Devlet Yüksek Mesleki Eğitim Kurumu Tver Rusya Sağlık Bakanlığı Devlet Tıp Akademisi Allergoloji ile Klinik İmmünoloji Bölümü

ANA HİSTOS UYUMLULUK KOMPLEKSİ

Genel immünolojiye ilişkin eğitimsel ve metodolojik el kitabı. Twer 2008.

Ürünler

Tıp ve pediatri fakültelerinin 5. sınıf öğrencilerinin yanı sıra immünoloji konularıyla ilgilenen klinik asistanları ve doktorlar için genel immünoloji alanında uygulamalı derslere yönelik eğitimsel ve metodolojik geliştirme.

Doçent Yu.I. Budchanov tarafından derlenmiştir.

Bölüm Başkanı, Profesör A.A. Mikhailenko Metodolojik öneri, TSMA p'nin döngüsel metodolojik komisyonu tarafından onaylandı.

© Budchanov Yu.I. 2008

Motivasyon İmmünogenetik, immünolojinin yeni ve önemli bir dalıdır. Doku uyumluluk sistemi hakkında bilgi sahibi olmak

sadece transplantolojide değil, aynı zamanda bağışıklık tepkisinin düzenlenmesini ve bağışıklık tepkisi sırasında hücrelerin etkileşimini anlamak için de gereklidir. HLA antijenlerinin belirlenmesi adli tıpta, popülasyon genetiği çalışmalarında ve hastalığa yatkın genlerin araştırılmasında kullanılmaktadır.

1. Öğrenci şunları bilmelidir: A. İnsan HLA sisteminin yapısı.

B. Sınıf I ve II'nin HLA antijenleri ve bunların hücreler arası etkileşimlerdeki rolü. B. Genotip, fenotip, haplotip kavramları.

D. Tıpta HLA tiplemesinin önemi.

D. HLA antijenleri ile bir takım insan hastalıkları arasındaki ilişki. 2. Öğrenci şunları yapabilmelidir:

İmmünogenetik konusunda edinilen bilgileri klinik uygulamada uygular.

Dersin konusuyla ilgili kendi kendine çalışma soruları:

1. Doku uyumluluk genleri ve antijenleri kavramı. İnsan HLA sistemi. Adlandırma, gen organizasyonu (sınıf I, II, III genleri).

2. Sınıf I ve III antijenleri, hücreler arası etkileşimlerdeki, antijen sunumundaki rolleriÇift tanıma fenomeninde T lenfositleri.

3. HLA fenotipi, genotipi, haplotipi kavramı. Mirasın özellikleri.

4. HLA sisteminin araştırma ve tiplendirilmesi yöntemleri: serolojik, hücre aracılı, gen (polimeraz zincir reaksiyonu, DNA probları).

5. HLA antijen tiplemesinin pratik yönleri. Popülasyonlarda HLA, biyolojik önemi.

6. HLA ve insan hastalıkları, birleşme mekanizmaları.

KİŞİSEL HAZIRLIK İÇİN EDEBİYAT

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. İmmünoloji. Norm ve patoloji. Ders kitabı. – 3 üncü

ed., M., Tıp, 2010. – 752 s. – [s.241 - 263].

2. Khaitov R.M. İmmünoloji: tıp öğrencileri için bir ders kitabı. - M.: GEOTAR-Media, 2006. – 320 s. - [İle. 95 – 102].

3. Belozerov E.S. Klinik immünoloji ve allergoloji. A-Ata., 1992, s. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Klinik immünogenetik. M., 1983.

5. Metodolojik gelişme. 6. Ders.

ek literatür

Konenkov V.I. Tıbbi ve çevresel immünogenetik. Novosibirsk, 1999 Yarilin A.A. İmmünolojinin temelleri. M., 1999, s. 213-226.

Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA ve ilaç. Doygunluk. Alerji, immünoloji ve immünfarmakolojinin modern sorunları. M., 2001, s. 240-260.

CEVAPLAYABİLİR MİSİN?

(Evinize girin. Öz kontrol, tartışma için zor soruları belirlemenize olanak tanır. Derste cevapların doğruluğunu kontrol edecek, tamamlayacaksınız. Cevapları kendiniz bulmaya çalışın ve bunu yapabileceğinizi gösterin.)

1. İnsanlarda ana doku uyumluluk kompleksi hangi kromozom çiftinde lokalizedir? …………….

2. Transplantasyon hücreleri hangi organ ve dokularda bulunur? …………antijenler

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. HLA kısaltması ne anlama geliyor? ………………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. HLA sistem antijenleri hangi hücrelerde tespit edilmez? ……………………….…

…………………………………………………………………………………………. .

5. MHC hangi lokuslardan ve altlokuslardan oluşur: Sınıf I ……..……… Sınıf II ………………………………

III.sınıf…………………………………….. .

6. Hangi MHC sınıfı gen ürünleri hücre zarında ifade edilmez? ………………………….

7. HLA sınıf II'yi tespit etmek için hangi hücrelerin izole edilmesi gerekir? ………………..……………………….

8. HLA antijenlerini tespit etmek için hangi yöntemler kullanılır? ……………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Tiplendirilen hastada 6 olası antijen tanımlandı HLA-A, HLA-B, HLA-C. Bu duruma ne denir? ……………………………….

10. Ankilozan spondilitli hastalarda sıklıkla hangi doku uyumluluk antijeni bulunur?

…………………….. .

11. HLA sınıf III'e hangi genler dahildir? ………………………………..……………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. HLA sınıf I antijenleri hangi zincirlerden oluşur? ………………….

13. HLA sınıf II antijenleri hangi zincirlerden oluşur? …………………

14. Sitotoksik lenfosit (CD8), hangi HLA sınıfı ile kompleks içindeki yabancı bir peptidi tanır?

…………………………. .

15. Th (CD4+), hangi HLA sınıfıyla kompleks halinde bir dendritik hücre veya makrofaj tarafından sunulan yabancı bir antijeni tanır? …..………

İzoantijenik bileşim varsa, bir çocukta eritrosit antijenlerinin olası kombinasyonları nelerdir?

Kırmızı kan hücreleri
Baba: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		ve anneler: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Doğru cevabı seç.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Başka bir doğru cevap yazın___, ___, ___, ___, ___, ___.			Daha fazlasını yapabilir misin?
Kaç tane? …………. .

Referans ve teorik materyaller

Ana doku uyumluluk kompleksi - MHC (Majör Doku Uyumluluk Kompleksi), organ nakilleri sırasında dokuların doku uyumluluğunu belirleyen ve transplant reddine neden olan reaksiyonları tetikleyen antijenlerin sentezini kontrol eden bir gen sistemidir. Hücre sitomembranının reaksiyonları tetikleyen yüzey yapıları

reddedilmeler denir doku uyumluluk antijenleri ve bunları kodlayan genlere doku uyumluluk genleri - H genleri (Doku uyumluluk) adı verildi. Doku uyumluluk antijenlerinin keşfi, transplantasyon immünolojisinin gelişimine temel oluşturdu.

Daha sonra, ana doku uyumluluk kompleksinin

Bağışıklık sisteminin işleyişini belirleyen ana genetik sistem,

öncelikle T-bağışıklık sistemi. GKGS bağışıklık tepkisini düzenler ve yeteneği kodlar b “kendini” ve “yabancıyı” tanıma, yabancı hücreleri reddetme, çok sayıda hücre sentezleme yeteneği

HLA sisteminin klasik antijenleri, yağ dokusunda ve kırmızı kan hücrelerinde, ayrıca nöronlarda ve trofoblast hücrelerinde hiç tespit edilmez.

		HLA SİSTEMİNİN GENLERİNİN YERLEŞİM ŞEMASI
		KROMOZOM 6 ÜZERİNDE
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

İnsanlarda ana doku uyumluluk sistemine HLA sistemi (İnsan Lökosit Antijenleri) adı verilir. Bu, doku uyumluluk antijenlerinin sentezini kontrol eden bir gen sistemidir. 6. kromozomun kısa kolunda yer alan üç bölgeden oluşur. Bu bölgelere sınıf 1, sınıf 2, sınıf 3 (sınıf I, sınıf II, sınıf III) denir.Bölge genleri veya lokusları içerir. Her HLA geninin adı, lokusun harf tanımını (A, B, C) ve bir seri numarasını içerir; örneğin: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2, vb. Gen tarafından kodlanan antijenler de aynı isme sahiptir.. Lokus D'de 3 alt lokus tanımlandı (DP, DQ, DR). (Yukarıdaki şemaya bakın). WHO onaylı listede 138 HLA antijeni bulunmaktadır. (Ancak DNA tiplemesinin kullanılması, yani genlerin kendilerinin çalışılabilmesi, son yıllarda kelimenin tam anlamıyla 2000'den fazla alelin tanımlanmasına yol açmıştır).

Sınıf I, HLA - A, -B ve -C lokuslarını içerir. İnsan ana doku uyumluluk kompleksinin bu üç lokusu, serolojik yöntemlerle belirlenebilen transplantasyon antijenlerinin sentezini kontrol eder (CD - Serolojik Olarak Belirlendi). HLA sınıf I antijenlerinin molekülleri 2 alt birimden oluşur: α- ve β-zincirleri (şekle bakın). Ağır veya a zinciri, 3 hücre dışı parçadan oluşur - alanlar α1, a2 ve a3 (hücre dışı alanlar), hücre zarına ait küçük bir bölge (zar ötesi bölge) ve bir hücre içi parça (sitoplazmik bölge). Hafif zincir, a-zinciri ile kovalent olmayan bir şekilde bağlantılı olan ve hücre zarı ile ilişkili olmayan β2-mikroglobulindir.

α1 ve α2 alanları, içine 8-10 amino asit uzunluğunda bir peptidin (antijen bölgesi) yerleştirilebildiği bir girinti oluşturur. Bu depresyonun adı peptid bağlayıcı yarık(İngilizce yarıktan).

(Son zamanlarda keşfedilen yeni HLA sınıf I antijenleri arasında MIC ve HLA-G antijenleri yer almaktadır. Bunlar hakkında şu anda çok az şey bilinmektedir. Klasik olmayan olarak adlandırılan HLA-G'nin yalnızca tanımlandığını belirtmek gerekir.

Trofoblast hücrelerinin yüzeyinde bulunur ve fetal antijenlere karşı annenin immünolojik toleransını sağlar.)

HLA sisteminin sınıf 2 bölgesi (D bölgesi) 3 alt bölgeden oluşur: DR, DQ, DP, transplantasyon antijenlerini kodlayan. Bu antijenler, hücre aracılı yöntemlerle, yani karışık lenfosit kültürünün (MLC) reaksiyonuyla tespit edilen antijenler olarak sınıflandırılır. Son zamanlarda HLA-DM ve -DN lokuslarının yanı sıra TAP ve LMP genleri (hücrelerde eksprese edilmeyen) izole edilmiştir. Klasik olanlar DP, DQ, DR'dir.

Sunulan peptid kırmızı renkle gösterilmiştir.

Son zamanlarda DR ve DQ antijenlerini tanımlamak için kullanılabilecek antikorlar elde edilmiştir. Bu nedenle sınıf 2 antijenleri şu anda sadece hücre aracılı yöntemlerle değil, aynı zamanda sınıf 1 HLA antijenleri gibi serolojik olarak da belirlenmektedir.

HLA sınıf 2 molekülleri, iki farklı a ve β zincirinden oluşan heterodimerik glikoproteinlerdir (şekle bakınız). Her zincir, N-terminal ucunda α2 ve β2 (hücre zarına daha yakın) olmak üzere 2 hücre dışı alan α1 ve β1 içerir. Ayrıca transmembran ve sitoplazmik bölgeler de vardır. α1 ve β1 alanları, uzunluğu 30 amino asit kalıntısına kadar olan peptitleri bağlayabilen bir boşluk oluşturur.

MHC-II proteinleri tüm hücrelerde eksprese edilmez. HLA sınıf II molekülleri dendritik hücrelerde, makrofajlarda ve B lenfositlerinde büyük miktarlarda bulunur; kullanarak, bağışıklık tepkisi sırasında yardımcı T lenfositleriyle etkileşime giren hücreler üzerinde

HLA sınıf II molekülleri

T lenfositleri

önemli miktar

sınıf 2 antijenleri, ancak mitojenler tarafından uyarıldığında IL-2

sınıf 2 HLA moleküllerini ifade etmeye başlar.

Gerekli

İşaret,

her 3 tip interferon

önemli ölçüde geliştirmek

ifade

HLA molekülleri 1.

