24.11.202227.05.2017

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Einführung
Kapitel 1. Grundprinzipien der pharmazeutischen Analyse

1.1 Pharmazeutische Analysekriterien
1.2 Fehler in der pharmazeutischen Analyse
1.4 Quellen und Ursachen schlechter Qualität von Arzneimitteln
1.5 Allgemeine Anforderungen an Reinheitsprüfungen
1.6 Methoden der pharmazeutischen Analyse und ihre Klassifizierung

Kapitel 2. Physikalische Analysemethoden

2.1 Überprüfung physikalischer Eigenschaften oder Messung physikalischer Konstanten von Arzneimittelsubstanzen
2.2 pH-Wert des Mediums einstellen
2.3 Bestimmung der Klarheit und Trübung von Lösungen
2.4 Schätzung chemischer Konstanten

Kapitel 3. Chemische Analysemethoden

3.1 Merkmale chemischer Analysemethoden
3.2 Gravimetrische (Gewichts-)Methode
3.3 Titrimetrische (volumetrische) Methoden
3.4 Gasometrische Analyse
3.5 Quantitative Elementaranalyse

Kapitel 4. Physikalische und chemische Analysemethoden

4.1 Merkmale physikalisch-chemischer Analysemethoden
4.2 Optische Methoden
4.3 Absorptionsmethoden
4.4 Methoden basierend auf Strahlungsemission
4.5 Methoden basierend auf der Verwendung eines Magnetfelds
4.6 Elektrochemische Methoden
4.7 Trennmethoden
4.8 Thermische Analysemethoden

Kapitel 5

5.1 Biologische Qualitätskontrolle von Arzneimitteln
5.2 Mikrobiologische Kontrolle von Arzneimitteln

Schlussfolgerungen
Liste der verwendeten Literatur

Einführung

Pharmazeutische Analyse ist die Wissenschaft der chemischen Charakterisierung und Messung biologisch aktiver Substanzen in allen Produktionsstufen: von der Kontrolle der Rohstoffe über die Beurteilung der Qualität des resultierenden Arzneimittels, die Untersuchung seiner Stabilität, die Festlegung von Verfallsdaten usw die Standardisierung der fertigen Darreichungsform. Die pharmazeutische Analyse weist ihre eigenen Besonderheiten auf, die sie von anderen Analysearten unterscheiden. Diese Merkmale liegen darin, dass Substanzen unterschiedlicher chemischer Natur analysiert werden: anorganische, elementorganische, radioaktive, organische Verbindungen von einfachen aliphatischen bis hin zu komplexen natürlichen biologisch aktiven Substanzen. Der Konzentrationsbereich der Analyten ist äußerst groß. Gegenstand der pharmazeutischen Analyse sind nicht nur einzelne Arzneistoffe, sondern auch Gemische mit unterschiedlich vielen Komponenten. Die Zahl der Medikamente nimmt jedes Jahr zu. Dies erfordert die Entwicklung neuer Analysemethoden.

Da die Anforderungen an die Qualität von Arzneimitteln kontinuierlich steigen und sowohl die Anforderungen an den Reinheitsgrad als auch an den Mengengehalt von Arzneimitteln steigen, müssen die Methoden der pharmazeutischen Analyse systematisch verbessert werden. Daher ist es notwendig, nicht nur chemische, sondern auch empfindlichere physikalische und chemische Methoden zur Beurteilung der Qualität von Arzneimitteln in großem Umfang einzusetzen.

Die Anforderungen an die Pharmaanalytik sind hoch. Es sollte ausreichend spezifisch und empfindlich sein, in Bezug auf die von GF XI, VFS, FS und anderen wissenschaftlichen und technischen Dokumentationen festgelegten Standards genau sein und in kurzen Zeiträumen unter Verwendung der Mindestmengen getesteter Arzneimittel und Reagenzien durchgeführt werden.

Die pharmazeutische Analytik umfasst je nach Aufgabenstellung verschiedene Formen der Arzneimittelqualitätskontrolle: Arzneibuchanalyse, schrittweise Kontrolle der Arzneimittelherstellung, Analyse einzelner Darreichungsformen, Expressanalyse in einer Apotheke und biopharmazeutische Analytik.

Die Arzneibuchanalyse ist ein integraler Bestandteil der pharmazeutischen Analytik. Dabei handelt es sich um eine Reihe von Methoden zur Untersuchung von Arzneimitteln und Darreichungsformen, die im staatlichen Arzneibuch oder anderen behördlichen und technischen Dokumentationen (VFS, FS) festgelegt sind. Basierend auf den Ergebnissen der Arzneibuchanalyse wird eine Schlussfolgerung über die Übereinstimmung des Arzneimittels mit den Anforderungen des Globalen Fonds oder anderer regulatorischer und technischer Dokumentation gezogen. Bei Abweichung von diesen Anforderungen darf das Arzneimittel nicht verwendet werden.

Der Rückschluss auf die Qualität des Arzneimittels kann nur auf Grundlage der Analyse der Probe (Probe) erfolgen. Das Verfahren für seine Auswahl wird entweder in einem privaten Artikel oder in einem allgemeinen Artikel des Global Fund XI (Ausgabe 2) angegeben. Die Probenahme erfolgt nur aus unbeschädigten, versiegelten und gemäß den Anforderungen der NTD verpackten Verpackungseinheiten. Dabei sind die Anforderungen an Vorsichtsmaßnahmen beim Umgang mit Gift- und Betäubungsmitteln sowie an Toxizität, Brennbarkeit, Explosivität, Hygroskopizität und andere Eigenschaften von Arzneimitteln strikt einzuhalten. Zur Prüfung der Einhaltung der Anforderungen der NTD wird eine mehrstufige Probenahme durchgeführt. Die Anzahl der Schritte wird durch die Art der Verpackung bestimmt. Im letzten Schritt (nach der Kontrolle durch das Aussehen) wird eine Probe in der Menge entnommen, die für vier vollständige physikalische und chemische Analysen erforderlich ist (wenn die Probe für kontrollierende Organisationen entnommen wird, dann für sechs solcher Analysen).

Aus der „Angro“-Verpackung werden Punktproben in gleichen Mengen aus der oberen, mittleren und unteren Schicht jeder Verpackungseinheit entnommen. Nach Herstellung der Homogenität werden alle diese Proben gemischt. Lose und viskose Medikamente werden mit einem Probennehmer aus einem inerten Material entnommen. Flüssige Arzneimittel werden vor der Probenahme gründlich gemischt. Ist dies schwierig, werden Punktproben aus verschiedenen Schichten entnommen. Die Auswahl der Proben von Fertigarzneimitteln erfolgt gemäß den Anforderungen privater Artikel oder Kontrollanweisungen, die vom Gesundheitsministerium der Russischen Föderation genehmigt wurden.

Durch die Durchführung einer Arzneibuchanalyse können Sie die Echtheit des Arzneimittels und seine Reinheit feststellen und den quantitativen Gehalt der pharmakologisch aktiven Substanz oder der Inhaltsstoffe bestimmen, aus denen die Darreichungsform besteht. Obwohl jede dieser Phasen einen bestimmten Zweck hat, können sie nicht isoliert betrachtet werden. Sie sind miteinander verbunden und ergänzen sich. Zum Beispiel Schmelzpunkt, Löslichkeit, pH-Wert einer wässrigen Lösung usw. sind Kriterien sowohl für die Echtheit als auch für die Reinheit eines Arzneimittels.

Kapitel 1. Grundprinzipien der pharmazeutischen Analyse

1.1 Pharmazeutische Analysekriterien

In verschiedenen Phasen der pharmazeutischen Analyse sind je nach Aufgabenstellung Kriterien wie Selektivität, Sensitivität, Genauigkeit, Zeitaufwand für die Analyse und Menge des analysierten Arzneimittels (Darreichungsform) wichtig.

Die Selektivität der Methode ist bei der Analyse von Stoffgemischen sehr wichtig, da sie es ermöglicht, die wahren Werte jeder einzelnen Komponente zu erhalten. Nur selektive Analysemethoden ermöglichen die Bestimmung des Gehalts der Hauptkomponente in Gegenwart von Zersetzungsprodukten und anderen Verunreinigungen.

Die Anforderungen an die Genauigkeit und Empfindlichkeit der pharmazeutischen Analyse hängen vom Gegenstand und Zweck der Studie ab. Bei der Prüfung des Reinheitsgrades des Arzneimittels kommen hochempfindliche Methoden zum Einsatz, die es ermöglichen, den Mindestgehalt an Verunreinigungen festzulegen.

Bei der schrittweisen Produktionskontrolle sowie bei der Durchführung von Expressanalysen in einer Apotheke spielt der Zeitaufwand für die Analyse eine wichtige Rolle. Hierzu werden Methoden gewählt, die es ermöglichen, die Analyse in kürzesten Zeitabständen und gleichzeitig mit ausreichender Genauigkeit durchzuführen.

Bei der quantitativen Bestimmung eines Arzneimittels kommt eine Methode zum Einsatz, die sich durch Selektivität und hohe Genauigkeit auszeichnet. Die Empfindlichkeit der Methode wird vernachlässigt, da die Analyse mit einer großen Probe des Arzneimittels möglich ist.

Ein Maß für die Empfindlichkeit einer Reaktion ist die Nachweisgrenze. Damit ist der niedrigste Gehalt gemeint, bei dem das Vorhandensein der bestimmten Komponente mit dieser Methode mit einem gegebenen Konfidenzniveau nachgewiesen werden kann. Der Begriff „Nachweisgrenze“ wurde anstelle des Begriffs „entdecktes Minimum“ eingeführt und wird auch anstelle des Begriffs „Empfindlichkeit“ verwendet. Die Empfindlichkeit qualitativer Reaktionen wird durch Faktoren wie das Lösungsvolumen der reagierenden Komponenten beeinflusst , Konzentrationen der Reagenzien, pH-Wert des Mediums, Temperatur, Dauer der Erfahrung. Dies sollte bei der Entwicklung von Methoden für die qualitative pharmazeutische Analyse berücksichtigt werden. Um die Empfindlichkeit von Reaktionen festzustellen, wird der Absorptionsindex (spezifisch oder molar) verwendet, der durch die spektrophotometrische Methode ermittelt wird , wird zunehmend verwendet. In der chemischen Analyse wird die Empfindlichkeit durch den Wert der Nachweisgrenze einer bestimmten Reaktion festgelegt. Physikalisch-chemische Methoden zeichnen sich durch eine hohe Empfindlichkeit aus. Am empfindlichsten sind radiochemische und massenspektrale Methoden, die eine Bestimmung ermöglichen 10 -8 -10 -9 % des Analyten, polarographisch und fluorimetrisch 10 -6 -10 -9 %, Empfindlichkeit spektrophotometrischer Methoden beträgt 10 -3 -10 -6 %, potentiometrisch 10 -2 %.

Der Begriff „Analysegenauigkeit“ umfasst gleichzeitig zwei Konzepte: Reproduzierbarkeit und Korrektheit der erzielten Ergebnisse. Die Reproduzierbarkeit charakterisiert die Streuung der Ergebnisse einer Analyse gegenüber dem Mittelwert. Die Korrektheit spiegelt den Unterschied zwischen dem tatsächlichen und dem gefundenen Gehalt des Stoffes wider. Die Genauigkeit der Analyse ist bei jeder Methode unterschiedlich und hängt von vielen Faktoren ab: der Kalibrierung der Messgeräte, der Genauigkeit des Wiegens oder Messens, der Erfahrung des Analytikers usw. Die Genauigkeit des Analyseergebnisses kann nicht höher sein als die Genauigkeit der ungenauesten Messung.

Bei der Berechnung der Ergebnisse titrimetrischer Bestimmungen ist daher die Anzahl der Milliliter Titriermittel, die für die Titration verwendet werden, die ungenaueste Zahl. Bei modernen Büretten beträgt der maximale Messfehler je nach Genauigkeitsklasse etwa ±0,02 ml. Der Leckagefehler beträgt ebenfalls ±0,02 ml. Wenn bei dem angegebenen Gesamtmess- und Leckagefehler von ±0,04 ml 20 ml Titriermittel für die Titration verbraucht werden, beträgt der relative Fehler 0,2 %. Mit abnehmender Probenmenge und der Anzahl der Milliliter Titriermittel nimmt die Genauigkeit entsprechend ab. Somit kann die titrimetrische Bestimmung mit einem relativen Fehler von ±(0,2–0,3) % durchgeführt werden.

Die Genauigkeit titrimetrischer Bestimmungen kann durch den Einsatz von Mikrobüretten verbessert werden, deren Einsatz Fehler durch ungenaue Messungen, Leckagen und Temperatureffekte deutlich reduziert. Auch bei der Probenahme ist ein Fehler erlaubt.

Das Wiegen der Probe bei der Analyse des Arzneimittels erfolgt mit einer Genauigkeit von ± 0,2 mg. Bei der Entnahme einer Probe von 0,5 g des Arzneimittels, wie sie für die Arzneibuchanalyse üblich ist, und einer Wägegenauigkeit von ± 0,2 mg beträgt der relative Fehler 0,4 %. Bei der Analyse von Darreichungsformen und der Durchführung einer Expressanalyse ist eine solche Wägegenauigkeit nicht erforderlich. Daher wird eine Probe mit einer Genauigkeit von ± (0,001–0,01) g entnommen, d. h. mit einem begrenzenden relativen Fehler von 0,1–1 %. Dies ist auch auf die Genauigkeit des Wägens der Probe für die kolorimetrische Analyse zurückzuführen, deren Ergebnisgenauigkeit ±5 % beträgt.

1.2 Fehler bei der pharmazeutischen Analyse

Bei der Durchführung einer quantitativen Bestimmung mit einer beliebigen chemischen oder physikalisch-chemischen Methode können drei Gruppen von Fehlern gemacht werden: grobe Fehler (Fehler), systematische Fehler (sicher) und zufällige Fehler (unsicher).

Grobe Fehler sind das Ergebnis einer Fehleinschätzung des Beobachters bei der Durchführung einer der Bestimmungsoperationen oder falsch durchgeführter Berechnungen. Ergebnisse mit groben Fehlern werden als schlechte Qualität verworfen.

Systematische Fehler spiegeln die Richtigkeit der Analyseergebnisse wider. Sie verfälschen die Messergebnisse, meist in eine Richtung (positiv oder negativ) um einen konstanten Wert. Der Grund für systematische Fehler in der Analyse kann beispielsweise die Hygroskopizität des Arzneimittels beim Wiegen seiner Probe sein; Unvollkommenheit von Mess- und physikalisch-chemischen Instrumenten; Erfahrung des Analytikers usw. Systematische Fehler können teilweise durch Korrekturen, Gerätekalibrierung usw. beseitigt werden. Es muss jedoch immer sichergestellt werden, dass der systematische Fehler dem Fehler des Instruments entspricht und den Zufallsfehler nicht überschreitet.

Zufällige Fehler spiegeln die Reproduzierbarkeit der Analyseergebnisse wider. Sie werden von unkontrollierten Variablen aufgerufen. Das arithmetische Mittel zufälliger Fehler tendiert gegen Null, wenn eine große Anzahl von Experimenten unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wird. Daher ist es für Berechnungen erforderlich, nicht die Ergebnisse einzelner Messungen, sondern den Durchschnitt mehrerer paralleler Bestimmungen zu verwenden.

Die Richtigkeit der Ergebnisse der Bestimmungen wird durch den absoluten Fehler und den relativen Fehler ausgedrückt.

Der absolute Fehler ist die Differenz zwischen dem erhaltenen Ergebnis und dem wahren Wert. Dieser Fehler wird in den gleichen Einheiten ausgedrückt wie der ermittelte Wert (Gramm, Milliliter, Prozent).

Der relative Fehler der Bestimmung ist gleich dem Verhältnis des absoluten Fehlers zum wahren Wert der zu bestimmenden Größe. Der relative Fehler wird normalerweise als Prozentsatz ausgedrückt (durch Multiplikation des resultierenden Werts mit 100). Zu den relativen Fehlern bei Bestimmungen mit physikalisch-chemischen Methoden zählen sowohl die Genauigkeit der Durchführung vorbereitender Vorgänge (Wiegen, Messen, Auflösen) als auch die Genauigkeit der Durchführung von Messungen am Gerät (instrumenteller Fehler).

Die Werte der relativen Fehler hängen von der zur Durchführung der Analyse verwendeten Methode ab und davon, ob es sich bei dem analysierten Objekt um einen Einzelstoff oder ein Mehrkomponentengemisch handelt. Einzelne Substanzen können durch Analyse der spektrophotometrischen Methode im UV- und sichtbaren Bereich mit einem relativen Fehler von ±(2--3)%, IR-Spektrophotometrie ±(5--12)%, Gas-Flüssigkeits-Chromatographie ±(3--) bestimmt werden. 3,5)%; Polarographie ±(2--3)%; Potentiometrie ±(0,3--1)%.

