Sitokromlar P450
Sitokrom P-450 (CYP-450) süper ailesi mikrozomal oksidasyondan sorumludur ve yalnızca ilaçları metabolize etmekle kalmayıp aynı zamanda steroid hormonları, kolesterol ve diğerlerinin sentezine de katılan birçok izoforma (1000'den fazla) sahip bir enzim grubudur. maddeler.
En fazla sitokrom miktarı hepatositlerin yanı sıra bağırsaklar, böbrekler, akciğerler, beyin, kalp gibi organlarda da bulunur. Nükleotid ve amino asit dizilerinin homolojisine dayanarak, sitokrom izoenzimleri ailelere ayrılır ve bunlar da alt ailelere bölünür. Farklı ailelerin temsilcileri, substrat spesifikliği ve aktivite düzenleyicileri (indükleyiciler ve inhibitörler) açısından farklılık gösterir. Ailelerin bireysel üyeleri "çapraz" özelliklere ve "çapraz" indükleyicilere ve inhibitörlere sahip olabilir. Böylece antiviral ilaç ritonavirin yedi enzim (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) tarafından metabolize edildiği ve simetidinin dört enzimi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) inhibe ettiği gösterilmiştir. İlaçların biyotransformasyonu için en önemli sitokromlar CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5'tir. Çeşitli sitokromların ve diğer faz I detoksifikasyon enzimlerinin ilaç metabolizmasındaki göreceli katkısı Şekil 7.2.2'de sunulmaktadır.
Her sitokrom P-450 izoenzimi, farklı kromozomlar üzerinde lokalize olan kendi geni tarafından kodlanır. Bu genlerin bazılarının yakınında, genetik testi önemli ölçüde karmaşıklaştıran psödojenler (eksprese edilmemiş kopyalar) bulunur.
Metabolik genlerin polimorfizmi nedeniyle ilgili enzimlerin aktivitesi bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bu bireyler arası özelliklere bağlı olarak, bir veya başka bir metabolik enzimin aktivitesinde farklılık gösteren üç grup birey ayırt edilir. Bunlar sözde "kapsamlı" metabolizörlerdir - normal ilaç metabolizma hızına sahip bireyler (nüfusun büyük kısmı), "yavaş" metabolizörler (belirli ilaçların metabolizma hızı azalmış bireyler) ve "hızlı" (" aşırı aktif”) metabolizörler - bazı ilaçların biyotransformasyon oranının arttığı bireyler. Bireysel metabolik enzimler için "yavaş" ve "hızlı" metabolizörlerin oranı, popülasyonlar arasında önemli farklılıklar ortaya koymaktadır. Aynı zamanda, ilaç metabolizması hızında genotip ve fenotip arasında her zaman tam bir korelasyon yoktur; bu, metabolik enzimlerin genotiplenmesinde biyokimyasal kontrolün kullanılması ihtiyacını gösterir.
İlaç metabolizmasında yer alan CYP-450 sitokrom süper ailesinin ana genlerinin polimorfizminin fonksiyonel özelliklerini ele alalım. Metabolik enzimlerin özellikleri, substrat özellikleri ve genetik polimorfizm hakkında ayrıntılı bilgi, klinik farmakogenetik üzerine bir dizi yerli monografi ve ders kitabında bulunabilir.
P-450 CYP1 ailesi, ksenobiyotiklerin nispeten küçük bir kısmını metabolize eder; bunların en önemlileri, tütün dumanının ana bileşenleri olan polisiklik aromatik hidrokarbonlardır (PAH'lar).
Bunda özellikle önemli bir rol, kromozom 15 üzerinde lokalize olan CYP1A1 ve CYP1A2 genlerine aittir. Her iki genin ekspresyonu, Ah reseptörü tarafından indükleyici PAH molekülü ile oluşturulan, çekirdeğe nüfuz eden ve spesifik olarak ekspresyonunu uyaran bir kompleks tarafından düzenlenir. bu genler.
CYP1A1, kanserojenlerin (örneğin sigara içme sırasında oluşan benzopiren) oluşumuna yol açan PAH'ların başlangıç metabolizmasını kontrol eden arilhidrokarbonat hidroksilaz aktivitesine sahip bir proteini kodlar. CYP1A1 gen polimorfizmine üç nokta mutasyonu neden olur: ekson 7'de C4887A ve A4889G ve 3'-yan bölgede T6235C. G4889(Val)+C6235 değişimi "hızlı" alelin *2B'nin ortaya çıkmasıyla karakterize edilir. Yabani tip alele kıyasla 3 kat daha yüksek aktiviteye sahiptir. *2B, Kafkasyalıların neredeyse %7'sinde görülür ve akciğer kanseri için bir risk faktörü olarak kabul edilir. Sigara içenlerde *2B alelinin varlığında akciğer kanserine yakalanma riskinin sigara içmeyenlere göre yedi kattan fazla arttığı gösterilmiştir. Sigara içen kişide CYP1A1 geninin *2B aleline ek olarak GSTM1 geninin "eksik" aleli de varsa risk daha da artar. *2A (C6235) ve *4 (A4887(Asp) alelleri popülasyonda yalnızca %1-3 sıklıkta görülür. Ayrıca *2A aleli, lösemiye kalıtsal yatkınlık ve bu hastalık için ilaç tedavisine direnç ile ilişkilidir. .
CYP1A2 gen ürünü yalnızca PAH'ları metabolize eder, aynı zamanda kafein, teofilin vb. gibi bileşikleri de metabolize eder. CYP1A2 geninin *1A alelinin varlığının kafein, deazepam, verapamil, metadon gibi ilaçların metabolizmasını inhibe ettiği gösterilmiştir. teofilin, estradiol.
P-450 CYP2 ailesi, çok sayıda farklı ilacı metabolize eden, işlevsel açıdan en önemli enzimlerden oluşan bir grup tarafından temsil edilir. Aktiviteleri genetik polimorfizme belirgin bir bağımlılık göstermektedir.
CYP2A alt ailesi bu alt ailenin en önemli izoenzimidir. Nikotinin kotinin'e dönüşümünde, kumarin ve siklofosamidin hidroksilasyonunda rol oynar ve ritonavir, parasetamol ve valproik asit metabolizmasına katkıda bulunur. CYP2A6, akciğer kanserine neden olan tütün dumanı bileşenlerinin (nitrozaminler) biyoaktivasyonunda rol oynar. CYP1A6 geni, kromozom 19 üzerinde, lokus 19q13.2'de lokalizedir. Gen esas olarak karaciğerde ifade edilir. CYP1A6 geninin *4 alelinin koruyucu olduğu, yani daha düşük akciğer kanseri riskiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. *2 ve *3 alellerinin varlığı, kumarin metabolizmasının azalmasıyla ilişkilidir; bu, olası hepatotoksisite nedeniyle bu ilacın dozlanması sırasında önemlidir.
