 21-hududida HLA zonasining lokalizatsiyasi ko'rsatilgan. HLA-A, HLA-B va HLA-C lokuslari I sinf og'ir zanjirlarini (44000) kodlaydi, I sinf molekulalarining b2-mikroglobulin engil zanjiri (11500) 15-xromosomadagi gen tomonidan kodlanadi. HLA- D zonasi (II sinf) B-D hududida C4A, C4B, Bf va C2 komplement komponentlari uchun chambarchas bog'langan genlarga ega A, B va C lokuslariga nisbatan sentromerada joylashgan. Komplement genlarining tartibi aniqlanmagan. D-mintaqaning har bir II sinf molekulasi a va b zanjirlar orqali hosil bo'ladi. Ular hujayra yuzasida turli sohalarda (DP, DQ va DR) harakatlanadi. a va b belgilaridan oldingi raqam bu turdagi zanjir uchun turli genlar mavjudligini bildiradi, masalan, DR uchun uchta b zanjirli genlar mavjud, shuning uchun ifodalangan molekulalar 1ba, 2ba yoki 3ba bo'lishi mumkin. DRw52(MT2) va DRw53(MT3) antijenlari 2b zanjirida, DR esa lb zanjirida. DR polimorf emas, DQ antigen molekulalari esa a- va b-zanjirlarida ham polimorf (2a2b). Boshqa DQ turlari (1a1b) cheklangan polimorfizmga ega. DP polimorfizmi b-zanjirlari bilan bog'liq. HLA hududining umumiy uzunligi taxminan 3 sm.
Xromosomalar juftlashganligi sababli, har bir odamda oltitagacha serologik aniqlanishi mumkin bo'lgan HLA-A, HLA-B va HLA-C antijenlari mavjud, har bir ota-onadan uchtadan. Ushbu to'plamlarning har biri haplotip sifatida belgilanadi va oddiy Mendel merosiga ko'ra, naslning to'rtdan bir qismi bir xil haplotiplarga ega, yarmi umumiy gaplotiplarning bir qismidir, qolgan chorak esa butunlay mos kelmaydi (63-3). Transplantatsiyaga javob berishda ushbu gen kompleksining rolining ahamiyati shundan dalolat beradiki, bir avlod avlodlari orasida donor-resipient juftlarini gaplotip tanlash buyrak transplantatsiyasida eng yaxshi natijalarni beradi - uzoq muddatli omon qolishning taxminan 85-90%. (221-bob).
II sinf antijenlari. HLA-D zonasi 6-xromosomaning qisqa qo'lida (63-1) I sinf lokuslariga ulashgan. Bu hudud har birida a-zanjir (molekulyar ogʻirligi 29000) va b-zanjir (molekulyar ogʻirligi 34000) boʻlgan bir qator II sinf molekulalarini kodlaydi (63-2). Ushbu mintaqada, ayniqsa DR antijenlarida nomuvofiqlik, in vitro limfotsitlarning proliferativ javobini aniqlaydi. Aralash limfotsitar reaktsiya (MLR) aralash limfotsitlar madaniyatida (MLC) ko'payish darajasi bilan baholanadi va hatto HLA-A, HLA-B va HLA-C antijenlari uchun bir xil bo'lsa ham ijobiy bo'lishi mumkin (63-3). HLA-D antijenlari HLA-D uchun homozigotli standart stimulyator limfotsitlar yordamida aniqlanadi va bir tomonlama javob berish uchun rentgen nurlari yoki mitomisin C tomonidan inaktivatsiya qilinadi. Gomozigot tipli hujayralar yordamida aniqlangan 19 ta shunday antijen (HLA-Dwl-19) mavjud.
HLA-D ni serologik usullar bilan aniqlashga urinishlar birinchi navbatda B limfotsitlari, monotsitlar va faollashtirilgan T limfotsitlarining II sinf molekulalarida ifodalangan D ga bog'langan (DR) antigenlar seriyasini aniqlash imkonini berdi. Keyin turli nomlarni (MB, MT, DC, SB) olgan boshqa chambarchas bog'langan antijenik tizimlar tasvirlangan. Hozirgi vaqtda II sinf molekulalarining alohida guruhlarining identifikatsiyasi aniqlandi va tegishli genlar - va b-zanjirlar ajratilgan va ketma-ket joylashgan. 63-1da ko'rsatilgan II sinf gen xaritasi genlar va molekulyar hududlarning minimal sonini aks ettiradi. Massa II molekulasida ota-onalardan birining gaplotipidan DRa, ikkinchisidan esa DRb (transkomplementatsiya) bo'lishi mumkin bo'lsa-da, DP, DQ, DR mintaqalarining har biridan tashqaridagi kombinatorika kamdan-kam uchraydi, agar imkonsiz bo'lsa. DR molekulalari va ma'lum darajada DQ birlamchi MLR uchun stimul bo'lib xizmat qilishi mumkin. Ikkilamchi MLR limfotsitlar bilan astarlangan test (PLT) sifatida aniqlanadi va birlamchi javob uchun 6-7 kun o'rniga 24-36 soat davom etadi. DP alloantigenlari PLT stimulyatsiyasini qo'zg'atish qobiliyati tufayli topilgan, garchi ular birlamchi MLRni bermasa ham. B-limfotsitlar va faollashtirilgan T-limfotsitlar II sinf molekulalarining uchala to'plamini ham ifodalashiga qaramasdan, DQ antigenlari DP- va DR-musbat monositlarning 60-90% da ifodalanmaydi.