Bei der Analyse von Mehrkomponentengemischen erhöht sich der relative Bestimmungsfehler dieser Methoden um etwa den Faktor zwei. Die Kombination der Chromatographie mit anderen Methoden, insbesondere der Einsatz chromato-optischer und chromatoelektrochemischer Methoden, ermöglicht die Analyse von Mehrkomponentengemischen mit einem relativen Fehler von ±(3--7) %.

Die Genauigkeit biologischer Methoden ist viel geringer als die chemischer und physikalisch-chemischer Methoden. Der relative Fehler biologischer Bestimmungen erreicht 20–30 und sogar 50 %. Um die Genauigkeit zu verbessern, führte SP XI eine statistische Analyse der Ergebnisse biologischer Tests ein.

Der relative Bestimmungsfehler kann durch eine Erhöhung der Anzahl paralleler Messungen verringert werden. Diese Möglichkeiten haben jedoch eine gewisse Grenze. Es empfiehlt sich, den zufälligen Messfehler zu reduzieren, indem man die Anzahl der Experimente erhöht, bis er kleiner als der systematische wird. Typischerweise werden in der pharmazeutischen Analytik 3-6 parallele Messungen durchgeführt. Bei der statistischen Verarbeitung von Bestimmungsergebnissen werden zur Erzielung verlässlicher Ergebnisse mindestens sieben parallele Messungen durchgeführt.

1.3 Allgemeine Grundsätze zur Prüfung der Identität von Arzneimitteln

Die Echtheitsprüfung ist eine Bestätigung der Identität des analysierten Arzneimittels (Darreichungsform), die auf der Grundlage der Anforderungen des Arzneibuchs oder anderer regulatorischer und technischer Dokumentation (NTD) durchgeführt wird. Die Prüfungen werden mit physikalischen, chemischen und physikalisch-chemischen Methoden durchgeführt. Eine unabdingbare Voraussetzung für eine objektive Prüfung der Echtheit eines Arzneimittels ist die Identifizierung derjenigen Ionen und funktionellen Gruppen, die in der Struktur von Molekülen enthalten sind und die pharmakologische Aktivität bestimmen. Mit Hilfe physikalischer und chemischer Konstanten (spezifische Rotation, pH-Wert des Mediums, Brechungsindex, UV- und IR-Spektrum) werden auch andere Eigenschaften von Molekülen bestätigt, die die pharmakologische Wirkung beeinflussen. Chemische Reaktionen in der pharmazeutischen Analyse gehen mit der Bildung farbiger Verbindungen und der Freisetzung gasförmiger oder wasserunlöslicher Verbindungen einher. Letztere können anhand ihres Schmelzpunkts identifiziert werden.

1.4 Quellen und Ursachen schlechter Qualität von Arzneimitteln

Die Hauptquellen für technologische und spezifische Verunreinigungen sind Geräte, Rohstoffe, Lösungsmittel und andere Stoffe, die bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Das Material, aus dem das Gerät besteht (Metall, Glas), kann als Quelle für Verunreinigungen mit Schwermetallen und Arsen dienen. Bei schlechter Reinigung können in den Präparaten Verunreinigungen durch Lösungsmittel, Fasern aus Stoffen oder Filterpapier, Sand, Asbest usw. sowie Rückstände von Säuren oder Laugen enthalten sein.

Die Qualität synthetisierter Arzneimittel kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden.

Technologische Faktoren sind die erste Gruppe von Faktoren, die den Prozess der Arzneimittelsynthese beeinflussen. Reinheitsgrad der Ausgangsstoffe, Temperatur, Druck, pH-Wert des Mediums, im Syntheseprozess und zur Reinigung verwendete Lösungsmittel, Trocknungsart und Temperatur, die auch in geringen Grenzen schwankt – all diese Faktoren können zum Auftreten von Verunreinigungen führen die sich von einer Stufe zur anderen ansammeln. In diesem Fall kann es zur Bildung von Produkten von Nebenreaktionen oder Zersetzungsprodukten, zu Wechselwirkungsprozessen der anfänglichen und intermediären Syntheseprodukte mit der Bildung solcher Substanzen kommen, von denen es dann schwierig ist, das Endprodukt abzutrennen. Im Syntheseprozess ist auch die Bildung verschiedener tautomerer Formen sowohl in Lösungen als auch im kristallinen Zustand möglich. Beispielsweise können viele organische Verbindungen in Amid-, Imid- und anderen tautomeren Formen vorliegen. Und je nach Herstellungs-, Reinigungs- und Lagerungsbedingungen kann es sich bei dem Arzneimittel häufig um eine Mischung aus zwei Tautomeren oder anderen Isomeren, auch optischen, mit unterschiedlicher pharmakologischer Aktivität handeln.

Die zweite Gruppe von Faktoren ist die Bildung verschiedener kristalliner Modifikationen oder Polymorphismen. Etwa 65 % der Arzneistoffe, die zu den Barbituraten, Steroiden, Antibiotika, Alkaloiden usw. gehören, bilden 1–5 oder mehr verschiedene Modifikationen. Der Rest ergibt während der Kristallisation stabile polymorphe und pseudopolymorphe Modifikationen. Sie unterscheiden sich nicht nur in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften (Schmelzpunkt, Dichte, Löslichkeit) und ihrer pharmakologischen Wirkung, sondern sie haben auch unterschiedliche Werte der freien Oberflächenenergie und folglich eine ungleiche Beständigkeit gegen die Einwirkung von Luftsauerstoff, Licht und Feuchtigkeit. Dies wird durch Veränderungen im Energieniveau von Molekülen verursacht, die sich auf die spektralen, thermischen Eigenschaften, Löslichkeit und Absorption von Arzneimitteln auswirken. Die Bildung polymorpher Modifikationen hängt von den Kristallisationsbedingungen, dem verwendeten Lösungsmittel und der Temperatur ab. Die Umwandlung einer polymorphen Form in eine andere erfolgt beim Lagern, Trocknen und Mahlen.

Bei aus pflanzlichen und tierischen Rohstoffen gewonnenen Arzneimitteln sind die Hauptverunreinigungen assoziierte Naturstoffe (Alkaloide, Enzyme, Proteine, Hormone etc.). Viele von ihnen sind in ihrer chemischen Struktur und ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften dem Hauptextraktionsprodukt sehr ähnlich. Daher ist die Reinigung sehr schwierig.

Die Staubigkeit von Industrieanlagen chemisch-pharmazeutischer Unternehmen kann einen großen Einfluss auf die Kontamination einiger Arzneimittel durch andere haben. Im Arbeitsbereich dieser Räumlichkeiten können, sofern ein oder mehrere Präparate (Darreichungsformen) eingehen, diese alle in Form von Aerosolen in der Luft enthalten sein. In diesem Fall kommt es zur sogenannten „Kreuzkontamination“.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat 1976 spezielle Regeln für die Organisation der Produktion und Qualitätskontrolle von Arzneimitteln entwickelt, die die Voraussetzungen zur Verhinderung von „Kreuzkontaminationen“ schaffen.

Nicht nur der technologische Prozess, sondern auch die Lagerbedingungen sind für die Qualität von Arzneimitteln wichtig. Die gute Qualität von Zubereitungen wird durch übermäßige Feuchtigkeit beeinträchtigt, was zu Hydrolyse führen kann. Durch Hydrolyse entstehen basische Salze, Verseifungsprodukte und andere Stoffe mit unterschiedlicher pharmakologischer Wirkung. Bei der Lagerung von kristallinen Präparaten (Natriumarsenat, Kupfersulfat etc.) müssen hingegen Bedingungen eingehalten werden, die den Verlust von Kristallwasser ausschließen.

Bei der Lagerung und dem Transport von Arzneimitteln muss die Wirkung von Licht und Sauerstoff in der Luft berücksichtigt werden. Unter dem Einfluss dieser Faktoren kann es zur Zersetzung beispielsweise von Stoffen wie Bleichmittel, Silbernitrat, Jodiden, Bromiden usw. kommen. Von großer Bedeutung ist die Qualität des Behälters, in dem Medikamente aufbewahrt werden, sowie das Material, aus dem er hergestellt ist. Letzteres kann auch eine Quelle für Verunreinigungen sein.

So können in Arzneimitteln enthaltene Verunreinigungen in zwei Gruppen eingeteilt werden: technologische Verunreinigungen, d. h. durch den Rohstoff eingebrachte oder während des Produktionsprozesses entstehende Verunreinigungen sowie Verunreinigungen, die bei der Lagerung oder dem Transport unter dem Einfluss verschiedener Faktoren (Wärme, Licht, Luftsauerstoff usw.) entstehen.

Der Gehalt dieser und anderer Verunreinigungen muss streng kontrolliert werden, um das Vorhandensein toxischer Verbindungen oder das Vorhandensein indifferenter Substanzen in Arzneimitteln in solchen Mengen auszuschließen, dass ihre Verwendung für bestimmte Zwecke beeinträchtigt wird. Mit anderen Worten: Der Arzneistoff muss einen ausreichenden Reinheitsgrad aufweisen und somit die Anforderungen einer bestimmten Spezifikation erfüllen.

Ein Wirkstoff ist rein, wenn eine weitere Reinigung seine pharmakologische Aktivität, chemische Stabilität, physikalischen Eigenschaften und Bioverfügbarkeit nicht verändert.

In den letzten Jahren werden aufgrund der Verschlechterung der Umweltsituation auch Heilpflanzenrohstoffe auf das Vorhandensein von Schwermetallverunreinigungen untersucht. Die Bedeutung solcher Tests liegt darin begründet, dass bei der Untersuchung von 60 verschiedenen Pflanzenmaterialproben der Gehalt an 14 Metallen festgestellt wurde, darunter giftige Metalle wie Blei, Cadmium, Nickel, Zinn, Antimon und sogar Thallium. Ihr Gehalt übersteigt in den meisten Fällen deutlich die festgelegten Höchstkonzentrationen für Gemüse und Obst.

Der Arzneibuchtest zur Bestimmung von Schwermetallverunreinigungen ist einer der am weitesten verbreiteten Tests in allen nationalen Arzneibüchern der Welt, die ihn nicht nur für die Untersuchung einzelner Arzneimittel, sondern auch von Ölen, Extrakten und einer Reihe injizierbarer Darreichungsformen empfehlen . Nach Ansicht des WHO-Expertenkomitees sollten solche Tests bei Arzneimitteln mit Einzeldosen von mindestens 0,5 g durchgeführt werden.

1.5 Allgemeine Anforderungen an Reinheitsprüfungen

Die Beurteilung des Reinheitsgrades eines Arzneimittels ist einer der wichtigen Schritte in der pharmazeutischen Analyse. Alle Arzneimittel, unabhängig von der Zubereitungsart, werden auf Reinheit geprüft. Gleichzeitig wird der Gehalt an Verunreinigungen bestimmt. Sie können in zwei Gruppen eingeteilt werden: Verunreinigungen, die die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels beeinflussen, und Verunreinigungen, die den Reinigungsgrad der Substanz anzeigen. Letztere haben keinen Einfluss auf die pharmakologische Wirkung, aber ihre Anwesenheit in großen Mengen verringert die Konzentration und verringert dementsprechend die Aktivität des Arzneimittels. Daher legen Arzneibücher bestimmte Grenzwerte für diese Verunreinigungen in Arzneimitteln fest.

Das Hauptkriterium für die gute Qualität eines Arzneimittels ist daher das Vorhandensein akzeptabler Grenzwerte für physiologisch inaktive Verunreinigungen und das Fehlen toxischer Verunreinigungen. Das Konzept der Abwesenheit ist bedingt und hängt mit der Empfindlichkeit der Testmethode zusammen.

Die allgemeinen Anforderungen an Reinheitstests sind die Empfindlichkeit, Spezifität und Reproduzierbarkeit der verwendeten Reaktion sowie die Eignung ihrer Verwendung zur Festlegung akzeptabler Grenzwerte für Verunreinigungen.

Wählen Sie für Reinheitstests Reaktionen mit einer Empfindlichkeit aus, die es Ihnen ermöglicht, die akzeptablen Grenzwerte für Verunreinigungen in einem bestimmten Arzneimittel zu bestimmen. Diese Grenzwerte werden durch vorläufige biologische Tests unter Berücksichtigung der möglichen toxischen Wirkung der Verunreinigung festgelegt.

Es gibt zwei Möglichkeiten, den maximalen Gehalt an Verunreinigungen in der Testzubereitung zu bestimmen (Referenz und Nicht-Referenz). Eine davon basiert auf dem Vergleich mit einer Referenzlösung (Standard). Gleichzeitig wird unter den gleichen Bedingungen eine Verfärbung oder Trübung beobachtet, die unter Einwirkung eines beliebigen Reagenzes auftritt. Die zweite Möglichkeit besteht darin, den Gehalt an Verunreinigungen auf der Grundlage des Ausbleibens einer positiven Reaktion zu begrenzen. Dabei kommen chemische Reaktionen zum Einsatz, deren Empfindlichkeit unterhalb der Nachweisgrenze zulässiger Verunreinigungen liegt.

Um die Durchführung von Reinheitstests zu beschleunigen, sie zu vereinheitlichen und die gleiche Analysegenauigkeit in inländischen Arzneibüchern zu erreichen, wurde ein Standardsystem verwendet. Eine Referenz ist eine Probe, die eine bestimmte Menge einer zu entdeckenden Verunreinigung enthält. Die Bestimmung des Vorhandenseins von Verunreinigungen erfolgt mit der kolorimetrischen oder nephelometrischen Methode, wobei die Reaktionsergebnisse in der Standardlösung und in der Arzneimittellösung nach Zugabe der gleichen Mengen der entsprechenden Reagenzien verglichen werden. Die hierbei erreichte Genauigkeit reicht völlig aus, um festzustellen, ob mehr oder weniger Verunreinigungen im Prüfpräparat enthalten sind als zulässig.

Bei der Durchführung von Reinheitstests müssen die allgemeinen Richtlinien der Arzneibücher strikt befolgt werden. Das verwendete Wasser und die verwendeten Reagenzien dürfen keine Ionen enthalten, deren Vorhandensein nachgewiesen ist; Reagenzgläser sollten den gleichen Durchmesser haben und farblos sein; Proben müssen auf 0,001 g genau gewogen werden; Reagenzien sollten gleichzeitig und in gleichen Mengen sowohl der Referenz- als auch der Testlösung zugesetzt werden; Die resultierende Opaleszenz wird im Durchlicht vor einem dunklen Hintergrund und die Farbe im Auflicht vor einem weißen Hintergrund beobachtet. Wird festgestellt, dass keine Verunreinigung vorliegt, werden der Testlösung alle Reagenzien bis auf das Hauptreagenz zugesetzt; Anschließend wird die resultierende Lösung in zwei gleiche Teile geteilt und einem davon das Hauptreagenz zugesetzt. Beim Vergleich sollten zwischen beiden Teilen der Lösung keine merklichen Unterschiede erkennbar sein.

Es ist zu beachten, dass die Reihenfolge und Geschwindigkeit der Zugabe des Reagenzes die Ergebnisse der Reinheitstests beeinflussen. Manchmal ist es auch notwendig, das Zeitintervall einzuhalten, in dem das Ergebnis der Reaktion überwacht werden soll.

Die Quelle für Verunreinigungen bei der Herstellung fertiger Darreichungsformen können schlecht gereinigte Füllstoffe, Lösungsmittel und andere Hilfsstoffe sein. Daher muss der Reinheitsgrad dieser Stoffe sorgfältig kontrolliert werden, bevor sie in der Produktion eingesetzt werden.

1.6 Methoden der pharmazeutischen Analyse und ihre Klassifizierung

Die pharmazeutische Analyse verwendet eine Vielzahl von Forschungsmethoden: physikalische, physikalisch-chemische, chemische und biologische. Der Einsatz physikalischer und physikalisch-chemischer Methoden erfordert entsprechende Instrumente und Instrumente, daher werden diese Methoden auch instrumentell oder instrumentell genannt.

Der Einsatz physikalischer Methoden basiert auf der Messung physikalischer Größen, beispielsweise Transparenz oder Trübungsgrad, Farbe, Feuchtigkeit, Schmelz-, Erstarrungs- und Siedepunkte usw.

Mit Hilfe physikalisch-chemischer Methoden werden die physikalischen Konstanten des analysierten Systems gemessen, die sich durch chemische Reaktionen ändern. Zu dieser Methodengruppe gehören optische, elektrochemische und chromatographische Methoden.

Chemische Analysemethoden basieren auf der Durchführung chemischer Reaktionen.

Die biologische Kontrolle von Arzneimitteln erfolgt an Tieren, einzelnen isolierten Organen, Zellgruppen und bestimmten Mikroorganismenstämmen. Stellen Sie die Stärke der pharmakologischen Wirkung oder Toxizität fest.

Die in der pharmazeutischen Analyse verwendeten Methoden sollten empfindlich, spezifisch, selektiv, schnell und für die schnelle Analyse in einer Apotheke geeignet sein.