CYP2B alt ailesi. Bu alt ailedeki tüm enzimler fenobarbital tarafından indüklenir. En önemli enzim, birçok sitotoksik ilacı (siklofosfamid), antiviralleri (efavirenz ve nevirapin), antidepresanları (bupropion), anestetikleri (propofol) ve sentetik opioidleri (metadon) metabolize eden ve ayrıca endojen steroidlerin metabolizmasında rol oynayan CYP2B6'dır. CYP2B6 geni, CYP2A6 geni ile aynı lokusta lokalizedir ve ağırlıklı olarak karaciğerde eksprese edilir. CYP2B6 geninin yavaş alellerinin varlığı (*2, *4, *5, *6), antiviral ilaçların metabolizma hızını azaltır, bu da klirensin azalmasına yol açar ve merkezi sinir sisteminden kaynaklanan komplikasyon riskini artırır.
CYP2C alt ailesi birçok ilacın metabolizmasında anahtar rol oynar. Bu izoenzimlerin ortak özelliği, antikonvülsan ilaç mefenitoine karşı 4-hidrolaz aktivitesinin varlığıdır.
Klinik farmakogenetik açısından özellikle önemli olan, 10q24 lokusunda yer alan CYP2C9 geninin polimorfizminin test edilmesidir. Gen ağırlıklı olarak karaciğerde eksprese edilir ve anjiyotensin reseptör inhibitörlerinin (losartan ve irbersartan) ana metabolizörüdür. Substratları ayrıca antikoagülanlar (warfarin), glikoz düşürücü ilaçlar (glipizid), antikonvülzanlar (fenitoin, diazepam), antidepresanlar (amitriptilin, klomipramin, imipramin), proton pompası inhibitörleri (omeprazol), steroidal olmayan antiinflamatuar ilaçlar (diklofenak, ibuprofen, piroksikam), tolbutamin. Belirtildiği gibi, CYP2C9 gen polimorfizmi analizi resmi olarak onaylanmış ilk genetik testti (yukarıya bakın). Yerli popülasyonda bu enzimin aktivitesi azalmış bireylerin sayısı %20'ye kadardır. Aynı zamanda istenmeyen yan etkilerden kaçınmak için CYP2C9 geninin *2 ve *3 alellerini taşıyan yukarıdaki ilaçların terapötik dozunun 2-4 kat azaltılması gerekir.
CYP2C19 geni 10q24.1-q24.3 lokusunda lokalizedir ve karaciğerde eksprese edilir. Protein ürünü, proton pompası inhibitörlerinin (omeprazol) ve antikonvülsanların (proguanil, valproik asit, diazepam, barbitüratlar) metabolizmasındaki ana enzimdir. Avrupa popülasyonundaki “yavaş” alelinin (*2) sıklığı %5 ile %200 arasında değişmektedir.
CYP2D alt ailesi. Sitokrom CYP2D6 bilinen tüm ilaçların yaklaşık %20'sini metabolize eder. CYP2D6 geni, kromozom 22 üzerinde, lokus 22q13.1'de lokalizedir. İfadesinin ana bölgesi karaciğerdir. Şu anda, CYP2D6 geninde 36'dan fazla alel tanımlanmıştır, bunlardan bazıları protein ürününün yokluğuyla karakterize edilirken, diğerleri değiştirilmiş özelliklere sahip bir enzimin ortaya çıkmasına neden olur. CYP2D6 enziminin substratları, beta-blokerler, antidepresanlar, antipsikotrop maddeler, antiaritmikler, antipsikotikler, antihipertansif ilaçlar, monooksit redüktaz inhibitörleri, morfin türevleri, nörotransmiterler (dopaminler), analjezikler, opiatlar gibi klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Kafkasyalıların yaklaşık %6-10'unun bu enzimi yavaş metabolize ettiği göz önüne alındığında, bu ilaçların dozlarını ayarlamak için CYP2D6'nın genetik testlerine açık bir ihtiyaç vardır. Ek olarak, bu genin "işlevsel olarak zayıflamış" alelleri, akciğer kanseri, bağırsak kanseri vb. gibi ciddi hastalıklara kalıtsal yatkınlık ile ilişkilidir.
CYP2E alt ailesi. Sitokrom CYP2E1, etanolin ile indüklenebilir bir enzimdir. Substratları karbon tetraklorür, dimetilnitrozamindir. CYP2E1'in, CYP1A2 ile birlikte parasetamolün, güçlü bir hepatotoksik etkiye sahip olan N-asetilbenzokinonimin'e dönüştürülmesinde rol oynadığına dair kanıtlar vardır. Ayrıca düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü oksitleyen sitokrom grubunun en önemli izoenzimidir ve bu da aterosklerotik plakların oluşumuna yol açar. CYP2E1 geni 10q24.3-qter lokusunda lokalizedir ve yetişkin insanların karaciğerinde eksprese edilir. CYP2E1 genindeki Taq1 polimorfizmi bu enzimin aktivitesinde azalmaya yol açmaktadır. CYP2E1 geninin zayıflamış aleli için M/M homozigotları, gecikmiş detoksifikasyonları nedeniyle yukarıdaki ilaçlara karşı artan hassasiyet göstermektedir.
Sitokrom P-450 CYP3 ailesi
CYP3A alt ailesi en çok sayıda olanıdır. Karaciğerdeki tüm sitokrom P-450 izoenzimlerinin yaklaşık %30'unu ve gastrointestinal sistem duvarındaki tüm izoenzimlerin %70'ini oluşturur. En önemli enzimler, genleri 7q22.1 lokusunda lokalize olan CYP3A4 ve CYP3A5'tir. CYP3A4 geni ağırlıklı olarak karaciğerde, CYP3A5 ise gastrointestinal sistemde eksprese edilir.
CYP3A4 enzimi tüm ilaçların %60'ından fazlasını metabolize eder ve testosteron ve östrojen metabolizmasında önemli bir rol oynar. CYP3A4 geninin alelik varyantları çok sayıdadır ancak bunların ilgili ilaçların farmakokinetiği üzerindeki etkilerine ilişkin veriler çelişkilidir.
CYP3A5 enzimi, CYP3A4'ün etkileşime girdiği ilaçların bazılarını metabolize eder. CYP3A5 geninin *3 alelinin varlığının alprazalam, midazolam ve sakinavir gibi ilaçların klirensinde azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.
Paraoksonaz, bir kan plazma proteini olan paraoksonazın sentezinden sorumlu bir enzimdir. Ayrıca enzim, organofosfor bileşiklerini, organofosfatları, karbamatları ve asetik asit esterlerini de etkisiz hale getirir. Bu maddelerin bazıları kimyasal savaş ajanlarıdır - sarin, soman, tabun. Bilinen üç izoformdan PON1 enzimi en önemlisidir. Geni lokus 7q21.3'te lokalizedir. En önemli ve üzerinde çalışılan polimorfizm, 192. pozisyondaki glutaminin arginin ile yer değiştirmesidir (L/M polimorfizmi). M alelinin organofosfor bileşiklerinin metabolizmasının azalmasıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir.