çeşitli hücrelerin hücre zarında. Bu yüzden

γ-interferon

Sınıf 1 moleküllerinin T ve B lenfositlerinin yanı sıra malign tümörlerin (nöroblastomalar ve melanomlar) hücrelerinde ekspresyonunu önemli ölçüde artırır.

Bazen sınıf 1 veya 2 HLA moleküllerinin ekspresyonunun konjenital bir bozukluğu tespit edilir ve bu da " çıplak lenfosit sendromu V". Bu tür bozuklukları olan hastalar bağışıklık yetersizliğinden muzdariptir ve sıklıkla çocukluk çağında ölürler.

Sınıf III bölgesi, ürünleri doğrudan bağışıklık tepkisine katılan genleri içerir. Kompleman bileşenleri C2 ve C4, Bf (properdin faktörü) ve tümör nekroz faktörü-TNF (TNF) genleri için yapısal genleri içerir. Buna 21 hidroksilazın sentezini kodlayan genler de dahildir. Böylece sınıf 3 HLA gen ürünleri hücre zarında eksprese edilmez, ancak serbest halde bulunur.

İnsan dokularının HLA antijenik bileşimi lokusların her biriyle ilişkili alelik genler tarafından belirlenir; Bir kromozom üzerindeki her lokus için yalnızca bir gen bulunabilir.

Temel genetik kanunlara göre her birey taşıyıcıdır her lokus için en fazla iki alel vi subloci (eşleştirilmiş otozomal kromozomların her birinde bir tane). Bir haplotip (bir kromozom üzerindeki bir dizi alel), HLA altlokuslarının her birinden bir alel içerir. Ayrıca, eğer bir kişi HLA kompleksinin tüm alelleri için heterozigotsa, tipleme sırasında (A, B, C, DR, DQ, DP - subloci) on ikiden fazla HLA antijeni tespit edilmez. Bir birey bazı antijenler açısından homozigot ise daha az sayıda antijen tespit edilir ancak bu sayı 6'dan az olamaz.

Yazılan kişi mümkün olan maksimum sayıda HLA antijenine sahipse buna "tam antijen evi" adı verilir.

HLA genlerinin kalıtımı, yavruların bulunduğu ortak baskın tipe göre gerçekleşir.

Lenfositler HLA antijenleri açısından en zengin olanlardır. Bu nedenle bu antijenlerin tespiti spesifik olarak lenfositler üzerinde gerçekleştirilir. ( Lenfositleri periferik kandan nasıl izole edeceğinizi unutmayın).

HLA-A, -B, -C antijenlerinin molekülleri, yaklaşık 7 bin moleküle eşit olan lenfositlerin yüzey proteinlerinin yaklaşık% 1'ini oluşturur.

İmmünolojideki en önemli ilerlemelerden biri, memeli ve insan MHC'sinin bağışıklık tepkisinin düzenlenmesinde oynadığı merkezi rolün keşfi olmuştur. Sıkı kontrollü deneylerde, aynı antijenin farklı genotiplere sahip organizmalarda farklı yükseklikte bir bağışıklık tepkisine neden olduğu, tersine aynı organizmanın farklı antijenlere karşı farklı derecelerde reaktif olabileceği gösterilmiştir. Bu kadar spesifik bir bağışıklık tepkisini kontrol eden genlere Ir genleri (Bağışıklık tepkisi genleri) adı verilir. İnsan HLA sisteminin sınıf 2 bölgesinde lokalizedirler. Ir-gen kontrolü -T lenfosit sistemi aracılığıyla gerçekleştirilir.

Merkezi			hücresel		etkileşim			bağışıklık		sen ortaya çıkıyorsun
etkileşim			HLA molekülleri			ifade edildi					yüzeyler
antijen sunan hücreler			temsil eden			tanınma için		yabancı			antijenik
peptit ve antijen tanıma reseptörü - TCR (T hücresi reseptörü)							T lenfositin yüzeyinde
yardımcı Şu tarihte:		eşzamanlı			tanıma		yabancı				oluyor

kişinin kendi HLA antijenlerini tanıması.

Yardımcı T lenfosit (CD4+), yabancı bir antijeni yalnızca MHC sınıf 2 antijen sunan hücrelerin yüzey molekülleri ile kompleks halinde tanır.

Sitotoksik lenfositler (T efektörleri, CD8+) antijeni tanımak

örneğin viral nitelikte olup, hedef hücrenin HLA sınıf I molekülü ile kompleks halindedir. Ekzojen antijenler HLA sınıf II molekülleri tarafından sunulur.

endojen - sınıf I moleküller.

(Dolayısıyla yabancı tanıma süreci kişinin kendi HLA antijenleriyle sınırlıdır. Bu, “çifte tanıma” veya “değişmiş benliğin tanınması” kavramıdır.)

HLA sisteminin önemli bir rolü de kompleman aktivasyonunun hem klasik (C2 ve C4) hem de alternatif (Bf) yollarında yer alan kompleman faktörlerinin sentezini kontrol etmesidir. Bu tamamlayıcı bileşenlerin genetik olarak belirlenmiş eksikliği, bulaşıcı ve otoimmün hastalıklara yatkınlığa neden olabilir.

HLA tiplemesinin pratik önemi. Yüksek polimorfizm, HLA sistemini popülasyon genetiği çalışmalarında ve hastalıklara genetik yatkınlığın araştırılmasında mükemmel bir belirteç haline getirir, ancak aynı zamanda organ ve doku nakli için donör-alıcı çiftlerinin seçiminde sorunlar yaratır.

Dünyanın birçok ülkesinde yapılan popülasyon çalışmaları, farklı popülasyonlarda HLA antijenlerinin dağılımındaki karakteristik farklılıkları ortaya çıkarmıştır. HLA dağılımının özellikleri

Antijenler, farklı popülasyonların yapısını, kökenini ve evrimini incelemek için genetik araştırmalarda kullanılır. Örneğin, Güney Kafkasyalılar olarak sınıflandırılan Gürcü popülasyonunun HLA genetik profili açısından Yunan, Bulgar ve İspanyol popülasyonlarıyla benzer özelliklere sahip olması, bunların ortak kökene işaret ettiğini göstermektedir.

HLA antijenlerinin tiplendirilmesi, adli tıp uygulamalarında babalık ve ilişkiyi dışlamak veya kurmak için yaygın olarak kullanılmaktadır.

Bazı hastalıkların genotipte belirli bir HLA antijeninin varlığı ile bağlantısına dikkat edin. Bunun nedeni HLA'nın genetik temeli incelemek için yaygın olarak kullanılmasıdır. hastalıklara yatkınlık. Daha önce, örneğin multipl skleroz hastalığının kalıtsal bir temele sahip olduğu varsayılmadıysa, şimdi, HLA sistemi ile bağlantının incelenmesi sayesinde, kalıtsal yatkınlık gerçeği kesin olarak kanıtlanmıştır. Kullanma

	HLA sistemi ayrıca bazı hastalıkların kalıtım şeklini de belirler.
Örneğin,	ankilozan		spondilit		otozomal dominant			miras,
hemokromatoz ve konjenital adrenal hiperplazi otozomal resesiftir. Çok teşekkürler
	dernekler	ankilozan		spondilit		HLA-B27 antijeni, HLA tiplemesi

Bu hastalığın erken ve belirsiz vakalarının tanısında kullanılır. İnsüline bağımlı diyabetin genetik belirteçleri tanımlanmıştır.

PRATİK İŞ

“Donörlerde” HLA antijenlerinin belirlenmesi

Doku antijenlerinin tiplendirilmesi, 50 veya daha fazla anti-lökosit serumundan (fetal lökositlerle %10 ila %80 pozitif reaksiyon veren multipar kadınların serumu veya aşılanmış gönüllülerin serumu) oluşan bir serum seti kullanılarak gerçekleştirilir.

insan	lökosit içeren				belirli SD antijenleri.				Serumlar
çok doğurgan kadınlar, doğum sırasında kocanın HLA antijenleriyle doğal bağışıklık kazanmanın bir sonucu olarak
Hamilelik, bazı durumlarda oldukça yüksek titrede HLA'ya karşı antikorlar içerir.)
Serolojik olarak		antijenler			doku uyumu				belirlemek
lenfositotoksik		testi (İngilizce)		lenfositotoksisite testi).						isminde
mikro lenfositotoksik				kullanmak			sahneleme			mikro hacim
içindekiler.

Prensibi, incelenen kişinin lenfositlerinin yüzeyindeki HLA moleküllerinin spesifik anti-HLA antikorları ve kompleman ile etkileşime girerek hücre ölümüne yol açmasına dayanmaktadır. Hücre ölümü, hayati boyalarla boyamanın ardından geleneksel ışık mikroskobu ile belirlenir.

Lenfosit süspansiyonları antiserum ile spesifik bir antijene (HLA-B8, HLA-B27, vb.) karıştırılır, 25°C'de 1 saat inkübe edilir, kompleman eklenir ve tekrar 37°C'de 2 saat süreyle inkübe edilir ve ardından tripan mavisi veya eozin eklenir. Lenfositlerde serumun içerdiği antikorlara karşılık gelen bir antijen varsa, kompleman varlığındaki antikorlar lökositlerin zarına zarar verir, boya onların sitoplazmasına nüfuz eder ve mavi veya kırmızıya boyanır (eozin kullanılmışsa) .

HLA tiplemesi sırasında hangi hücreler boyanacak?

Tipleme sonuçlarına göre donör ve alıcının uyum derecesi ve aralarında organ veya doku nakli olasılığı belirlenir. Donör ve alıcının ABO ve Rh eritrosit antijenleri ve HLA sisteminin lökosit antijenleri açısından uyumlu olması gerekir. Ancak pratikte tamamen uyumlu donör ve alıcıyı seçmek zordur. Seçim, en uygun bağışın seçilmesine bağlıdır. Transplantasyon şu şekilde mümkündür:

HLA antijenlerinden biri için uyumsuzluk, ancak ciddi immünsüpresyonun arka planına karşı. Donör ve alıcı arasındaki doku uyumluluk antijenlerinin optimal oranının seçilmesi greftin ömrünü önemli ölçüde uzatır.

Ders sırasında lökosit tiplendirmesine yönelik HLA plakaları gösterilecektir. Periferik kan hücrelerinden saf bir lenfosit süspansiyonunun nasıl elde edileceğini unutmayın. Reaksiyon işlemi sırasında kuyucukların içeriğinin kurumasını nasıl önleyeceğinizi mi düşünüyorsunuz? HLA tiplemesi için serumlar nasıl elde edilir?

Şu anda, kompleman sabitleyici monoklonal antikorlar (MAb'ler) tipleme için kullanılabilir. Hem mikrolenfositotoksisite testinde hem de immünfloresan reaksiyonunda kullanılırlar. Reaksiyon hem lüminesans mikroskobu hem de akış sitometresi kullanılarak dikkate alınabilir.

		modern yöntem		HLA genlerinin DNA tiplemesinin belirlenmesi. O
Polimeraz zincir reaksiyonunun (PCR) ve moleküler hibridizasyonun çeşitli varyantlarına dayanmaktadır.
	bu yöntemler		dır-dir	gerekli birikimi		önemli analiz
miktarları			polimerizasyonu ve tamamlayıcı probların kullanımı
DNA bölümlerini analiz etti. Üstelik DNA tiplemesinin avantajlarından biri de
Canlı lenfositlerin varlığı gereklidir ve herhangi bir hücrenin DNA'sı kullanılır. Ancak
DNA yıllarca ve onlarca yıl saklanabilir. Reaksiyon için gerekli						masraflı

oligonükleotid probları, primerler.

Moleküler genetik yöntemin (DNA tiplemesi) kullanılması, HLA-A, B, C, DR, DQ, DP sisteminin önceden bilinen genetik lokuslarının polimorfizminin anlaşılmasını önemli ölçüde genişletmeyi mümkün kılmıştır. Ayrıca TAP, DM, LMP ve diğerleri başta olmak üzere yeni genler keşfedildi. HLA sınıf I genleri (E, F, G, H) keşfedildi, ancak bunların ürünlerinin işlevi hâlâ belirsiz. Aralık 1998 itibarıyla HLA kompleks genlerine ait tanımlanan alel sayısı 942'dir. 31 Aralık 2000 itibarıyla ise moleküler genetik DNA tiplemesi ile 1349 alel tanımlanmış olup tespitleri artmaya devam etmektedir.