Kapitel 2. Physikalische Analysemethoden

2.1 Überprüfung physikalischer Eigenschaften oder Messung physikalischer Konstanten von Arzneimitteln

Die Echtheit des Arzneimittels wird bestätigt; Aggregatzustand (fest, flüssig, gasförmig); Farbe, Geruch; die Form der Kristalle oder die Art der amorphen Substanz; Hygroskopizität oder Verwitterungsgrad der Luft; Beständigkeit gegen Licht, Luftsauerstoff; Flüchtigkeit, Mobilität, Brennbarkeit (von Flüssigkeiten). Die Farbe eines Arzneimittels ist eine der charakteristischen Eigenschaften, die seine vorläufige Identifizierung ermöglicht.

Die Bestimmung des Weißgrads von pulverförmigen Arzneimitteln ist eine physikalische Methode, die erstmals im Global Fund XI enthalten war. Der Weißgrad (Farbton) fester Arzneimittel kann mit verschiedenen instrumentellen Methoden anhand der spektralen Eigenschaften des von der Probe reflektierten Lichts beurteilt werden. Messen Sie dazu die Reflexionskoeffizienten, wenn die Probe mit weißem Licht beleuchtet wird, das von einer speziellen Quelle mit spektraler Verteilung stammt oder durch Filter mit einer maximalen Transmission von 614 nm (rot) oder 459 nm (blau) geleitet wird. Sie können auch den Reflexionsgrad von Licht messen, das durch einen Grünfilter (522 nm) fällt. Der Reflexionskoeffizient ist das Verhältnis der Größe des reflektierten Lichtstroms zur Größe des einfallenden Lichtstroms. Es ermöglicht Ihnen, das Vorhandensein oder Fehlen eines Farbtons in Arzneimitteln anhand des Weißgrads und des Helligkeitsgrads zu bestimmen. Für weiße oder weiße Stoffe mit einem gräulichen Farbton ist der Weißgrad theoretisch gleich 1. Stoffe, bei denen er 0,95–1,00 beträgt, und der Helligkeitsgrad< 0,85, имеют сероватый оттенок.

Eine genauere Beurteilung des Weißgrads von Arzneimitteln kann mit Reflexionsspektrophotometern, beispielsweise SF-18, hergestellt von LOMO (Leningrad Optical and Mechanical Association), durchgeführt werden. Die Intensität von Farb- oder Grautönen wird entsprechend dem absoluten Reflexionskoeffizienten eingestellt. Weißgrad- und Helligkeitswerte sind Qualitätsmerkmale von Weißweinen und Weißweinen mit einem Hauch von Heilstoffen. Ihre zulässigen Grenzen sind in Privatartikeln geregelt.

Objektiver ist die Festlegung verschiedener physikalischer Konstanten: Schmelztemperatur (Zersetzungstemperatur), Erstarrungs- oder Siedepunkt, Dichte, Viskosität. Ein wichtiger Indikator für die Echtheit ist die Löslichkeit des Arzneimittels in Wasser, Lösungen von Säuren, Laugen, organischen Lösungsmitteln (Ether, Chloroform, Aceton, Benzol, Ethyl- und Methylalkohol, Öle usw.).

Die Konstante, die die Homogenität von Feststoffen charakterisiert, ist der Schmelzpunkt. Es wird in der pharmazeutischen Analyse verwendet, um die Identität und Reinheit der meisten Arzneimittelfeststoffe festzustellen. Es ist bekannt, dass dies die Temperatur ist, bei der der Feststoff im Gleichgewicht mit der flüssigen Phase steht, wenn die Dampfphase gesättigt ist. Der Schmelzpunkt ist ein konstanter Wert für einen einzelnen Stoff. Das Vorhandensein selbst einer geringen Menge an Verunreinigungen verändert (in der Regel verringert) den Schmelzpunkt eines Stoffes, was es ermöglicht, den Grad seiner Reinheit zu beurteilen. Die Identität der untersuchten Verbindung kann durch einen Mischschmelztest bestätigt werden, da eine Mischung aus zwei Stoffen mit gleichen Schmelzpunkten bei gleicher Temperatur schmilzt.

Um den Schmelzpunkt zu ermitteln, empfiehlt SP XI eine Kapillarmethode, mit der Sie die Echtheit und ungefähr den Reinheitsgrad des Arzneimittels bestätigen können. Da in Arzneimittelzubereitungen ein bestimmter Gehalt an Verunreinigungen zulässig ist (normalisiert durch FS oder VFS), kann es sein, dass der Schmelzpunkt nicht immer eindeutig angegeben wird. Daher meinen die meisten Arzneibücher, einschließlich SP XI, unter dem Schmelzpunkt den Temperaturbereich, in dem der Schmelzvorgang des Testarzneimittels vom Erscheinen der ersten Flüssigkeitstropfen bis zum vollständigen Übergang der Substanz in einen flüssigen Zustand stattfindet. Einige organische Verbindungen zersetzen sich beim Erhitzen. Dieser Prozess findet bei der Zersetzungstemperatur statt und hängt von einer Reihe von Faktoren, insbesondere von der Aufheizgeschwindigkeit, ab.

Die in privaten Artikeln des Staatlichen Arzneibuchs (FS, VFS) angegebenen Intervalle der Schmelztemperaturen geben an, dass der Zeitraum zwischen Beginn und Ende des Schmelzens des Arzneimittels 2 °C nicht überschreiten sollte. Wenn die Temperatur 2°C übersteigt, sollte im Privatartikel angegeben werden, um wie viel. Wenn der Übergang eines Stoffes vom festen in den flüssigen Zustand unscharf ist, wird anstelle des Schmelztemperaturintervalls die Temperatur eingestellt, bei der nur der Beginn oder nur das Ende des Schmelzens auftritt. Dieser Temperaturwert sollte in das im Privatartikel des Global Fund (FS, VFS) angegebene Intervall passen.

Eine Beschreibung des Geräts und der Methoden zur Bestimmung des Schmelzpunkts finden Sie im SP XI, Ausgabe 1 (S. 16). Abhängig von den physikalischen Eigenschaften kommen unterschiedliche Methoden zum Einsatz. Eine davon empfiehlt sich für Feststoffe, die sich leicht pulverisieren lassen, die anderen beiden für Stoffe, die sich nicht zu Pulver zermahlen lassen (Fette, Wachs, Paraffin, Vaseline usw.). Es ist zu beachten, dass die Genauigkeit der Bestimmung des Temperaturintervalls, in dem das Schmelzen der Prüfsubstanz erfolgt, durch die Bedingungen der Probenvorbereitung, die Anstiegsgeschwindigkeit und Genauigkeit der Temperaturmessung sowie die Erfahrung des Analytikers beeinflusst werden kann.

In GF XI, nein. 1 (S. 18) werden die Bedingungen zur Bestimmung des Schmelzpunkts festgelegt und ein neues Gerät mit einem Messbereich von 20 bis 360 °C (PTP) mit elektrischer Heizung empfohlen. Es zeichnet sich durch das Vorhandensein eines Glasblockheizgeräts aus, das durch eine Konstantandrahtspirale erhitzt wird, ein optisches Gerät und ein Bedienfeld mit Nomogramm. Die Kapillaren für dieses Gerät sollten 20 cm lang sein. Das PTP-Gerät bietet eine höhere Genauigkeit bei der Bestimmung des Schmelzpunkts. Sollten bei der Bestimmung des Schmelzpunkts Unstimmigkeiten festgestellt werden (in einem privaten Artikel angegeben), sind die Ergebnisse seiner Bestimmung auf jedem der verwendeten Geräte anzugeben.

Unter dem Erstarrungspunkt versteht man die höchste, für kurze Zeit konstante Temperatur, bei der der Übergang eines Stoffes vom flüssigen in den festen Zustand erfolgt. In GF XI, nein. 1 (S. 20) beschreibt den Aufbau des Gerätes und die Methode zur Bestimmung der Erstarrungstemperatur. Im Vergleich zu GF X wurde eine Ergänzung hinsichtlich unterkühlungsfähiger Stoffe vorgenommen.

Der Siedepunkt, oder genauer gesagt die Temperaturgrenzen der Destillation, ist das Intervall zwischen dem Anfangs- und Endsiedepunkt bei Normaldruck von 760 mmHg. (101,3 kPa). Die Temperatur, bei der die ersten 5 Flüssigkeitstropfen in den Auffangbehälter destilliert wurden, wird als anfänglicher Siedepunkt bezeichnet, und die Temperatur, bei der 95 % der Flüssigkeit in den Auffangbehälter gelangten, wird als endgültiger Siedepunkt bezeichnet. Die angegebenen Temperaturgrenzen können durch die Makromethode und die Mikromethode eingestellt werden. Zusätzlich zu dem von GF XI, Bd. 1 (S. 18), zur Bestimmung des Schmelzpunktes (MTP), ein Gerät zur Bestimmung der Temperaturgrenzen der Destillation (TPP) von Flüssigkeiten, hergestellt vom Klin-Werk „Laborpribor“ (SP XI, Heft 1, S. 23) , kann verwendet werden. Dieses Instrument liefert genauere und reproduzierbarere Ergebnisse.

Bedenken Sie, dass der Siedepunkt vom Atmosphärendruck abhängt. Der Siedepunkt wird nur für relativ wenige flüssige Arzneimittel festgelegt: Cyclopropan, Chlorethyl, Ether, Halothan, Chloroform, Trichlorethylen, Ethanol.

Bei der Bestimmung der Dichte wird die Masse eines Stoffes mit einem bestimmten Volumen herangezogen. Die Dichte wird mit einem Pyknometer oder Aräometer gemäß den in SP XI, Bd. 1 beschriebenen Methoden eingestellt. 1 (S. 24–26) unter strikter Einhaltung des Temperaturregimes, da die Dichte von der Temperatur abhängt. Dies wird normalerweise durch Thermostatisierung des Pyknometers auf 20 °C erreicht. Bestimmte Intervalle von Dichtewerten bestätigen die Echtheit von Ethylalkohol, Glycerin, Vaselineöl, Vaseline, festem Paraffin, Halogenderivaten von Kohlenwasserstoffen (Chlorethyl, Halothan, Chloroform), Formaldehydlösung, Ether zur Anästhesie, Amylnitrit usw. GF XI , Bd. 1 (S. 26) empfiehlt, den Alkoholgehalt in Zubereitungen aus Ethylalkohol mit 95, 90, 70 und 40 % Dichte und in Darreichungsformen entweder durch Destillation mit anschließender Dichtebestimmung oder durch den Siedepunkt von Wasser-Alkohol-Lösungen zu ermitteln (einschließlich Tinkturen).

Die Destillation erfolgt durch Kochen bestimmter Mengen Alkohol-Wasser-Mischungen (Tinkturen) in hermetisch mit der Vorlage verbundenen Kolben. Letzteres ist ein Messkolben mit einem Fassungsvermögen von 50 ml. Sammeln Sie 48 ml Destillat, bringen Sie die Temperatur auf 20 °C und geben Sie Wasser bis zur Marke hinzu. Die Destillationsdichte wird mit einem Pyknometer eingestellt.

Verwenden Sie zur Bestimmung des Alkoholgehalts (in Tinkturen) anhand des Siedepunkts das in SP XI, Bd. 1, beschriebene Gerät. 1 (S. 27). Die Thermometerwerte werden 5 Minuten nach Beginn des Siedens gemessen, wenn sich der Siedepunkt stabilisiert hat (Abweichungen betragen nicht mehr als ±0,1 °C). Das erhaltene Ergebnis wird auf normalen Atmosphärendruck umgerechnet. Die Alkoholkonzentration wird anhand der Tabellen in GF XI, Bd. 1, berechnet. 1 (S. 28).

Die Viskosität (innere Reibung) ist eine physikalische Konstante, die die Echtheit flüssiger Arzneimittel bestätigt. Es gibt dynamische (absolute), kinematische, relative, spezifische, reduzierte und charakteristische Viskosität. Jeder von ihnen hat seine eigenen Maßeinheiten.

Zur Beurteilung der Qualität flüssiger Zubereitungen mit viskoser Konsistenz, beispielsweise Glycerin, Vaseline, Öle, wird üblicherweise die relative Viskosität bestimmt. Dabei handelt es sich um das Verhältnis der Viskosität der untersuchten Flüssigkeit zur Viskosität von Wasser als Einheit. Zur Messung der kinematischen Viskosität werden verschiedene Modifikationen von Viskosimetern wie Ostwald und Ubbelohde verwendet. Die kinematische Viskosität wird üblicherweise in m 2 * s -1 ausgedrückt. Wenn man die Dichte der untersuchten Flüssigkeit kennt, kann man dann die dynamische Viskosität berechnen, die in Pa * s ausgedrückt wird. Die dynamische Viskosität kann auch mit Rotationsviskosimetern verschiedener Modifikationen wie „Polymer RPE-1 I“ oder Mikrorheometern der VIR-Serie bestimmt werden. Geppler-Viskosimeter basieren auf der Messung der Geschwindigkeit einer Kugel, die in eine Flüssigkeit fällt. Sie ermöglichen die Einstellung der dynamischen Viskosität. Alle Instrumente müssen temperaturgesteuert sein, da die Viskosität stark von der Temperatur der zu testenden Flüssigkeit abhängt.

Die Löslichkeit in GF XI wird nicht als physikalische Konstante betrachtet, sondern als eine Eigenschaft, die als ungefähre Eigenschaft des Testpräparats dienen kann. Die Löslichkeit eines Stoffes bei konstanter Temperatur und konstantem Druck ist neben dem Schmelzpunkt einer der Parameter, anhand derer die Echtheit und Reinheit fast aller Arzneimittel festgestellt wird.

Die Methode zur Bestimmung der Löslichkeit gemäß SP XI basiert auf der Tatsache, dass eine Probe eines vorgemahlenen (falls erforderlich) Arzneimittels zu einem abgemessenen Volumen des Lösungsmittels gegeben und 10 Minuten lang bei (20 ± 2) °C kontinuierlich gemischt wird . Ein Arzneimittel gilt als gelöst, wenn im Durchlicht keine Partikel der Substanz in der Lösung beobachtet werden können. Wenn die Auflösung des Arzneimittels länger als 10 Minuten dauert, wird es als langsam löslich eingestuft. Ihre Mischung mit dem Lösungsmittel wird auf einem Wasserbad auf 30 °C erhitzt und nach dem Abkühlen auf (20 ± 2) °C und kräftigem Schütteln für 1–2 Minuten wird eine vollständige Auflösung beobachtet. Ausführlichere Anweisungen zu den Bedingungen für die Auflösung langsam löslicher Arzneimittel sowie Arzneimittel, die trübe Lösungen bilden, finden Sie in privaten Artikeln. Die Löslichkeitsraten in verschiedenen Lösungsmitteln werden in privaten Artikeln angegeben. Sie legen Fälle fest, in denen die Löslichkeit den Reinheitsgrad des Arzneimittels bestätigt.

In GF XI, nein. 1 (S. 149) enthält die Phasenlöslichkeitsmethode, die es ermöglicht, den Reinheitsgrad eines Arzneimittels durch genaue Messung der Löslichkeitswerte zu quantifizieren. Diese Methode basiert auf der Gibbs-Phasenregel, die den Zusammenhang zwischen der Anzahl der Phasen und der Anzahl der Komponenten unter Gleichgewichtsbedingungen herstellt. Der Kern der Herstellung der Phasenlöslichkeit liegt in der sukzessiven Zugabe einer zunehmenden Masse des Arzneimittels zu einem konstanten Volumen des Lösungsmittels. Um einen Gleichgewichtszustand zu erreichen, wird die Mischung bei konstanter Temperatur längere Zeit geschüttelt und anschließend anhand von Diagrammen der Gehalt des gelösten Arzneistoffes bestimmt, d.h. feststellen, ob es sich bei der Prüfzubereitung um einen Einzelstoff oder ein Gemisch handelt. Die Phasenlöslichkeitsmethode zeichnet sich durch Objektivität aus, erfordert keine teure Ausrüstung und Kenntnisse über die Art und Struktur von Verunreinigungen. Dies ermöglicht den Einsatz für qualitative und quantitative Analysen sowie zur Untersuchung der Stabilität und zur Gewinnung gereinigter Arzneimittelproben (bis zu einer Reinheit von 99,5 %). Ein wichtiger Vorteil der Methode ist die Fähigkeit, zwischen optischen Isomeren und zu unterscheiden polymorphe Formen von Arzneimitteln. Die Methode ist auf alle Arten von Verbindungen anwendbar, die echte Lösungen bilden.

2.2 pH-Wert des Mediums einstellen

Wichtige Informationen über den Reinheitsgrad des Arzneimittels gibt der pH-Wert seiner Lösung. Dieser Wert kann zur Beurteilung des Vorhandenseins von Verunreinigungen durch saure oder alkalische Produkte herangezogen werden.

