Po svojoj hemijskoj strukturi, medijatori su heterogena grupa. Uključuje holin ester (acetilholin); grupa monoamina, uključujući kateholamine (dopamin, norepinefrin i adrenalin); indoli (serotonin) i imidazoli (histamin); kisele (glutamat i aspartat) i bazične (GABA i glicin) aminokiseline; purini (adenozin, ATP) i peptide (enkefalini, endorfini, supstanca P). U ovu grupu spadaju i supstance koje se ne mogu klasifikovati kao pravi neurotransmiteri - steroidi, eikozanoidi i niz ROS, prvenstveno NO.
Da bi se riješilo pitanje prirode neurotransmitera bilo kojeg spoja, koristi se niz kriterija. Glavni su navedeni u nastavku.
- Supstanca se mora akumulirati u presinaptičkim završecima i osloboditi kao odgovor na dolazni impuls. Presinaptička regija mora sadržavati sistem za sintezu ove supstance, a postsinaptička zona mora detektovati specifičan receptor za ovo jedinjenje.
- Kada je presinaptički region stimulisan, trebalo bi da dođe do oslobađanja (egzocitozom) ovog jedinjenja zavisno od Ca u intersinaptički rascep, proporcionalno jačini stimulusa.
- Obavezni identitet efekata endogenog neurotransmitera i pretpostavljenog medijatora pri njegovoj primeni na ciljnu ćeliju i mogućnost farmakološkog blokiranja efekata navodnog medijatora.
- Prisustvo sistema za ponovno preuzimanje navodnog transmitera u presinaptičke terminale i/ili u susjedne astroglijalne ćelije. Mogu postojati slučajevi kada se ponovo ne preuzima sam medijator, već proizvod njegovog cijepanja (na primjer, kolin nakon cijepanja acetilholina enzimom acetilkolinesterazom).
Utjecaj lijekova na različite faze transmiterske funkcije u sinaptičkom prijenosu
|
Modifikovani uticaj |
Rezultat |
|
|
Sinteza |
Dodatak prekursora |
↓ |
|
Akumulacija |
Inhibicija apsorpcije u vezikule Inhibicija vezivanja u vezikule |
|
|
Odabir |
Stimulacija inhibitornih autoreceptora Blok autoreceptora |
↓ |
|
Akcija |
Efekti agonista na receptore |
|
|
na receptore |
Blokada postsinaptičkih receptora |
|
|
Uništenje |
Blokada ponovnog preuzimanja neurona i/ili glija |
|
|
Inhibicija destrukcije u sinaptičkom pukotinu |
Upotreba različitih metoda za ispitivanje funkcije transmitera, uključujući i one najsavremenije (imunohistohemijske, rekombinantne DNK, itd.), otežana je zbog ograničene dostupnosti većine pojedinačnih sinapsi, kao i zbog ograničenog spektra ciljanih farmakoloških efekata.
Pokušaj definisanja pojma „predajnika“ nailazi na niz poteškoća, budući da je poslednjih decenija lista supstanci koje obavljaju istu signalnu funkciju u nervnom sistemu kao i klasični medijatori, ali se od njih razlikuju po svojoj hemijskoj prirodi, putevima sinteze, i receptore, značajno se proširio. Prije svega, ovo se odnosi na široku grupu neuropeptida, kao i na ROS, a prvenstveno na dušikov oksid (nitroksid, NO), za koje su svojstva medijatora prilično dobro opisana. Za razliku od "klasičnih" transmitera, neuropeptidi su, u pravilu, veće veličine, sintetiziraju se malom brzinom, akumuliraju se u malim koncentracijama i vežu se za receptore niskog specifičnog afiniteta; osim toga, nemaju mehanizme ponovnog preuzimanja od presinaptičkog terminala. . Trajanje djelovanja neuropeptida i neurotransmitera također značajno varira. Što se tiče nitroksida, uprkos njegovom učešću u međućelijskoj interakciji, on se prema nizu kriterijuma može klasifikovati ne kao posrednik, već kao sekundarni glasnik.