M aleli ve M/M genotipi, özellikle GSTP1 gen 5 aleli ile kombinasyon halinde Parkinson hastalığının gelişme riskini artırır ve aterosklerotik plakların oluşumuyla ilişkilidir.
Alkol ve aldehit dehidrojenazlar
Alkol dehidrojenaz, etanol ve diğer alkollerin katabolizmasında, alkolleri aldehitlere oksitleyen anahtar bir enzimdir. Yetişkinlerde ADH1B geni karaciğerde eksprese edilir. Yaşa bağlı olarak ifade düzeyinin belirli bir dinamiği vardır. ADH1B (ADH2) geni 4q22 lokusunda lokalizedir. En çok çalışılan polimorfizm G141A'dır. Alel A'nın, belirgin bir toksik etkiye sahip olan ara metabolik ürünlerin - aldehitlerin aşırı birikmesine yol açan artan enzim aktivitesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. ADH1B geninin A aleline sahip bireylerin etanole karşı duyarlılığı artmış ve alkolizme daha az duyarlıdır.
Karaciğer hücrelerinde ayrıca iki aldehit dehidrojenaz bulunur: ALDH1 (sitozolik) ve ALDH2 (mitokondriyal). ALDH2 geni 12q24.2 lokusunda lokalizedir ve ürünü, toksik aldehitlerin vücuttan kolaylıkla uzaklaştırılabilen karşılık gelen karboksilik asitlere dönüştürülmesinde anahtar rol oynar. ALDH2 alkol katabolizmasında önemli bir rol oynar. Sarı ırkın temsilcileri arasında alkol zehirlenmesinin nüfusun neredeyse% 50'sinde ALDH2 yokluğundan kaynaklandığı bilinmektedir. ALDH2 genindeki polimorfizm, proteinin 487. pozisyonundaki Glu'nun (ALDH2*1 aleli) Lys (ALDH2*2 aleli) ile değiştirilmesiyle sonuçlanır. ALDH2*2 aleli azaltılmış aktiviteye sahip bir enzimi kodlar. Heterozigotlarda enzim aktivitesi 10 kat azalır. ALDH2 enzimi, aşırı alkol tüketimiyle ilişkili çeşitli kanserlerin patogenezinde rol oynar - hepatoselüler karsinom, yemek borusu, farenks ve ağız boşluğu kanseri.
ADH1B ve ALDH2 genlerinin olumsuz alelik varyantlarına sahip bireylerde yoğun alkol alımı, karaciğer komplikasyonlarının hızla gelişmesine yol açabilir: alkol hastalığı ve karaciğer sirozu.
P450'ler membran proteinleridir.
Sitokrom P450 sistemi hem endojen hem de eksojen çok sayıda bileşiğin oksidasyonunda rol oynar. Bu grubun enzimleri steroidlerin, safra asitlerinin, doymamış yağ asitlerinin, fenolik metabolitlerin metabolizmasında ve ayrıca ksenobiyotiklerin (ilaçlar, zehirler, ilaçlar) nötralizasyonunda önemli bir rol oynar.
Sitokrom P450 sistemini içeren reaksiyonlar
Sitokrom P450'ye bağımlı monooksijenazlar, çeşitli maddelerin parçalanmasını katalize eder. hidroksilasyon elektron donörü NADP H ve moleküler oksijenin katılımıyla. Bu reaksiyonda substrata bir oksijen atomu eklenir ve ikincisi suya indirgenir.
Sitokrom P450 ailesinin enzimleri, genellikle bir tür aktiviteye ve kesin olarak tanımlanmış bir fonksiyona sahip olan diğer hemoproteinlerin aksine, fonksiyonlar, enzimatik aktivite tipleri açısından oldukça çeşitlidir ve sıklıkla düşük substrat spesifikliğine sahiptir. P450'ler hem monooksijenaz hem de oksijenaz aktivitesi sergileyebilir ve bu nedenle bazen karışık fonksiyonlu oksidazlar olarak anılırlar.
Sitokrom P450 tarafından katalize edilen oksijenaz reaksiyonları çok çeşitlidir. Ksenobiyotiklerin en yaygın oksidasyon reaksiyonlarından biri, N, O veya S atomlarına bağlı bir alkil grubunun oksidasyonunun eşlik ettiği oksidatif Dealkilasyondur.Bu süreç, hepatositlerin endoplazmik retikulumunda (ER) meydana gelir. Substrat özgüllüğü düşüktür. Alifatik veya aromatik halkalara sahip polar olmayan bileşiklerin oksidasyonunu en etkili şekilde katalize ederler. Karaciğer P450, diğer şeylerin yanı sıra, alkollerin karşılık gelen aldehitlere oksidasyonunda rol oynar. Hidrofobik bileşiklerin hidroksilasyonu, bunların sudaki çözünürlüğünü arttırır ve böbrekler yoluyla atılımı teşvik eder. Farklı insanlarda ER'deki sitokrom P450 seti genetik özelliklerden dolayı farklılık gösterir. Bu bakımdan P450 enzimatik sisteminin incelenmesi farmakoloji açısından büyük önem taşımaktadır. P450 ailesinin diğer tüm enzimleri * ve katalitik merkezleri matrise doğru bakmaktadır.
Diğer bir yaygın reaksiyon türü, siklik bileşiklerin (aromatik, doymuş ve heterosiklik hidrokarbonlar) hidroksilasyonudur. P450 ailesindeki enzimler ayrıca alifatik bileşiklerin hidroksilasyon reaksiyonlarını, N-oksidasyonu, oksidatif deaminasyon ve nitro bileşiklerinin indirgeme reaksiyonlarını katalize edebilir.
İnsan sitokrom P450 genleri
| Aile | Fonksiyonlar | Birleştirmek | Başlıklar |
| CYP1 | İlaçların ve steroidlerin (özellikle östrojen) metabolizması | 3 alt aile, 3 gen, 1 psödojen | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | İlaçların ve steroidlerin metabolizması | 13 alt aile, 16 gen, 16 psödogen | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 |
| CYP3 | İlaçların ve steroidlerin metabolizması (testosteron dahil) | 1 alt aile, 4 gen, 2 psödogen | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | araşidonik asit metabolizması | 6 alt aile, 12 gen, 10 psödogen | CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 |
| CYP5 | tromboksan A 2 sentezi | 1 alt aile, 1 gen | CYP5A1 (tromboksan A 2 sentaz) |
| CYP7 | safra asitlerinin biyosentezi, steroid metabolizmasına katılım | 2 alt aile, 2 gen | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | çeşitli | 2 alt aile, 2 gen | CYP8A1 (prostasiklin sentezi), CYP8B1 (safra asidi biyosentezi) |
| CYP11 | steroid biyosentezi | 2 alt aile, 3 gen | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | steroid biyosentezi, 17-alfa hidroksilaz | 1 alt aile, 1 gen | CYP17A1 |
| CYP19 | steroid biyosentezi (östrojeni sentezleyen aromataz) | 1 alt aile, 1 gen | CYP19A1 |
| CYP20 | yüklü değil | 1 alt aile, 1 gen | CYP20A1 |
| CYP21 | steroid biyosentezi | 2 alt aile, 1 gen, 1 psödogen | CYP21A2 |
| CYP24 | D vitamininin biyolojik parçalanması | 1 alt aile, 1 gen | CYP24A1 |
| CYP26 | retinolik asidin hidroksilasyonu | 3 alt aile, 3 gen | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | çeşitli | 3 alt aile, 3 gen | CYP27A1 (safra asitlerinin biyosentezi), CYP27B1 (D3 vitamini 1-alfa-hidroksilaz, D3 vitaminini aktive eden), CYP27C1 (işlevi bilinmiyor) |
| CYP39 | 24-hidroksikolesterolün 7-alfa-hidroksilasyonu | 1 alt aile, 1 gen | CYP39A1 |
| CYP46 | kolesterol 24-hidroksilaz | 1 alt aile, 1 gen | CYP46A1 |
| CYP51 | kolesterol biyosentezi | 1 alt aile, 1 gen, 3 psödogen | CYP51A1 (14 alfa demetilaz lanosterol) |
"Sitokrom P450" makalesi hakkında yorum yazın
Notlar
- , İle. 180-181.