Das Prinzip der Erkennung von Verunreinigungen freier Säuren (anorganisch und organisch), freier Alkalien, d.h. Säure und Alkalität besteht darin, diese Substanzen in einer Lösung des Arzneimittels oder in einem wässrigen Extrakt zu neutralisieren. Die Neutralisation erfolgt in Gegenwart von Indikatoren (Phenolphthalein, Methylrot, Thymolphthalein, Bromphenolblau usw.). Der Säuregehalt oder die Alkalität wird entweder anhand der Farbe des Indikators oder anhand seiner Änderung beurteilt oder die Menge der zur Neutralisation verwendeten titrierten Alkali- oder Säurelösung wird bestimmt.

Die Reaktion des Mediums (pH) ist ein Merkmal der chemischen Eigenschaften eines Stoffes. Dies ist ein wichtiger Parameter, der bei der Durchführung technologischer und analytischer Vorgänge eingestellt werden sollte. Bei der Durchführung von Arzneimittelreinheits- und Quantifizierungstests muss der Säure- oder Basizitätsgrad von Lösungen berücksichtigt werden. Die Haltbarkeit von Arzneimitteln sowie die Schwere ihrer Anwendung hängen vom pH-Wert der Lösungen ab.

Der ungefähre pH-Wert (bis zu 0,3 Einheiten) kann mit Indikatorpapier oder einem Universalindikator bestimmt werden. Von den vielen Möglichkeiten, den pH-Wert der Umgebung zu bestimmen, empfiehlt GF XI kolorimetrische und potentiometrische Methoden.

Die kolorimetrische Methode ist sehr einfach umzusetzen. Es basiert auf der Eigenschaft von Indikatoren, bei bestimmten pH-Wert-Bereichen ihre Farbe zu ändern. Zur Durchführung der Tests werden Pufferlösungen mit einer konstanten Konzentration an Wasserstoffionen verwendet, die sich voneinander durch einen pH-Wert von 0,2 unterscheiden. Zu einer Reihe solcher Lösungen und zur Testlösung die gleiche Menge (2-3 Tropfen) des Indikators hinzufügen. Anhand der Übereinstimmung der Farbe mit einer der Pufferlösungen wird der pH-Wert des Mediums der Testlösung beurteilt.

In GF XI, nein. 1 (S. 116) enthält detaillierte Informationen zur Herstellung von Standardpufferlösungen für verschiedene pH-Bereiche: von 1,2 bis 11,4. Als Reagenzien für diesen Zweck werden Kombinationen verschiedener Verhältnisse von Lösungen von Kaliumchlorid, Kaliumhydrophthalat, einbasigem Kaliumphosphat, Borsäure, Natriumtetraborat mit Salzsäure oder Natronlauge verwendet. Gereinigtes Wasser, das zur Herstellung von Pufferlösungen verwendet wird, sollte einen pH-Wert von 5,8–7,0 haben und frei von Kohlendioxidverunreinigungen sein.

Die potentiometrische Methode ist den physikalisch-chemischen (elektrochemischen) Methoden zuzuordnen. Die potentiometrische Bestimmung des pH-Werts basiert auf der Messung der elektromotorischen Kraft eines Elements, das aus einer Standardelektrode (mit bekanntem Potentialwert) und einer Indikatorelektrode besteht, deren Potential vom pH-Wert der Testlösung abhängt. Zur Bestimmung des pH-Wertes des Mediums werden Potentiometer oder pH-Meter verschiedener Marken verwendet. Ihre Einstellung erfolgt mit Pufferlösungen. Die potentiometrische Methode zur pH-Bestimmung unterscheidet sich von der kolorimetrischen Methode durch eine höhere Genauigkeit. Es unterliegt weniger Einschränkungen und kann zur Bestimmung des pH-Werts in farbigen Lösungen sowie in Gegenwart von Oxidations- und Reduktionsmitteln verwendet werden.

In GF XI, nein. 1 (S. 113) enthält eine Tabelle, in der die Lösungen von Substanzen aufgeführt sind, die als Standardpufferlösungen für die Prüfung von pH-Metern verwendet werden. Die in der Tabelle angegebenen Daten ermöglichen es, die Temperaturabhängigkeit des pH-Werts dieser Lösungen festzustellen.

2.3 Bestimmung der Transparenz und Trübung von Lösungen

Transparenz und Trübungsgrad der Flüssigkeit nach SP X (S. 757) und SP XI, Bd. 1 (S. 198) wird ermittelt, indem die Reagenzgläser der Testflüssigkeit mit dem gleichen Lösungsmittel oder mit Standards in vertikaler Anordnung verglichen werden. Eine Flüssigkeit gilt als transparent, wenn bei Beleuchtung mit einer undurchsichtigen elektrischen Lampe (Leistung 40 W) auf schwarzem Hintergrund keine ungelösten Partikel, mit Ausnahme einzelner Fasern, beobachtet werden. Laut GF X handelt es sich bei Standards um eine Suspension, die aus bestimmten Mengen weißen Tons gewonnen wird. Standards zur Bestimmung des Trübungsgrades nach SP XI sind Suspensionen in Wasser aus Mischungen bestimmter Mengen Hydrazinsulfat und Hexamethylentetramin. Bereiten Sie zunächst eine 1 %ige Hydrazinsulfatlösung und eine 10 %ige Hexamethylentetraminlösung vor. Durch Mischen gleicher Volumina dieser Lösungen erhält man einen Referenzstandard.

Im allgemeinen Artikel von SP XI gibt es eine Tabelle, die die Mengen des Hauptstandards angibt, die für die Herstellung der Standardlösungen I, II, III, IV benötigt werden. Es zeigt auch das Schema zur Anzeige der Transparenz und des Trübungsgrads von Flüssigkeiten.

Färbung von Flüssigkeiten nach GF XI, Bd. 1 (S. 194) wird bestimmt, indem die Testlösungen mit einer gleichen Menge eines der sieben Standards im reflektierten Tageslichtlicht auf einem mattweißen Hintergrund verglichen werden. Zur Herstellung von Standards werden vier Grundlösungen verwendet, die durch Mischen der Ausgangslösungen von Kobaltchlorid, Kaliumdichromat, Kupfer(II)sulfat und Eisen(III)chlorid in verschiedenen Verhältnissen erhalten werden. Als Lösungsmittel für die Herstellung von Stammlösungen und Standards wird Schwefelsäurelösung (0,1 mol/l) verwendet.

Flüssigkeiten gelten als farblos, wenn sie sich farblich nicht von Wasser und Lösungen – vom entsprechenden Lösungsmittel – unterscheiden.

Adsorptionskapazität und Dispersion sind ebenfalls Indikatoren für die Reinheit einiger Medikamente.

Sehr häufig wird ein Test auf der Grundlage ihrer Wechselwirkung mit konzentrierter Schwefelsäure zum Nachweis von Verunreinigungen organischer Substanzen eingesetzt. Letzteres kann als Oxidations- oder Dehydratisierungsmittel wirken.

Als Ergebnis solcher Reaktionen entstehen farbige Produkte. Die Intensität der resultierenden Farbe sollte den entsprechenden Farbstandard nicht überschreiten.

Zur Feststellung der Reinheit von Arzneimitteln wird häufig die Definition von Asche verwendet (GF XI, Heft 2, S. 24). Durch Kalzinieren einer Probe des Präparats in einem Porzellantiegel (Platin) wird der Gesamtaschegehalt ermittelt. Anschließend wird nach Zugabe verdünnter Salzsäure die in Salzsäure unlösliche Asche bestimmt. Darüber hinaus wird auch die Sulfatasche bestimmt, die nach dem Erhitzen und Kalzinieren einer mit konzentrierter Schwefelsäure behandelten Probe des Präparats anfällt.

Einer der Indikatoren für die Reinheit organischer Arzneimittel ist der Gehalt an Rückständen nach der Kalzinierung.

Bei der Feststellung der Reinheit einiger Arzneimittel wird auch das Vorhandensein reduzierender Substanzen (durch Verfärbung der Kaliumpermanganatlösung) und färbender Substanzen (Farblosigkeit des wässrigen Extrakts) überprüft. Auch wasserlösliche Salze (in unlöslichen Zubereitungen), in Ethanol unlösliche Stoffe und wasserunlösliche Verunreinigungen (gemäß Trübungsstandard) werden erfasst.

2.4 Schätzung chemischer Konstanten

Zur Beurteilung der Reinheit von Ölen, Fetten, Wachsen und einigen Estern werden chemische Konstanten wie Säurezahl, Verseifungszahl, Esterzahl, Jodzahl verwendet (SP XI, Heft 1, S. 191, 192, 193).

Säurezahl – die Masse an Kaliumhydroxid (mg), die erforderlich ist, um die in 1 g der Prüfsubstanz enthaltenen freien Säuren zu neutralisieren.

Verseifungszahl – die Masse an Kaliumhydroxid (mg), die erforderlich ist, um freie Säuren und Säuren zu neutralisieren, die bei der vollständigen Hydrolyse der in 1 g der Testsubstanz enthaltenen Ester entstehen.

Die Esterzahl ist die Masse an Kaliumhydroxid (mg), die benötigt wird, um die bei der Hydrolyse der in 1 g der Prüfsubstanz enthaltenen Ester entstehenden Säuren zu neutralisieren (d. h. die Differenz zwischen Verseifungszahl und Säurezahl).

Die Jodzahl ist die Masse an Jod (g), die 100 g der Prüfsubstanz bindet.

SP XI bietet Methoden zur Festlegung dieser Konstanten und Methoden zu deren Berechnung.

Kapitel 3. Chemische Analysemethoden

3.1 Merkmale chemischer Analysemethoden

Mit diesen Methoden werden Arzneimittel authentifiziert, auf Reinheit geprüft und quantifiziert.

Zur Identifizierung werden Reaktionen herangezogen, die mit einem äußeren Effekt einhergehen, beispielsweise einer Farbänderung der Lösung, der Freisetzung gasförmiger Produkte, der Ausfällung oder Auflösung von Niederschlägen. Die Identifizierung anorganischer Arzneimittel besteht im Nachweis der Kationen und Anionen, aus denen die Moleküle bestehen, mittels chemischer Reaktionen. Die chemischen Reaktionen zur Identifizierung organischer Arzneistoffe basieren auf der Anwendung der Funktionsanalytik.

Die Reinheit von Arzneimitteln wird durch sensible und spezifische Reaktionen ermittelt, die zur Bestimmung der zulässigen Grenzwerte für den Gehalt an Verunreinigungen geeignet sind.

Chemische Methoden haben sich als die zuverlässigsten und effektivsten erwiesen, sie ermöglichen eine schnelle und zuverlässige Durchführung der Analyse. Bei Zweifeln an den Ergebnissen der Analyse bleibt das letzte Wort bei den chemischen Methoden.

Quantitative Methoden der chemischen Analyse werden in gravimetrische, titrimetrische, gasometrische Analyse und quantitative Elementaranalyse unterteilt.

3.2 Gravimetrische (Gewichts-)Methode

Die gravimetrische Methode basiert auf dem Wiegen der ausgefällten Substanz in Form einer schwerlöslichen Verbindung oder der Destillation organischer Lösungsmittel nach der Extraktion des Arzneimittels. Die Methode ist genau, aber langwierig, da sie Vorgänge wie Filtrieren, Waschen, Trocknen (oder Kalzinieren) bis zur Gewichtskonstanz umfasst.

Aus anorganischen Arzneistoffen lassen sich Sulfate gravimetrisch durch Umwandlung in unlösliche Bariumsalze und Silikate durch Vorkalzinierung zu Siliciumdioxid bestimmen.

Die vom Global Fund empfohlenen Methoden zur gravimetrischen Analyse von Chininsalzpräparaten basieren auf der Ausfällung der Base dieses Alkaloids unter Einwirkung von Natronlauge. Bigumal wird auf die gleiche Weise bestimmt. Benzylpenicillinpräparate werden als präzipitiert N-Ethylpiperidinsalz von Benzylpenicillin; Progesteron – in Form von Hydrazon. Mit der Gravimetrie können Alkaloide bestimmt werden (durch Wiegen von freien Basen oder Pikraten, Picrolonaten, Silicowolframaten, Tetraphenylboraten) sowie einige Vitamine, die in Form wasserunlöslicher Hydrolyseprodukte (Vikasol, Rutin) oder in ausgefällt werden die Form von Silikowolframat (Thiaminbromid). Es gibt auch gravimetrische Techniken, die auf der Fällung saurer Formen von Barbituraten aus Natriumsalzen basieren.

Metamizol (Analgin) ist in unserem Land seit vielen Jahrzehnten ein Notfallmedikament und kein Mittel zur Behandlung chronischer Krankheiten. So soll er bleiben.

Analgin wurde 1920 auf der Suche nach einer leicht löslichen Form von Amidopyrin synthetisiert. Dies ist die dritte Hauptrichtung in der Entwicklung von Schmerzmitteln. Analgin ist laut Statistik eines der beliebtesten Medikamente und vor allem für jeden verfügbar. Obwohl er tatsächlich erst sehr wenige Jahre alt ist – erst etwa 80. Experten haben Analgin speziell zur Behandlung starker Schmerzen entwickelt. Tatsächlich hat er viele Menschen vor Qualen gerettet. Es wurde als erschwingliches Schmerzmittel eingesetzt, da es zu dieser Zeit noch kein breites Angebot an Schmerzmitteln gab. Natürlich wurden narkotische Analgetika eingesetzt, aber die damalige Medizin verfügte bereits über ausreichende Daten und diese Medikamentengruppe wurde nur in geeigneten Fällen eingesetzt. Das Medikament Analgin erfreut sich in der medizinischen Praxis großer Beliebtheit. Schon ein Name verrät, wovon Analgin hilft und in welchen Fällen es eingesetzt wird. Schließlich bedeutet es in der Übersetzung „Abwesenheit von Schmerz“. Analgin gehört zur Gruppe der nicht-narkotischen Analgetika, d.h. Medikamente, die Schmerzen lindern können, ohne die Psyche zu beeinträchtigen.

In der klinischen Praxis wurde Analgin (Metamisol-Natrium) erstmals 1922 in Deutschland eingeführt. Während des Zweiten Weltkriegs wurde Analgin für Krankenhäuser in Deutschland unverzichtbar. Es blieb viele Jahre lang ein sehr beliebtes Medikament, doch diese Popularität hatte eine Kehrseite: In den 70er Jahren kam es zu einer weit verbreiteten und nahezu unkontrollierten Verwendung als rezeptfreies Medikament. des letzten Jahrhunderts bis hin zu Todesfällen durch Agranulozytose (eine Immunblutkrankheit) und Schock. Dies hat dazu geführt, dass Analgin in einer Reihe von Ländern verboten wurde, während es in anderen Ländern weiterhin rezeptfrei erhältlich ist. Das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen ist bei der Einnahme von Kombinationspräparaten mit Metamizol höher als bei der Einnahme von „reinem“ Analgin. Daher wurden solche Mittel in den meisten Ländern aus dem Verkehr gezogen.

Handelsname: a Nalgin.
Internationaler Name: Metamizol-Natrium (Metamizol-Natrium).
Gruppenzugehörigkeit: Analgetisches, nicht narkotisches Mittel.
Darreichungsform: Kapseln, Lösung zur intravenösen und intramuskulären Verabreichung, rektale Zäpfchen [für Kinder], Tabletten, Tabletten [für Kinder].

Chemische Zusammensetzung und physikalisch-chemische Eigenschaften von Analgin

Analgin. Analginum.

Metamizol-Natrium. Metamizolum natricum

Chemischer Name: 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-methyl-aminopyrazolon-5-N-methan – Natriumsulfat

Bruttoformel: C 13 H 18 N 3 NaO 5 S

Abb.1

Aussehen: farblose nadelförmige Kristalle mit bitterem Geschmack, geruchlos.

Paracetamol

Im Jahr 1877 synthetisierte Harmon Northrop Morse an der Johns Hopkins University Paracetamol durch Reduktion von p-Nitrophenol mit Zinn in Eisessig, doch erst 1887 testete der klinische Pharmakologe Joseph von Mering Paracetamol an Patienten. Im Jahr 1893 veröffentlichte von Mehring einen Artikel über die klinischen Ergebnisse von Paracetamol und Phenacetin, einem weiteren Anilinderivat. Von Mering argumentierte, dass Paracetamol im Gegensatz zu Phenacetin eine gewisse Fähigkeit habe, Methämoglobinämie zu verursachen. Paracetamol wurde dann schnell zugunsten von Phenacetin aufgegeben. Bayer begann damals als führendes Pharmaunternehmen mit dem Verkauf von Phenacetin. Phenacetin wurde 1899 von Heinrich Dreser in die Medizin eingeführt und erfreut sich seit vielen Jahrzehnten großer Beliebtheit, insbesondere in dem weithin beworbenen rezeptfreien „Kopfschmerztrank“, der typischerweise Phenacetin, ein Aminopyrinderivat von Aspirin, Koffein und manchmal Barbiturate enthält.