U početku se vjerovalo da nervni završetak može sadržavati samo jedan odašiljač. Do danas je prikazana mogućnost prisustva više medijatora u terminalu, koji se zajednički oslobađaju kao odgovor na impuls i djeluju na jednu ciljnu ćeliju - pratećih (koegzistirajućih) medijatora (komeditora, kotransmitera). U ovom slučaju dolazi do nakupljanja različitih medijatora u istoj presinaptičkoj regiji, ali u različitim vezikulama. Primeri komedijatora su klasični neurotransmiteri i neuropeptidi, koji se razlikuju po mestu sinteze i po pravilu su lokalizovani na jednom kraju. Oslobađanje odašiljača javlja se kao odgovor na niz ekscitatornih potencijala određene frekvencije.
U savremenoj neurohemiji, pored neurotransmitera, izolovane su supstance koje moduliraju njihovo dejstvo – neuromodulatori. Njihovo djelovanje je tonične prirode i dugotrajnije od djelovanja medijatora. Ove supstance mogu imati ne samo neuronsko (sinaptičko) već i glijalno poreklo i nisu nužno posredovane nervnim impulsima. Za razliku od neurotransmitera, modulator djeluje ne samo na postsinaptičku membranu, već i na druge dijelove neurona, uključujući intracelularno.
Pravi se razlika između pre- i postsinaptičke modulacije. Koncept “neuromodulatora” je širi od koncepta “neurotransmitera”. U nekim slučajevima, posrednik može biti i modulator. Na primjer, norepinefrin, oslobođen iz simpatičkog nervnog završetka, djeluje kao neurotransmiter na α1 receptorima, ali kao neuromodulator na α2 adrenergičkim receptorima; u potonjem slučaju posreduje u inhibiciji naknadne sekrecije norepinefrina.
Tvari koje obavljaju posredničke funkcije razlikuju se ne samo po svojoj kemijskoj strukturi, već iu tome u kojim odjeljcima nervnih ćelija dolazi do njihove sinteze. Klasični prenosioci niske molekularne težine se sintetiziraju na terminalu aksona i ugrađuju u male sinaptičke vezikule (50 nm u promjeru) za skladištenje i oslobađanje. NO se takođe sintetiše u terminalima, ali pošto se ne može upakovati u vezikule, on se odmah difunduje iz nervnog završetka i utiče na mete. Peptidni neurotransmiteri se sintetiziraju u centralnom dijelu neurona (perikarionu), pakuju u velike vezikule sa gustim centrom (100-200 nm u prečniku) i transportuju se aksonskom strujom do nervnih završetaka.
Acetilholin i kateholamini se sintetiziraju iz cirkulirajućih prekursora, dok se medijatori aminokiselina i peptidi konačno formiraju iz glukoze. Kao što je poznato, neuroni (kao i druge ćelije tijela viših životinja i ljudi) ne mogu sintetizirati triptofan. Stoga je prvi korak koji vodi do početka sinteze serotonina olakšani transport triptofana iz krvi u mozak. Ova aminokiselina, kao i druge neutralne aminokiseline (fenilalanin, leucin i metionin), transportuje se iz krvi u mozak posebnim transporterima koji pripadaju porodici transportera monokarboksilnih kiselina. Dakle, jedan od važnih faktora koji određuju nivo serotonina u serotonergičkim neuronima je relativna količina triptofana u hrani u odnosu na druge neutralne aminokiseline. Na primjer, dobrovoljci koji su jedan dan bili hranjeni ishranom s niskim udjelom proteina, a zatim dobili mješavinu aminokiselina koja nije sadržavala triptofan, pokazali su agresivno ponašanje i promjene u ciklusu spavanja i buđenja, što je povezano sa smanjenim razinama serotonina u mozgu. .