YENİ HLA İSİMLENDİRMESİ. Daha önce belirtildiği gibi, sınıf 1 HLA molekülleri α- ve β-zincirlerinden oluşur. Dahası sadece polimorfikα-ce.nKodlayan genlerin alelik varyantları, yeni isimlendirmede dört karakterli bir isim aldı (örneğin, daha önce kullanılan HLA-A2 ismi yerine HLA-A0201 ve moleküler biyoloji yöntemleri bunun 12 (!) yeni alt tipini tanımladı A0201, A0202, A0203, ... ila A0212 adını alan antijen (yeni alelik varyantlar). HLA-B27'nin 9 alelik özgüllük varyantı vardır ve bunlardan yalnızca bazıları ankilozan spondilit ile ilişkilidir (bu, doğal olarak prognostik değerlerini artırır).

Allojeneik böbrek transplantasyonunun etkinliği (moleküler genetiğe dayalı donör seçimine geçmiş transplantasyon merkezlerinde yıllık sağkalım sonuçlarına dayanmaktadır)

organ bağışı koordinasyon merkezi ve İmmünoloji Enstitüsü.

Son 2-3 yılda, allojeneik, “ilgisiz” kemik iliği nakline yönelik ulusal (öncelikle ABD'de) ve uluslararası programlar sırasında daha da etkileyici veriler elde edildi. Donör-alıcı çiftlerinin seçiminin -DNA tiplendirmesine geçişi ve 1,5 milyon kişiyi kapsayan HLA genotipli donörlerden oluşan bir bankanın oluşturulması sayesinde, nakledilen kemik iliğinin yıllık hayatta kalma oranı %10-20'den %70-70'e çıkarıldı. %80 (!). Bu da şu gerçeği ortaya çıkardı: kemik iliği nakli sayısı 1993'ten 1997'ye kadar Amerika Birleşik Devletleri'ndeki (şu anda en fazla sayıda genotipli bağışçı ve alıcıya sahip olan) akraba olmayan bağışçılardan. 8 kattan fazla arttı.Çekici

ilgisiz kemik iliği nakillerinin etkisi yalnızca DNA tiplemesi yoluyla tamamen HLA uyumlu donör-alıcı çiftlerinin seçilmesiyle elde edilir.

Aşağıda akademisyen R.V. Petrov'un "Ben ya da Ben Değil: İmmünolojik Mobiller" adlı kitabından bir alıntı yer almaktadır. M., 1983. - 272 s.

“...1930'da Nobel Ödülü'nü alan Karl Landsteiner, bu vesileyle yaptığı tören konuşmasında, insan doku hücrelerinde giderek daha fazla yeni antijenin keşfedilmesinin,

teorik ilgi. Diğer pratik uygulamaların yanı sıra adli tıp uygulamaları da bulmuştur.

Şu durumu hayal edin: Kan lekesinin kimliğini belirlemeniz gerekiyor. Bu kimin kanı; insan mı yoksa hayvan mı? Bu durumun çoğunlukla kriminolojiyle ilgili olduğunu açıklamaya gerek yok. Ve sorunun çözümü çoğu zaman soruşturmanın en önemli sorularının cevabı haline gelir. Buna ancak bağışıklık serumlarının yardımıyla cevap verilebilir. Nedensiz

İnsan kanı ile örneğin köpek kanı arasında diğer göstergeleri kullanarak ayrım yapmak imkansızdır. Mikroskobik veya biyokimyasal araştırma yöntemleri güçsüzdür.

Adli tıp doktorlarının cephaneliklerinde çeşitli özelliklere sahip bir dizi bağışıklık serumu bulunur: insan proteinlerine, atlara, tavuklara, köpeklere, ineklere, kedilere vb. karşı. Test edilecek leke yıkanır ve ardından çökeltme reaksiyonları gerçekleştirilir. Bu durumda bağışıklık serumlarının tamamı kullanılır. Hangi serumun çökelmesine neden olacağı, incelenen lekenin kanı hayvan veya insan türüne aittir.

Diyelim ki bir adli tıp uzmanı şu sonuca varıyor: "Bıçakta insan kanı var." Cinayet zanlısı da şöyle diyor: “Evet. Ama bu benim kanım. Kısa bir süre önce bu bıçakla parmağımı kestim.” Daha sonra muayene devam ediyor. Kriminologların masasında kan gruplarına ve HLA antijenlerine karşı antiserumlar beliriyor. Ve immünoloji yine kesin cevabı veriyor: kan AB grubuna aittir, M faktörü, Rh negatif, doku uyumluluk antijenleri falan vb. içerir. Durum nihai

açıklanıyor. Ortaya çıkan özellikler, şüphelinin kanının antijenik özellikleriyle tamamen örtüşmektedir. Bu nedenle doğruyu söyledi, bu gerçekten onun kanı.

Büyük ahlaki sonuçları olan bir durum üzerinde daha duralım. Bir savaşın veya başka bir felaketin ebeveynleri çocuklarından ayırdığını hayal edin. Çocuklar soyadlarını ve adlarını kaybetti. Çocuğunuzu diğerleri arasında bulmak gerçekten imkansız mı? Sonuçta kırmızı kan hücresi ve HLA antijenleri kalıtsaldır. Ve eğer anne ve babada faktör yoksa çocuk da bu faktöre sahip olamaz. Tersine, her iki ebeveyn de A grubuna aitse, çocuğun kan grubu B veya AB olamaz. Aynı durum HLA antijenleri için de geçerlidir. Üstelik çok yüksek güvenilirlikle.”

Nicholas II'nin kraliyet ailesi üyelerinin kalıntılarının gerçekliğinin belirlenmesi, DNA tiplemesi kullanılarak tam olarak bu şekilde gerçekleştirildi.

örneğin İngiltere'de babalığın belirlenmesine özel bir hassasiyetle yaklaşılmaktadır. Ancak orada çoğu zaman savaşla bağlantılı değildir. Babalığa ilişkin katı yasalar, mirasçılara ve sermayenin miras haklarına, unvanlara, haklara, ayrıcalıklara ilişkin katı yasalarla açıklanmaktadır.

Karısından doğmamış bir genci mirasçı ilan eden bir lord düşünün. O zaman gencin oğlu olduğunu ispatlamak gerekebilir. Ya da aniden bir beyefendi belirir ve kendisini bir milyonerin gayri meşru oğlu ve dolayısıyla varisi ilan eder. Belki bu doğrudur ama belki de bu beyefendi bir dolandırıcıdır. Ebeveynlerin ve çocukların antijenlerinin analiz edilmesiyle sorun çözülüyor.”

HLA antijenlerinin dağılımının farklı ırk ve milletlerden temsilciler arasında farklı olduğu ortaya çıktı. 1966'dan bu yana dünyanın tüm ülkelerinde WHO'nun girişimiyle doku uyumluluk antijenlerinin yapısına yönelik yoğun araştırmalar yürütülmektedir. Çok geçmeden dünya haritası, antijenlerin nerede ve hangi kombinasyonda bulunduğunu gösteren immünolojik hiyerogliflerle kaplandı.

HLA. Artık belki de Thor Heyerdahl gibi insanların Güney Amerika'dan Polinezya adalarına göçünü kanıtlamak için kamışlı bir teknede bir keşif gezisi düzenlemeye gerek yok. HLA antijenlerinin dağılımına ilişkin modern atlasa bakmak ve bu coğrafi bölgelerin her ikisinin de ortak genetik işaretlere sahip olduğunu güvenle söylemek yeterlidir.

Serolojik ve hücre aracılı yöntemlerle tespit edilen klasik HLA antijenlerinin polimorfizmi

Kromozomal hibridizasyon kullanılarak, MHC sisteminin insanlarda 6. otozomal kromozomun kısa kolunda ve farelerde 17. kromozomda lokalize olduğu tespit edilmiştir.

Pirinç. 1. Kromozom 6'nın şematik gösterimi.

Ana doku uyumluluk kompleksi, 4*106 baz çiftine kadar veya yaklaşık 50 gen dahil olmak üzere DNA'nın önemli bir bölgesini kaplar. Kompleksin ana özelliği, önemli polijenite (protein ürünleri yapısal olarak benzer olan ve aynı işlevleri yerine getiren, alelik olmayan, yakından bağlantılı birkaç genin varlığı) ve belirgin polimorfizmdir - aynı genin birçok alelik formunun varlığı. Kompleksin tüm genleri ortak baskın bir şekilde miras alınır.

Poligenite ve polimorfizm (yapısal değişkenlik), belirli bir türün bireylerinin antijenik bireyselliğini belirler.

Tüm MHC genleri üç gruba ayrılır. Her grup, üç MHC sınıfından (I, II ve III) birinin polipeptitlerinin sentezini kontrol eden genleri içerir (Şekil 3.5). İlk iki sınıfın molekülleri arasında belirgin yapısal farklılıklar vardır, ancak aynı zamanda genel yapısal plana göre hepsi aynı tiptedir. Aynı zamanda, bir yandan sınıf III'ün gen ürünleri ile diğer yandan sınıf I ve II'nin gen ürünleri arasında herhangi bir işlevsel veya yapısal benzerlik bulunamadı. 20'den fazla sınıf III genden oluşan bir grup genellikle işlevsel olarak farklıdır - bu genlerden bazıları, örneğin kompleman sisteminin proteinlerini (C4, C2, faktör B) veya antijen işlemede yer alan molekülleri kodlar.

Fare MHC moleküllerinin kompleksini kodlayan genlerin lokalizasyon bölgesi, insanlar için HLA olarak H-2 olarak belirlenmiştir.

HLA-A, HLA-B ve HLA-C, genleri insan MHC sınıf I'in "klasik" moleküllerinin (antijenler) sentezini kontrol eden ve ağır zinciri (alfa zinciri) kodlayan kromozomal lokuslardır. Bu lokusların bulunduğu bölge 1500 kb'den daha uzun bir alanı kaplar.

İnsan MHC sınıf II moleküllerinin (antijenler) sentezi, alfa zincirlerinin en az altı varyantını ve beta zincirlerinin on varyantını kodlayan HLA-D bölgesindeki genler tarafından kontrol edilir (Şekil 3.5). Bu genler üç HLA-DP, HLA-DQ ve HLA-DR lokusunu işgal eder. Ekspresyonlarının ürünleri çoğu sınıf II molekülünü içerir.

Ayrıca HLA-D bölgesi HLA-LMP ve HLA-TAP genlerini de içerir. Bu genler tarafından kontrol edilen düşük molekül ağırlıklı proteinler, yabancı antijenin T hücrelerine sunulmak üzere hazırlanmasında rol oynar.

İnsan lokusları HLA-A, HLA-B ve HLA-C'nin genleri, "klasik" MHC sınıf I moleküllerinin ağır zincirini (alfa zinciri) kodlar. Ek olarak, bu lokusların dışında, "klasik olmayan" MHC sınıf I moleküllerini kodlayan ve HLA-X HLA-F, HLA-E, HLA-J, HLA-H, HLA gibi HLA lokuslarında yer alan çok sayıda ek gen bulunmuştur. -G, HLA-F.

Başlıca doku uyumluluk kompleksinin molekülleri.

X-ışını kırınım analizi yöntemleri kullanılarak MHC moleküllerinin mekansal organizasyonu açıklandı:

MHC sınıf I molekülleri (HLA alelik varyantları: HLA-A, HLA-B, HLA-C) hücre yüzeyinde eksprese edilir ve tek bir alanla kovalent olmayan bir şekilde ilişkili bir ağır alfa zincirinden (45 kDa) oluşan bir heterodimerdir. Kan serumunda da serbest formda bulunan beta2-mikroglobulin (12 kDa) klasik transplantasyon antijenleri olarak adlandırılır.

Ağır zincir, hücre dışı bir kısımdan (üç alan oluşturan: alfa1, alfa2 ve alfa3 alanları), bir transmembran segmentinden ve bir sitoplazmik kuyruk alanından oluşur. Her hücre dışı alan yaklaşık 90 amino asit kalıntısı içerir ve bunların tümü papain ile muamele edilerek hücre yüzeyinden ayrılabilir.

Alfa2 ve alfa3 alanlarının her biri, sırasıyla 63 ve 68 amino asit kalıntısını kapsayan bir zincir içi disülfür bağı içerir.

Alfa3 alanı, amino asit sekansı bakımından immünoglobulinlerin C alanlarına homologdur ve alfa3 alanının yapısı, immünoglobulin alanlarının katlanmış yapısına benzer.

Beta2-mikroglobulin (beta2-m), tüm MHC sınıf I moleküllerinin ekspresyonu için gereklidir ve değişmemiş bir diziye sahiptir, ancak farede, 85. pozisyondaki bir amino asidin ikamesi ile farklılık gösteren iki formda oluşur. Yapı olarak, bu protein immünoglobulinlerin C alanına karşılık gelir. Beta2-mikroglobulin ayrıca klasik olmayan sınıf I moleküllerle, örneğin CD1 gen ürünleriyle kovalent olmayan bir şekilde etkileşime girebilir.