63-2. I va II sinf hujayra sirt molekulalarining sxematik tasviri.
I sinf molekulalari ikkita polipeptid zanjiridan iborat. Pirs bilan og'ir zanjir. og'irligi 44 000 plazma membranasidan o'tadi; uning tashqi bo'limi disulfid bog'lardan hosil bo'lgan uchta domendan (a 1, a 2 va 3) iborat. Mol bilan engil zanjir. massasi 11500 (b 2 -mikroglobulin, b2mu) 15-xromosoma tomonidan kodlangan va og'ir zanjir bilan kovalent bo'lmagan bog'langan. I sinf molekulalari orasidagi aminokislotalarning homologiyasi 80-85% ni tashkil qiladi, a 1 va a 2 mintaqalarida 50% gacha kamayadi, ehtimol bu alloantigenik polimorfizm hududlariga to'g'ri keladi. II sinf molekulalari kovalent bog'lanmagan ikkita polipstid zanjiri, pierli a-zanjirdan hosil bo'ladi. massasi 34 000 va mol massasi 29 000 bo'lgan b-zanjir. Har bir zanjirda disulfid bog'lari orqali hosil bo'lgan ikkita domen mavjud (S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in Kidnev/Eds. B. Brenner, F.). Rektor, Nyu-York: Samiders, 1985).
63-3. 6-xromosomaning HLA hududi: HLA haplotiplarining merosi. Bog'langan genlarning har bir xromosoma segmenti haplotip sifatida belgilanadi va har bir shaxs har bir ota-onadan bitta gaplotipni meros qilib oladi. Diagrammada ushbu faraziy shaxs uchun a va b haplotiplarining A, B va C antijenlari ko'rsatilgan; quyida gaplotiplarning belgilari matnga muvofiq ochib berilgan. Agar ab haplotipli erkak cd haplotipli ayolga uylansa, nasl faqat to'rt xil bo'lishi mumkin (HLA nuqtai nazaridan). Agar meioz paytida ota-onalardan biri rekombinatsiyaga uchrasa (singan chiziqlar bilan belgilangan), bu o'zgartirilgan gaplotipning shakllanishiga olib keladi. Bolalardagi o'zgartirilgan haplotiplarning chastotasi genetik xag bo'yicha masofalarning o'lchovi bo'lib xizmat qiladi (1% rekombinatsiya chastotasi == 1 cM; 63-1) (H. W. Carpenter. Kidney International, D dan)78. 14.283).
Molekulyar genetika. I va II sinf molekulalarining har bir polipeptid zanjiri antiserumlar yordamida aniqlangan "xususiy" antigen determinantga qo'shimcha ravishda bir nechta polimorf hududlarni o'z ichiga oladi. Hujayra vositachiligidagi limfoliz (CML) tahlili MLR stimulyator hujayralarini taqdim etmagan donorlarning maqsadli hujayralarini sinab ko'rish orqali MLRda ko'payadigan qotil T hujayralarining (TK) o'ziga xosligini o'lchaydi. Ushbu usul bilan aniqlangan antijenik tizimlar 1-sinfning "maxsus" antigenlari bilan yaqin, ammo to'liq bo'lmagan korrelyatsiyani ko'rsatadi.Sitotoksik hujayralarni klonlash HLA molekulalarida polimorf maqsadli determinantlar to'plamini aniqladi, ularning ba'zilarini immunizatsiya natijasida olingan alloantisera va monoklonal antikorlar yordamida aniqlab bo'lmaydi. sichqonlarning inson hujayralari. Ushbu reagentlarning ba'zilari "alohida" HLA determinantlarini aniqlash uchun ishlatilishi mumkin, boshqalari esa ko'proq "umumiy" (ba'zan supertiplash deb ataladi) determinantlarga mo'ljallangan. Bunday "umumiy" HLA-B antijenlari tizimidan biri ikkita allelga ega, Bw4 va Bw6. Aksariyat "xususiy" HLA-Blar Bw4 yoki Bw6 bilan bog'langan. Boshqa tizimlar HLA antijenlarining kichik guruhlari bilan bog'liq. Masalan, HLA-B musbat og'ir zanjirlarida B7, B27, Bw22 va B40 yoki B5, B15, B18 va Bw35 uchun umumiy bo'lgan qo'shimcha hududlar mavjud. HLA-A va HLA-B ning og'ir zanjirlari uchun umumiy joy bilan monoklonal antikorlarning reaktsiyasi shundan dalolat beradiki, bir-biriga o'xshash antigenik determinantlarning boshqa turlari mavjud. Ba'zi HLA molekulalarining aminokislotalar ketma-ketligi va pstid xaritalarini o'rganish shuni ko'rsatdiki, I sinf antijenlarining gipero'zgaruvchan hududlari tashqi 1-domenda (63-2) va 2-domenning qo'shni hududida to'plangan. II sinf molekulalarining o'zgaruvchan ketma-ketligi turli lokuslar uchun har xil. Shunisi e'tiborga loyiqki, I sinfdagi 3 domen, II sinfdagi 2 domen va b 2 domen, shuningdek hujayralararo o'zaro ta'sirlarda ishtirok etadigan membrana molekulasi T8 (Leu 2) qismi (62-bob) ko'rsatadi. immunoglobulinlarning doimiy joylari