Handelsname:Paracetamol

Internationaler Name:Paracetamol

Gruppenzugehörigkeit: schmerzstillendes, nicht narkotisches Mittel.

Darreichungsform:Pillen

Chemische Zusammensetzung und physikalisch-chemische Eigenschaften von Paracetamol

Paracetamol. Paracetamol.

Brutto - Formel:C 8 H 9 NEIN 2 ,

Chemischer Name: N-(4-Hydroxyphenyl)acetamid.

Aussehen: weiß oder weiß mit cremefarbener oder rosa Tönung Abb.2 kristallines Pulver. Leichtoensh679c969löslich in Alkohol, unlöslich in Wasser.

Aspirin (Acetysalicylsäure)

Aspirin wurde erstmals 1869 synthetisiert. Dies ist eines der bekanntesten und am weitesten verbreiteten Medikamente. Es stellte sich heraus, dass die Vorgeschichte von Aspirin typisch für viele andere Medikamente ist. Bereits 400 v. Chr. empfahl der griechische Arzt Hippokrates seinen Patienten, Weidenrinde zu kauen, um Schmerzen zu lindern. Natürlich konnte er nichts über die chemische Zusammensetzung der Schmerzmittel wissen, aber es handelte sich um Derivate der Acetylsalicylsäure (Chemiker fanden es erst zwei Jahrtausende später heraus). Im Jahr 1890 entwickelte F. Hoffman, der für das deutsche Unternehmen Bayer arbeitete, eine Methode zur Synthese von Acetylsalicylsäure, der Grundlage von Aspirin. Aspirin wurde 1899 auf den Markt gebracht und ab 1915 ohne Rezept verkauft. Der Mechanismus der analgetischen Wirkung wurde erst in den 1970er Jahren entdeckt. In den letzten Jahren hat sich Aspirin zu einem Mittel zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen entwickelt.

Handelsname : Aspirin.

internationaler Name : Acetylsalicylsäure.

Gruppenzugehörigkeit : Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikament.

Darreichungsform: Pillen.

Chemische Zusammensetzung und physikalisch-chemische Eigenschaften von Aspirin

Acetylsalicylsäure.Acidum acetylsalicylicum

Brutto - Formel: MIT 9 H 8 UM 4

Chemischer Name: 2-Acetoxybenzoesäure.

Aussehen : Hreine Substanz ist ein weißes kristallines Pulver, fast ohneWörterbuchGeruch, saurer Geschmack.

Dibazol

Dibazol wurde Mitte des letzten Jahrhunderts in der Sowjetunion hergestellt. Erstmals wurde diese Substanz 1946 als das physiologisch aktivste Benzimidazolsalz bezeichnet. Bei Versuchen an Labortieren wurde die Fähigkeit einer neuen Substanz festgestellt, die Übertragung von Nervenimpulsen im Rückenmark zu verbessern. Diese Fähigkeit wurde in klinischen Studien bestätigt und in den frühen 1950er Jahren wurde das Medikament zur Behandlung von Erkrankungen des Rückenmarks, insbesondere Poliomyelitis, in die klinische Praxis eingeführt. Aktuell in Verwendung als Mittel zur Stärkung des Immunsystems, zur Verbesserung des Stoffwechsels und zur Steigerung der Ausdauer.

Handelsname: Dibazol.

internationaler Name : Dibazol. 2.: Benzylbenzimidazolhydrochlorid.

Gruppenzugehörigkeit : ein Medikament aus der Gruppe der peripheren Vasodilatatoren.

Darreichungsform : Lösung zur intravenösen und intramuskulären Verabreichung, rektale Zäpfchen [für Kinder], Tabletten.

Chemische Zusammensetzung und physikalisch-chemische Eigenschaften: Dibazol

Es ist in Wasser gut löslich, in Alkohol jedoch schlecht löslich.

Bruttoformel :C 14 H 12 N 2 .

chemischer Name : 2-(Phenylmethyl)-1H-benzimidazol.

Aussehen : Benzimidazol-Derivat,

Abbildung 4 ist weiß, weiß-gelb oder

hellgraues kristallines Pulver.

Analgin.

Pharmakologische Eigenschaften:

Analgin gehört zur Gruppe der nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel, deren Wirksamkeit auf der Aktivität von Metamizol-Natrium beruht, das:

Blockiert den Durchgang von Schmerzimpulsen durch die Gaulle- und Burdakh-Bündel;

Erhöht die Wärmeübertragung erheblich, was den Einsatz von Analgin bei hohen Temperaturen sinnvoll macht;

Fördert eine Erhöhung der Erregbarkeitsschwelle der Thalamuszentren der Schmerzempfindlichkeit;

Es hat eine milde entzündungshemmende Wirkung;

Fördert eine gewisse krampflösende Wirkung.

Die Aktivität von Analgin entwickelt sich etwa 20 Minuten nach der Einnahme und erreicht nach 2 Stunden ihr Maximum.

Hinweise zur Verwendung

Laut Anleitung,Analgin wird verwendet, um das durch Krankheiten hervorgerufene Schmerzsyndrom zu beseitigen:

Arthralgie;

Darm-, Gallen- und Nierenkoliken;

Verbrennungen und Verletzungen;

Gürtelrose;

Neuralgie;

Dekompressionskrankheit;

Myalgie;

Algodysmenorrhoe usw.

Die Verwendung von Analgin ist wirksam zur Beseitigung von Zahn- und Kopfschmerzen sowie dem postoperativen Schmerzsyndrom. Darüber hinaus wird das Medikament bei Fiebersyndrom eingesetzt, das durch Insektenstiche, infektiöse und entzündliche Erkrankungen oder Komplikationen nach einer Transfusion verursacht wird.

Um den Entzündungsprozess zu beseitigen und die Temperatur zu senken, wird Analgin selten verwendet, da es dafür wirksamere Mittel gibt.

Paracetamol

Pharmakologische Eigenschaften:

Paracetamol wird schnell und nahezu vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Es bindet zu 15 % an Plasmaproteine. Paracetamol passiert die Blut-Hirn-Schranke. Weniger als 1 % der von einer stillenden Mutter eingenommenen Paracetamoldosis geht in die Muttermilch über. Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form von Glucuroniden und sulfonierten Konjugaten, weniger als 5 % werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Hinweise zur Verwendung

zur schnellen Linderung von Kopfschmerzen, einschließlich Migräneschmerzen;

Zahnschmerzen;

Neuralgie;

Muskel- und rheumatische Schmerzen;

sowie bei Algomenorrhoe, Schmerzen bei Verletzungen, Verbrennungen;

zur Fiebersenkung bei Erkältungen und Grippe.

Aspirin

Pharmakologische Eigenschaften:

Acetylsalicylsäure (ASS) hat eine analgetische, fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkung aufgrund der Hemmung der Cyclooxygenase-Enzyme, die an der Synthese von Prostaglandinen beteiligt sind.

ASS im Dosisbereich von 0,3 bis 1,0 g wird zur Fiebersenkung bei Erkrankungen wie Erkältungen usw. eingesetztund zur Linderung von Gelenk- und Muskelschmerzen.
ASS hemmt die Blutplättchenaggregation, indem es die Synthese von Thromboxan A blockiert 2 in Blutplättchen.

Hinweise zur Verwendung

zur symptomatischen Linderung von Kopfschmerzen;

Zahnschmerzen;

Halsentzündung;

Schmerzen in Muskeln und Gelenken;

Rückenschmerzen;

erhöhte Körpertemperatur bei Erkältungen und anderen infektiösen und entzündlichen Erkrankungen (bei Erwachsenen und Kindern über 15 Jahren)

Dibazol

Pharmakologische Eigenschaften

Gefäßerweiterndes Mittel; wirkt blutdrucksenkend, gefäßerweiternd, stimuliert die Funktion des Rückenmarks und hat eine mäßige immunstimulierende Wirkung. Es hat eine direkte krampflösende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Blutgefäße und inneren Organe. Erleichtert die synaptische Übertragung im Rückenmark. Es bewirkt eine Erweiterung (Verkürzung) der Hirngefäße und ist daher besonders indiziert bei Formen der arteriellen Hypertonie, die durch eine chronische Hypoxie des Gehirns aufgrund lokaler Durchblutungsstörungen (Sklerose der Hirnarterien) verursacht werden. In der Leber durchläuft Dibazol metabolische Umwandlungen durch Methylierung und Carboxyethylierung unter Bildung von zwei Metaboliten. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren und in geringerem Maße über den Darm.

Hinweise zur Verwendung

Verschiedene Erkrankungen, die mit arterieller Hypertonie einhergehen, inkl. und Bluthochdruck, hypertensive Krisen;

Krämpfe der glatten Muskulatur innerer Organe (Darm-, Leber-, Nierenkoliken);

Restfolgen von Poliomyelitis, Gesichtslähmung, Polyneuritis;

Prävention viraler Infektionskrankheiten;

Erhöhung der Widerstandskraft des Körpers gegen äußere schädliche Einflüsse.

1) Es zeigt sich, dass die Medizinlehre eine der ältesten medizinischen Disziplinen ist. Die medikamentöse Therapie in ihrer primitivsten Form existierte bereits in der primitiven menschlichen Gesellschaft. Die ersten Arzneimittel waren überwiegend pflanzlichen Ursprungs. Die Entstehung der wissenschaftlichen Pharmakologie geht auf das 19. Jahrhundert zurück, als einzelne Wirkstoffe erstmals in reiner Form aus Pflanzen isoliert, die ersten synthetischen Verbindungen gewonnen wurden und dies dank der Entwicklung experimenteller Methoden möglich wurde die pharmakologischen Eigenschaften von Arzneimitteln experimentell zu untersuchen.

2) Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel nach folgenden Grundsätzen klassifiziert werden können:

– therapeutischer Einsatz;

–Pharmakologische Wirkstoffe;

– Chemische Komponenten.

3) Berücksichtigt werden die chemische Zusammensetzung und die physikalischen Eigenschaften von Analgin-, Paracetamol- und Aspirinpräparaten, die in der Hausapotheke unverzichtbar sind. Es wurde festgestellt, dass die Arzneimittel dieser Präparate komplexe Derivate aromatischer Kohlenwasserstoffe und Amine sind.

4) Es werden die pharmakologischen Eigenschaften der untersuchten Arzneimittel sowie Hinweise zu deren Anwendung und physiologischen Wirkungen auf den Körper aufgezeigt. Am häufigsten werden diese Arzneimittel als Antipyretikum und Analgetikum eingesetzt.

Kapitel 2. Praktischer Teil. Untersuchung der Qualität von Arzneimitteln

2.1. Die Qualität von Arzneimitteln

In der Definition der Weltgesundheitsorganisation ist ein gefälschtes Arzneimittel (FLS) ein Produkt, das absichtlich und unrechtmäßig mit einem Etikett versehen ist, das die Echtheit des Arzneimittels und (oder) des Herstellers fälschlicherweise angibt.

Die Begriffe „Fälschung“, „Fälschung“ und „Fälschung“ weisen rechtlich gesehen gewisse Unterschiede auf, für einen normalen Bürger sind sie jedoch identisch. Eine Fälschung ist ein Medikament, das mit einer Änderung seiner Zusammensetzung unter Beibehaltung seines Aussehens hergestellt wird und oft damit einhergeht falsche Angaben über seine Zusammensetzung. Als Fälschung gilt ein Arzneimittel, dessen Herstellung und Weiterverkauf unter fremden individuellen Merkmalen (Marke, Name oder Herkunftsort) ohne Zustimmung des Patentinhabers erfolgt, was einen Verstoß gegen geistige Eigentumsrechte darstellt.

Ein gefälschtes Medikament wird oft als gefälscht und gefälscht angesehen. In der Russischen Föderation gilt als gefälschtes Medikament ein Medikament, das von Roszdravnadzor nach einer gründlichen Prüfung mit der Veröffentlichung relevanter Informationen auf der Website von Roszdravnadzor als solches anerkannt wird. Ab dem Veröffentlichungsdatum sollte der Vertrieb von FLS eingestellt werden, indem es aus dem Vertriebsnetz genommen und getrennt von anderen Arzneimitteln in eine Quarantänezone gebracht wird. Das Verschieben dieses FLS stellt einen Verstoß dar.

Gefälschte Medikamente gelten nach Malaria, AIDS und Rauchen als die vierte Geißel der öffentlichen Gesundheit. In den meisten Fällen entsprechen Fälschungen weder der Qualität noch der Wirksamkeit noch den Nebenwirkungen der Originalarzneimittel, wodurch die Gesundheit eines kranken Menschen irreparabel geschädigt wird. werden ohne die Kontrolle der zuständigen Behörden hergestellt und vertrieben, was den legitimen Arzneimittelherstellern und dem Staat enormen finanziellen Schaden zufügt. Der Tod durch FLS gehört zu den zehn häufigsten Todesursachen.

Experten identifizieren vier Haupttypen gefälschter Medikamente.

1. Typ - „Scheinmedikamente“. In diesen „Arzneimitteln“ gibt es in der Regel keine therapeutischen Hauptkomponenten. Wer sie einnimmt, spürt den Unterschied nicht und selbst bei einer Reihe von Patienten kann die Verwendung von „Schnullern“ aufgrund des Placebo-Effekts einen positiven Effekt haben.

2. Typ - „Drogennachahmer“. Solche „Medikamente“ verwenden Wirkstoffe, die billiger und weniger wirksam sind als in einem echten Medikament. Die Gefahr liegt in der unzureichenden Konzentration an Wirkstoffen, die Patienten benötigen.

3. Typ - Veränderte Medikamente. Diese „Medikamente“ enthalten den gleichen Wirkstoff wie das Originalprodukt, jedoch in größeren oder kleineren Mengen. Naturgemäß ist die Einnahme solcher Medikamente unsicher, da es (insbesondere bei einer Überdosierung) zu verstärkten Nebenwirkungen kommen kann.

4. Typ - Medikamente kopieren. Sie gehören zu den häufigsten Arten gefälschter Arzneimittel in Russland (bis zu 90 % der Gesamtzahl der Fälschungen), die in der Regel von geheimen Industrien hergestellt werden und über den einen oder anderen Kanal in Chargen legaler Arzneimittel gelangen. Diese Medikamente enthalten die gleichen Wirkstoffe wie legale Medikamente, es gibt jedoch keine Garantien für die Qualität der zugrunde liegenden Substanzen, die Einhaltung der Normen technologischer Produktionsprozesse usw. Daher ist das Risiko von Folgen der Einnahme solcher Medikamente erhöht.

Zuwiderhandelnde werden gemäß Art. 14.1 des Gesetzes über Ordnungswidrigkeiten der Russischen Föderation oder eine strafrechtliche Verantwortlichkeit, die aufgrund der fehlenden Haftung für Fälschungen im Strafgesetzbuch unter mehrere Straftaten fällt und hauptsächlich als Betrug qualifiziert wird (Artikel 159 des Strafgesetzbuches der Russischen Föderation). Russische Föderation) und illegale Nutzung einer Marke (Artikel 180 des Strafgesetzbuches der Russischen Föderation).

Das Bundesgesetz „Über Arzneimittel“ bietet eine Rechtsgrundlage für die Beschlagnahme und Vernichtung von FLS, sowohl von in Russland hergestellten und aus dem Ausland importierten als auch von auf dem heimischen Arzneimittelmarkt im Umlauf befindlichen Arzneimitteln.

Teil 9 von Artikel 20 verbietet die Einfuhr von Arzneimitteln nach Russland, bei denen es sich um Fälschungen, illegale Kopien oder gefälschte Arzneimittel handelt. Die Zollbehörden sind verpflichtet, sie bei Fund zu beschlagnahmen und zu vernichten.

Kunst. 31 verbietet den Verkauf von Arzneimitteln, die unbrauchbar geworden sind, deren Haltbarkeitsdauer abgelaufen ist oder die als gefälscht gelten. Sie unterliegen auch der Zerstörung. Das Gesundheitsministerium Russlands hat mit Beschluss Nr. 382 vom 15. Dezember 2002 die Anweisung zum Verfahren zur Vernichtung unbrauchbar gewordener Arzneimittel, Arzneimittel mit abgelaufener Haltbarkeitsdauer und gefälschter oder illegaler Arzneimittel genehmigt Kopien. Die Weisung wurde jedoch noch nicht gemäß den Ergänzungen zum Bundesgesetz „Arzneimittel“ von 2004 über gefälschte und minderwertige Arzneimittel geändert, die nun das Verbot ihres Inverkehrbringens und der Rücknahme aus dem Verkehr festlegen und angeben und auch vorgeschlagen wurden die staatlichen Behörden, normative Rechtsakte an dieses Gesetz anzupassen.