Türe ve haplotipe bağlı olarak MHC sınıf I ağır zincirlerinin hücre dışı kısmı değişen derecelerde glikosile edilir.

MHC sınıf I transmembran segmenti, ağırlıklı olarak 25 hidrofobik amino asit kalıntısından oluşur ve büyük olasılıkla alfa-sarmal bir konformasyonda, lipit çift katmanını kapsar.

Sınıf I moleküllerinin ana özelliği - peptitleri (antijenleri) bağlamak ve bunları immünojenik bir formda T hücrelerine sunmak - alfa1 ve alfa2 alanlarına bağlıdır. Bu alanlar, birbirleriyle etkileşime girdiğinde işlenmiş antijen için bir bağlanma alanı görevi gören uzun bir boşluk (yarık) oluşturan önemli alfa-helisel bölgelere sahiptir. Antijenin alfa1 ve alfa2 alanları ile ortaya çıkan kompleksi, onun immünojenitesini ve T hücrelerinin antijen tanıma reseptörleri ile etkileşime girme yeteneğini belirler.

Sınıf I, A antijenlerini, AB antijenlerini ve AC antijenlerini içerir.

Sınıf I antijenleri tüm çekirdekli hücrelerin ve trombositlerin yüzeyinde bulunur.

MHC sınıf II molekülleri, kovalent olmayan şekilde bağlı ağır alfa ve hafif beta zincirlerinden oluşturulan heterodimerlerdir.

Bir dizi gerçek, genel yapıda alfa ve beta zincirlerinin yakın benzerliğini göstermektedir. Her zincirin hücre dışı kısmı iki alana (sırasıyla alfa1, alfa2 ve beta1, beta2) katlanır ve kısa bir peptid ile transmembran segmentine (yaklaşık 30 amino asit kalıntısı uzunluğunda) bağlanır. Transmembran segmenti, yaklaşık 10-15 kalıntı içeren sitoplazmik alana geçer.

MHC sınıf II moleküllerinin antijen bağlama bölgesi, sınıf I moleküllerine benzer şekilde etkileşen zincirlerin alfa-sarmal bölgelerinden oluşur, ancak önemli bir farkla: MHC sınıf II moleküllerinin antijen bağlama boşluğu, iki alandan oluşmaz. aynı alfa zinciri, ancak farklı zincirlerin iki alanı tarafından - alfa1 ve beta1 alanları.

MHC moleküllerinin iki sınıfı arasındaki genel yapısal benzerlik açıktır. Bu, tüm molekülün uzaysal organizasyonunun tekdüzeliği, alan sayısı (dört) ve antijen bağlanma bölgesinin konformasyonel yapısıdır.

Sınıf II moleküllerin yapısında antijen bağlama boşluğu, sınıf I moleküllere göre daha açıktır, dolayısıyla daha uzun peptitler buraya sığabilir.

MHC sınıf II antijenlerinin en önemli işlevi, immün yanıt sırasında T lenfositleri ile makrofajlar arasındaki etkileşimi sağlamaktır. Yardımcı T hücreleri, yabancı bir antijeni ancak makrofajlar tarafından işlendikten, HLA sınıf II antijenleri ile birleştirildikten ve bu kompleksin makrofaj yüzeyinde ortaya çıktıktan sonra tanır.

Sınıf II antijenleri B lenfositlerinin, aktifleştirilmiş T lenfositlerinin, monositlerin, makrofajların ve dendritik hücrelerin yüzeyinde bulunur.

MHC sınıf II genleri, membrana bağlı transmembran peptidlerini (glikoproteinler) kodlar. Sınıf II doku uyumluluk antijenlerinin (DR, DP, DQ) yanı sıra sınıf I molekülleri, HLA genleri tarafından kodlanan bir ağır alfa zincirinden (33 kDa) ve bir hafif beta zincirinden (26 kDa) oluşan heterodimerik proteinlerdir. karmaşık. Her iki zincir de iki alan oluşturur: alfa1 ve alfa2'nin yanı sıra beta1 ve beta2.

MHC sınıf II ürünleri öncelikle B lenfositleri ve makrofajlarla ilişkilidir ve T yardımcı hücreleri için tanıma yapıları olarak görev yapar.

MHC gen grubu içinde yer alan veya ona yakından bağlı olan MHC sınıf III genleri, hücrelerin yüzeyinden ziyade kan plazmasında bulunan C4 ve C2'nin yanı sıra faktör B'yi de kontrol eder. Ve MHC sınıf I ve sınıf II moleküllerinin aksine, bağışıklık tepkisinin kontrolünde yer almazlar.

MHC sınıf IV terimi, belirli MHC bağlantılı lokusları tanımlamak için kullanılır.

MHC sınıf I ve II moleküllerinin çeşitli hücre tipleri üzerindeki ekspresyonu üzerine yapılan bir çalışma, sınıf I moleküllerinin, sınıf II moleküllerine kıyasla daha geniş bir doku dağılımını ortaya çıkardı. Sınıf I molekülleri incelenen hemen hemen tüm hücrelerde eksprese edilirse, sınıf II molekülleri esas olarak bağışıklık sistemi yeterli hücrelerde veya epitelyal hücreler gibi bağışıklık tepkisinin oluşumunda nispeten spesifik olmayan bir rol alan hücrelerde eksprese edilir.

Masada Şekil 1, farelerde ve insanlarda MHC moleküllerinin doku dağılımının doğasına ilişkin verileri sunmaktadır.

masa Şekil 1 Farelerde ve insanlarda MHC sınıf I ve II moleküllerinin doku dağılımı

Hücre türü	N-2 kompleks fareler		İnsan HLA kompleksi
	Sınıf I	Sınıf II	Sınıf I	Sınıf II
Timositler
Makrofajlar
Granülositler
Retikülositler
Kırmızı kan hücreleri
Trombositler
Fibroblastlar
Epitel hücreleri
Epidermal hücreler
Kalp kası
İskelet kası
Plasenta
Sperm
Yumurtalıklar
Trofoblast
Blastositler
Fetal doku

Sınıf I moleküllerinin hemen hemen tüm hücre tiplerinde temsil edilmesi, bu moleküllerin allojenik transplant reddindeki baskın rolü ile ilişkilidir. Sınıf II molekülleri doku reddi sürecinde daha az aktiftir. MHC sınıf I ve II moleküllerinin bazı bağışıklık reaksiyonlarına katılım derecesine ilişkin karşılaştırmalı veriler, bazı MHC özelliklerinin sınıflardan biriyle daha fazla ilişkili olduğunu, diğerlerinin ise her iki sınıfın karakteristik bir özelliği olduğunu göstermektedir (Tablo 2).

Masa 2 MHC sınıf I ve II moleküllerinin bazı immün reaksiyonlara katılımı

Charles B. Carpenter

Bireyler arasında tür içi farklılıklar sağlayan antijenler alloantijen olarak isimlendirilir ve allojeneik doku nakillerinin reddi sürecine dahil olduklarında doku uyumluluk antijenleri adını alırlar. Evrim, hücre yüzeyindeki ürünleri allotransplantasyona karşı güçlü bir bariyer oluşturan, yakından bağlantılı doku uyumluluk genlerinden oluşan tek bir bölgeyi sabitlemiştir. "Majör doku uyumluluk antijenleri" ve "majör doku uyumluluk gen kompleksi" (MHC) terimleri sırasıyla bu kromozomal bölgenin gen ürünlerini ve genlerini ifade eder. Aksine, çok sayıda küçük doku uyumluluk antijeni, genomun birden fazla bölgesi tarafından kodlanır. Çeşitli işlevleri yerine getiren moleküllerdeki daha zayıf alloantijenik farklılıklara karşılık gelirler. MHC determinantlarını taşıyan yapılar, hücre ve doku farklılaşması sırasında bağışıklıkta ve kendini tanımada önemli bir rol oynar. Bağışıklık tepkisinin MHC kontrolü hakkında bilgi, farelerde (H-2), sıçanlarda (RT1) ve kobaylarda (GPLA) bağışıklık tepkisi genleri MHC içinde haritalandığında hayvan deneylerinde elde edildi. İnsanlarda MHC'ye HLA denir. HLA kısaltmasının ayrı ayrı harflerine farklı anlamlar verilmiştir ve uluslararası anlaşmaya göre HLA, insan MHC kompleksini belirtmek için kullanılır.

MHC ile ilgili çeşitli genellemeler yapılabilir. İlk olarak, MHC'nin küçük bir bölgesi (2 santimetreden az) üç sınıf gen ürününü kodlar. Hemen hemen tüm hücreler tarafından ifade edilen Sınıf I molekülleri, bir ağır ve bir hafif polipeptit zinciri içerir ve üç kopyalanmış lokusun (HLA-A, HLA-B ve HLA-C) ürünleridir. Ekspresyonu B lenfositleri, monositleri ve aktive edilmiş T lenfositleri ile sınırlı olan Sınıf II molekülleri, eşit olmayan büyüklükte iki polipeptit zinciri (a ve β) içerir ve topluca HLA-D bölgesi olarak adlandırılan, birbirine yakın bağlantılı birkaç genin ürünleridir. . Sınıf III molekülleri C4, C2 ve Bf tamamlayıcı bileşenleridir. İkinci olarak, sınıf I ve II molekülleri, psödoantijen veya doku uyumluluk antijeni ile bir kompleks oluşturur ve psödoantijen, antijen için karşılık gelen reseptöre sahip T lenfositleri tarafından ortaklaşa tanınır. Bağışıklık tepkisinin başlangıcında ve efektör aşamasında benliğin ve benliğin tanınması doğrudan sınıf I ve II molekülleri tarafından yönlendirilir. Üçüncüsü, insanlarda baskılayıcı T lenfositlerinin katıldığı hücreler arası etkileşimlere ilişkin açık kısıtlamalar tanımlanmamıştır, ancak HLA genlerinin rolü, baskılayıcı T hücresi aktivitesinin bazı belirtileri için oldukça önemlidir. Dördüncüsü, bağışıklıkla doğrudan ilişkili olmayan ancak büyüme ve iskelet gelişimi için önemli olan enzim sistemlerine ait genler MHC bölgesinde lokalizedir. Kromozom 6'nın kısa kolundaki bilinen HLA lokusları Şekil 2'de gösterilmektedir. 63-1.

HLA sisteminin lokusları. Sınıf I antijenleri HLA sınıf I antijenleri, çoğunlukla multipar kadınlardan alınan insan serumları kullanılarak ve daha az ölçüde monoklonal antikorlar kullanılarak serolojik olarak belirlenir. Sınıf I antijenleri, B hücreleri, T hücreleri, trombositler de dahil olmak üzere vücudun birçok dokusunda değişen yoğunluklarda bulunur, ancak olgun kırmızı kan hücrelerinde bulunmaz. Serolojik olarak tespit edilebilen spesifikliklerin sayısı oldukça fazladır ve HLA sistemi, bilinen insan genetik sistemleri arasında en polimorfik olanıdır. HLA kompleksi içinde serolojik olarak saptanabilen HLA sınıf I antijenleri için üç lokus açıkça tanımlanmıştır. Her sınıf 1 antijen, bir β2-mikroglobulin alt birimi (molekül ağırlığı 11.500) ve antijen spesifikliğini taşıyan bir ağır zincir (mol. ağırlığı 44.000) içerir (Şekil 63-2). 70 iyi tanımlanmış A ve B lokus özgüllüğü ve sekiz C lokus özgüllüğü vardır.HLA tanımı genellikle ana doku uyumluluk kompleksi antijenlerinin isimlendirilmesinde bulunur, ancak bağlam izin verdiğinde atlanabilir. DSÖ tarafından kesin olarak sınıflandırılmamış antijenler, lokus adından sonra w harfiyle gösterilir. Lokus adını takip eden sayı, antijenin özel adı olarak hizmet eder. Afrika, Asya ve Okyanusya popülasyonunun HLA antijenleri şu anda iyi tanımlanmamıştır, ancak bunlar Batı Avrupa kökenli insanlara özgü bazı ortak antijenleri de içermektedir. HLA antijenlerinin dağılımı farklı ırk gruplarında farklıdır ve bunlar, hastalıklar ve göç süreçlerinin araştırılmasında antropolojik belirteçler olarak kullanılabilir.

Pirinç. 63-1. Kromozom 6'nın şematik gösterimi.