Posrednici(transmiteri) - fiziološki aktivne supstance koje direktno prenose informacije iz jedne ćelije u drugu kroz posebne međućelijske kontakte - sinapse.
Na periferiji kao posrednici najčešće služe dvije supstance - ACh (nervnomuskularne sinapse i sinapse parasimpatičkog odjela ANS-a) i NA (sinapse postganglionskih vlakana simpatičkog odjela ANS-a). Ali u centralnom nervnom sistemu, ekscitacija i inhibicija se mogu prenijeti s neurona na neuron pomoću mnogih medijatora. Od ekscitatornih medijatora najčešći su glutamat, ACh, NA, D, serotonin, a od inhibitornih - GABA i glicin. Ali postoje i prilično rijetki hemijski glasnici proizvedeni u relativno malom broju nervnih ćelija. Vjeruje se da je najmanje 35-40 različitih supstanci posrednici u našem mozgu. Upravo su poremećaji u proizvodnji ili korištenju medijatora glavni uzrok mnogih nervnih i mentalnih poremećaja.
Svojstva supstance koja može postati medijator prikazana su na Sl. 9.4.
Rice. 9.4.
1 - transmiter i njegovi hemijski prekursori moraju biti prisutni u neuronu; 2 - medijator mora biti sadržan u visokim koncentracijama u sinaptičkim vezikulama; 3 - sinaptički terminal i (ili) neuronsko tijelo moraju sadržavati enzimski sistem za sintezu transmitera; 4 - transmiter se mora osloboditi iz vezikula u sinaptičku pukotinu kada AP stigne do nervnog završetka; 5 - oslobađanju transmitera u sinaptičku pukotinu tokom stimulacije mora prethoditi ulazak jona kalcijuma u terminal; 6 - u sinaptičkom pukotinu mora postojati sistem za degradaciju transmitera i (ili) sistem za njegovo ponovno preuzimanje u presinaptički terminal; 7 - receptori za transmiter moraju biti prisutni na postsinaptičkoj membrani
Na svoj način hemijske prirode medijatori se mogu podijeliti na " klasična", koje su modificirane aminokiseline, i " neklasičan» - peptidni i gasoviti (tabela 9.1). Tradicionalno, posrednici IA i D, sintetizirani u tijelu iz aminokiseline fenilalanina u ishrani koja sadrži kateholno jezgro, nazivaju se kateholamini. Serotonin, sintetizovan iz aminokiseline triptofana i po svojoj hemijskoj prirodi derivat indola, zajedno sa NA i D pripada grupi biogenih amina, iako se među ostalim medijatorima nalaze mnogi „amini“.
Tabela 9.1
Neki medijatori pronađeni kod životinja
Klasični medijatori se prema svom djelovanju dijele na ekscitatorne i inhibitorne. Mnogo kasnije od “klasičnih” medijatora, otkriveni su peptidni medijatori, koji su mali lanci aminokiselina. Dokazana je posrednička uloga nekoliko peptida, a nekoliko desetina peptida je „pod sumnjom“. I konačno, sasvim neočekivano je bilo otkriće sposobnosti stanica da proizvode brojne plinovite tvari, za čije lučenje nije potrebno "pakiranje" u vezikule; ipak, oni su punopravni posrednici. Dušikov oksid (NO) je poznat bolje od drugih gasova kao posrednik, ali medijatorska svojstva CO i H 2 S su takođe van sumnje.
Svaki posrednik, bez obzira na njegovu hemijsku ili fizičku prirodu, ima svoje životni ciklus, koji uključuje sljedeće korake:
- - sinteza;
- - transport do presinaptičkog terminala;
- - nakupljanje u vezikulama;
- - otpuštanje u sinaptičku pukotinu;
- - interakcija sa receptorom na postsinaptičkoj membrani;
- - destrukcija u sinaptičkom pukotinu;
- - transport nastalih metabolita nazad do presinaptičkog terminala.