bilan muhim aminokislotalar ketma-ketligi homologiyasi. Bu immunologik tan olish funktsiyalarini bajaradigan gen mahsulotlari oilasining evolyutsion shakllanishi haqidagi farazni tasdiqlaydi. I va II sinf molekulalari uchun HLA genomik DNKni o'rganishda tipik ekson-intron ketma-ketligi topildi va har bir domenning signal peptidlari (5), transmembran hidrofobik segment va sitoplazmatik segment (3) uchun ekzonlar aniqlandi. . Ko'pgina HLA zanjirlari uchun cDNK problari mavjud va cheklash fragmenti uzunligi polimorfizmi (RFLP) holatini baholash uchun fermentativ hazm qilishlardan foydalanish MLRda 11-sinf serologik tahlillari bilan bog'liq ma'lumotlarni taqdim etdi. Biroq, 1-sinf genlarining ko'pligi (20-30) RFLP tomonidan polimorfizmni baholashni qiyinlashtiradi. Bu genlarning ko'pchiligi ifodalanmaydi (psevdogenlar), garchi ba'zilari faqat faollashtirilgan T hujayralarida ifodalangan qo'shimcha I sinf lokuslariga mos kelishi mumkin; ularning vazifalari noma'lum. HLA-A va HLA-B lokuslari uchun maxsus testlarni ishlab chiqish bu juda murakkab muammoni tushunishga yordam beradi.
To'ldiruvchi (III sinf). C4, C2 va Bf uchta komplement komponentining strukturaviy genlari HLA-B-D zonasida harakatlanadi (63-1). Bular C4A va C4B kodlovchi ikkita C4 lokusu bo'lib, dastlab mos ravishda Rodgers va Chido eritrotsitlar antijeni sifatida tasvirlangan. Bu antijenler aslida plazmadan C4 molekulalari tomonidan so'riladi. Komplementning boshqa komponentlari HLA bilan qattiq bog'lanishga ega emas. C2, Bf va C4 genlari o'rtasida hech qanday kesishuv tasvirlanmagan. Ularning barchasi HLA-B va HLA-DR o'rtasidagi uzunligi taxminan 100 kb bo'lgan qism bilan kodlangan. Ikkita C2 allellari, to'rtta Bf, ettita C4A va uchta C4B allellari mavjud, bundan tashqari, har bir lokusda jim QO allellari mavjud. Komplement gistotiplarining (komplotiplarining) istisno polimorfizmi bu tizimni genetik tadqiqotlar uchun mos qiladi.
63-1-jadval. Eng keng tarqalgan HLA haplotinlari
Jadvalda. 63-1-rasmda G'arbiy Evropa ajdodlari bo'lgan shaxslarda topilgan eng keng tarqalgan to'rtta gaplotip ko'rsatilgan. MLR natijalari ushbu haplotiplar uchun moslik uchun tanlangan qarindosh bo'lmagan shaxslarning salbiy bo'lishiga olib keladi, shu bilan birga reaktsiya odatda aloqador bo'lmagan shaxslar faqat HLA-DR va DQ muvofiqligi uchun mos keladigan bo'lsa paydo bo'ladi. Bunday bir xil umumiy gaplotiplar bitta ajdoddan o'zgarmagan holda kelib chiqishi mumkin.
6-xromosomaning boshqa genlari. Otosomal retsessiv xususiyat bo'lgan steroid 21-gidroksilaza etishmovchiligi tug'ma adrenal giperplaziya sindromini keltirib chiqaradi (325 va 333-boblar). Ushbu fermentning geni HLA-B-D hududida joylashgan. C4A geniga qo'shni 21-gidroksilaza geni C4A (C4AQO) bilan birga yuqorida aytib o'tilgan sindromdan aziyat chekadigan odamlarda o'chiriladi va HLA-B geni B 13 ning noyob Bw47 ga aylanishi bilan o'zgartirilishi mumkin, faqat o'zgartirilganlarda topiladi. gaplotiplar. Kech boshlangan HLA bilan bog'liq 21-gidroksilaza etishmovchiligidan farqli o'laroq, 21b-gidroksilaza etishmovchiligi bo'lgan konjenital adrenal giperplaziya HLA bilan bog'liq emas. Bir nechta oilaviy tadqiqotlar avtosomal retsessiv kasallik bo'lgan idiopatik gemokromatozning HLA bilan bog'liqligini ko'rsatdi (310-bob). Oshqozon-ichak traktida temirning so'rilishi buzilishining patogenezi noma'lum bo'lsa-da, bu jarayonni modulyatsiya qiluvchi genlar HLA-A mintaqasi yaqinida joylashganligi aniqlangan.
| 63-2-jadval. Genetik nuqsonlarning aloqasi | ||
| Mahalliylashtirish | kashf qilinishi mumkin |
|
| gaplotiplar |
||
| C2 etishmovchiligi | Aw25, B18, BfS, DR2 |
|
| 21-OH etishmovchiligi | A3, Bw47, BfF, DR7 |
|
| 21-OH etishmovchiligi (kech namoyon bo'lishi) | ||
| Idiopatik gemokromatoz | ||
| Paget kasalligi | ||
| Spino-serebellar ataksiya | ||
| Xodgkin kasalligi | ||
63-4. HLA-A, HLA-B, HLA-C va HLA-D antigenlarining alloimmun javobni boshlashda va effektor hujayralar va antitelalar hosil bo'lishidagi nisbiy roli sxemasi.