HLA bölgesinin 21 kısa kol bölgesindeki lokalizasyonu gösterilmiştir. HLA-A, HLA-B ve HLA-C lokusları sınıf I ağır zincirleri (44.000) kodlarken, sınıf I moleküllerinin α2-mikroglobulin hafif zinciri (11.500) kromozom 15 geni tarafından kodlanır. HLA-D bölgesi (sınıf II), B-D bölgesindeki C4A, C4B, Bf ve C2 kompleman bileşenlerinin yakından bağlantılı genleri ile A, B ve C lokuslarına göre sentromerik olarak yerleştirilir. Kompleman genlerinin sırası belirlenmemiştir. Her sınıf II D-bölgesi molekülü α- ve β-zincirlerinden oluşur. Hücre yüzeyinde farklı bölgelerde (DP, DQ ve DR) bulunurlar. İşaretlerden önceki sayı? ve?, belirli bir tipteki zincirler için farklı genlerin olduğu anlamına gelir; örneğin, DR için, ?-zincirleri için üç gen vardır, böylece ifade edilen moleküller 1a, 2a? olabilir. veya 3?? Antijenler DRw52(MT2) ve DRw53(MT3) 2a zincirinde bulunurken DR, lp zincirindedir. DR polimorfik değildir ve DQ antijen molekülleri hem a hem de p zincirlerinde (2?2a) polimorfiktir. Diğer DQ türleri (1?1?) sınırlı polimorfizme sahiptir. DP polimorfizmi β zincirleriyle ilişkilidir. HLA bölgesinin toplam uzunluğu yaklaşık 3 cm'dir.

Kromozomlar eşleştiğinden, her birey, her ebeveynden üçer tane olmak üzere, serolojik olarak saptanabilen altı adete kadar HLA-A, HLA-B ve HLA-C antijenine sahiptir. Bu kümelerin her biri bir haplotip olarak adlandırılır ve basit Mendel kalıtımına göre, yavruların dörtte biri aynı haplotiplere sahiptir, yarısı aynı haplotiplerin bazılarını paylaşmaktadır ve geri kalan çeyrek tamamen uyumsuzdur (Şekil 63-3). Bu gen kompleksinin transplantasyon yanıtındaki rolünün önemi, bir neslin yavruları arasından haplotipe göre donör-alıcı çiftlerinin seçilmesinin, böbrek transplantasyonunda en iyi sonuçları - uzun sürenin yaklaşık %85-90'ı - sağlaması gerçeğiyle doğrulanmaktadır. - süreli hayatta kalma (bkz. Bölüm 221).

Sınıf II antijenleri. HLA-D bölgesi, kromozom 6'nın kısa kolundaki sınıf I lokuslarına bitişiktir (bkz. Şekil 63-1). Bu bölge, her biri bir a-zincir (mol. kütle 29.000) ve bir a-zincir (mol. kütle 34.000) içeren bir dizi sınıf II molekülü kodlar (bkz. Şekil 63-2). Bu bölgedeki, özellikle DR antijenlerindeki uyumsuzluk, lenfositlerin in vitro proliferatif yanıtını belirler. Karışık lenfosit reaksiyonu (MLR), karışık lenfosit kültüründeki (MLC) proliferasyon düzeyine göre değerlendirilir ve HLA-A, HLA-B ve HLA-C antijenleri aynı olsa bile pozitif olabilir (bkz. Şekil 63-3). ). HLA-D antijenleri, HLA-D için homozigot olan ve tek yönlü bir yanıt vermek üzere X ışınları veya mitomisin C ile etkisiz hale getirilen standart uyarıcı lenfositler kullanılarak tespit edilir. Homozigot hücre tiplemesi kullanılarak keşfedilen bu tür 19 antijen (HLA-Dwl-19) vardır.

HLA-D'yi serolojik yöntemlerle tespit etme girişimleri, başlangıçta B hücreleri, monositler ve aktive edilmiş T hücreleri tarafından sınıf II moleküller üzerinde eksprese edilen bir dizi D'ye bağlı (DR) antijeni ortaya çıkardı. Daha sonra çeşitli isimler alan (MB, MT, DC, SB) yakından bağlantılı diğer antijenik sistemler tanımlandı. Sınıf II moleküllerinin bireysel gruplarının kimliği artık belirlenmiş ve ilgili a- ve p-zincirlerinin genleri izole edilmiş ve dizilenmiştir. Şekil 2'de gösterilen sınıf II gen haritası. 63-1, minimum gen ve moleküler bölge sayısını yansıtır. Her ne kadar molekül kütlesi II DR içerebilse de? Ebeveynlerden birinin haplotipinden ve diğerinin DR?-'sinden (transtamamlama), DP, DQ, DR bölgelerinin her birinin dışındaki kombinatorikler, mümkünse, nadirdir. DR ve bir dereceye kadar DQ molekülleri birincil MLR için uyarıcı görevi görebilir. İkincil MLR, hazırlanmış lenfosit testi (PLT) olarak tanımlanır ve birincil yanıt için 6-7 gün yerine 24-36 saatte sonuç verir. DP alloantijenleri, birincil MLR'ye yol açmasalar da, PLT uyarımına neden olma yetenekleri nedeniyle keşfedildi. Her ne kadar B hücreleri ve aktive edilmiş T hücreleri, sınıf II moleküllerin üç setinin tümünü eksprese etse de, DQ antijenleri, DP ve DR-pozitif monositlerin %60-90'ında eksprese edilmez.

Pirinç. 63-2. Sınıf I ve sınıf II hücre yüzeyi moleküllerinin şematik gösterimi.

Sınıf I molekülleri iki polipeptit zincirinden oluşur. İskelesi olan ağır zincir. 44.000 ağırlığındaki plazma zarından geçer; dış bölgesi, disülfit bağları tarafından oluşturulan üç alandan (δ1, δ2 ve δ3) oluşur. Mol ile hafif zincir. 11500 ağırlığındaki (?2-mikroglobulin, ?2mu) kromozom 15 tarafından kodlanır ve ağır zincirle kovalent olmayan bir şekilde ilişkilidir. Sınıf I molekülleri arasındaki amino asit homolojisi %80-85 olup, muhtemelen alloantijenik polimorfizm alanlarına karşılık gelen ?1 ve ?2 bölgelerinde %50'ye düşmektedir. Sınıf II molekülleri, bir mol ile bir a-zinciri olan, kovalent olmayan şekilde bağlı iki polipstit zincirinden oluşur. 34.000 kütleli ve 29.000 moleküler kütleli bir β-zinciri. Her zincir, disülfit bağları tarafından oluşturulan iki alan içerir (S.B. Carpenter, E.L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rektör, New York: Samiders, 1985).

Pirinç. 63-3. Kromozom 6'nın HLA bölgesi: HLA haplotiplerinin kalıtımı. Bağlı genlerin her bir kromozomal segmenti bir haplotip olarak adlandırılır ve her birey, her bir ebeveynden bir haplotipi miras alır. Diyagram, belirli bir varsayımsal birey için a ve b haplotiplerinin A, B ve C antijenlerini göstermektedir; Aşağıda metne uygun haplotip tanımları verilmiştir. Ab haplotipli bir erkek, cd haplotipli bir kadınla evlenirse, çocuk yalnızca dört türden (HLA bakımından) olabilir. Mayoz sırasında ebeveynlerden birinde rekombinasyon meydana gelirse (kesikli çizgilerle işaretlenmiştir), bu durum değiştirilmiş bir haplotipin oluşumuna yol açar. Çocuklarda değiştirilmiş haplotiplerin sıklığı, genetik cadı üzerindeki mesafelerin bir ölçüsü olarak hizmet eder (%1 rekombinasyon frekansı = 1 cM; bkz. Şekil 63-1) (G.V. Carpenter. Kidney International, G'den)78. 14.283).

Moleküler genetik. Sınıf I ve II moleküllerinin her bir polipeptit zinciri, antiserumlar tarafından tespit edilen "özel" bir antijenik determinantın yanı sıra birçok polimorfik bölge içerir. Hücre aracılı lenfoliz (CML) testi, MLR'de çoğalma süreci sırasında ortaya çıkan öldürücü T hücrelerinin (T hücreleri) özgüllüğünü, MLR uyarıcı hücrelerin kaynağı olmayan donörlerden alınan hedef hücreler üzerinde test ederek belirler. Bu yöntemle belirlenen antijenik sistemler, sınıf 1'in "özel" antijenleriyle yakın ancak eksik bir korelasyon gösterir. Sigotoksik hücrelerin klonlanması, HLA molekülleri üzerindeki bir dizi polimorfik belirleyici hedefin tespit edilmesini mümkün kıldı; bunlardan bazıları alloantisera ve monoklonal kullanılarak tespit edilemiyor. farelerin insan hücrelerinin aşılanmasıyla elde edilen antikorlar. Bu reaktiflerin bazıları "belirli" HLA determinantlarını tanımlamak için kullanılabilirken, diğerleri daha "genel" (bazen süper tiplendirilebilir olarak da adlandırılır) determinantlara yöneliktir. Böyle bir "ortak" HLA-B antijen sistemi iki alele sahiptir: Bw4 ve Bw6. Çoğu "özel" HLA-B, Bw4 veya Bw6 ile ilişkilidir. Diğer sistemler HLA antijenlerinin alt grupları ile ilişkilidir. Örneğin HLA-B-pozitif ağır zincirler, B7, B27, Bw22 ve B40 veya B5, B15, B18 ve Bw35'te ortak olan ek bölgeleri içerir. Monoklonal antikorların HLA-A ve HLA-B ağır zincirlerinde ortak bir bölgeyle reaksiyonuyla kanıtlandığı gibi, örtüşen başka antijenik belirleyici türleri de vardır. Bazı HLA moleküllerinin amino asit sekansı ve pstid haritaları üzerinde yapılan bir çalışma, sınıf I antijenlerinin hiperdeğişken bölgelerinin dış a1 alanında (bakınız Şekil 63-2) ve a2 alanının bitişik bölgesinde yoğunlaştığını gösterdi. Sınıf II moleküllerinin değişken dizileri farklı lokuslar için farklıdır. Sınıf I α3 alanının, sınıf II β2 alanının ve β2 alanının yanı sıra hücre-hücre etkileşimlerinde yer alan T8 membran molekülünün (Leu 2) bir kısmının (bkz. Bölüm 62) sergilediği dikkat çekicidir. immünoglobulinlerin sabit bölgeleriyle önemli amino asit sekansı homolojisi. Bu, immünolojik tanıma işlevlerini taşıyan bir gen ürünleri ailesinin evrimsel oluşumu hakkındaki hipotezi doğrulamaktadır. HLA genomik DNA'sı incelenirken, sınıf I ve II molekülleri için tipik ekson-intron dizileri bulundu; her alanın sinyal peptidleri (5"), transmembran hidrofobik segment ve sitoplazmik segment (3") için eksonlar tanımlandı. Çoğu HLA zinciri için cDNA probları mevcuttur ve kısıtlama fragman uzunluğu polimorfizmi (RFLP) durumunu değerlendirmek için enzimatik hidrolizatların kullanılması, MLR'deki sınıf 11 moleküllerine ilişkin serolojik çalışmalardan elde edilen sonuçlarla korelasyon gösteren veriler üretmiştir. Ancak sınıf 1 genlerin çok sayıda olması (20-30), polimorfizmin RFLP ile değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır. Bu genlerin çoğu eksprese edilmez (psödogenler), ancak bazıları yalnızca aktive edilmiş T hücrelerinde eksprese edilen ek sınıf I lokuslara karşılık gelebilir; işlevleri bilinmemektedir. HLA-A ve HLA-B lokusları için özel testlerin geliştirilmesi, bu oldukça karmaşık sorunun anlaşılmasına yardımcı olacaktır.

Tamamlayıcı (sınıf III). Üç tamamlayıcı bileşenin (C4, C2 ve Bf) yapısal genleri HLA-B-D bölgesinde mevcuttur (bkz. Şekil 63-1). Bunlar, orijinal olarak sırasıyla Rodgers ve Chido eritrosit antijenleri olarak tanımlanan C4A ve C4B'yi kodlayan iki C4 lokusudur. Bu antijenlerin aslında plazmadan emilen C4 molekülleri olduğu ortaya çıktı. Diğer tamamlayıcı bileşenler HLA'ya yakından bağlanmaz. C2, Bf ve C4 genleri arasında herhangi bir geçiş tanımlanmamıştır. Hepsi HLA-B ile HLA-DR arasında yaklaşık 100 kb uzunluğunda bir bölge tarafından kodlanır. İki adet C2, dört adet Bf, yedi adet C4A ve üç adet C4B aleli bulunmaktadır; ayrıca her lokusta sessiz QO aleli bulunmaktadır. Kompleman histotiplerinin (komplotipler) olağanüstü polimorfizmi, bu sistemi genetik araştırmalar için uygun hale getirir.