Sinteza medijatora može se dogoditi i u tijelu neurona i u samim presinaptičkim završecima. Molekuli peptidnih medijatora enzimatski su „izrezani“ iz velikih proteina prekursora, koji se sintetiziraju u tijelu neurona na grubom ER. Onda ove
Medijatori se pakuju u Golgijevom aparatu u velike vezikule, koje se pomoću aksonskog transporta kreću duž aksona do sinapsi. “Klasični” medijatori se sintetiziraju na samom kraju, gdje aksonskim transportom stižu enzimi za sintezu i pakovanje molekula u vezikule. U većini neurona dominira jedan transmiter, ali je posljednjih godina ustanovljeno da više transmitera može biti prisutno u istom neuronu i, osim toga, u istoj sinapsi. Mogu se nalaziti u istim ili u različitim vezikulama. Takva koegzistencija je dokazana, na primjer, za biogene amine i peptidne medijatore.
Oslobađanje odašiljača u sinaptičku pukotinu događa se u trenutku kada PD stigne do nervnog terminala i presinaptička membrana je depolarizovana (slika 9.5).
Rice. 9.5.
- 1 - PD u iresinaptičkom vlaknu, što dovodi do djelomične depolarizacije nervnog završetka; 2 - Ca 2+ u ekstracelularnom prostoru; 3 - Ca 2+ kanal, koji se otvara kada je membrana depolarizovana; 4 - vezikule sa medijatorom;
- 5 - vezikula stupa u interakciju sa Ca 2+ i ugrađena je u presinaptičku membranu, oslobađajući transmiter u sinaptičku pukotinu; 6 - vezikula stupa u interakciju sa Ca 2+ i stvara kratkotrajni kontakt sa neresinaptičkom membranom kako bi se oslobodio transmiter u pukotinu; 7 - Ca 2+ se brzo uklanja iz neresinaptičkog terminala u međućelijski medij, endoplazmatski retikulum i mitohondrije
U ovom trenutku u membrani se otvaraju naponski vođeni kalcijumski kanali i Ca 2+ ulazi u presinaptički terminal, vezujući se za određeni protein na vanjskoj strani membrane vezikula i pokreće proces fuzije vezikule i presinaptičke membrane. Vezikula se, prvo, može u potpunosti integrirati u njega i "izbaciti" sav svoj sadržaj u sinaptički rascjep ("potpuna fuzija"). Drugo, može se formirati kratkotrajni kontakt („vrijeme fuzije“) posebnih proteina između membrane vezikula i terminalne membrane. Kroz fuzijske pore, neki od molekula transmitera uspijevaju izaći u sinaptički pukotinu (ovaj metod izlučivanja transmitera naziva se “ poljubi i trči(prevedeno sa engleskog kao "ljubi se i trči").
Čim se medijator nađe u procjepu, potrebno je vrlo brzo ukloniti kalcij koji je ušao u nervni završetak. U tu svrhu postoje posebni pufer proteini koji vezuju kalcij, kao i kalcijum pumpe koje pumpaju kalcijum u endoplazmatski retikulum, u mitohondrije i u spoljašnju sredinu. U ovom trenutku, devastirano ( poljubi i trči) ili se novoformirani vezikuli u nervnom završetku ponovo pune molekulima medijatora.
Molekuli transmitera koji ulaze u sinaptičku pukotinu difuzijom stižu do postsinaptičke membrane i stupaju u interakciju sa receptori. Tradicionalno, termin "receptor" se odnosi na posebne ćelije ili ćelijske osjetljive formacije koje reagiraju na podražaje iz vanjskog i unutrašnjeg okruženja: fotoreceptore, mehanoreceptore itd. U modernoj biologiji, termin „receptor” se takođe koristi u odnosu na proteinske molekule ugrađene u ćelijsku membranu ili smeštene u citoplazmi i sposobne da reaguju promenom svog oblika i stanja na uticaje specifične za svaki tip receptora. Pronađeni su receptori za medijatore, hormone, antitijela i druge signalne molekule važne za prijenos informacija u živim sistemima.