Roszdravnadzor hat ein Schreiben Nr. 01I-92/06 vom 08.02.2006 „Über die Organisation der Arbeit der Gebietsabteilungen von Roszdravnadzor mit Informationen über minderwertige und gefälschte Arzneimittel“ herausgegeben, das den gesetzlichen Normen des Arzneimittelgesetzes widerspricht und das Arzneimittelgesetz außer Kraft setzt Kampf gegen Fälschungen. Das Gesetz schreibt vor, gefälschte Arzneimittel aus dem Verkehr zu ziehen und zu vernichten, und Roszdravnadzor (Absatz 4, Satz 10) schlägt vor, dass die Gebietsbehörden die Rücknahme und Vernichtung gefälschter Arzneimittel aus dem Verkehr ziehen. Indem Roszdravnadzor 16 vorschlägt, die Kontrolle nur über die Rückgabe an den Eigentümer oder den Eigentümer zur weiteren Vernichtung auszuüben, ermöglicht er die Fortsetzung des Umlaufs gefälschter Arzneimittel und deren Rückgabe an den Eigentümer, d Anweisungen zur Zerstörung. Gleichzeitig wird in Art. häufig auf das Bundesgesetz vom 27. Dezember 2002 Nr. 184-FZ „Über technische Vorschriften“ verwiesen. 36-38 legt das Verfahren für die Rückgabe von Produkten an den Hersteller oder Verkäufer fest, die nicht den Anforderungen der technischen Vorschrift entsprechen. Es ist jedoch zu beachten, dass dieses Verfahren nicht für gefälschte Arzneimittel gilt, die ohne Einhaltung der technischen Vorschriften hergestellt werden, von wem und wo.

Ab 1. Januar 2008 gemäß Art. 2 des Bundesgesetzes vom 18. Dezember 2006 Nr. 231-FZ „Über die Verabschiedung des vierten Teils des Bürgerlichen Gesetzbuchs der Russischen Föderation“ traten neue Gesetze zum Schutz des geistigen Eigentums in Kraft, zu deren Gegenstand auch Mittel gehören der Individualisierung, einschließlich Marken, mit denen Arzneimittelhersteller die Rechte an ihren Produkten schützen. Der vierte Teil des Bürgerlichen Gesetzbuches der Russischen Föderation (Teil 4 von Artikel 1252) definiert gefälschte materielle Träger der Ergebnisse geistiger Tätigkeit und Mittel zur Individualisierung

Die pharmazeutische Industrie in Russland benötigt heute eine umfassende wissenschaftliche und technische Neuausrüstung, da ihr Anlagevermögen abgenutzt ist. Es ist notwendig, neue Standards einzuführen, darunter GOST R 52249-2004, ohne die die Herstellung hochwertiger Arzneimittel nicht möglich ist.

2.2. Die Qualität von Arzneimitteln.

Für die Analyse von Arzneimitteln verwendeten wir Methoden zur Bestimmung des Vorhandenseins von Aminogruppen in ihnen (Lignintest), phenolischer Hydroxylgruppe, Heterocyclen, Carboxylgruppe und anderen. (Die Methoden haben wir aus methodischen Entwicklungen für Studierende an medizinischen Hochschulen und aus dem Internet übernommen).

Reaktionen mit dem Medikament Analgin.

Bestimmung der Löslichkeit von Analgin.

1 .0,5 Tabletten Analgin (0,25 g) in 5 ml Wasser und die zweite Hälfte der Tablette in 5 ml Ethylalkohol auflösen.

Abb.5 Wiegen des Präparats Abb.6 Mahlen des Präparats

Abschluss: Analgin löst sich gut in Wasser, löst sich jedoch praktisch nicht in Alkohol.

Bestimmung des Vorhandenseins einer CH-Gruppe 2 SO 3 N / A .

Erhitzen Sie 0,25 g des Arzneimittels (eine halbe Tablette) in 8 ml verdünnter Salzsäure.

Abb.7 Erhitzen der Zubereitung

Gefunden: Zuerst der Geruch von Schwefeldioxid, dann Formaldehyd.

Abschluss: Diese Reaktion ermöglicht den Nachweis, dass Analgin eine Formaldehydsulfonatgruppe enthält.

Bestimmung der Eigenschaften eines Chamäleons

1 ml der resultierenden Analginlösung wurde mit 3-4 Tropfen einer 10 %igen Eisenchloridlösung versetzt (III). Wenn Analgin mit Fe interagiert 3+ Es entstehen Oxidationsprodukte

in Blau lackiert, das dann in Dunkelgrün und dann in Orange übergeht, d.h. weist die Eigenschaften eines Chamäleons auf. Dies bedeutet, dass das Medikament von hoher Qualität ist.

Zum Vergleich haben wir Präparate mit unterschiedlichem Verfallsdatum herangezogen und anhand der oben genannten Methode die Qualität der Präparate ermittelt.

Abb. 8 Das Aussehen des Eigentums eines Chamäleons

Abb.9 Vergleich von Arzneimittelproben

Abschluss: Die Reaktion mit dem Medikament eines späteren Herstellungsdatums verläuft nach dem Chamäleonprinzip, was auf seine Qualität hinweist. Aber das Medikament früherer Produktion zeigte diese Eigenschaft nicht, daraus folgt, dass dieses Medikament nicht für den vorgesehenen Zweck verwendet werden kann.

4. Die Reaktion von Analgin mit Hydroperit. („Rauchbombe“)

Die Reaktion läuft an zwei Stellen sofort ab: an der Sulfogruppe und an der Methylaminylgruppe. Dementsprechend kann an der Sulfogruppe neben Wasser und Sauerstoff auch Schwefelwasserstoff entstehen.

-SO3 + 2H2O2 = H2S + H2O + 3O2.

Das entstehende Wasser führt zu einer teilweisen Hydrolyse an der C-N-Bindung und es kommt zur Abspaltung von Methylamin, außerdem entstehen Wasser und Sauerstoff:

-N(CH3) + H2O2 = H2NCH3 + H2O + 1/2 O2

Und schließlich wird klar, welche Art von Rauch bei dieser Reaktion entsteht:

Schwefelwasserstoff reagiert mit Methylamin unter Bildung von Methylammoniumhydrogensulfid:

H2NCH3 + H2S = HS.

Und die schwebenden kleinen Kristalle in der Luft erzeugen ein visuelles Gefühl von „Rauch“.

Reis. 10 Reaktion von Analgin mit Hydroperit

Reaktionen mit dem Medikament Paracetamol.

Bestimmung von Essigsäure

Abb.11 Erhitzen einer Lösung von Paracetamol mit Salzsäure. Abb.12 Abkühlen der Mischung

Abschluss: Der Geruch von Essigsäure, der auftritt, bedeutet, dass es sich bei diesem Medikament tatsächlich um Paracetamol handelt.

Bestimmung des Phenolderivats von Paracetamol.

Einige Tropfen 10 %ige Eisenchloridlösung wurden zu 1 ml Paracetamollösung gegeben (III).

Abb. 13 Das Auftreten einer Blaufärbung

Beobachtet: Die blaue Farbe weist auf das Vorhandensein eines Phenolderivats in der Zusammensetzung des Stoffes hin.

0,05 g der Substanz wurden mit 2 ml verdünnter Salzsäure 1 Minute lang gekocht und mit 1 Tropfen Kaliumdichromatlösung versetzt.

Abb.14 Kochen mit Salzsäure Abb.15 Oxidation mit Kaliumdichromat

Beobachtet: das Auftreten einer blauvioletten Farbe,wird nicht rot.

Abschluss: Im Zuge der Reaktionen wurde die qualitative Zusammensetzung des Paracetamol-Präparats nachgewiesen und festgestellt, dass es sich um ein Derivat des Anilins handelt.

Reaktionen mit Aspirin.

Für das Experiment verwendeten wir Aspirintabletten, hergestellt von der pharmazeutischen Produktionsfabrik Pharmstandard-Tomskhimfarm. Gültig bis Mai 2016.

Bestimmung der Löslichkeit von Aspirin in Ethanol.

0,1 g Arzneimittel wurden in Reagenzgläser gegeben und 10 ml Ethanol hinzugefügt. Gleichzeitig wurde eine teilweise Löslichkeit von Aspirin beobachtet. Reagenzgläser mit Substanzen wurden auf einer Alkohollampe erhitzt. Die Löslichkeit von Arzneimitteln in Wasser und Ethanol wurde verglichen.

Abschluss: Die Ergebnisse des Experiments zeigten, dass Aspirin in Ethanol besser löslich ist als in Wasser, aber in Form von Nadelkristallen ausfällt. DeshalbDie Verwendung von Aspirin in Verbindung mit Ethanol ist nicht akzeptabel. Daraus lässt sich schließen, dass der Konsum alkoholhaltiger Arzneimittel in Verbindung mit Aspirin und noch mehr mit Alkohol unzulässig ist.

Bestimmung eines Phenolderivats in Aspirin.

0,5 g Acetylsalicylsäure und 5 ml Natronlauge wurden in einem Becherglas gemischt und die Mischung 3 Minuten lang gekocht. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, bis sich ein weißer kristalliner Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abfiltriert, ein Teil davon in ein Reagenzglas überführt, 1 ml destilliertes Wasser dazugegeben und 2-3 Tropfen Eisenchloridlösung zugegeben.

Durch Hydrolyse der Esterbindung entsteht ein Phenolderivat, das mit Eisenchlorid (3) eine violette Farbe ergibt.

Abb.16 Kochen einer Aspirinmischung. Abb.17 Oxidation mit einer Lösung. Abb.18 Qualitative Reaktion

mit Natriumhydroxid oder Schwefelsäure für ein Phenolderivat

Abschluss: Durch die Hydrolyse von Aspirin entsteht ein Phenolderivat, das eine violette Farbe ergibt.

Ein Phenolderivat ist eine für die menschliche Gesundheit sehr gefährliche Substanz, die das Auftreten von Nebenwirkungen auf den menschlichen Körper bei der Einnahme von Acetylsalicylsäure beeinflusst. Daher ist es notwendig, die Gebrauchsanweisung genau zu befolgen (diese Tatsache wurde bereits im 19. Jahrhundert erwähnt).

2.3. Schlussfolgerungen zu Kapitel 2

1) Es ist erwiesen, dass derzeit eine Vielzahl von Arzneimitteln hergestellt werden, aber auch viele Fälschungen. Das Thema der Qualität von Arzneimitteln wird immer aktuell bleiben, da unsere Gesundheit vom Konsum dieser Stoffe abhängt. Die Qualität von Arzneimitteln wird durch GOST R 52249 - 09 bestimmt. In der Definition der Weltgesundheitsorganisation ist ein gefälschtes (gefälschtes) Arzneimittel (FLS) ein Produkt, das absichtlich und unrechtmäßig mit einem Etikett versehen ist, das die Echtheit des Arzneimittels fälschlicherweise angibt Medikament und (oder) Hersteller.

2) Für die Analyse von Arzneimitteln verwendeten wir Methoden zur Bestimmung des Vorhandenseins von Aminogruppen in ihnen (Lignintest), phenolischer Hydroxylgruppe, Heterocyclen, Carboxylgruppe und anderen. (Die Methoden haben wir dem Lehrmittel für Studierende chemischer und biologischer Fachrichtungen entnommen).

3) Im Verlauf des Experiments wurde die qualitative Zusammensetzung von Analgin-, Dibazol-, Paracetamol-, Aspirin-Präparaten und die quantitative Zusammensetzung von Analgin nachgewiesen. Die Ergebnisse und detailliertere Schlussfolgerungen finden sich im Text der Arbeit in Kapitel 2.

Abschluss

Der Zweck dieser Studie bestand darin, die Eigenschaften einiger Arzneimittel kennenzulernen und ihre Qualität mithilfe chemischer Analysen festzustellen.

Ich habe eine Analyse literarischer Quellen durchgeführt, um die Zusammensetzung der untersuchten Arzneimittel, aus denen Analgin, Paracetamol und Aspirin bestehen, sowie deren Klassifizierung sowie chemische, physikalische und pharmazeutische Eigenschaften festzustellen. Wir haben eine Methode ausgewählt, die geeignet ist, die Qualität ausgewählter Arzneimittel in einem analytischen Labor festzustellen. Studien zur Qualität von Arzneimitteln wurden nach der gewählten Methode der qualitativen Analyse durchgeführt.

Aufgrund der durchgeführten Arbeiten wurde festgestellt, dass alle Arzneimittel der Qualität von GOST entsprechen.

Natürlich ist es unmöglich, die gesamte Vielfalt der Arzneimittel, ihre Wirkung auf den Körper, die Anwendungsmerkmale und Dosierungsformen dieser Arzneimittel, bei denen es sich um gewöhnliche Chemikalien handelt, zu berücksichtigen. Wer sich weiterhin mit Pharmakologie und Medizin beschäftigt, erwartet eine tiefere Einarbeitung in die Welt der Arzneimittel.

Ich möchte auch hinzufügen, dass es den Wissenschaftlern trotz der rasanten Entwicklung der Pharmaindustrie noch nicht gelungen ist, ein einziges Medikament ohne Nebenwirkungen zu entwickeln. Jeder von uns sollte sich daran erinnern: Denn wenn wir uns unwohl fühlen, gehen wir zuerst zum Arzt, dann in die Apotheke und der Behandlungsprozess beginnt, der sich oft in unsystematischen Medikamenten äußert.

Daher möchte ich abschließend Empfehlungen zum Drogenkonsum geben:

Arzneimittel müssen ordnungsgemäß, an einem besonderen Ort, entfernt von Licht- und Wärmequellen, gemäß dem vom Hersteller angegebenen Temperaturregime (im Kühlschrank oder bei Raumtemperatur) gelagert werden.

Arzneimittel müssen außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Ein unbekanntes Medikament sollte nicht im Medikamentenschrank verbleiben. Jedes Glas, jede Schachtel oder jeder Beutel muss unterschrieben sein.

Medikamente sollten nicht verwendet werden, wenn das Verfallsdatum abgelaufen ist.

Nehmen Sie keine Arzneimittel ein, die einer anderen Person verschrieben wurden: Manche vertragen sie gut, bei anderen können sie medikamentenbedingte Erkrankungen (Allergien) hervorrufen.

Befolgen Sie strikt die Regeln für die Einnahme des Arzneimittels: den Zeitpunkt der Einnahme (vor oder nach den Mahlzeiten), die Dosierung und den Abstand zwischen den Dosen.

Nehmen Sie nur die Arzneimittel ein, die Ihnen Ihr Arzt verschrieben hat.

Beeilen Sie sich nicht, mit Medikamenten zu beginnen: Manchmal reicht es aus, ausreichend zu schlafen, sich auszuruhen und frische Luft zu atmen.

Wenn Sie auch nur diese wenigen und einfachen Empfehlungen für die Verwendung von Arzneimitteln beachten, können Sie das Wichtigste retten – Ihre Gesundheit!

Bibliographische Liste.

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Die flächendeckende Einführung der Prinzipien der evidenzbasierten Medizin in die klinische Praxis ist vor allem auf den wirtschaftlichen Aspekt zurückzuführen. Die richtige Mittelverteilung hängt davon ab, wie überzeugend die wissenschaftlichen Daten zur klinischen Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit von Diagnose-, Behandlungs- und Präventionsmethoden sind. In der klinischen Praxis sollten konkrete Entscheidungen nicht so sehr auf der Grundlage persönlicher Erfahrungen oder Expertenmeinungen, sondern auf der Grundlage streng geprüfter wissenschaftlicher Daten getroffen werden. Zu beachten ist nicht nur die Sinnlosigkeit, sondern auch das Fehlen evidenzbasierter Belege für den Nutzen verschiedener Behandlungs- und Präventionsmethoden. Derzeit ist diese Bestimmung von besonderer Relevanz, da klinische Studien hauptsächlich von Herstellern medizinischer Güter und Dienstleistungen finanziert werden.

Das Konzept der „evidenzbasierten Medizin“ oder „evidenzbasierte Medizin“ wurde 1990 von kanadischen Wissenschaftlern der Mac Master University in Toronto vorgeschlagen. Evidenzbasierte Medizin ist keine neue Wissenschaft, sondern ein neuer Ansatz, eine neue Richtung oder eine neue Technologie zum Sammeln, Analysieren, Zusammenfassen und Interpretieren wissenschaftlicher Informationen. Der Bedarf an evidenzbasierter Medizin ist vor allem im Zusammenhang mit der Zunahme wissenschaftlicher Informationen, insbesondere im Bereich der klinischen Pharmakologie, entstanden. Jedes Jahr werden immer mehr neue Medikamente in die klinische Praxis eingeführt. Sie werden in zahlreichen klinischen Studien aktiv untersucht, deren Ergebnisse oft nicht eindeutig und manchmal sogar völlig gegensätzlich sind. Um die erhaltenen Informationen nutzen zu können, müssen diese nicht nur sorgfältig analysiert, sondern auch zusammengefasst werden.