- , İle. 310-311.
- Danielson P.B.(İngilizce) // Güncel ilaç metabolizması. - 2002. - Cilt. 3, hayır. 6. - S.561-597. - PMID 12369887.düzeltmek
- Ortiz de Montellano, Paul R. Sitokrom P450: yapı, mekanizma ve biyokimya. - 3. baskı. - New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
- , İle. 348-349.
- .
Edebiyat
- D. Nelson, M. Cox. Lehninger biyokimyasının temelleri: 3 ciltte - M.: BINOM, 2014. - T. 2. - S. 348-349. - 636 sn. - ISBN 978-5-94774-366-1.
- Briton G.. - Moskova: Mir, 1986. - 422 s. - 3050 kopya.
- Jan Kolman, Klaus-Heinrich Rehm.= Taschenatlas der Biochemie. - Moskova: Mir, 2000. - 470 s. - 7000 kopya.
- Ponomarenko T.M., Sychev D.A., Chikalo A.O., Berdnikova N.G., Kukes V.G.// Farmakokinetik ve Farmakodinamik. - 2012. - 1 numara. - s. 25-28.
Bağlantılar
- .
- .
- .
Sitokrom P450'yi karakterize eden alıntı
Hem Kontes hem de Sonya, Moskova'nın, Moskova ateşinin, her ne olursa olsun, elbette Natasha için önemli olamayacağını anladılar.Kont tekrar bölmenin arkasına gitti ve uzandı. Kontes, Natasha'ya yaklaştı, kızı hastalandığında yaptığı gibi ters eliyle başına dokundu, sonra sanki ateşi olup olmadığını anlamak istermiş gibi dudaklarıyla alnına dokundu ve onu öptü.
-Soğuksun. Her yerin titriyor. Yatmalısın," dedi.
- Yatmak? Evet, tamam, yatacağım. Natasha, "Şimdi yatmaya gideceğim," dedi.
Natasha'ya bu sabah Prens Andrei'nin ciddi şekilde yaralandığı ve onlarla birlikte gideceği söylendiğinden beri, ancak ilk dakikada nerede olduğu hakkında çok şey sordu. Nasıl? Tehlikeli bir şekilde mi yaralandı? ve onu görmesine izin veriliyor mu? Ancak onu göremediği, ağır yaralandığı ancak hayatının tehlikede olmadığı söylendikten sonra açıkçası kendisine söylenenlere inanmadı ve ne kadar söylerse söylesin şuna ikna oldu: o da aynı şeye cevap verecek, sormayı ve konuşmayı bırakacaktı. Natasha, kontesin çok iyi tanıdığı ve ifadesinden çok korktuğu iri gözleriyle yol boyunca arabanın köşesinde hareketsiz oturdu ve şimdi de oturduğu bankta aynı şekilde oturuyordu. Bir şey düşünüyordu, karar verdiği ya da şimdi kafasında zaten karar verdiği bir şey - Kontes bunu biliyordu ama ne olduğunu bilmiyordu ve bu onu korkuttu ve ona eziyet etti.
- Natasha, soyun canım, yatağıma uzan. (Yalnızca kontesin yatağın üzerine bir yatağı vardı; ben Schoss ve her iki genç hanım da yerde, samanların üzerinde uyumak zorundaydı.)
Natasha öfkeyle, "Hayır anne, burada yerde yatacağım" dedi ve pencereye gidip onu açtı. Komutanın açık pencereden inlemesi daha net duyuldu. Başını gecenin nemli havasına uzattı ve kontes onun ince omuzlarının hıçkırıklarla nasıl titrediğini ve çerçeveye çarptığını gördü. Nataşa inleyenin Prens Andrey olmadığını biliyordu. Prens Andrei'nin kendileriyle aynı bağlantıda, koridorun karşısındaki başka bir kulübede yattığını biliyordu; ama bu korkunç aralıksız inilti onu ağlattı. Kontes, Sonya'yla bakıştı.
Kontes eliyle Natasha'nın omzuna hafifçe dokunarak, "Uzan canım, uzan dostum" dedi. - Peki, yatağa git.
"Ah, evet... Şimdi yatmaya gideceğim," dedi Natasha, aceleyle soyunup eteğinin iplerini yırtarak. Elbisesini çıkarıp ceketini giydikten sonra bacaklarını içeri soktu, yerde hazırlanan yatağa oturdu ve kısa ince örgüsünü omzunun üzerinden atarak örmeye başladı. İnce, uzun, tanıdık parmaklar hızla, ustalıkla parçalara ayrıldı, örüldü ve örgüyü bağladı. Natasha'nın başı alışılmış bir hareketle önce bir yöne, sonra diğer yöne döndü, ancak hararetle açık gözleri düz ve hareketsiz görünüyordu. Gecelik bittiğinde Natasha sessizce kapının kenarındaki samanların üzerine serilmiş çarşafın üzerine çöktü.
Sonya, "Natasha, ortaya uzan" dedi.
"Hayır, buradayım" dedi Natasha. "Yatağa git," diye ekledi sıkıntıyla. Ve yüzünü yastığa gömdü.
Kontes, ben Schoss ve Sonya aceleyle soyunup uzandılar. Odada bir lamba kaldı. Ama avluda, iki mil ötedeki Malye Mytishchi'nin ateşi yüzünden daha da parlaklaşıyordu ve Mamon'un Kazakları'nın kavşakta, sokakta parçaladığı meyhanede insanların sarhoş çığlıkları uğultu halindeydi ve aralıksız iniltiler duyuluyordu. emir subayının sesi hâlâ duyulabiliyordu.
Natasha uzun süre kendisine gelen iç ve dış sesleri dinledi ve hareket etmedi. İlk önce annesinin duasını ve iç çekişlerini, altındaki yatağının çatırdamasını, m me Schoss'un tanıdık ıslık sesini, Sonya'nın sessiz nefesini duydu. Sonra Kontes Natasha'ya seslendi. Natasha ona cevap vermedi.