T-limfotsitlarning ikkita asosiy sinfi antijenlarni taniydi: Tk - sitotoksik "qotil" hujayralarning prekursorlari va sitotoksik reaktsiyaning rivojlanishiga hissa qo'shadigan Tx yordamchi hujayralar. Tx shuningdek, B-limfotsitlarga "etuk" IgG javobini ishlab chiqishda yordam beradi. Shuni ta'kidlash kerakki, TK odatda I sinf antijenlarini tan oladi, Th uchun signal asosan II sinf antijenleri bilan chambarchas bog'liq bo'lgan HLA-D tomonidan ishlab chiqariladi (C. B. Carpenterdan. - Kidney International, 1978, 14, 283).
immun javob genlari. Sintetik polipeptid antijenleri, gemosiyanin, kollagen va tetanoz toksoidiga javobni in vitro o'rganish HLA-D zonasi H-2 mintaqasiga o'xshashligini aniqladi. Men sichqonchadaman. Makrofaglar yoki II sinf molekulalariga ega bo'lgan boshqa hujayralar yuzasida antigen fragmentlarini ko'rsatish tegishli retseptor(lar)ga ega bo'lgan T-limfotsitlar tomonidan II sinf molekulasi + antigen kompleksini birgalikda tan olishni talab qiladi (62-bob). Ushbu "self-)-X" yoki "o'zgartirilgan o'z" gipotezasining yadrosi shundan iboratki, T ga bog'liq immunitet reaktsiyasi, T-yordamchilari / induktorlari (Tx) ta'siri faqat II sinfning tegishli determinantlari sintez qilingan taqdirdagina amalga oshiriladi. Ikkinchisining genlari Ir-genlardir. I sinf allogenik determinantlari allaqachon o'zgartirilgan deb tan olinganligi sababli, allogen MLP psevdoantigen o'tishi ixtiyoriy bo'lgan immun tizimining modelidir (63-4). Immunitetning effektor fazalari psevdoantigenni o'z tuzilmalari bilan birgalikda tan olishni talab qiladi. Ikkinchisi odamlarda, shuningdek, sichqonlarda I sinfdagi gisto-moslashuvchanlik antijenlarining molekulalaridir. Gripp bilan kasallangan odamning hujayra chiziqlari immun sitotoksik T-limfotsitlar (TC) tomonidan lizlanadi, agar javob beruvchi va maqsadli hujayralar HLA-A va HLA-B lokuslarida bir xil bo'lsa. Allogenik MLR, shuningdek, I sinf bilan cheklangan sitotoksik T-limfotsitlar (63-4) shakllanishi uchun namuna bo'lib xizmat qiladi. Har xil sinf I va II molekulalar va epitoplar uchun cheklovlar tafsilotlari kengaytirilgan va klonlangan astarlangan hujayralar yordamida ajratilishi mumkin. Masalan, antigen taqdim qiluvchi hujayralar darajasida berilgan Th-klon II sinf molekulasining ma'lum bir hududi bilan komplekslashgan antigen fragmentini Ti retseptorlari orqali taniydi. Ayrim mikrob antijenlari uchun cheklovchi elementlar DR va Dw allellaridir.
Sidr poleniga, streptokokk antijenlariga va shistosoma antijenlariga immun javobni (yoki past darajadagi javobni) bostirish dominant bo'lib, HLA bilan bog'liq bo'lib, bu immunitetni bostirish genlari (Is) mavjudligini ko'rsatadi. Immunitet reaktsiyasi darajasi bilan HLA ning o'ziga xos allel birlashmalari mavjudligi, masalan, kastor loviya antijeni Ra5 uchun - DR2 bilan va kollagen uchun - DR4 bilan ko'rsatilgan.
Kasalliklar bilan bog'lanish. Agar asosiy gistomoslashuv kompleksi muhim biologik funktsiyaga ega bo'lsa, bu funktsiya nima? Gipotezalardan biri shundaki, u insonning hayoti davomida paydo bo'ladigan neoplastik hujayralarning immunitetini nazorat qilishda rol o'ynaydi. Homiladorlik davrida ushbu tizimning ahamiyati katta, chunki ona va homila o'rtasida doimo to'qimalarning nomuvofiqligi mavjud. Yuqori darajadagi polimorfizm, shuningdek, atrof-muhitda aylanib yuradigan juda ko'p miqdordagi mikrobial agentlar oldida turlarning omon qolishiga yordam berishi mumkin. "O'z-o'zidan" (o'z-o'ziga tolerantlik) tolerantlik mikrobial antijenlarga o'tishi mumkin, bu esa o'limga olib keladigan infektsiyalarga olib keladigan yuqori sezuvchanlikka olib kelishi mumkin, HLA tizimidagi polimorfizm esa aholining bir qismi xavfli agentlarni begona deb tan olishiga yordam beradi va etarli darajada o'z ichiga oladi. javob. Bu farazlar HLA ning rolini tanlash bosimi ostida omon qoladigan tizimning foydalari bilan bog'laydi.Ushbu gipotezalarning har biri ma'lum bir qo'llab-quvvatlanadi.