Für den rationellen Einsatz neuer Arzneimittel, die Erzielung ihrer maximalen therapeutischen Wirkung und die Verhinderung ihrer Nebenwirkungen ist es erforderlich, bereits in der Testphase eine umfassende Beschreibung des Arzneimittels sowie Daten zu allen seinen therapeutischen und möglichen negativen Eigenschaften zu erhalten. Eine der wichtigsten Möglichkeiten, an neue Medikamente zu gelangen, ist das Screening biologisch aktiver Substanzen. Es ist zu beachten, dass diese Art der Suche und Entwicklung neuer Medikamente sehr zeitaufwändig ist – im Durchschnitt fällt ein Medikament, das Aufmerksamkeit verdient, auf 5-10.000 untersuchte Verbindungen. Durch Screening und Zufallsbeobachtungen wurden wertvolle Medikamente gefunden, die Eingang in die medizinische Praxis fanden. Allerdings kann der Zufall nicht das Hauptprinzip bei der Auswahl neuer Medikamente sein. Mit der Weiterentwicklung der Wissenschaft wurde deutlich, dass die Entwicklung von Arzneimitteln auf der Identifizierung biologisch aktiver Substanzen, die an lebenswichtigen Prozessen beteiligt sind, auf der Untersuchung pathophysiologischer und pathochemischer Prozesse, die der Entstehung verschiedener Krankheiten zugrunde liegen, sowie auf einer eingehenden Untersuchung basieren sollte der Mechanismen der pharmakologischen Wirkung. Fortschritte in den biomedizinischen Wissenschaften ermöglichen zunehmend eine gezielte Synthese von Substanzen mit verbesserten Eigenschaften und bestimmter pharmakologischer Aktivität.

Die präklinische Untersuchung der biologischen Aktivität von Substanzen wird üblicherweise in pharmakologische und toxikologische Untersuchungen unterteilt. Eine solche Aufteilung ist bedingt, da diese Studien voneinander abhängig sind und auf denselben Prinzipien basieren. Die Ergebnisse der Untersuchung der akuten Toxizität von Arzneimitteln liefern Informationen für nachfolgende pharmakologische Studien, die wiederum die Intensität und Dauer der Untersuchung der chronischen Toxizität des Stoffes bestimmen.

Der Zweck pharmakologischer Studien besteht darin, die therapeutische Aktivität des Arzneimittels sowie seine Wirkung auf die wichtigsten anatomischen und physiologischen Systeme des Körpers zu bestimmen. Bei der Untersuchung der Pharmakodynamik eines Stoffes wird nicht nur seine spezifische Aktivität ermittelt, sondern auch mögliche Nebenwirkungen, die mit der pharmakologischen Wirkung verbunden sind. Die Wirkung eines Prüfpräparats auf kranke und gesunde Organismen kann unterschiedlich sein, daher sollten pharmakologische Tests an Modellen der relevanten Krankheiten oder pathologischen Zustände durchgeführt werden.

In toxikologischen Studien werden Art und Schwere der möglichen schädigenden Wirkung von Arzneimitteln auf Versuchstiere ermittelt. Es gibt drei Phasen in toxikologischen Studien:

Untersuchung der akuten Toxizität einer Substanz bei einer einzigen Injektion;

Bestimmung der chronischen Toxizität der Verbindung, einschließlich der wiederholten Anwendung des Arzneimittels über ein Jahr und manchmal auch länger;

Bestimmung der spezifischen Toxizität des Arzneimittels – Onkogenität, Mutagenität, Embryotoxizität, einschließlich teratogener Wirkungen, sensibilisierender Eigenschaften sowie der Fähigkeit, eine Arzneimittelabhängigkeit zu verursachen.

Durch die Untersuchung der schädigenden Wirkung des Studienmedikaments auf den Körper von Versuchstieren können wir feststellen, welche Organe und Gewebe am empfindlichsten auf diesen Stoff reagieren und worauf in klinischen Studien besonderes Augenmerk gelegt werden sollte.

Der Zweck klinischer Studien besteht darin, die therapeutische oder prophylaktische Wirksamkeit und Verträglichkeit eines neuen pharmakologischen Wirkstoffs zu bewerten, die sinnvollsten Dosierungen und Anwendungsschemata für seinen Einsatz festzulegen und ihn mit bestehenden Arzneimitteln zu vergleichen. Bei der Bewertung der Ergebnisse klinischer Studien sollten folgende Merkmale berücksichtigt werden: Vorhandensein einer Kontrollgruppe, klare Kriterien für den Ein- und Ausschluss von Patienten, Einschluss von Patienten in Studien vor der Auswahl einer Behandlung, zufällige (blinde) Auswahl der Behandlung , eine adäquate Methode der Randomisierung, Blindkontrolle, blinde Bewertung der Behandlungsergebnisse, Informationen über Komplikationen und Nebenwirkungen, Informationen über die Lebensqualität der Patienten, Informationen über die Anzahl der Patienten, die die Studie abgebrochen haben, angemessene statistische Analyse, die das anzeigt Namen der verwendeten Texte und Programme, statistische Aussagekraft, Informationen über die Größe des identifizierten Effekts.

Klinische Studienprogramme für verschiedene Arzneimittelgruppen können erheblich variieren. Einige wesentliche Bestimmungen müssen jedoch immer berücksichtigt werden. Die Ziele und Zielsetzungen des Tests sollten klar dargelegt werden; die Kriterien für die Patientenauswahl festlegen; Geben Sie die Methode zur Verteilung der Patienten in die Haupt- und Kontrollgruppe sowie die Anzahl der Patienten in jeder Gruppe an. die Methode zur Festlegung wirksamer Dosen des Arzneimittels, die Dauer der Studie; Kontrollmethode (offen, blind, doppelt usw.), Vergleichsmedikament und Placebo, Methoden zur quantitativen Analyse der Wirkung von Studienmedikamenten (registrierungspflichtige Indikatoren); Methoden der statischen Datenverarbeitung.

Bei der Auswertung von Publikationen zu Behandlungsmethoden ist zu berücksichtigen, dass die Ausschlusskriterien für Patienten aus der Studie recht häufig angegeben werden und die Einschlusskriterien seltener vorkommen. Wenn nicht klar ist, an welchen Patienten das Medikament untersucht wurde, ist es schwierig, den Informationsgehalt der gewonnenen Daten zu beurteilen. Der Großteil der Forschung wird in spezialisierten Universitätskliniken oder Forschungszentren durchgeführt, wo sich die Patienten natürlich von den Patienten in Bezirkskliniken unterscheiden. Daher wird nach den ersten Tests immer mehr geforscht. Erstens - multizentrisch, wenn durch die Einbeziehung verschiedener Krankenhäuser die ambulanten Merkmale jedes einzelnen von ihnen geglättet werden. Dann öffnen. Mit jeder Stufe wächst das Vertrauen, dass die Forschungsergebnisse auf jedes Krankenhaus anwendbar sind.

Die Festlegung der Dosis und des Behandlungsschemas des Studienmedikaments ist sehr wichtig und schwierig. Es gibt nur die allgemeinsten Empfehlungen, hauptsächlich mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese schrittweise zu steigern, bis die gewünschte Wirkung oder Nebenwirkung eintritt. Bei der Entwicklung rationaler Dosierungen und Behandlungsschemata für das Studienmedikament ist es wünschenswert, die Breite seiner therapeutischen Wirkung, den Bereich zwischen der minimalen und maximalen sicheren therapeutischen Dosis, festzulegen. Die Anwendungsdauer des Studienmedikaments sollte die Dauer toxikologischer Tierversuche nicht überschreiten.

Bei der klinischen Erprobung neuer Arzneimittel werden 4 miteinander verbundene Phasen (Stadien) unterschieden.

Die Phase der ersten klinischen Studien wird „Sichtung“ oder „klinisch-pharmakologisch“ genannt. Ziel ist es, die Verträglichkeit des Studienmedikaments und dessen therapeutische Wirkung festzustellen.

In Phase II werden klinische Studien an 100–200 Patienten durchgeführt. Eine notwendige Voraussetzung ist das Vorhandensein einer Kontrollgruppe, die sich in Zusammensetzung und Größe nicht wesentlich von der Hauptgruppe unterscheidet. Die Patienten in der Versuchsgruppe (Hauptgruppe) und der Kontrollgruppe sollten hinsichtlich Geschlecht, Alter und anfänglicher Hintergrundbehandlung gleich sein (es ist wünschenswert, sie 2-4 Wochen vor Beginn der Studie abzubrechen). Die Gruppen werden zufällig anhand von Zufallszahlentabellen gebildet, in denen jede Ziffer oder jede Ziffernkombination eine gleiche Auswahlwahrscheinlichkeit hat. Die Randomisierung bzw. Zufallsverteilung ist die wichtigste Möglichkeit, die Vergleichbarkeit von Vergleichsgruppen sicherzustellen.

In klinischen Studien wird versucht, neue Medikamente mit Placebos zu vergleichen, was es ermöglicht, die tatsächliche Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen, beispielsweise ihre Auswirkung auf die Lebenserwartung der Patienten im Vergleich zu keiner Behandlung. Die Notwendigkeit einer Doppelblindmethode ergibt sich aus der Tatsache, dass Ärzte, wenn sie wissen, welche Behandlung der Patient erhält (Wirkstoff oder Placebo), unwillkürlich Wunschdenken hegen können.

Eine notwendige Voraussetzung für die Durchführung adäquater klinischer Studien ist die Randomisierung. Von der Betrachtung müssen Artikel über Studien, in denen die Verteilung der Patienten auf Vergleichsgruppen nicht zufällig war oder die Verteilungsmethode unbefriedigend war (z. B. wurden die Patienten nach den Tagen der Woche der Aufnahme in die aufgenommen), sofort ausgeschlossen Krankenhaus) oder es liegen überhaupt keine Informationen darüber vor. Noch weniger aussagekräftig sind Studien mit historischer Kontrolle (wenn zuvor gewonnene Daten oder die Ergebnisse von Studien, die in anderen medizinischen Einrichtungen durchgeführt wurden, zum Vergleich herangezogen werden). In der internationalen Literatur wird in 9/10 Artikeln zur Pharmakotherapie über Randomisierung berichtet, aber nur 1/3 der Artikel geben die Methode der Randomisierung an. Wenn Zweifel an der Qualität der Randomisierung bestehen, sind die Versuchs- und Kontrollgruppen höchstwahrscheinlich nicht vergleichbar und es sollten andere Informationsquellen gesucht werden.

Von großer Bedeutung ist die klinische Bedeutung und die statistische Signifikanz der Behandlungsergebnisse. Die Ergebnisse einer klinischen Studie oder einer Bevölkerungsstudie werden in Form von Informationen über die Häufigkeit von Ergebnissen und die statistische Signifikanz von Unterschieden zwischen Patientengruppen dargestellt. Stellt der Autor statistisch signifikante, aber kleine Unterschiede als klinisch signifikant dar? Statistisch signifikant ist das, was mit hoher Wahrscheinlichkeit tatsächlich existiert. Es ist klinisch bedeutsam, dass es durch seine Größe (z. B. das Ausmaß der Mortalitätsreduzierung) den Arzt von der Notwendigkeit überzeugt, seine Praxis zugunsten einer neuen Behandlungsmethode zu ändern.

Methoden, Kriterien zur Bewertung der Wirksamkeit des Arzneimittels und der Zeitpunkt der Messung der relevanten Indikatoren sollten vor Beginn des Tests vereinbart werden. Die Bewertungskriterien sind klinisch, labortechnisch, morphologisch und instrumentell. Oft wird die Wirksamkeit eines Prüfpräparats anhand der Dosisreduzierung anderer Arzneimittel beurteilt. Für jede Arzneimittelgruppe gibt es obligatorische und zusätzliche (optionale) Kriterien.

Der Zweck klinischer Studien der Phase III besteht darin, zusätzliche Informationen über die Wirksamkeit und Nebenwirkungen eines pharmakologischen Wirkstoffs zu erhalten, die Wirkungsmerkmale des Arzneimittels zu klären und relativ seltene Nebenwirkungen zu bestimmen. Die Eigenschaften des Arzneimittels bei Patienten mit Durchblutungsstörungen, Nieren- und Leberfunktion werden untersucht und die Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln wird bewertet. Die Behandlungsergebnisse werden in individuellen Registrierungskarten erfasst. Am Ende der Studie werden die Ergebnisse zusammengefasst, statistisch aufbereitet und in Form eines Berichts dargestellt. Entsprechende Indikatoren, die für denselben Zeitraum in der Haupt- und Kontrollgruppe ermittelt wurden, werden statisch verglichen. Für jeden Indikator wird die durchschnittliche Differenz für den untersuchten Zeitraum (im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) berechnet und die Zuverlässigkeit der ausgeprägten Dynamik innerhalb jeder Gruppe bewertet. Anschließend werden die mittleren Unterschiede in den Werten spezifischer Indikatoren der Kontroll- und Versuchsgruppe verglichen, um den Unterschied in der Wirkung des Studienwirkstoffs und des Placebos oder Vergleichsarzneimittels zu beurteilen. Ein Bericht über die Ergebnisse klinischer Studien eines neuen Arzneimittels wird gemäß den Anforderungen des Pharmakologischen Ausschusses erstellt und dem Ausschuss mit konkreten Empfehlungen vorgelegt. Eine Empfehlung für den klinischen Einsatz gilt als gerechtfertigt, wenn das neue Produkt:

Wirksamer als bekannte Medikamente mit ähnlicher Wirkung;

Es hat eine bessere Verträglichkeit als bekannte Medikamente (mit der gleichen Verträglichkeit);

Wirksam in Fällen, in denen die Behandlung mit bekannten Medikamenten erfolglos ist;

Kostengünstiger, einfachere Behandlungsmethode oder bequemere Darreichungsform;

In der Kombinationstherapie erhöht es die Wirksamkeit bestehender Medikamente, ohne deren Toxizität zu erhöhen.

Nach der Zulassung des Einsatzes eines neuen Arzneimittels in der Tierarztpraxis und seiner Einführung beginnen Phase-IV-Studien – die Wirkung des Arzneimittels wird in verschiedenen Situationen in der Praxis untersucht.

Einführung

Kapitel 1. Grundprinzipien der pharmazeutischen Analyse

1.1 Pharmazeutische Analysekriterien

1.2 Fehler in der pharmazeutischen Analyse

1.3 Allgemeine Grundsätze zur Prüfung der Identität von Arzneimitteln

1.4 Quellen und Ursachen schlechter Qualität von Arzneimitteln

1.5 Allgemeine Anforderungen an Reinheitsprüfungen

1.6 Methoden der pharmazeutischen Analyse und ihre Klassifizierung

Kapitel 2. Physikalische Analysemethoden

2.1 Überprüfung physikalischer Eigenschaften oder Messung physikalischer Konstanten von Arzneimittelsubstanzen

2.2 pH-Wert des Mediums einstellen

2.3 Bestimmung der Klarheit und Trübung von Lösungen

2.4 Schätzung chemischer Konstanten

Kapitel 3. Chemische Analysemethoden

3.1 Merkmale chemischer Analysemethoden

3.2 Gravimetrische (Gewichts-)Methode

3.3 Titrimetrische (volumetrische) Methoden

3.4 Gasometrische Analyse

3.5 Quantitative Elementaranalyse

Kapitel 4. Physikalische und chemische Analysemethoden

4.1 Merkmale physikalisch-chemischer Analysemethoden

4.2 Optische Methoden

4.3 Absorptionsmethoden

4.4 Methoden basierend auf Strahlungsemission

4.5 Methoden basierend auf der Verwendung eines Magnetfelds

4.6 Elektrochemische Methoden

4.7 Trennmethoden

4.8 Thermische Analysemethoden

Kapitel 5

5.1 Biologische Qualitätskontrolle von Arzneimitteln

5.2 Mikrobiologische Kontrolle von Arzneimitteln

Liste der verwendeten Literatur

Einführung

Kapitel 1. Grundprinzipien der pharmazeutischen Analyse

1.1 Pharmazeutische Analysekriterien

In verschiedenen Phasen der pharmazeutischen Analyse sind je nach Aufgabenstellung Kriterien wie Selektivität, Sensitivität, Genauigkeit, Zeitaufwand für die Analyse und Menge des analysierten Arzneimittels (Darreichungsform) wichtig.

Die Selektivität der Methode ist bei der Analyse von Stoffgemischen sehr wichtig, da sie es ermöglicht, die wahren Werte jeder einzelnen Komponente zu erhalten. Nur selektive Analysemethoden ermöglichen die Bestimmung des Gehalts der Hauptkomponente in Gegenwart von Zersetzungsprodukten und anderen Verunreinigungen.

Die Anforderungen an die Genauigkeit und Empfindlichkeit der pharmazeutischen Analyse hängen vom Gegenstand und Zweck der Studie ab. Bei der Prüfung des Reinheitsgrades des Arzneimittels kommen hochempfindliche Methoden zum Einsatz, die es ermöglichen, den Mindestgehalt an Verunreinigungen festzulegen.

Bei der schrittweisen Produktionskontrolle sowie bei der Durchführung von Expressanalysen in einer Apotheke spielt der Zeitaufwand für die Analyse eine wichtige Rolle. Hierzu werden Methoden gewählt, die es ermöglichen, die Analyse in kürzesten Zeitabständen und gleichzeitig mit ausreichender Genauigkeit durchzuführen.