Sonya sessizce, "Uyuyor gibi görünüyor anne," diye yanıtladı. Kontes bir süre sessiz kaldıktan sonra tekrar seslendi ama kimse ona cevap vermedi.
Bundan kısa bir süre sonra Natasha annesinin düzenli nefes aldığını duydu. Natasha, battaniyenin altından kaçan küçük çıplak ayağının çıplak zeminde soğuk olmasına rağmen hareket etmedi.
Sanki herkese karşı kazanılan zaferi kutluyormuş gibi, çatlakta bir cırcır böceği çığlık attı. Horoz çok uzakta öttü ve sevenleri karşılık verdi. Meyhanede çığlıklar kesildi, yalnızca aynı yaverin duruşu duyulabildi. Nataşa ayağa kalktı.
-Sonya mı? uyuyor musun? Anne? - o fısıldadı. Kimse cevaplamadı. Natasha yavaş ve dikkatli bir şekilde ayağa kalktı, haç çıkardı ve dar ve esnek çıplak ayağıyla kirli, soğuk zemine dikkatlice adım attı. Döşeme tahtası gıcırdadı. Ayaklarını hızla hareket ettirerek bir kedi yavrusu gibi birkaç adım koştu ve soğuk kapı braketini yakaladı.
Ona ağır, eşit bir şekilde çarpan bir şey kulübenin tüm duvarlarına çarpıyormuş gibi geldi: Korkudan, dehşetten ve sevgiden donmuş, atan, patlayan kalbiydi.
Kapıyı açtı, eşiği geçti ve koridorun nemli, soğuk zeminine adım attı. Sürükleyici soğuk onu tazeledi. Uyuyan adamı çıplak ayağıyla hissetti, üzerinden geçti ve Prens Andrey'in yattığı kulübenin kapısını açtı. Bu kulübede hava karanlıktı. Yatağın arka köşesinde bir şeyin yattığı bankta büyük bir mantar gibi yanmış bir donyağı mumu vardı.
Natasha, sabah ona yaradan ve Prens Andrei'nin varlığından bahsettiklerinde onu görmesi gerektiğine karar verdi. Ne için olduğunu bilmiyordu ama toplantının acı verici olacağını biliyordu ve bunun gerekli olduğuna daha da ikna olmuştu.
Bütün gün sadece geceleri onu göreceği umuduyla yaşadı. Ama şimdi, bu an geldiğinde, göreceği şeyin dehşeti onu sardı. Nasıl sakatlandı? Ondan geriye ne kaldı? O, emir subayının aralıksız iniltisi gibi miydi? Evet, öyleydi. Hayal gücünde bu korkunç iniltinin kişileşmiş haliydi. Köşede belirsiz bir kütle gördüğünde ve battaniyenin altındaki yükseltilmiş dizlerini omuzlarıyla karıştırdığında, bir tür korkunç vücut hayal etti ve dehşet içinde durdu. Ama karşı konulamaz bir güç onu ileriye doğru çekti. Dikkatlice bir adım attı, sonra bir adım daha attı ve kendini küçük, darmadağın bir kulübenin ortasında buldu. Kulübede, ikonların altında banklarda başka bir kişi yatıyordu (Timohin'di) ve yerde iki kişi daha yatıyordu (bunlar doktor ve uşaktı).
Uşak ayağa kalktı ve bir şeyler fısıldadı. Yaralı bacağındaki ağrıdan acı çeken Timokhin uyumadı ve fakir bir gömlek, ceket ve ebedi şapkalı bir kızın tuhaf görünümüne bütün gözleriyle baktı. Uşağın uykulu ve korkmuş sözleri; “Neye ihtiyacın var, neden?” - sadece Natasha'yı köşede yatan şeye hızla yaklaşmaya zorladılar. Bu beden ne kadar korkutucu ya da insana benzemez olursa olsun onu görmek zorundaydı. Uşağın yanından geçti: Mumun yanmış mantarı düştü ve Prens Andrei'nin, tıpkı onu her zaman gördüğü gibi, kolları battaniyeye uzanmış halde yattığını açıkça gördü.
O her zamanki gibiydi; ama yüzünün iltihaplı rengi, coşkuyla ona dikilmiş ışıltılı gözleri ve özellikle de gömleğinin katlanmış yakasından çıkan narin çocuğun boynu, ona özel, masum, çocuksu bir görünüm kazandırıyordu; ancak bu, daha önce hiç görmediği bir şeydi. Prens Andrei'de. Ona doğru yürüdü ve hızlı, esnek, gençlik dolu bir hareketle diz çöktü.
Gülümsedi ve ona elini uzattı.
Prens Andrei için Borodino sahasının soyunma istasyonunda uyanmasının üzerinden yedi gün geçti. Bunca zaman boyunca neredeyse sürekli bilinç kaybı içindeydi. Yaralı adamla birlikte seyahat eden doktorun kanaatine göre, ateş ve hasar gören bağırsaklardaki iltihaplanma onu alıp götürmüş olmalıydı. Ancak yedinci günde mutlu bir şekilde çay eşliğinde bir dilim ekmek yedi ve doktor genel ateşinin düştüğünü fark etti. Prens Andrei sabah bilincine kavuştu. Moskova'dan ayrıldıktan sonraki ilk gece hava oldukça sıcaktı ve Prens Andrey geceyi bir arabada geçirmek zorunda kaldı; ancak Mytishchi'de yaralı adamın kendisi idam edilmeyi ve kendisine çay verilmesini talep etti. Kulübeye taşınmanın verdiği acı, Prens Andrei'nin yüksek sesle inlemesine ve bilincini tekrar kaybetmesine neden oldu. Onu kamp yatağına yatırdıklarında uzun süre gözleri kapalı, hareket etmeden yattı. Sonra onları açtı ve sessizce fısıldadı: "Çay olarak ne yemeliyim?" Hayatın küçük ayrıntılarına ilişkin bu anı, doktoru hayrete düşürdü. Nabzını hissetti ve hem şaşkınlık hem de hoşnutsuzlukla nabzın daha iyi olduğunu fark etti. Doktor, hoşnutsuzluğuna rağmen bunu fark etti çünkü deneyimlerine göre Prens Andrei'nin yaşayamayacağına ve şimdi ölmezse ancak bir süre sonra büyük acı çekerek öleceğine ikna olmuştu. Prens Andrei ile birlikte, Moskova'da kırmızı burunlu olarak kendilerine katılan ve aynı Borodino Savaşı'nda bacağından yaralanan alayının binbaşı Timokhin'i taşıyorlardı. Yanlarında bir doktor, prensin uşağı, arabacısı ve iki hademesi vardı.
Prens Andrey'e çay verildi. Açgözlülükle içti, sanki bir şeyi anlamaya ve hatırlamaya çalışıyormuş gibi ateşli gözlerle kapıya baktı.