HLA kompleksining immunobiologiyadagi rolining muhim dalili ba'zi patologik jarayonlarning HLA antigenlari bilan ijobiy bog'lanishini aniqlash edi. Ushbu assotsiatsiyalarni o'rganish sichqonlarda H-2 kompleksi bilan bog'liq bo'lgan immun javob genlarini kashf qilish bilan rag'batlantirildi. Jadvalda. 63-3 eng muhim HLA va kasalliklar assotsiatsiyasini umumlashtiradi.
HLA-B27 ning paydo bo'lish chastotasi ba'zi revmatik kasalliklarda, ayniqsa ankilozan spondilitda, aniq oilaviy xususiyatga ega bo'lgan kasallikda ortishi aniqlangan. B27 antijeni G'arbiy Evropadagi odamlarning atigi 7 foizida mavjud, ammo u ankilozan spondilit bilan og'rigan bemorlarning 80-90 foizida topiladi. Nisbatan bu antigen ankilozan spondilit rivojlanishiga moyillik uchun javobgar ekanligini anglatadi, bu uning tashuvchilarida umumiy populyatsiyaga qaraganda 87 baravar yuqori. Xuddi shunday, o'tkir oldingi uveit, Reiter sindromi va kamida uchta bakterial infektsiyada (yersinioz, salmonellyoz va gonoreya) reaktiv artritda B27 antijeni bilan yuqori darajadagi bog'liqlik ko'rsatilgan. Voyaga etmagan revmatoid artritning keng tarqalgan shakli ham B27 bilan bog'liq bo'lsa-da, engil artikulyar sindrom va iritisli kasallikning turi B27 bilan bog'liq. Markaziy turdagi psoriatik artritda B27 ko'proq uchraydi, Bw38 esa markaziy va periferik tiplar bilan bog'liq. Psoriaz Cw6 bilan bog'liq. Degenerativ artrit yoki gut bilan og'rigan bemorlarda antijenlarning chastotasida hech qanday o'zgarish kuzatilmaydi.
Kasalliklar bilan boshqa ko'plab assotsiatsiyalar HLA-D antigenlariga xosdir.Masalan, bolalar va kattalardagi glyutenga sezgir enteropatiya DR3 antijeni bilan bog'liq (21 ga nisbatan) Ushbu antijeni bo'lgan bemorlarning haqiqiy foizi nisbatan 63 dan 96% gacha o'zgarib turadi. nazoratda 22-27% gacha. Xuddi shu antijen ko'proq faol surunkali gepatit va dermatit herpetiformis bilan og'rigan bemorlarda topiladi, ular ham kleykovinaga sezgir enteropatiyadan aziyat chekadi. Voyaga etmagan insulinga bog'liq diabetes mellitus (I turdagi) DR3 va DR4 bilan bog'liq va DR2 bilan salbiy bog'liq. I turdagi diabet bilan og'rigan bemorlarning 17-25 foizida noyob allel Bf (M) topilgan. Balog'at yoshida boshlangan diabet (II turdagi) HLA bilan bog'liq emas. AQShda gipertiroidizm B8 va Dw3 bilan bog'liq bo'lsa, Yaponiya aholisida esa Bw35 bilan bog'liq. Turli irqlarning sog'lom va kasal vakillarining kengroq so'rovi universal HLA markerlari masalasini aniqlashtirishga yordam beradi. Masalan, sog'lom yapon odamlarida kam uchraydigan B27 antijeni ankilozan spondilit bilan og'rigan bemorlarda keng tarqalgan. Xuddi shunday, DR4 barcha irqlarda aphid I-toifa diabet uchun markerdir. Ba'zida HLA belgisi sindrom ichidagi alomatlarning faqat bir qismi bilan aniq bog'liq. Masalan, miyasteniya gravis timomasi bo'lmagan bemorlarda B8 va DR3 antijenlari bilan sezilarli darajada kuchliroq bog'liq va kasallikning tez progressiv kursi bo'lgan odamlarda ko'p skleroz DR2 antijeni bilan bog'liq. Glomerulyar bazal membranalarning otoimmün shikastlanishi bilan bog'liq bo'lgan Gudpasture sindromi, glomerulyar antijenlarga antikorlarning shakllanishi bilan otoimmün jarayonlarni aks ettiruvchi idiopatik membranoz glomerulonefrit, shuningdek, oltindan kelib chiqqan membranoz nefrit asosan HLA-DR bilan bog'liq.