Prijenos signala kroz membranu uključuje tri faze:
- 1) interakcija signalnog molekula sa receptorom;
- 2) promena oblika (konformacije) receptorskog molekula, što dovodi do promene aktivnosti specijalizovanih membranskih medijatornih proteina;
- 3) formiranje u ćeliji molekula ili jona (drugih glasnika, ili sekundarnih glasnika), koji aktiviraju ili, naprotiv, inhibiraju određene unutarćelijske mehanizme, mijenjajući aktivnost cijele stanice.
Istaknite dva glavna tipa receptori - jonotropni (kanalni) i metabotropni.
Primjer receptor kanala može poslužiti kao ligand-aktivirani (hemosenzitivni) receptor za ACh, lociran na membrani skeletnih mišićnih vlakana (vidi sliku 8.17). Takve receptore, pored prirodnog ACh, aktivira duhanski alkaloid - nikotin. Stoga se nazivaju nikotinskim ili H-holinergičkim receptorima. Pored prugastih mišića, takvi receptori se nalaze i u centralnom nervnom sistemu. Kanal se sastoji od pet proteinskih podjedinica sastavljenih u neku vrstu cijevi koja prodire kroz membranu. Dvije podjedinice su identične i označene su a. Kada se dva molekula medijatora ACh vežu za posebna mjesta vezivanja na α podjedinicama, kanal se otvara za katione Na + i Ca 2+ (slika 9.6).
Kao rezultat toga, EPSP se razvija na postsinaptičkoj membrani i stanica može postati uzbuđena. Interakcija medijatora sa receptorom traje 1-2 ms, a zatim se molekul medijatora mora odvojiti, inače će receptor “izgubiti osjetljivost” i privremeno prestati reagirati.
transfer na nove dijelove posrednika. Kanalski tip prijema je vrlo brz, ali se svodi ili na depolarizaciju postsinaptičke ćelije kroz otvaranje katjonskih kanala, ili na hiperpolarizaciju kroz otvaranje hloridnih kanala.
Rice. 9.6.
A- strukturni dijagram; 6 - kapacitet;: zatvoreno; V- kanal je otvoren; A - angstrom (1SG 10 m)
Metabotropni receptori su proteinski molekuli koji su sedam puta „nanizani“ kroz ćelijsku membranu, formirajući tri petlje unutar ćelije i tri na vanjskoj strani ćelijske membrane (slika 9.7).
Rice. 9.7.
A, p, y - podjedinice G-bijelo ka
Trenutno je otkriveno mnogo sličnih receptorskih proteina, a dio proteinske molekule okrenut prema unutrašnjosti ćelije povezan je s odgovarajućim G-proteinom. G proteini su dobili ime po svojoj sposobnosti da razgrađuju GTP (gvanozin trifosfat) u GDP (gvanozin difosfat) i ostatak fosforne kiseline. Ovi proteini se sastoje od tri podjedinice: a, p, y (vidi sliku 9.7), a poznato je nekoliko podtipova a-podjedinica. Ovaj ili onaj podtip a-podjedinica koje čine G protein određuje na koji će proces u ćeliji uticati ovaj G protein. Na primjer, Gj.-protein (tj. uključujući α5 podjedinicu) stimulira AC enzim, Gq stimuliše fosfolipazu C, G 0 se vezuje za jonske kanale, Gj inhibira aktivnost krvnog pritiska. Često jedan tip G proteina utiče na nekoliko procesa u ćeliji. U nedostatku liganda (transmitera ili hormona) koji se može vezati za metabotropni receptor, G protein neaktivan. Ako je odgovarajući aktivirajući ligand vezan za receptor, α-podjedinica se aktivira (GDP je zamijenjen GTP), isključuje se iz kompleksa Py podjedinica i kratko vrijeme stupa u interakciju s ciljnim proteinima, pokrećući ili, obrnuto, inhibirajući unutarćelijske procese . Podjedinice G proteina ne mogu postojati odvojeno dugo vremena i, nakon hidrolize GTP-a od strane α podjedinice, formiraju jedan neaktivni G protein. Djelujući na brojne enzime i jonske kanale, aktivirani G-proteini pokreću kaskadu unutarćelijskih kemijskih reakcija, uslijed kojih se mijenja koncentracija određenog broja regulatornih molekula - sekundarni posrednici(primarni glasnici su molekuli koji prenose signal od ćelije do ćelije, tj. posrednik, hormon).