- Artık istemiyorum. Timokhin burada mı? - O sordu. Timokhin bank boyunca ona doğru sürünerek ilerledi.
- Buradayım, Ekselansları.
- Yara nasıl?
- O zaman benim mi? Hiç bir şey. Sen olduğunu? “Prens Andrei sanki bir şeyi hatırlıyormuş gibi yeniden düşünmeye başladı.
-Kitap alabilir miyim? - dedi.
- Hangi kitap?
- Müjde! Bende yok.
Doktor bunu alacağına söz verdi ve prense nasıl hissettiğini sormaya başladı. Prens Andrei isteksizce ama akıllıca doktorun tüm sorularını yanıtladı ve ardından ona bir yastık koyması gerektiğini, aksi takdirde bunun garip ve çok acı verici olacağını söyledi. Doktor ve uşak, üzerini örttüğü paltoyu kaldırdılar ve yaradan yayılan ağır çürük et kokusundan irkilerek bu korkunç yeri incelemeye başladılar. Doktor bir şeyden pek memnun değildi, bir şeyi farklı bir şekilde değiştirdi, yaralı adamı tekrar inleyecek şekilde ters çevirdi ve dönerken hissettiği acıdan dolayı tekrar bilincini kaybetti ve çılgına dönmeye başladı. Bu kitabı bir an önce kendisine alıp oraya koymaktan söz edip duruyordu.
Drapkina O.M.
i>Akademisyen Ivashkin V.T.: – Oksana Mikhailovna, “Sitokrom P450 ve ilaçların farmakokinetiği” mesajınızı sunma fırsatınız var. Lütfen!
Profesör Drapkina O.M.:– Bugün sitokrom P450 ve olası ilaç-ilaç etkileşimlerinden bahsetme fırsatı buldum. Ve temel olarak proton pompası inhibitörleri ile klopidogrel arasındaki etkileşim konusuna hemen değineceğimi söyleyeceğim. Bu konuyla ilgili birçok yayın var. Genel olarak her şey hala tam olarak net değil ama bu soruna ilişkin bakış açımı sunmaya çalışacağım.
Dolayısıyla, ilaç etkileşimlerinden bahsediyorsak, o zaman ilk önce ilaç etkileşimlerinin aynı anda veya sırayla kullanıldığında bir veya daha fazla ilacın (ilacın) farmakolojik etkisindeki bir değişiklik olduğunu tanımlayabiliriz veya tanımlamalıyız.
Genel olarak hayattaki tüm etkileşimler bölünebildiği gibi, ilaç etkileşimleri de aşağıdakilere ayrılabilir:
- hassaslaştırıcı etki;
- katkı maddesi eylemi;
- eylemin toplamının meydana geldiği anlar;
- ve etkilerin güçlendirilmesi.
Bunların hepsi, ilaçların dostane bir reaksiyonu veya düşmanlık meydana geldiğinde sinerji sınıfına aittir.
İlaç etkileşimlerinin türleri de klinik farmakokinetiklere göre ikiye ayrılır:
– vücut dışında çeşitli etkileşimleri ifade eden farmasötik;
– farmakokinetik – bu, tıbbi maddelerin farmakokinetik özelliklerinde bir değişikliktir;
– farmakodinamik, kullanılan ilaçlardan birinde bir değişiklik meydana geldiğinde.
Hastamızın kullandığı, bizim de sizinle birlikte kullandığımız tüm ilaçlar aynı yoldan geçiyor. İki aşama var.
Faz I oksidasyon fazıdır. Ve sitokrom P450 sisteminin önemli bir rol veya ana rolü oynadığı yer burasıdır.
Ve bu tür birkaç alt fazın da ayırt edilebildiği faz II, slaytta sunulan çeşitli maddelerle metilasyon ve konjugasyonla sona eriyor.
Sitokrom P450 sisteminin oldukça karmaşık bir sistem olduğunu, mikrozomal bir oksidasyon sistemi olduğunu söylemek gerekir. Bu sistem sayesinde ya da bu sistem sayesinde yaşamaya ve uzun yaşamaya devam ediyoruz ve hastalarımızın uzun yaşamasını sağlamaya çalışıyoruz, çünkü ilaçların detoksifikasyonu ve metabolizmasının ana yolu ve ayrıca bu ana yol ve yoldur. Maddeleri çözünür hale getirmek ve vücuttan atmak için ana fırsat.
Ana lokalizasyon karaciğerdir, ancak bu sistem diğer bazı organlarda da temsil edilmektedir. Ve daha önce de söylediğim gibi asıl görev, karmaşık sistemler oluşturmak, maddeleri daha az toksik ve daha iyi çözünür hale getirerek böbrekler tarafından atılmalarını sağlamaktır.
Sitokrom P450'nin nasıl çalıştığını kısaca anlatmaya çalışacağım. Bu güçlü bir sistemdir. O kadar güçlüdür ki bir oksijen atomunu kırabilir. O2'yi iki elektrona bölün ve bir elektronu bir ksenobiyotiğe veya çözünürlüğü az olan bir ilaca yerleştirin. Yani, az çözünen bir maddemiz veya ksenobiyotikimiz var, oksijen O2 var ve evrensel bir indirgeyici ajan NADP + H + var. Ek bir protonun verilebilmesi için de bu H+'ya ihtiyaç vardır. Ve sitokrom P450 sistemi aracılığıyla dönüşümün bir sonucu olarak, bu reaksiyonun sonucunda suyun, oksitlenmiş indirgeyici ajan NADP'nin ve içinde oksijenin proton ve elektronunun yerleşik olduğu bir ksenobiyotiğin oluştuğunu görüyoruz. Bu ksenobiyotik halihazırda çözünebilir bir madde olarak vücuttan atılabilmektedir.
Sitokrom P450'nin çeşitli izoformlarından oluşan bu geniş ailede asıl iş elbette ki neredeyse %34 olan CYP3A4'e düşüyor. Ancak bugün daha çok metabolizmanın %8'inden sorumlu olan izoform ve proton pompa inhibitörü üzerinde duracağım, çoğunlukla sitokrom ve izoformu CYP2C19 yardımıyla da metabolize edilir. Ayrıca sitokrom ve izoformu CYP2C19 tarafından da metabolize edilir.
Özellikleri öyledir ki, karaciğer sitokrom havuzunun yalnızca %1'i gibi küçük bir miktarı oluştururken, önceki slaytta gösterildiği gibi ilaçların yaklaşık %8'ini metabolize eder. Genetik polimorfizm ile karakterizedir ve metabolizması temel olarak omeprazol üzerinde incelenmiştir, dolayısıyla sonraki iki slaytta omeprazolün kinetiği ve dönüşümü sunulacaktır. Bu slaytta sunulan, diğer yüzeylerle çalışılan çalışmalar var. Ancak kliniğimiz için elbette warfarin metabolizması büyük ilgi görüyor çünkü atriyal fibrilasyonu, propranolol ve proton pompası inhibitörleri olan bu tür hastaların sayısı giderek artıyor.