63-3-jadval. HLA antijeni bilan bog'liq kasalliklar
| Kasalliklar | Ga bog'liq | |||
| Revmatoid | ||||
| Ankilozan spondilit | ||||
| Reiter sindromi | ||||
| O'tkir oldingi uveit | ||||
| Reaktiv artrit (Yersinia, Salmonella, Gonococcus) | ||||
| Psoriatik artrit (markaziy) | ||||
| Psoriatik artrit (periferik) | ||||
| Voyaga etmaganlar romatoid artriti | ||||
| Yengil artikulyar sindromli balog'atga etmagan artrit | ||||
| Romatoid artrit | ||||
| Sjögren sindromi | ||||
| Tizimli qizil yuguruk | ||||
| Tizimli qizil yuguruk (natijasida | ||||
| apressin qabul qilish) | ||||
| Gastrointestinal | ||||
| Glutenga sezgir enteropatiya | ||||
| Surunkali faol gepatit | ||||
| Yarali kolit | ||||
| Gematologik | ||||
| Idiopatik gemokromatoz | ||||
| zararli anemiya | ||||
| Herpetiformis dermatiti | ||||
| Psoriasis vulgaris | ||||
| Psoriasis vulgaris (Yaponiya aholisida) | ||||
| Pemfigus vulgaris (Yevropa populyatsiyasida) | ||||
| Behchet kasalligi | ||||
| Endokrin | ||||
| I turdagi diabet | ||||
| Gipertiroidizm | ||||
| Ginertiroidizm (Yaponiya aholisida) | ||||
| Kasalliklar | Eng yaqin antijenler | Ga bog'liq |
||
| Adrenal etishmovchilik | ||||
| Subakut tiroidit (de Quervain) | ||||
| Hashimoto tiroiditi | ||||
| H evrologik | ||||
| miyasteniya gravis | ||||
| Ko'p skleroz | ||||
| Manik depressiv buzilish | ||||
| Shizofreniya | ||||
| Buyrak | ||||
| Idiopatik membranali glomerulo- | ||||
| Gudpasture kasalligi (GMBga qarshi) | ||||
| Minimal o'zgarish kasalligi (steroid | ||||
| Buyrakning polikistik kasalligi | ||||
| IgA nefropatiyasi | ||||
| Oltin sabab bo'lgan nefropatiya | ||||
| yuqumli | ||||
| Tuberkuloid moxov (Osiyo eshaklarida | ||||
| to'liq falaj | ||||
| Virusli vaktsinalarga yomon javob | ||||
| immunitet tanqisligi | ||||
| IgA etishmovchiligi (donorlar) | ||||
Balanssiz ushlash. HLA allellarining tarqalishi irqiy va etnik populyatsiyalarda har xil bo'lsa-da, HLA antigenlari populyatsiya genetikasining eng xarakterli xususiyati ba'zi A va B, B va C, B, D antijenlari va komplement lokuslari uchun bog'lanish muvozanatining mavjudligidir. Bog'lanishning nomutanosibligi bir-biriga yaqin bog'langan lokuslar antijenlari tasodifiy assotsiatsiya taxminidan kutilganidan ko'ra tez-tez birga topilishini anglatadi. Bog'lanish muvozanatining klassik misoli G'arbiy Evropadan kelib chiqqan odamlarda AHLA-A1 lokus antijeni HLA-B8 B lokusu antijeni bilan bog'lanishidir. Ularning genlarining chastotalari asosida hisoblangan A1 va B8 ning bir vaqtning o'zida mavjudligi 0,17 chastota bilan kuzatilishi kerak. 0,11, ya'ni taxminan 0,02. Holbuki, ularning birgalikda yashashi kuzatilgan chastotasi 0,08, ya'ni kutilganidan 4 baravar yuqori va bu qiymatlar orasidagi farq 0,06 ni tashkil qiladi. Oxirgi qiymat delta (D) bilan belgilanadi va muvozanatsizlik o'lchovi bo'lib xizmat qiladi. A3 va B7, A2 va B12, A29 va B12, A11 va Bw35, A11 va Bw35 AT 8) boshqa A va B-lokus haplotiplarining bog'lanish muvozanati ham aniqlandi; shuningdek, B va C lokuslarining antijenleri uchun. Serologik jihatdan aniqlanishi mumkin bo'lgan HLA antigenlari oila ichidagi butun haplotip genlari uchun marker va populyatsiyadagi o'ziga xos genlar uchun marker bo'lib xizmat qiladi, lekin faqat bog'lanish muvozanati mavjud bo'lganda.
Bog'lanishning nomutanosibligi muhim ahamiyatga ega, chunki bunday gen assotsiatsiyasi ma'lum funktsiyalarni yaratishi mumkin. Evolyutsiya davridagi selektsiya bosimi genotiplarda ma'lum gen birikmalarini saqlashda asosiy omil bo'lishi mumkin. Misol uchun, A1 va B8, shuningdek, D va boshqa mintaqalarning ba'zi determinantlari vabo yoki chechak kabi kasalliklar epidemiyasi oldida selektiv ustunlikni ta'minlaydigan nazariya mavjud. Biroq, bunday epidemiyalardan omon qolgan odamlarning avlodlari boshqa kasalliklarga moyil bo'lib qolishi ham mumkin, chunki ularning noyob gen kompleksi boshqa ekologik omillarga adekvat javob bermaydi. Ushbu gipotezaning asosiy qiyinligi tanlov bir vaqtning o'zida bir nechta genlarga ta'sir qiladi va shu bilan P ning kuzatilgan qiymatlarining paydo bo'lishini ta'minlaydi, degan taxminda yotadi, ammo MHC kompleksining turli lokuslari mahsulotlari o'rtasida murakkab o'zaro ta'sirga ehtiyoj bor. Kuzatilgan hodisalar uchun boshlang'ich bog'lanish va tanlov bir nechta bog'lanish muvozanatini kuchaytirishi mumkin. Yuqorida keltirilgan ba'zi umumiy gaplotiplarning saqlanishi bu fikrni qo'llab-quvvatlaydi.