Bei der quantitativen Bestimmung eines Arzneimittels kommt eine Methode zum Einsatz, die sich durch Selektivität und hohe Genauigkeit auszeichnet. Die Empfindlichkeit der Methode wird vernachlässigt, da die Analyse mit einer großen Probe des Arzneimittels möglich ist.

Ein Maß für die Empfindlichkeit einer Reaktion ist die Nachweisgrenze. Damit ist der niedrigste Gehalt gemeint, bei dem das Vorhandensein der bestimmten Komponente mit dieser Methode mit einem gegebenen Konfidenzniveau nachgewiesen werden kann. Der Begriff „Nachweisgrenze“ wurde anstelle des Begriffs „entdecktes Minimum“ eingeführt und wird auch anstelle des Begriffs „Empfindlichkeit“ verwendet. Die Empfindlichkeit qualitativer Reaktionen wird durch Faktoren wie das Lösungsvolumen der reagierenden Komponenten beeinflusst , Konzentrationen der Reagenzien, pH-Wert des Mediums, Temperatur, Dauer der Erfahrung. Dies sollte bei der Entwicklung von Methoden für die qualitative pharmazeutische Analyse berücksichtigt werden. Um die Empfindlichkeit von Reaktionen festzustellen, wird der Absorptionsindex (spezifisch oder molar) verwendet, der durch die spektrophotometrische Methode ermittelt wird , wird zunehmend verwendet. In der chemischen Analyse wird die Empfindlichkeit durch den Wert der Nachweisgrenze einer bestimmten Reaktion festgelegt. Physikalisch-chemische Methoden zeichnen sich durch eine hohe Empfindlichkeit aus. Am empfindlichsten sind radiochemische und massenspektrale Methoden, die die Bestimmung von 10-810 ermöglichen -9 % des Analyten, polarographische und fluorimetrische Methoden 10-610-9 %, Empfindlichkeit spektrophotometrischer Methoden Yu-310-6 %, potentiometrische Methoden 10-2 %.

Bei der Berechnung der Ergebnisse titrimetrischer Bestimmungen ist daher die Anzahl der Millimeter die ungenaueste Angabe.

Eine der wichtigsten Aufgaben der pharmazeutischen Chemie ist die Entwicklung und Verbesserung von Methoden zur Beurteilung der Qualität von Arzneimitteln.

Zur Feststellung der Reinheit von Arzneimitteln werden verschiedene physikalische, physikalisch-chemische, chemische Analysemethoden oder eine Kombination daraus eingesetzt.

Die GF bietet folgende Methoden zur Arzneimittelqualitätskontrolle an.

Physikalische und physikalisch-chemische Methoden. Dazu gehören: Bestimmung der Schmelz- und Erstarrungstemperatur sowie der Temperaturgrenzen der Destillation; Bestimmung von Dichte, Brechungsindizes (Refraktometrie), optischer Drehung (Polarimetrie); Spektrophotometrie – Ultraviolett, Infrarot; Photokolorimetrie, Emissions- und Atomabsorptionsspektrometrie, Fluorimetrie, Kernspinresonanzspektroskopie, Massenspektrometrie; Chromatographie – Adsorption, Verteilung, Ionenaustausch, Gas, Hochleistungsflüssigkeit; Elektrophorese (frontal, zonal, kapillar); elektrometrische Methoden (potentiometrische pH-Bestimmung, potentiometrische Titration, amperometrische Titration, Voltammetrie).

Darüber hinaus ist es möglich, alternative Methoden zu Arzneibuchmethoden zu verwenden, die teilweise über fortgeschrittenere analytische Eigenschaften (Geschwindigkeit, Genauigkeit der Analyse, Automatisierung) verfügen. In einigen Fällen kauft ein Pharmaunternehmen ein Gerät, das auf einer Methode basiert, die noch nicht im Arzneibuch enthalten ist (z. B. die Methode der Raman-Spektroskopie – optischer Dichroismus). Manchmal ist es ratsam, bei der Echtheitsbestimmung oder Reinheitsprüfung die chromatographische Methode durch eine spektralphotometrische zu ersetzen. Die Arzneibuchmethode zur Bestimmung von Schwermetallverunreinigungen durch deren Ausfällung in Form von Sulfiden oder Thioacetamiden weist eine Reihe von Nachteilen auf. Zur Bestimmung von Schwermetallverunreinigungen setzen viele Hersteller physikalisch-chemische Analysemethoden wie die Atomabsorptionsspektrometrie und die Atomemissionsspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma ein.

Eine wichtige physikalische Konstante, die die Authentizität und den Reinheitsgrad von Arzneimitteln charakterisiert, ist der Schmelzpunkt. Eine reine Substanz hat einen bestimmten Schmelzpunkt, der sich bei Anwesenheit von Verunreinigungen ändert. Für Arzneimittel, die eine bestimmte Menge an zulässigen Verunreinigungen enthalten, regelt die GF den Schmelztemperaturbereich innerhalb von 2 °C. Aber gemäß dem Gesetz von Raoult (AT = iK3C, wobei AT die Abnahme der Kristallisationstemperatur ist; K3 ist die kryoskopische Konstante; C ist die Konzentration) bei i = 1 (Nichtelektrolyt) kann der Wert von AG nicht derselbe sein für alle Stoffe. Dies hängt nicht nur mit dem Gehalt an Verunreinigungen zusammen, sondern auch mit der Natur des Arzneimittels selbst, d. h. mit dem Wert der kryoskopischen Konstante K3, die die molare Abnahme des Schmelzpunkts des Arzneimittels widerspiegelt. Somit sind bei gleichem AT = 2 °C für Kampfer (K3 = 40) und Phenol (K3 = 7,3) die Massenanteile der Verunreinigungen ungleich und betragen 0,76 bzw. 2,5 %.

Bei Stoffen, die unter Zersetzung schmelzen, wird in der Regel die Temperatur angegeben, bei der sich der Stoff zersetzt und eine starke Veränderung seines Aussehens auftritt.

In einigen privaten Artikeln von GF Der Siedepunkt sollte innerhalb des im privaten Artikel angegebenen Intervalls liegen.

Ein breiteres Intervall weist auf das Vorhandensein von Verunreinigungen hin.

In vielen Privatartikeln von GF X werden zulässige Dichtewerte, seltener auch Viskositätswerte, angegeben, die die Echtheit und gute Qualität von Arzneimitteln bestätigen.

Fast alle privaten Artikel von SP X normieren einen solchen Indikator für die Qualität von Arzneimitteln wie die Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln. Das Vorhandensein von Verunreinigungen in einem Arzneimittel kann dessen Löslichkeit beeinträchtigen und diese je nach Art der Verunreinigung verringern oder erhöhen.

Zu den Reinheitskriterien zählen auch die Farbe des Arzneimittels und/oder die Transparenz flüssiger Darreichungsformen.

Ein bestimmtes Kriterium für die Reinheit von Arzneimitteln können physikalische Konstanten wie der Brechungsindex eines Lichtstrahls in einer Lösung der Testsubstanz (Refraktometrie) und die spezifische Rotation aufgrund der Fähigkeit einer Reihe von Substanzen oder ihrer Lösungen zur Rotation sein Polarisationsebene, wenn linear polarisiertes Licht durch sie hindurchtritt (Polarimetrie). Methoden zur Bestimmung dieser Konstanten beziehen sich auf optische Analysemethoden und werden auch zur Feststellung der Authentizität und quantitativen Analyse von Arzneimitteln und deren Darreichungsformen eingesetzt.

Ein wichtiges Kriterium für die gute Qualität vieler Medikamente ist ihr Wassergehalt. Eine Änderung dieses Indikators (insbesondere während der Lagerung) kann die Konzentration des Wirkstoffs und damit die pharmakologische Aktivität verändern und das Arzneimittel für den Gebrauch ungeeignet machen.

Chemische Methoden. Dazu gehören: qualitative Tests auf Echtheit, Löslichkeit, Bestimmung flüchtiger Stoffe und Wasser, Bestimmung des Stickstoffgehalts in organischen Verbindungen, titrimetrische Methoden (Säure-Base-Titration, Titration in nichtwässrigen Lösungsmitteln, Komplexometrie), Nitritemetrie, Säurezahl, Verseifungszahl , Etherzahl, Jodzahl usw.

biologische Methoden. Biologische Methoden zur Qualitätskontrolle von Arzneimitteln sind sehr vielfältig. Darunter sind Tests auf Toxizität, Sterilität und mikrobiologische Reinheit.

Um physikalische und chemische Analysen von Halbprodukten, Arzneimitteln und fertigen Darreichungsformen durchzuführen und deren Qualität auf Übereinstimmung mit den Anforderungen des FS zu überprüfen, muss das Kontroll- und Analyselabor mit der folgenden Mindestausstattung an Geräten und Instrumenten ausgestattet sein:

IR-Spektrophotometer (zur Echtheitsbestimmung);

Spektrophotometer für die Spektrometrie im sichtbaren und UV-Bereich (Authentizitätsbestimmung, quantitative Bestimmung, Dosierungsgleichmäßigkeit, Löslichkeit);

Geräte für die Dünnschichtchromatographie (TLC) (Bestimmung der Echtheit und damit verbundener Verunreinigungen);

Chromatograph für Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) (Authentifizierung, Quantifizierung, Bestimmung verwandter Verunreinigungen, Gleichmäßigkeit der Dosierung, Löslichkeit);

Gas-Flüssigkeits-Chromatograph (GLC) (Gehalt an Verunreinigungen, Bestimmung der Dosiergleichmäßigkeit);

Polarimeter (Echtheitsbestimmung, quantitative Bestimmung);

Potentiometer (pH-Messung, quantitative Bestimmung);

Atomabsorptionsspektrophotometer (Elementaranalyse von Schwermetallen und Nichtmetallen);

K. Fischer-Titrator (Bestimmung des Wassergehalts);

Derivatograph (Bestimmung des Gewichtsverlusts beim Trocknen).

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Einführung

Kapitel 1. Grundprinzipien der pharmazeutischen Analyse

1.1 Pharmazeutische Analysekriterien

In verschiedenen Phasen der pharmazeutischen Analyse sind je nach Aufgabenstellung Kriterien wie Selektivität, Sensitivität, Genauigkeit, Zeitaufwand für die Analyse und Menge des analysierten Arzneimittels (Darreichungsform) wichtig.

Bei der quantitativen Bestimmung eines Arzneimittels kommt eine Methode zum Einsatz, die sich durch Selektivität und hohe Genauigkeit auszeichnet. Die Empfindlichkeit der Methode wird vernachlässigt, da die Analyse mit einer großen Probe des Arzneimittels möglich ist.

Die Genauigkeit titrimetrischer Bestimmungen kann durch den Einsatz von Mikrobüretten verbessert werden, deren Einsatz Fehler durch ungenaue Messungen, Leckagen und Temperatureffekte deutlich reduziert. Auch bei der Probenahme ist ein Fehler erlaubt.

1.2 Fehler bei der pharmazeutischen Analyse

Bei der Durchführung einer quantitativen Bestimmung mit einer beliebigen chemischen oder physikalisch-chemischen Methode können drei Gruppen von Fehlern gemacht werden: grobe Fehler (Fehler), systematische Fehler (sicher) und zufällige Fehler (unsicher).

Grobe Fehler sind das Ergebnis einer Fehleinschätzung des Beobachters bei der Durchführung einer der Bestimmungsoperationen oder falsch durchgeführter Berechnungen. Ergebnisse mit groben Fehlern werden als schlechte Qualität verworfen.

Die Richtigkeit der Ergebnisse der Bestimmungen wird durch den absoluten Fehler und den relativen Fehler ausgedrückt.

Der absolute Fehler ist die Differenz zwischen dem erhaltenen Ergebnis und dem wahren Wert. Dieser Fehler wird in den gleichen Einheiten ausgedrückt wie der ermittelte Wert (Gramm, Milliliter, Prozent).

1.3 Allgemeine Grundsätze zur Prüfung der Identität von Arzneimitteln

1.4 Quellen und Ursachen schlechter Qualität von Arzneimitteln

Die Qualität synthetisierter Arzneimittel kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat 1976 spezielle Regeln für die Organisation der Produktion und Qualitätskontrolle von Arzneimitteln entwickelt, die die Voraussetzungen zur Verhinderung von „Kreuzkontaminationen“ schaffen.

Ein Wirkstoff ist rein, wenn eine weitere Reinigung seine pharmakologische Aktivität, chemische Stabilität, physikalischen Eigenschaften und Bioverfügbarkeit nicht verändert.

1.5 Allgemeine Anforderungen an Reinheitsprüfungen

1.6 Methoden der pharmazeutischen Analyse und ihre Klassifizierung

Der Einsatz physikalischer Methoden basiert auf der Messung physikalischer Größen, beispielsweise Transparenz oder Trübungsgrad, Farbe, Feuchtigkeit, Schmelz-, Erstarrungs- und Siedepunkte usw.

Mit Hilfe physikalisch-chemischer Methoden werden die physikalischen Konstanten des analysierten Systems gemessen, die sich durch chemische Reaktionen ändern. Zu dieser Methodengruppe gehören optische, elektrochemische und chromatographische Methoden.

Kapitel 2. Physikalische Analysemethoden

2.1 Überprüfung physikalischer Eigenschaften oder Messung physikalischer Konstanten von Arzneimitteln

2.2 pH-Wert des Mediums einstellen

Wichtige Informationen über den Reinheitsgrad des Arzneimittels gibt der pH-Wert seiner Lösung. Dieser Wert kann zur Beurteilung des Vorhandenseins von Verunreinigungen durch saure oder alkalische Produkte herangezogen werden.

Der ungefähre pH-Wert (bis zu 0,3 Einheiten) kann mit Indikatorpapier oder einem Universalindikator bestimmt werden. Von den vielen Möglichkeiten, den pH-Wert der Umgebung zu bestimmen, empfiehlt GF XI kolorimetrische und potentiometrische Methoden.

2.3 Bestimmung der Transparenz und Trübung von Lösungen

Im allgemeinen Artikel von SP XI gibt es eine Tabelle, die die Mengen des Hauptstandards angibt, die für die Herstellung der Standardlösungen I, II, III, IV benötigt werden. Es zeigt auch das Schema zur Anzeige der Transparenz und des Trübungsgrads von Flüssigkeiten.

Flüssigkeiten gelten als farblos, wenn sie sich farblich nicht von Wasser und Lösungen – vom entsprechenden Lösungsmittel – unterscheiden.

Adsorptionskapazität und Dispersion sind ebenfalls Indikatoren für die Reinheit einiger Medikamente.

Sehr häufig wird ein Test auf der Grundlage ihrer Wechselwirkung mit konzentrierter Schwefelsäure zum Nachweis von Verunreinigungen organischer Substanzen eingesetzt. Letzteres kann als Oxidations- oder Dehydratisierungsmittel wirken.

Als Ergebnis solcher Reaktionen entstehen farbige Produkte. Die Intensität der resultierenden Farbe sollte den entsprechenden Farbstandard nicht überschreiten.

Einer der Indikatoren für die Reinheit organischer Arzneimittel ist der Gehalt an Rückständen nach der Kalzinierung.

2.4 Schätzung chemischer Konstanten

Zur Beurteilung der Reinheit von Ölen, Fetten, Wachsen und einigen Estern werden chemische Konstanten wie Säurezahl, Verseifungszahl, Esterzahl, Jodzahl verwendet (SP XI, Heft 1, S. 191, 192, 193).

Säurezahl – die Masse an Kaliumhydroxid (mg), die erforderlich ist, um die in 1 g der Prüfsubstanz enthaltenen freien Säuren zu neutralisieren.

Verseifungszahl – die Masse an Kaliumhydroxid (mg), die erforderlich ist, um freie Säuren und Säuren zu neutralisieren, die bei der vollständigen Hydrolyse der in 1 g der Testsubstanz enthaltenen Ester entstehen.

Die Esterzahl ist die Masse an Kaliumhydroxid (mg), die benötigt wird, um die bei der Hydrolyse der in 1 g der Prüfsubstanz enthaltenen Ester entstehenden Säuren zu neutralisieren (d. h. die Differenz zwischen Verseifungszahl und Säurezahl).

Die Jodzahl ist die Masse an Jod (g), die 100 g der Prüfsubstanz bindet.

SP XI bietet Methoden zur Festlegung dieser Konstanten und Methoden zu deren Berechnung.

Kapitel 3. Chemische Analysemethoden

3.1 Merkmale chemischer Analysemethoden

Mit diesen Methoden werden Arzneimittel authentifiziert, auf Reinheit geprüft und quantifiziert.

3.2 Gravimetrische (Gewichts-)Methode

Aus anorganischen Arzneistoffen lassen sich Sulfate gravimetrisch durch Umwandlung in unlösliche Bariumsalze und Silikate durch Vorkalzinierung zu Siliciumdioxid bestimmen.

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