Dolayısıyla, ilaç-ilaç etkileşimlerinin üç olası modeli olduğunu söyleyebiliriz veya durumu modelleyebiliriz.
Birincisi, bir ilacın ve sitokrom indükleyicisi olan ikinci bir ilacın (örneğin fenobarbital), metabolizmanın hızlanmasına ve bu slaytta ilk olarak gösterilen ilacın kan plazmasındaki ömrünün azalmasına yol açmasıdır.
İkinci durum ise kişinin ilaca ek olarak veya ilaçla birlikte sitokrom inhibitörü (örneğin florokinolonlar) kullanmasıdır. Bu, metabolizmanın yavaşlamasına ve kan plazmasındaki “yaşam” süresinin artmasına neden olur.
Ayrıca iki ilacın sitokrom P450 CYP sisteminin aynı izoformu olan ilaç 1 ve ilaç 2 tarafından metabolize edildiği bir durum da vardır; bu durumda her iki ilacın metabolizması yavaşlar. Bugün çoğunlukla ele alacağım plan tam da bu.
Sitokrom P450 CYP2C19'un belirteç maddesinin omeprazol olduğunu daha önce söylemiştim ve bu nedenle omeprazolün sitokrom P450 sistemi üzerindeki etkisi çok iyi araştırılmıştır. Engellediği, indüklediği ve metabolize ettiği bilinmektedir.
Farklı omeprazoller var. Sağa dönen ve sola dönen hareketleri biliyoruz. Ancak aslında, sola dönen izomerlerin biraz farklı özelliklere ve biraz farklı metabolizmaya sahip olduğuna dair birçok yayına rağmen. Sitokrom P450, yani CYP2C19 izoformu, esomeprazol olarak bildiğimiz hem sağa dönen hem de sola dönen izomer olan omeprazolün metabolizmasından sorumludur.
Dediğim gibi genetik polimorfizmlerin katkısı önemli. Bu nüfusun yaklaşık %3’üne tekabül ediyor. Bu, kan plazmasındaki omeprazol konsantrasyonunun artmasına ve buna bağlı olarak omeprazol konsantrasyonu ne kadar yüksek olursa, örneğin sitokrom P450 sistemi tarafından metabolize edilen klopidogrel ile ilaç etkileşimi riskinin de o kadar fazla olmasına yol açar. özellikle CYP2C19 izoformu tarafından.
Son araştırmalar, akut koroner sendromu olan bir kişinin yaşamının da bu sitokromun aktivitesine bağlı olabileceğini, dolayısıyla sitokrom P450 metabolizması azalmış kişilerin daha şiddetli prognoza sahip olduğunu ve stent trombozu ve tekrarlanan miyokard enfarktüsü riskinin daha yüksek olduğunu göstermiştir. Kafkas ırkında bu yaklaşık %2'dir ve Moğollarda bu yavaş metabolizörlerden biraz daha fazlası bulunur.
Şimdi klopidogrelin farmakokinetiğine değinecek olursak, bunun inaktif bir madde olduğunu da biliyoruz ve klopidogrelin aktif tiyol türevine dönüşebilmesi için klopidogrelin CYP2C19 sistemi yoluyla karaciğerden geçmesi gerekir. bu inaktif maddeye, bir ara aşamada 2-okso-klopidogrel'e dönüşür. Ve ancak o zaman bu tiyol türevi, trombositler üzerindeki ATP'nin indüklediği reseptörlere geri dönülemez şekilde bağlanabilir.
Dolayısıyla, daha önce birkaç slaytta gösterilen klopidogrelin farmakodinamik etkileşiminin, yalnızca aynı sitokrom izoformunun yüklü olmasına değil, aynı zamanda doza da bağlı olduğu görülmektedir. Örneğin omeprazol veya başka bir proton pompası inhibitörünün dozu ne kadar yüksek olursa, klopidogrelin aktif metabolitinin dozu o kadar düşük olur ve buna bağlı olarak bu hastalarda tromboz gelişme riski de o kadar artar.
Soru ortaya çıkıyor: ne yapmalı? Örneğin klopidogrel hastalarda kullanılmayabilir. Veya klopidogreli aspirinle değiştirmelisiniz. Omeprazolü atlayabilir veya omeprazolü diğer proton pompası inhibitörleri (PPI'ler) ile değiştirebilirsiniz. Bana öyle geliyor ki ilk iki soruya, özellikle de ilk soruya olumsuz cevap vereceğiz. Klopidogrel'i değiştirmek veya kullanmamak imkansızdır çünkü istatistikler giderek daha fazla stent takıldığını ve ayrıca çeşitli komplikasyonları olan birçok koroner kalp hastalığının bulunduğunu göstermektedir. Bu nedenle, tüm veriler, burada çalışmalardan biri olan CURE çalışması, iki bileşenli trombosit tedavisinin (klopidogrel + aspirin) kullanımının akut miyokard enfarktüsü gelişme riskini% 31 oranında azalttığını gösterdi. ACAPRI çalışmasında da aynı veya benzer veriler bulundu ve bu veriler klopidogrelin aspirin kadar etkili olduğunu erken dönemde ortaya koydu.
İkinci soru şu: ÜFE'ler ile aspirin arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim var mı? 2011 yılında aspirin ve proton pompası inhibitörleri arasında klinik etkileşimlerin de mümkün olduğunu gösteren bir çalışmanın yayınlandığı ortaya çıktı. Ve bu çalışma, akut miyokard enfarktüsü geçiren yaklaşık 50.000 hastada, PPI almaları durumunda akut miyokard enfarktüsü riskinin %46 arttığını gösterdi.
Ve son olarak klopidogrel. Özellikle ACAPRI çalışmasından sonra klopidogrelin de aynı derecede etkili olduğuna ve daha güvenli göründüğüne inanılıyor. Ancak yine de, bu biraz daha yüksek güvenlik bile hala gastroduodenal ülser gelişme riskinin mevcut olmasıyla ilişkilidir. Risk özellikle klopidogrel ve aspirinin birlikte kullanılmasıyla artar, 7 kat daha yüksektir. Ve buna göre ÜFE'ler burada kesinlikle yardımcı olabilir.
Proton pompası inhibitörlerinin profilaktik olarak uygulanmasının fizibilitesi birçok çalışmada kanıtlanmıştır. İstatistikler de burada. Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların kullanımıyla birlikte ÜFE'ler gastrointestinal kanamayı %37 oranında azaltır. Ve kabaca söylemek gerekirse proton pompası inhibitörleriyle tedavi ettiğimiz hastalarda düşük dozda aspirinin kanama riskini de ortalama üçte bir oranında azalttığını görüyoruz.