Najčešći sekundarni glasnici (glasnici) uključuju cAMP, koji se formira iz ATP-a pod djelovanjem AC enzima. Ako se kao rezultat utjecaja liganda na receptor aktivira G^-oblik proteina, tada on aktivira enzim fosfolipazu C, koji zauzvrat stimulira stvaranje dva posrednika iz membranskih fosfolipida: IP 3 ( inozitol trifosfat) i DAG (diacilglicerol). Oba medijatora dovode do povećanja koncentracije kalcija u ćeliji zbog njegovog ulaska izvana (preko jonskih kanala) ili kada se oslobađa iz intracelularnih zaliha. Ca 2+ je snažan intracelularni stimulator vitalnih procesa u ćelijama. Osim toga, IF 3 i DAG stimulišu rast ćelija, potiču ekspresiju gena, oslobađanje medijatora, lučenje hormona itd. Međutim, drugi glasnik direktno ili kroz niz međufaza utiče na hemosenzitivne jonske kanale – otvara ih ili zatvara. Ovo podstiče razvoj ekscitacije ili inhibicije ćelije, u zavisnosti od toga koji su kanali zahvaćeni. Veličina i trajanje potencijala zavisiće od vrste, količine i vremena interakcije molekula medijatora sa receptorima, a na kraju i od toga koji sistem sekundarnih glasnika se aktivira pod uticajem medijatora.
Karakteristična karakteristika metabotropne recepcije je njena kaskada, koja omogućava da se više puta pojača efekat medijatora na ćeliju (slika 9.8).
Rice. 9.8.
Kao što je već spomenuto, transmiter ne bi trebao komunicirati sa jonotropnim ili metabotropnim receptorom duže od 1-2 ms. Na neuromuskularnim spojevima, ACh se vrlo brzo razara enzimom acetilkolinesterazom u holin i acetat. Nastali holin se transportuje do presinaptičkog terminala i ponovo koristi za sintezu ACh. Drugi medijatori (ATP, peptidi) se na sličan način uništavaju odgovarajućim enzimima u sinaptičkom pukotinu.
Druga uobičajena opcija za eliminaciju odašiljača iz sinaptičke pukotine je njegovo ponovno preuzimanje (eng. ponovno preuzimanje) u presinaptički terminal ili u glijalne ćelije. NA, D i serotonin, nakon što ih zahvate završeci, ponovo se „pakuju“ u vezikule ili ih mogu uništiti intracelularni enzimi. GABA i glutamat se transportuju iz sinaptičkog pukotina u glijalne ćelije i, podvrgnuti nizu biohemijskih transformacija, ponovo ulaze u nervne završetke.
U procesu evolucije priroda je stvorila mnoge fiziološki aktivne tvari koje utječu na metabolizam medijatora. Mnoge od ovih tvari biljke proizvode u svrhu zaštite. U isto vrijeme, neke životinje proizvode otrove koji utječu na životni ciklus neurotransmitera i sinaptičku transmisiju: da napadnu plijen ili da se brane od grabežljivaca.