Boshqa tomondan, tanlov gipotezasi bog'lanish muvozanatini tushuntirishi shart emas. Ba'zi antigenlari bo'lmagan populyatsiyani muvozanatda bo'lgan antigenlarning chastotasi yuqori bo'lgan boshqa populyatsiya bilan kesishganda, D bir necha avloddan keyin paydo bo'lishi mumkin. Misol uchun, Hindistondan G'arbiy Evropaga sharq-g'arbiy yo'nalishda populyatsiyalarda topilgan A1 va B8 uchun D ning o'sishini aholining migratsiyasi va assimilyatsiyasi asosida tushuntirish mumkin. Kichik guruhlarda nomutanosiblik muvofiqlik, asoschi ta'siri va genetik drift tufayli yuzaga kelishi mumkin. Nihoyat, ba'zi bog'lanishlar muvozanatining buzilishi meyoz davrida tasodifiy bo'lmagan kesishish natijasidir, chunki xromosoma segmentlari ko'proq yoki kamroq mo'rt bo'lishi mumkin. Tanlash bosimi yoki o'zaro bog'liqlik cheklovlari bo'ladimi, bog'lanish muvozanati bir necha avlodlar ichida yo'qolishi mumkin. HLA gen kompleksida juda ko'p tasodifiy bo'lmagan assotsiatsiyalar mavjud va ularning sabablarini aniqlash kasallik sezuvchanligining asosiy mexanizmlarini tushunishga yordam beradi.
Debriyaj va assotsiatsiyalar. Jadvalda. 63-2 irsiy belgilar oilada tegishli gaplotiplar bilan belgilangan bo'lsa, HLA bog'lanishiga misol bo'ladigan kasalliklar ro'yxati keltirilgan. Masalan, C2, 21-gidroksilaza etishmovchiligi, idiopatik gemokromatoz geterozigotalarda qisman etishmovchilik bilan retsessiv tarzda meros bo'lib o'tadi. Ushbu genetik kasalliklar ham HLA bilan bog'liq bo'lib, ular bilan bog'liq bo'lmagan ta'sirlangan odamlarda ma'lum HLA allellarining ko'pligi sabab bo'ladi. C2 etishmovchiligi odatda HLA-Aw 25, B 18, B55, D / DR2 haplotiplari bilan bog'liq va idiopatik gemokromatozda HLA-A3 va B 14 o'rtasidagi bog'lanish va kuchli bog'lanish namoyon bo'ladi. bu holat uning manbai bo'lib xizmat qilgan odamdagi mutatsiyalardan kelib chiqadi; bundan tashqari, genofondning muvozanat holatiga qaytishi uchun zarur bo'lgan vaqt davri etarli emas edi. Shu nuqtai nazardan, HLA genlari bog'langan genlarning oddiy belgilaridir. Boshqa tomondan, ma'lum bir buzuqlikni namoyon qilish uchun o'ziga xos HLA allellari bilan o'zaro ta'sir qilish talab qilinishi mumkin. Oxirgi gipoteza faqat ba'zi HLA genlari bilan bog'lanish sharti bilan yuzaga keladigan nuqsonli genlar ifodasi bilan mutatsiyalarning yuqori tezligini tan olishni talab qiladi.
Paget kasalligi va o'murtqa ataksiya HLA bilan bog'liq, autosomal dominant irsiy kasalliklar; ular bir vaqtning o'zida bir nechta oila a'zolarida uchraydi. Xodgkin kasalligi HLA bilan bog'liq retsessiv irsiy nuqsonning namoyonidir. Ushbu kasalliklarda HLA assotsiatsiyasi topilmadi, bu turli HLA allellari bilan bog'liq mutatsiyalar bilan ushbu kasalliklarning kelib chiqishining dastlabki ko'pligini ko'rsatadi.
Belgilarning dominantligi va resessivligini farqlash oson bo'lganda, ya'ni ekspressivlik yuqori bo'lganda va jarayon bitta genlardagi nuqson bilan aniqlanganda, HLA bilan bog'lanish oson aniqlanadi. Ko'pgina assotsiatsiyalarda HLA markerlari bir nechta genlar ta'sirida immunitet reaktsiyasini amalga oshirish va modulyatsiya qilish bilan bog'liq omillarni aks ettiradi. Poligenik immunitet kasalligiga misol sifatida atonik allergiyani keltirish mumkin, bunda HLA bilan bog'lanish faqat genetik jihatdan nazorat qilinadigan (HLA tufayli emas) IgE ishlab chiqarish darajasi past bo'lgan odamlarda aniq bo'lishi mumkin. Ushbu turdagi yana bir misol HLA-DR3 bilan bog'liq IgA etishmovchiligi (63-3-jadval).