Bu nedenle, şu anda bize sunulan öneriler, koroner arterlere koroner stent yerleştirilmiş, klopidogrel alan, 65 yaş üstü, peptik ülser hastalığı öyküsü olan ve Gastrointestinal kanama riskini artıran başka faktörlere sahip olanlar. Aslında bu, Profesör Zateishchikov'un bugün bahsettiği HAÇLI SALGISI ölçeğidir. Birçok meta-analiz yapılmıştır. Ve aslında, şimdi önerilerde hangi ÜFE'nin seçileceği de doktorun isteğine bırakılmıştır, ancak yine de bu slaytta sunulan meta-analizler, ÜFE'lerin hala klopidogrelin aktivitesini azalttığını ve daha az derecede dereceleri etkilediğini göstermektedir. sitokrom P450 CYP2C19'un kinetiği, yani rabeprazol ve pantoprazol.
Etkileşim etkisi birçok çalışmada belirtilmiştir. Bunlardan birkaçını topladım. İlk olarak, 26 hasta üzerinde yapılan bir çalışma başlangıçta klopidogrel artı lansoprazol yükleme dozunun klopidogrel konsantrasyonlarında %13'lük bir azalmaya yol açtığını gösterdi.
Umut verici bir başka çalışma - akut koroner sendromlu hastalar (zaten 300 tanesi), anjiyoplasti sonrası, pantoprazol ile klopidogrel - klopidogrelin trombositler üzerindeki etkisinde istatistiksel olarak güvenilmez bir azalma.
Son olarak, anjiyoplasti uygulanan 16.000'den fazla hasta üzerinde yapılan retrospektif bir çalışma, klopidogrel ile ÜFE'nin birlikte kullanılmasıyla bileşik son noktaya ulaşma riskinin arttığını gösterdi.
Aşağıdaki çalışma oldukça ünlü bir çalışmadır Ho ve ark., aynı zamanda akut koroner sendromlu hastalar üzerinde retrospektif bir kohort çalışması. 3 yıl boyunca takip edildiler. 3 yıl boyunca klopidogrel aldılar. Artan mortalite ve tekrarlayan AKS kaydedildi; Klopidogrel ile birlikte PPI alan hasta grubunda miyokard enfarktüsü oranı %25 oranında arttı.
Kanada'da da bu veriler doğrulandı. ACS'li 13.000'den fazla hasta. Klopidogrel'in bir PPI (bu omeprazol) ile kombinasyon halinde kullanılmasıyla mortalitede %40 oranında bir artış kaydedildi. Bunun istisnası, CYP2C19 üzerinde daha az etkiye sahip olan rabeprazol ve pantoprazol alan hastalardı ve H2 blokerleriyle de mortalitede bir artış gözlenmedi.
Ayrıca klopidogrel ile aspirin birlikte kullanıldığında trombosit fonksiyonunda değişiklik, trombosit fonksiyonunun baskılandığını ve daha sonra bu kombinasyona omeprazol eklendiğini gösteren çalışmalar da mevcuttur. Yani omeprazol alan bu hastalarda 7. günde trombosit reaktivitesinde önemli bir artış görüldü. Dolayısıyla rabeprazol ve pantoprazol ikili antiplatelet tedavi gören hastaların kullanması gereken ilaçlardır bana göre.
Ve ayrıca birkaç onay. Rabeprazol ile klopidogrelin veya esoprazol ile klopidogrelin antiplatelet özellikleri etkileyip etkilemediğine bakmaya karar veren Sharara çalışması. Klopidogrel ve omeprazol grubunda vazoreaktivitesi değişen hasta yüzdesinin daha fazla olduğu ortaya çıktı.
Bir sonraki çalışma ise odaklanacağım son çalışma olacak. Araştırmacılar, rabeprazolün klopidogrelin antiplatelet özellikleri üzerindeki etkisine bakmak için bir hedef belirlediler. Rabeprazol'ü klinik pratiğimizde değerlendirilen bir pariet ilaç olarak biliyoruz. Trombosit reaktivite indeksi değerlendirildi. Ve grubu plaseboyla, omeprazolle grubu ve rabeprazolle grubu inceleyip karşılaştırdığımızda hiçbir değişiklik olmadığı ortaya çıktı; değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı değildir. Ancak klopidogrel tedavisine iyi yanıt veren hastaları inceleyip değerlendirdiğimizde rabeprazol grubunda trombosit reaktivite indeksindeki bu değişikliğin plaseboyla hemen hemen aynı olduğu ortaya çıktı. Ancak omeprazolde bu oran %43,2 idi. Küçük bir rakamdı (-%47,3 ve -%43,2), ancak omeprazol grubunda trombosit reaktivite indeksinin gerçekten değiştiğini gösteren istatistiksel olarak anlamlı bir özelliği vardı.
Bu nedenle ikili trombosit tedavisi almak üzere bize başvuran bir hastada ilk adım, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar ve antitrombosit ilaçların riskini değerlendirmektir. Risk faktörü olmadığında yüksek riskli, orta riskli ve düşük riskli hastalar olarak ayırıyoruz. Yani yüksek risk. Komplike ülser öyküsü, çoklu risk faktörleri. Orta risk, 65 yaş üstü, yüksek dozda NSAID'dir.
Ve buna göre, tüm bu önerileri özetleyerek aşağıdaki şemayı öneriyorum. Antiplatelet ilaçlar alırken PPI'ları tekrar söylemek istiyorum - rabeprazol, pariet, ülseratif komplikasyon öyküsü olan, kanaması olmayan tüm hastalara, gastrointestinal kanama öyküsü olanlara, şu anda ikili antiplatelet alan herkese reçete edilmelidir. tedavisi, eş zamanlı antikoagülan tedavi ve örneğin yaş, kortikosteroid tedavisi veya gastroözofageal reflü hastalığının belirtileri gibi risk faktörlerinden birine sahipseniz.
21. yüzyılın hastası nedir? Ağırlıklı olarak 65 yaş üstü hastalarla ilgileniyoruz. Peki bu hasta nasıl biri? Bu hasta neredeyse engellenebilecek her şeyi engelledi. Kalsiyum kanal blokerleri ve beta blokerleri ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ajanları kullanarak ilgili reseptörleri bloke ettik. Aspirin ve klopidogrel de siklooksijenaz ve trombositleri bloke eder. Bu hastalar hala obezse Allah korusun, orlistat (pankreas lipaz inhibitörü) seviyesini düşüren ilaçlar kullanıyorsa Allah korusun. HMC-CoA redüktaz da rosuvastatin ile bloke edildi ve metformin ile bloke edildi. Bu nedenle 6 yaş üstü bize gelen 50'den fazla hasta 5'ten fazla ilaç kullanıyor. Buna göre burada ilaç etkileşimleri kaçınılmazdır. Ve elbette, bu durumda sitokrom P450'nin işleyişine müdahale etmeyecek veya daha az müdahale etmeyecek bir ilaç seçmek daha iyidir. Dolayısıyla Scylla ile Charybdis arasındaki bu seyirde, ikili antitrombosit tedavisi gören, hatta tek trombosit tedavisi gören bir hastada, bir yanda ülser ve kanama, diğer yanda koroner olaylarda azalma, muhtemelen rabeprazol. (pariet) yardımcı olabilir. İlginiz için teşekkür ederiz!
| (0) |