Tablo 63-1. En yaygın HLA haplotinleri

Masada 63-1, Batı Avrupa kökenli bireylerde bulunan en yaygın dört haplotipi temsil eder. Bu haplotiplere uyumluluk açısından seçilen ilgisiz bireylerin MLR sonuçları negatif çıkarken, genellikle ilgisiz bireyler yalnızca HLA-DR ve DQ uyumluluğu açısından eşleştirildiğinde bir reaksiyon meydana gelir. Bu tür özdeş ortak haplotipler muhtemelen değişmeden tek bir atadan gelmektedir.

Kromozom 6'daki diğer genler. Otozomal resesif bir özellik olan steroid 21-hidroksilaz eksikliği konjenital adrenal hiperplazi sendromuna neden olur (Bölüm 325 ve 333). Bu enzimin geni HLA-B-D bölgesinde lokalizedir. Bahsedilen sendromdan muzdarip bireylerde C4A genine komşu olan 21-hidroksilaz geni, C4A (C4AQO) ile birlikte silinir ve B 13'ün sadece Bw47'de bulunan nadir Bw47'ye dönüştürülmesiyle HLA-B geni dönüştürülebilir. haplotipleri değiştirdi. Geç başlangıçlı HLA'ya bağlı 21-hidroksilaz eksikliğinin aksine, 21-hidroksilaz eksikliği ile ilişkili konjenital adrenal hiperplazi HLA'ya bağlı değildir. Çeşitli aile çalışmaları otozomal resesif bir hastalık olan idiyopatik hemokromatozun HLA bağlantılı olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 310). Gastrointestinal sistemdeki demir emilim bozukluklarının patogenezi bilinmemekle birlikte, bu süreci modüle eden genlerin HLA-A bölgesinin yakınında yer aldığı tespit edilmiştir.

Pirinç. 63-4. HLA-A, HLA-B, HLA-C ve HLA-D antijenlerinin alloimmün tepkinin başlatılmasında ve efektör hücrelerin ve antikorların oluşumundaki göreceli rollerinin şeması.

İki ana T lenfosit sınıfı antijenleri tanır: sitotoksik "öldürücü" hücrelerin öncüleri olan T hücreleri ve sitotoksik yanıtın gelişimini destekleyen Tx yardımcı hücreleri. Tx ayrıca "olgun" bir IgG yanıtı geliştirmede B lenfositlerine yardım sağlar. Tx'in genellikle sınıf I antijenleri tanıdığını, Tx sinyalinin ağırlıklı olarak sınıf II antijenlerle yakından ilişkili olan HLA-D tarafından oluşturulduğunu belirtmek önemlidir (C.B. Carpenter'dan - Kidney International, 1978, 14, 283).

Bağışıklık tepkisi genleri. Sentetik polipeptit antijenleri, hemosiyanin, kollajen, tetanoz toksoidine in vitro yanıt incelendiğinde HLA-D bölgesinin H-2 bölgesine benzer olduğu ortaya çıktı. Bir farenin içindeyim. Antijenik parçaların makrofajların veya sınıf II molekülleri taşıyan diğer hücrelerin yüzeyinde sunulması, sınıf II molekül + antijen kompleksinin karşılık gelen reseptör(ler)i taşıyan T lenfositleri tarafından eşleştirilmiş olarak tanınmasını gerektirir (bkz. Bölüm 62). Bu "self-)-X" veya "modifiye benlik" hipotezinin özü, T'ye bağlı bağışıklık tepkisinin, yani T yardımcı/indükleyici (Tx) hücrelerinin eyleminin, yalnızca karşılık gelen sınıf II determinantların sentezlenmesi durumunda ortaya çıkmasıdır. İkincisinin genleri Ir genleridir. Allojeneik sınıf I belirleyicileri zaten değiştirilmiş olarak kabul edildiğinden, allojenik MLP, psödoantijenin varlığının gerekli olmadığı bir bağışıklık sistemi modelini temsil eder (Şekil 63-4). Bağışıklığın efektör aşamaları, psödoantijenin kendi yapılarıyla kombinasyon halinde tanınmasını gerektirir. İnsanlarda ikincisi, farelerde olduğu gibi, sınıf I doku uyumluluk antijenlerinin molekülleridir. İnfluenza virüsü ile enfekte olmuş insan hücre çizgileri, yalnızca yanıt veren hücreler ve hedef hücrelerin HLA-A ve HLA-B lokuslarında aynı olması durumunda immün sitotoksik T lenfositleri (Tlenfositler) tarafından parçalanır. Allojeneik MLR ayrıca sınıf I ile sınırlı sitotoksik T lenfositlerin oluşumu için bir model görevi görür (bkz. Şekil 63-4). Çeşitli sınıf I ve II molekülleri ve epitoplara yönelik kısıtlama ayrıntıları, genişleme ve klonlama işlemine tabi tutulmuş hazırlanmış hücreler kullanılarak izole edilebilir. Örneğin, antijen sunan hücreler seviyesinde, belirli bir Tx klonu, Ti reseptörünü kullanarak sınıf II molekülünün spesifik bir bölgesi ile kompleks oluşturan bir antijenik fragmanı tanır. Bazı mikrobiyal antijenler için kısıtlama elemanları DR ve Dw alelleridir.

Sedir poleni, streptokok ve şistozom antijenlerine karşı bağışıklık tepkisinin baskılanması (veya düşük düzeyde tepki) baskındır ve HLA bağlantılıdır, bu da bağışıklık baskılayıcı genlerin (Is) varlığına işaret eder. Bağışıklık tepkisi seviyesi ile spesifik HLA alelik ilişkilerinin varlığı, örneğin, hint fasulyesi antijeni Ra5 için - DR2 ile ve kollajen için - DR4 ile de gösterilmiştir.

Hastalıklarla ilişkiler. Eğer ana doku uyumluluk kompleksi önemli bir biyolojik fonksiyona sahipse, bu fonksiyon nedir? Bir hipotez, bireyin yaşamı boyunca ortaya çıkan neoplastik hücrelerin bağışıklık gözetiminde rol oynadığı yönündedir. Anne ve fetüs arasında doku uyumsuzluğu her zaman mevcut olduğundan gebelik döneminde bu sistem büyük önem taşımaktadır. Yüksek derecede polimorfizm, çevrede bulunan çok sayıda mikrobiyal ajana karşı türlerin hayatta kalmasına da katkıda bulunabilir. "Kendine" tolerans (ototolerans), mikrobiyal antijenlere yayılarak ölümcül enfeksiyonlara yol açan yüksek duyarlılığa neden olabilir; HLA sistemindeki polimorfizm ise popülasyonun bir kısmının tehlikeli ajanları yabancı olarak tanımasına ve yeterli bir yanıt vermesine katkıda bulunur. Bu hipotezler HLA'nın rolünü sistemin seçici baskı altında hayatta kalmasını sağlayan avantajlara bağlamaktadır.Bu hipotezlerin her birinin bir miktar desteği vardır.

HLA kompleksinin immünbiyolojideki rolüne ilişkin önemli kanıt, bazı patolojik süreçlerin HLA antijenleriyle pozitif ilişkisinin keşfiydi. Bu ilişkilerin incelenmesi, farelerde H-2 kompleksine bağlı bağışıklık tepkisi genlerinin keşfiyle teşvik edildi. Masada 63-3 en önemli HLA-hastalık ilişkilerini özetlemektedir.

Ailesel olduğu açık bir hastalık olan ankilozan spondilit başta olmak üzere bazı romatizmal hastalıklarda HLA-B27 görülme sıklığının arttığı tespit edilmiştir. B27 antijeni Batı Avrupa kökenli insanların yalnızca %7'sinde bulunur, ancak ankilozan spondilitli hastaların %80-90'ında bulunur. Göreceli risk açısından bu, bu antijenin, taşıyıcılarında genel popülasyona göre 87 kat daha yüksek ankilozan spondilit gelişimine duyarlılıktan sorumlu olduğu anlamına gelir. Benzer şekilde, en az üç bakteriyel enfeksiyonda (yersiniosis, salmonelloz ve gonore) akut ön üveit, Reiter sendromu ve reaktif artrit için B27 antijeni ile yüksek derecede ilişki gösterilmiştir. Jüvenil romatoid artritin yaygın formu da B27 ile ilişkili olsa da, hafif eklem sendromu ve iritis ile seyreden bir hastalık türü de B27 ile ilişkilidir. Santral tip psoriatik artritte B27 daha sık görülürken, Bw38 hem santral hem de periferik tiplerle ilişkilidir. Sedef hastalığı Cw6 ile ilişkilidir. Dejeneratif artrit veya gut hastalarında antijenlerin oluşma sıklığında herhangi bir değişiklik görülmez.

Hastalıklarla olan diğer ilişkilerin çoğu HLA-D bölgesi antijenlerinin karakteristiğidir. Örneğin, çocuklarda ve yetişkinlerde glutene duyarlı enteropati, DR3 antijeni ile ilişkilidir (göreceli risk 21). Bu antijene sahip hastaların gerçek yüzdesi 63 ila 96 arasında değişmektedir. Kontrollerdeki %22-27'ye kıyasla %. Aynı antijen, aynı zamanda glutene duyarlı enteropatiden de muzdarip olan aktif kronik hepatit ve dermatitis herpetiformis hastalarında daha sık bulunur. Juvenil insüline bağımlı diyabet (tip I), DR3 ve DR4 ile ilişkilidir ve DR2 ile negatif ilişkilidir.Tip I diyabetli hastaların %17-25'inde nadir bir alel Bf (M) bulunmuştur. Yetişkin başlangıçlı diyabetin (tip II) HLA ilişkisi yoktur. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki hipertiroidizm B8 ve Dw3 ile ilişkilidir, Japon popülasyonunda ise Bw35 ile ilişkilidir. Farklı ırkların sağlıklı ve hasta temsilcilerinin daha geniş bir şekilde incelenmesi, evrensel HLA belirteçleri sorununun açıklığa kavuşturulmasına yardımcı olacaktır. Örneğin sağlıklı Japon bireylerde nadir görülen B27 antijeni, ankilozan spondilit hastalarında yaygındır. Benzer şekilde DR4, tüm ırklarda tip I diyabet için bir yaprak biti işaretçisidir. Bazen bir HLA belirteci, bir sendromdaki semptomların yalnızca bir kısmıyla açıkça ilişkilidir. Örneğin, miyastenia gravis, timoma olmayan hastalarda B8 ve DR3 antijenleriyle çok daha güçlü bir şekilde ilişkilidir ve multipl skleroz, hastalığın hızla ilerleyen seyrine sahip bireylerde DR2 antijeni ile ilişkilidir. Glomerüler bazal membranlarda otoimmün hasarla ilişkili Goodpasture sendromu, glomerüler antijenlere karşı antikor oluşumu ile otoimmün süreçleri yansıtan idiyopatik membranöz glomerülonefrit ve ayrıca altının neden olduğu membranöz nefrit, HLA-DR ile önemli ölçüde ilişkilidir.

Tablo 63-3. HLA antijenleriyle ilişkili hastalıklar

Dengesiz yapışma. HLA alellerinin dağılımı ırksal ve etnik popülasyonlar arasında farklılık gösterse de, HLA antijenlerinin popülasyon genetiğinin en belirgin özelliği bazı A ve B antijenleri, B ve C antijenleri, B, D ve kompleman lokusları için bağlantı dengesizliğinin varlığıdır. Bağlantı dengesizliği, yakından bağlantılı lokuslardan gelen antijenlerin, rastgele birleşme varsayımından beklenenden daha sık bir arada bulunması anlamına gelir. Bağlantı dengesizliğinin klasik bir örneği, Batı Avrupa kökenli bireylerde AHLA-A1 lokus antijeninin HLA-B8 lokus B antijeni ile ilişkisidir. Genlerinin frekanslarına göre hesaplanan A1 ve B8'in eş zamanlı varlığı 0,17 frekansla gözlemlenmelidir. 0,11, yani yaklaşık 0,02. Birlikte bulunmalarının gözlemlenen sıklığı ise 0,08 yani beklenenden 4 kat daha fazla ve bu değerler arasındaki fark ise 0,06. Son değer delta (?) olarak belirtilir ve dengesizliğin bir ölçüsü olarak hizmet eder. A ve B lokuslarının diğer haplotipleri için de bağlantı dengesizliği bulundu: A3 ve B7, A2 ve B 12, A29 ve B 12, A11 ve Bw35. Bazı D bölgesi belirleyicileri için, B lokus antijenleriyle bağlantı dengesizliği şu şekilde belirlendi: tarif edilmiştir (örneğin, DR3 ve AT 8); aynı zamanda B ve C lokuslarının antijenleri için de geçerlidir. Serolojik olarak saptanabilen HLA antijenleri, bir aile içindeki bütün bir haplotipin genleri için belirteçler olarak ve bir popülasyondaki spesifik genler için belirteçler olarak görev yapar, ancak bu yalnızca bağlantı dengesizliğinin varlığında gerçekleşir.