HLA tizimining klinik ahamiyati. Tashxis uchun HLA tiplashning klinik ahamiyati ankilozan spondilit tashxisida B27 ni aniqlash bilan chegaralanadi; ammo, bu holda, 10% noto'g'ri ijobiy va noto'g'ri salbiy natijalar mavjud. HLA ni o'rganish, shuningdek, idiopatik gemokromatoz, steroid gidroksilaza etishmovchiligi bilan bog'liq tug'ma buyrak usti giperplaziyasi bo'lgan oilalarda kasalliklarni erta aniqlash uchun genetik maslahat amaliyotida, ayniqsa amniyosentez orqali olingan hujayralarda HLA tiplash amalga oshirilsa, muhimdir. HLA tizimidagi polimorfizmning yuqori darajasi uni turli hujayra preparatlarini, ayniqsa sud tibbiyotida sinash uchun qimmatli vositaga aylantiradi. HLA assotsiatsiyasi ko'rsatilgan I turdagi qandli diabet va boshqalar kabi ba'zi kasalliklar ushbu kasalliklarning patogenezida HLA tizimining tarkibiy qismlarining rolini qo'shimcha o'rganishni talab qiladi.
1967 yilda C. Barnard tomonidan amalga oshirilgan birinchi yurak transplantatsiyasi va yuzlab keyingi transplantatsiyalar paytida jarrohlar transplantatsiyani rad etish muammosiga duch kelishdi. Ma'lum bo'lishicha, asosiy qiyinchilik hozirda yaxshi rivojlangan operatsiya texnikasida emas, balki immunologik mexanizmlar tufayli to'qimalarning mos kelmasligidadir. Shunday qilib, odamlarda tasodifiy donordan olingan transplantatsiya qiluvchilarning omon qolishi 10,5 kunni tashkil qiladi, shu bilan birga transplantlar bir xil egizaklar o'rtasida almashtiriladi. (izogreftlar), ildiz otish. Bu hujayralar yuzasida antijenlarning mavjudligi bilan bog'liq, deyiladi transplantatsiya antijenlari yoki gistologik moslik antijenlari. Transplantatsiya antijenlarining aksariyati leykotsitlarda joylashgan, ammo ular boshqa barcha yadroli hujayralarda (teri hujayralari, o'pka, jigar, buyraklar, ichaklar, yurak va boshqalar) ham mavjud. Ushbu antijenlarni kodlaydigan genlar deyiladi to'qimalarning muvofiqligi genlari. Leykotsitlarning transplantatsiya antijenlarini boshqaradigan genlar tizimiga asosiy gistologik moslashuv kompleksi (MHC) deyiladi. Gistokompozitsiya genlari kodominantdir.
Transplantatsiya samaradorligi nafaqat leykotsitlar va eritrotsitlar antijenlariga, balki kichik histomoslashuv tizimi. Monozigot egizaklar orasidagi transplantatsiya ildiz otadi. Biroq, aka-uka va opa-singillarda, agar MHC haplotiplari mos kelsa, lekin kichik histomoslashuv tizimlari mos kelmasa, teri transplantatsiyasi rad etiladi.
Immunoglobulinlar va T-hujayra retseptorlaridan so'ng, asosiy gistologik moslashuv kompleksi oqsillari barcha oqsillar orasida eng xilma-xildir. MHC oqsillarining ikkita klassi mavjud. I sinf oqsillari deyarli barcha hujayralar yuzasida joylashgan. Protein molekulasi ikkita polipeptid zanjiridan iborat: katta va kichik. Sincaplar
MHC II klassi ayrim hujayralar yuzasida (B- "limfotsitlar, makrofaglar, maxsus epiteliy., Hujayralar) mavjud bo'lib, ularning molekulasi taxminan teng polipeptid- * zanjirlardan iborat. MHC oqsillari immunoglobulinlar bilan ba'zi bir o'xshashliklarga ega. Asosiy roli MHC oqsillari begona to'qimalarni rad etishda emas, balki T hujayralarining antigenga reaktsiyasi yo'nalishida bo'ladi.Sitotoksik T hujayralari, agar u bir hujayra yuzasida MHC I sinf oqsillari bilan birga joylashgan bo'lsa, antigenni taniy oladi.Yordamchi. T xujayralari antigenni MHC II sinf oqsillari bilan birgalikda taniydi.Bunday qo'sh stimulyatsiya MHC-o cheklash deb ataladi.Sichqoncha H-2 ning to'qimalarga mos kelishining asosiy tizimini birinchi marta 1936 yilda P.Gorer kashf etgan.Bundan tashqari H-2 ga barcha xromosomalarda joylashgan ko'plab to'qimalarga moslik lokuslari topildi.
1980 yilda D. Snell, J. Dosset va B. Benatzeraff "odamning gistologik moslashuv gen tizimini zamonaviy tushunishga olib keladigan tadqiqotlarning turli jihatlari" uchun Nobel mukofotiga sazovor bo'lishdi. D. Snell to'qimalarning muvofiqligining asosiy genetik qonunlarini shakllantirdi va sichqonlarda H-2 lokusuning nozik tuzilishi haqida ma'lumot oldi.
H-2 tizimi juda yaxshi tushunilgan va shuning uchun boshqa hayvonlar turlarida MHCni o'rganish uchun yaxshi model bo'lib xizmat qiladi. H-2 kompleksi 17-xromosomada joylashgan 0,35 sm uzunlikdagi bir nechta chambarchas bog'langan lokuslarni o'z ichiga oladi. H-2 kompleksi beshta hududga bo'linadi: K, I, S, G, D (56-rasm).