Bağlantı dengesizliğinin önemi büyüktür çünkü bu tür gen ilişkileri belirli işlevlere yol açabilir. Evrim sırasındaki seçilim baskısı, genotiplerdeki belirli gen kombinasyonlarının kalıcılığında önemli bir faktör olabilir. Örneğin A1 ve B8'in yanı sıra D ve diğer bölgelerin bazı belirleyicilerinin veba veya çiçek hastalığı gibi salgın hastalıklar karşısında seçici bir avantaj sağladığına dair bir teori var. Bununla birlikte, bu tür salgınlardan kurtulan insanların torunlarının, kendilerine özgü gen kompleksleri diğer çevresel faktörlere yeterli yanıt vermediği için diğer hastalıklara karşı duyarlı kalması da mümkündür. Bu hipotezin ana zorluğu, seçilimin aynı anda birkaç gen üzerinde etkili olduğu ve böylece A'nın gözlemlenen değerlerinin ortaya çıkmasını sağladığı varsayımıdır, ancak MHC kompleksinin farklı lokuslarının ürünleri arasındaki karmaşık etkileşimlere duyulan ihtiyaç, yalnızca başlangıçtır. Gözlemlenen fenomenler ve seçilim için bağlantı, çoklu bağlantı dengesizliğini artırabilir. Yukarıda adı geçen yaygın haplotiplerden bazılarının korunması bu görüşü desteklemektedir.

Öte yandan seçilim hipotezi bağlantı dengesizliğini mutlaka açıklamaz. Bazı antijenlerden yoksun bir popülasyon, bu antijenlerin dengede yüksek frekansıyla karakterize edilen bir popülasyonla çaprazlandığında,? birkaç nesil sonra ortaya çıkabilir. Örneğin yapılaşma? A1 ve B8'in Hindistan'dan Batı Avrupa'ya kadar doğu-batı yönündeki popülasyonlarda bulunması, nüfusun göç etmesi ve asimilasyonuyla açıklanabilir. Küçük gruplarda dengesizlik uyumluluk, kurucu etkiler ve genetik sürüklenmeden kaynaklanabilir. Son olarak, kromozomal segmentler az ya da çok kırılgan olabileceğinden, bazı bağlantı dengesizliği vakaları mayoz sırasında rastgele olmayan geçişten kaynaklanır. Seçim baskısı veya geçiş sınırlamaları nedeniyle bağlantı dengesizliği birkaç nesil içinde ortadan kaybolabilir. HLA gen kompleksinde çok sayıda rastgele olmayan ilişki mevcuttur ve bunların nedenlerini belirlemek, hastalık duyarlılığının altında yatan mekanizmalar hakkında fikir verebilir.

Uyum ve dernekler. Masada 63-2, aile içinde kalıtsal özellikler karşılık gelen haplotiplerle işaretlendiğinde HLA'ya bağlantı örneği olarak hizmet eden hastalıkları listelemektedir. Örneğin, C2, 21-hidroksilaz eksikliği ve idiyopatik hemokromatoz, heterozigotlarda kısmi eksiklikle birlikte resesif bir şekilde kalıtsaldır. Bu genetik bozukluklar aynı zamanda HLA ile ilişkilidir ve ilgisiz etkilenen kişilerde belirli HLA alellerinin fazlalığından kaynaklanır. C2 eksikliği genellikle HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2 haplotipleriyle bağlantılıdır ve idiyopatik hemokromatozda HLA-A3 ile B 14 arasında hem bağlantı hem de güçlü bir ilişki ortaya çıkar. vakanın kaynağı olan kişideki mutasyonlardan kaynaklanması; Ayrıca gen havuzunun dengeye gelmesi için gereken süre de yetersizdi. Bu açıdan bakıldığında HLA genleri bağlantılı genlerin basit belirteçleridir. Öte yandan, belirli bir bozukluğun kendini göstermesi için spesifik HLA alelleriyle etkileşim gerekli olabilir. İkinci hipotez, yalnızca belirli HLA genlerine bağlanma koşulu altında meydana gelen kusurlu genlerin ekspresyonuyla daha yüksek oranda mutasyonların tanınmasını gerektirecektir.

Paget hastalığı ve spinoserebellar ataksi, HLA'ya bağlı otozomal dominant kalıtsal hastalıklardır; aynı anda birkaç aile üyesinde bulunurlar. Hodgkin hastalığı HLA'ya bağlı resesif kalıtsal bir bozukluğun bir belirtisidir. Bu hastalıklarda hiçbir HLA ilişkisi bulunamamıştır; bu, farklı HLA alelleriyle ilişkili mutasyonlarla bu hastalıkların "kurucularının" başlangıçtaki çok sayıda olduğunu göstermektedir.

Baskınlık ve resesif özelliklerin ayırt edilmesi kolay olduğunda, yani ekspresyon yüksek olduğunda ve süreç tek genlerdeki bir kusurla belirlendiğinde HLA'ya bağlantı kolayca belirlenir. Çoğu birliktelikte HLA belirteçleri, birden fazla genin etkisi altında bağışıklık tepkisinin uygulanmasında ve modülasyonunda yer alan risk faktörlerini yansıtır. Poligenik bağışıklık hastalığının bir örneği, HLA ilişkisinin yalnızca düşük genetik olarak kontrol edilen (HLA'ya bağlı olmayan) IgE üretimi seviyelerine sahip bireylerde belirgin olabildiği atonik alerjidir. Bu türden başka bir örnek, HLA-DR3 ile ilişkili IgA eksikliğidir (bkz. Tablo 63-3).

HLA sisteminin klinik önemi. HLA tiplemesinin tanı için klinik değeri ankilozan spondilit tanısında B27'nin belirlenmesi ile sınırlıdır; ancak bu durumda %10 oranında yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar gözlenmektedir. HLA çalışması aynı zamanda idiyopatik hemokromatozlu, steroid hidroksilaz eksikliği ile ilişkili konjenital adrenal hiperplazili ailelerdeki hastalıkların erken tespiti için genetik konsültasyon pratiğinde de değerlidir, özellikle de amniyosentez ile elde edilen hücrelerde HLA tiplemesi yapılıyorsa. HLA sistemindeki yüksek polimorfizm derecesi, onu özellikle adli tıp uygulamalarında çeşitli hücresel ilaçların test edilmesi için değerli bir araç haline getirmektedir. Tip I diyabet ve HLA ilişkilerinin belirtildiği diğerleri gibi bazı hastalıklar, bu hastalıkların patogenezinde HLA sistemi bileşenlerinin rolünün araştırılmasını gerektirir.

Başlıca doku uyumluluk kompleksinin genetiği
20. yüzyılın 20'li yıllarında, Jackson Laboratuvarı'nda (Bar Harbor, ABD) uzun vadeli akrabalı yetiştirme yoluyla genetik olarak saf fare soyları elde etmek için büyük ölçekli çalışmalar yürütüldü. Hatlar arası tümör nakli ile ilgili deneylerde, bu laboratuvarın çalışanları J.D. G.D. Little, G. Snell ve diğer Amerikalı araştırmacılar, birkaç düzine (30'dan fazla) genetik lokusun varlığını tespit ettiler; buradaki fark, nakledilen dokuların reddedilmesine neden oluyor. Doku uyumluluk lokusları (H-loci, İngilizce Histo uyumluluktan) olarak belirlendiler. Aynı zamanda İngiliz immünolog P. Gorer, farelerin kan gruplarını inceleyerek benzer bir sorunu çözdü. 1948'de J. Snell ve P. Gorer'in ortak çalışmasında, en şiddetli ret reaksiyonunu belirleyen doku uyumluluk odağı tanımlandı. Farelerin 2. kan grubuna ait gene karşılık geldiği için H-2 olarak adlandırıldı. Çok sayıda gen içeren bu genetik kompleksin karmaşık yapısı kısa sürede belirlendi. O zamana kadar, transplant reddinin immünolojik doğası zaten kanıtlanmıştı ve H-lokuslarındaki uyumsuzluğun etkisinin, bu lokusun genleri tarafından kodlanan antijenlerdeki farklılıklardan kaynaklandığı açıktı. Bu tür antijenlere alloantijenler veya doku uyumluluk antijenleri adı verildi.
Yirminci yüzyılın 60'lı yıllarında Fransız immünohematolog J. Dausset, H-2'nin bazı alelik ürünlerine benzer birkaç lökosit antijenini tanımladı. Kısa süre sonra J. Dosset, transplantasyon genetiği alanındaki diğer uzmanlarla birlikte, o zamana kadar insan alloantijenleri hakkında biriken verilerin analizine dayanarak, insanlarda farelerin H-2 lokusuna benzer bir genetik kompleksin varlığını varsaydı. Daha önce birçok kez doğum yapan kadınların serumları kullanılarak keşfedilen çeşitli alloantijenlerin bu komplekse ait olduğu belirlendi. Bu serumlar fetal alloantijenlere karşı antikorlar içeriyordu. Keşfedilen genetik komplekse HLA (İnsan lökosit antijenleri için) adı verildi. İncelenen tüm memelilerde ve kuşlarda benzer kompleksler bulundu. Bu bağlamda, bu tür genetik kompleksler için genel bir tanım getirildi - MHC (Majör doku uyumluluk kompleksinden). Bu atama gen ürünlerine - MHC antijenlerine aktarıldı.
H-2 kompleksi fare kromozomu 17'de lokalizedir; HLA kompleksi - insan kromozomu 6'nın (6p) kısa kolunda. İnsan HLA lokusunun yapısı şematik olarak Şekil 2'de gösterilmektedir. 3.28. Çok şey alır

Pirinç. 3.28. Örnek olarak insan lökosit antijeni (HLA) kompleksini kullanan majör doku uyumluluk kompleksi (MHC) genlerinin haritası. Kromozom bölümü şekilde sırayla gösterilen 4 bölüme ayrılmıştır. Sağda her segmentin 3'-nükleotidlerinin numaraları bulunmaktadır.

uzay - 4 milyon nükleotid çifti ve 200'den fazla gen içerir. MHC genlerinin 3 sınıfı vardır - I, II ve III. Kompleksin sırasıyla 3' ve 5' kısımlarında bulunan sınıf I ve II genlerinin ürünleri, uyumsuz transplantların reddedilmesinde ve antijenin T hücrelerine sunulmasında rol oynar. Başlangıçta, ürünleri tarafından ağırlıklı olarak humoral (sınıf I) veya hücresel (sınıf II, sınıf I'den biraz sonra tanımlanacaktır) immünitenin indüklenmesine göre bölünmüşlerdi. Sınıf I genlerin 2 grubu vardır. Birincisi, benzeri görülmemiş derecede yüksek bir polimorfizm ile karakterize edilen A, B ve C genleri tarafından oluşturulur - bunların yüzlerce alelik formu bilinmektedir (örneğin, HLA-B - 830) - tabloya bakınız. 3.7. Bunlar klasik sınıf I genlerdir. Başka bir grup, klasik olmayan E, F, G, H genlerinden (sınırlı polimorfizmi olan genler) oluşur. T lenfositlerine antijen sunumunda yalnızca klasik sınıf I genlerin ürünleri yer alır.
Tablo 3.7. İnsan lökosit antijeni (HLA) genlerinin polimorfizmi

Masanın sonu. 3.7

Sınıf	Lokus	DNA tiplemesi ile tanımlanan alel sayısı
II	HLA-DRA	3
	HLA-DRB1	463
	HLA-DRB2-9	82
	HLA-DQA1	34
	HLA-DQB1	78
	HLA-DPA1	23
	HLA-DPB1	125
	HLA-DOA	12
	HLA-DOB	9
	HLA-DMA	4
	HLA-DMB	7
Toplam		2478

MHC sınıf II genleri ayrıca çeşitli varyantlar içerir. Moleküllerin karşılık gelen polipeptit zincirlerini kodlayan DR (a ve b), DP (a ve b) ve DQ (a ve b) genlerinin ürünleri, antijen sunumunda doğrudan rol oynar. Her durumda, β-zinciri genleri, α-zinciri genlerinden önemli ölçüde daha yüksek polimorfizm ile karakterize edilir. Bu genlerin daha sonra keşfedilmesi, ürünlerinin tanımlanmasındaki zorluklarla ilişkilidir: MHC ürünlerini tanımlamak için kullanılan çok sayıda doğurgan kadınlardan alınan serumlar, neredeyse yalnızca sınıf I MHC moleküllerine karşı antikorlar içeriyordu. Onların yardımıyla HLA-DRB geninin yalnızca alloantijenik varyantları tanımlandı. Sınıf II moleküllerini tanımlamak için karışık bir lenfosit kültürü (yani bir T hücresi reaksiyonu) kullanıldı; bu, antijenik farklılıkların inceliklerini tespit etmek için çok daha az fırsat sağlıyor. Şu anda, her iki sınıfın antijenleri polimeraz zincir reaksiyonu ile belirlenmektedir (yani, daha önce olduğu gibi ürünleri değil, genler belirlenmektedir). Sınıf II, ürünleri antijeni sunmayan ancak onun hücre içi işlenmesinde (TAP, LMP genleri) yer alan veya antijenik peptidin MHC-II moleküllerine dahil edilmesine katkıda bulunan, düşük düzeyde polimorfizmi olan birkaç gen içerir. HLA-DM, HLA-DO) .
MHC sınıf III genleri, daha önce de belirtildiği gibi, doku uyumluluk molekülleri ve bunların sunumunda yer almaz. Bazı kompleman bileşenlerini, tümör nekroz faktör ailesinden sitokinleri ve ısı şoku proteinlerini kodlarlar.
Fare H-2 lokusunun yapısı, yukarıda açıklanan insan HLA lokusunun yapısına benzer. Temel fark, farelerde mekansal olarak ayrılmış olan sınıf I genlerin (K ve D) lokalizasyonuyla ilgilidir; sınıf II (A, E) ve III genlerinin konumu ise insan HLA lokusundakine karşılık gelir.

MHC molekülleri, ana doku uyumluluk kompleksi sınıf I ve II'nin polimorfik ürünleridir.
MHC sınıf I ve II moleküllerinin genel yapısındaki önemli benzerliğe rağmen, aralarında bir takım farklılıklar vardır. Bu moleküllerin alan yapısının bir diyagramı Şekil 2'de gösterilmektedir. 3.29. Her iki tipteki moleküller, 1-3 alan içeren iki polipeptit zincirinden oluşur (Tablo 3.8). Her alan yaklaşık 90 amino asit kalıntısı içerir. MHC sınıf I ve II molekülleri yaklaşık 60 kDa'lık benzer moleküler ağırlığa sahiptir.

Pirinç. 3.29. MHC moleküllerinin yapısının şeması

Tablo 3.8. HLA sınıf I ve II moleküllerinin polipeptit zincirlerinin özellikleri

Molekül	Zincir adı	ona Ö HAKKINDA ona S o bir	Hücre dışı alanlar	1 BEN O. g 1 | Ф Z, 2 ? *^j Bay z n *	Sayı SS bağlantıları	Alanlardaki kalıntı sayısı
						1 BEN HAKKINDA N F H f içeri I 3 CQ Q	1 Yu S F S « « 3 ve ben O da N'den bahsediyor.	BEN* Bir * ^ m O ve saat 2? n S I Y I 2
HLA sınıf I	"1	45	ab ^ a3	Orada	2	90-90-90	25	30
	v2-mikro globlin	12	v2-mikro globulin	HAYIR	0	100	-	-
HLA sınıf II	A	33-35	ai, a2	Orada	1	90-90	25	değişir
	V	29	Pi, v2	Orada	2	90-90	25	değişir

Sınıf I moleküllerinde polipeptit zincirleri birbirinden çok farklıdır. A zinciri, 3'üncüsü (zara bitişik) immünoglobulin süper ailesine ait olan ve diğer 2'si aşağıda ele alacağımız farklı bir yapıya sahip olan üç hücre dışı alandan oluşur. a-Zincir membrana sabitlenmiştir; Transmembran bölgesine ek olarak enzimatik aktiviteye sahip olmayan ve enzimlerle ilişkisi olmayan kısa bir sitoplazmik bölgeye (30 kalıntı) sahiptir. P2-mikroglobulin olarak da adlandırılan β-Zinciri, immünoglobulin süper ailesine aittir. A zincirinin a3 alanıyla kovalent olmayan bir şekilde ilişkilidir ve bir transmembran bölgesine sahip değildir. p2-Mikroglobulin, MHC kompleksinin dışında (kromozom 15'te) bulunan bir gen tarafından kodlanır. Açıklanan yapı, insan HLA-A, HLA-B ve HLA-C moleküllerinin yanı sıra fare H-2K ve H-2D molekülleri ve diğer tüm hayvan türlerinin MHC-I moleküllerinin karakteristiğidir.
MHC-II molekülleri aynı zamanda insan HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR'nin yanı sıra fare H-2A ve H-2E için de aynı yapıya sahiptir. Benzer yapıya sahip 2 zincirden oluşurlar - a ve p. Her iki zincir de membrana nüfuz eder, hücre dışı kısımda 2 alana ve kısa (12-15 kalıntı) sitoplazmik bölgeye sahiptir. Membrana bitişik a2 ve p2 alanları immünoglobulin süper ailesine aittir ve uzak alanlar aj ve Pj, yapısal olarak MHC-I moleküllerinin a1 ve a2 alanlarına benzer.
Dolayısıyla, tüm MHC molekülleri, immünoglobulin süper ailesinin toplam 2 membrana yakın alanını ve başka bir (benzer) yapının 2 distal alanını içerir. MHC-I moleküllerindeki distal alanlar, bir zincir (a) tarafından ve MHC-II moleküllerinde farklı zincirler (a ve p) tarafından oluşturulur. Antijenik peptidi bağlayan ve TCR ligandının oluşumunda anahtar rol oynayan, MHC moleküllerinin bu uzak alanlarıdır.
Antijen bağlama boşluklarının (veya olukların, yarıkların - İngilizce'den - oluğun) şematik yapısı Şekil 2'de gösterilmektedir. 3.30. Boşlukların bir tabanı ve duvarları vardır. Alt kısım, polipeptit zincirinin alanlarının p-tabaka (N-terminal) kısmı ile kaplı düz bir alandır, duvarlar ise alanların C-terminal a-sarmal kısımları tarafından oluşturulur. MHC-I moleküllerinde bu yapının tamamı, tek bir a-zincirine ait a1 ve a2 alanlarından oluşan sürekli bir polipeptit zinciri tarafından oluşturulurken, MHC-II moleküllerinde peptid bağlama boşluğu, iki farklı zincirin (a1-) alanları tarafından oluşturulur. ve karşılık gelen zincirlerin Pj alanları), b-yapılı oluk tabanı bölgesinde birbirine bitişiktir.
Yukarıda her iki sınıfa ait klasik MHC moleküllerinin son derece yüksek polimorfizminden bahsetmiştik: genlerin yüzlerce alelik varyantı ve dolayısıyla bunların protein ürünleri vardır. MHC moleküllerinin diyagramında değişen amino asit kalıntılarının konumunu üst üste koyarsak, öncelikle bunların esas olarak distal alanlarda (MHC-I moleküllerinde a1 ve a2, MHC-I moleküllerinde a1 ve Pj) yer aldığı ortaya çıkar. II molekülleri), ikincisi ikinci olarak, bunlar neredeyse yalnızca antijen bağlama boşluğunun duvarlarıyla ilişkilidir. MHC-II moleküllerinde, duvarların r alanı tarafından oluşturulan kısmında değişkenlik hakimdir. Dolayısıyla bu boşluğun standart bir organizasyonu vardır ancak MHC genotipine bağlı olarak yapısının ince detayları farklılık gösterir. Çeşitli peptidlerin antijen bağlanmasına afinitesi

Pirinç. 3.30. Ana doku uyumluluk kompleksinin moleküllerinin yapısının üç boyutlu modelleri. Farklı açılardan sunulan MHC moleküllerinin uzaysal modelleri (Bjorkman ve diğerleri, 1987'den sonra)

MHC moleküllerinin boşluğu geniş bir aralıkta değişir. Yaklaşık 10-5 M'lik bir afinitenin oldukça yüksek olduğu düşünülmektedir.
Bağışıklık sisteminin anahtar moleküllerinin değişkenliğiyle ilgili çok önemli bir durumu vurgulayalım. Son derece yüksek düzeyde değişkenlik, hem antijen tanıyan yapıların (antikorlar, TCR) hem de TCR ligandının yapımında yer alan MHC moleküllerinin karakteristiğidir. Bununla birlikte, antikorların ve TCR'nin tüm varyantları (yaklaşık 106) tek bir organizmada mevcuttur; MHC moleküllerinin değişkenliği kendini gösterirken, aynı anda içinde bulunan genlerin ürünleri

insan ve hayvan popülasyonlarının seviyesi, her spesifik organizmada alelik genlerin ürünleri olan 2'den fazla molekül çeşidi bulunamaz. Bir kişinin yüksek derecede polimorfik 8 MHC genine (A, B, C'nin yanı sıra DP, DQ ve DR p genleri ve DP ve DQ a genleri) sahip olduğunu düşünürsek, MHC polipeptit zincirlerinin varyantlarının sayısı geçemez 16.
MHC-I ve MHC-II molekülleri hücre yüzeyinde bulunur ancak doku dağılımında önemli ölçüde farklılık gösterir. MHC-I molekülleri vücudun hemen hemen tüm çekirdekli hücrelerinde bulunur ve eritrositler ve villöz trofoblast hücrelerinde yoktur. Her hücre tipik olarak yaklaşık 7.000 MHC-I molekülü içerir. Ekspresyon yoğunlukları çeşitli faktörlerin, özellikle sitokinlerin etkisi altında değişebilir. MHC-II molekülleri sınırlı sayıda hücre tipinin yüzeyinde bulunur. Bunlar öncelikle APC'lerde (dendritik hücreler, B lenfositleri ve aktive edilmiş makrofajlar) ifade edilir. Bu hücrelerin yüzeyindeki moleküllerin içeriği büyük ölçüde değişir. Bir dendritik hücre tipik olarak yaklaşık 100.000 MHC-II molekülü içerir. Belirli koşullar altında (örneğin iltihaplanma sırasında), diğer aktif hücrelerin (epitelyal, endotelyal vb.) yüzeyinde görünebilirler. MHC-II moleküllerinin klasik indükleyicisi IFNy'dir. MHC membran moleküllerinin bir özelliği, hücre yüzeyindeki hızlı değişimleridir, özellikle MHC-I'in karakteristik özelliğidir (molekül yenilenme süresi yaklaşık 6 saattir).
Özel bir antijen sunan molekül grubu, MHC-I ürünlerinin homologları tarafından oluşturulur - insanlarda kromozom 1 üzerinde lokalize olan beş polimorfik gen (CD1 A-D) tarafından kodlanan CD1 molekülleri (CD1a, CD1b, CD1c ve CD1d). Yapılarında, CD1 molekülleri MHC-I'e benzerdir (homoloji %20-25'tir). Benzer bir alan yapısına sahiptirler (aj, a2 ve a3 alanları). CD1, p2-mikroglobulin molekülü ile ilişkili transmembran proteinleridir. CDl kompleksinin protein kısmının moleküler ağırlığı 33 kDa'dır. aj ve a2 alanları, her iki ucu da kapalı olan (MHC-I moleküllerinde olduğu gibi) bir antijen bağlama boşluğu oluşturur. Kapasitesi MHC-I moleküllerininkinden biraz daha fazladır. CD1 bakteriyel ve otolog lipitleri (diasilgliserol, mikolik asit vb.) ve lipopeptitleri bağlar. CD1d, bir dizi özellik bakımından diğer CD1 moleküllerinden farklılık gösterir. Bu molekül otolog glikolipitleri bağlar. En iyi bilinen ligandı a-galaktosilseramiddir. CD1a, CD1b ve CD1c molekülleri dendritik hücrelerin, monositlerin ve makrofajların yüzeyinde eksprese edilir ve insanlarda CD1c, tüm dendritik hücre popülasyonunun ve CD^ - Langerhans hücrelerinin bir işaretçisi olarak görev yapar. CD1d dendritik hücrelerde (Langerhans hücreleri hariç), monositlerde ve makrofajlarda düşük miktarlarda eksprese edilir.