Ogroman broj hemijskih jedinjenja koja utiču na funkcionisanje neurotransmiterskih sistema ljudi su veštački stvorili u potrazi za novim lekovima koji utiču na funkcionisanje nervnog sistema.
- Vidi paragraf 10.3.
7.4. MEDIJATORI I RECEPTORI CNS-a
Posrednici centralnog nervnog sistema su mnoge hemijske supstance koje su strukturno heterogene (do danas je u mozgu otkriveno oko 30 biološki aktivnih supstanci). Supstanca iz koje se sintetiše medijator (prekursor medijatora) ulazi u neuron ili njegov terminal iz krvi ili likvora, kao rezultat biohemijskih reakcija pod dejstvom enzima se pretvara u odgovarajući medijator, zatim transportuje u sinaptičkih vezikula. Po svojoj hemijskoj strukturi mogu se podijeliti u nekoliko grupa, od kojih su glavne amini, aminokiseline i polipeptidi. Dovoljno široko
Uobičajeni neurotransmiter je acetilholin.
A. Acetilholin nalazi se u moždanoj kori, u moždanom deblu, u kičmenoj moždini, poznat uglavnom kao ekscitatorni prenosilac; posebno je posrednik a-motoneurona kičmene moždine koji inervira skeletne mišiće. Uz pomoć acetilholina, α-motoneuroni prenose ekscitatorni efekat duž kolaterala svojih aksona do inhibitornih Renshawovih ćelija. M- i N-holinergički receptori pronađeni su u retikularnoj formaciji moždanog stabla i u hipotalamusu. Postoji 7 tipova N-holinoreceptora u centralnom nervnom sistemu. U centralnom nervnom sistemu, glavni M-holinoreceptori su Mg i M2 receptori. M,-holinergički receptori lokaliziran na neuronima hipokampusa, strijatuma i moždane kore. M 2 -holinergičkih receptora lokalizirane na stanicama malog mozga i moždanog stabla. H-holinergički receptori prilično gusto smještena u području hipotalamusa i tegmentuma. Ovi receptori su prilično dobro proučeni, izolovani su pomoću α-bungarotoksina (glavne komponente otrova tape krait) i α-neurotoksina sadržanog u otrovu kobre. Kada acetilholin stupi u interakciju s proteinom H-holinergičkog receptora, ovaj drugi mijenja svoju konformaciju, što rezultira otvaranjem jonskog kanala. Kada acetilholin stupi u interakciju sa M-holinergičkim receptorom, aktivacija jonskih kanala (K+, Ca 2+) vrši se uz pomoć drugih intracelularnih glasnika (cAMP - ciklički adenozin monofosfat za M 2 receptor i IF3/DAG - inozitol- 3-fosfat (diacilglicerol za M ,-receptor).Acetilholin aktivira i ekscitatorne i inhibitorne neurone, što određuje njegovo dejstvo.Acetilholin ispoljava svoj inhibitorni efekat preko M-holinergičkih receptora u dubokim slojevima moždane kore, u moždanom deblu i caudate nucleus.
B. Amini (dopamin, norepinefrin, serotonin, histamin). Većina ih se u značajnim količinama nalazi u neuronima moždanog stabla, au manjim količinama otkrivaju se u drugim dijelovima centralnog nervnog sistema.
Amini osiguravaju pojavu procesa ekscitacije i inhibicije, na primjer, u diencephalonu, u substantia nigra, u limbičkom sistemu, u striatumu. Noradrenergički neuroni koncentrirani su uglavnom u locus coeruleus (srednji mozak), gdje ih ima svega nekoliko stotina. Ali njihove aksonske grane nalaze se u cijelom centralnom nervnom sistemu.
Norepinefrin je inhibitorni transmiter Purkinjeovih ćelija malog mozga i perifernih ganglija; ekscitatorno - u hipotalamusu, u jezgrima epitalamusa. α- i β-adrenergički receptori pronađeni su u retikularnoj formaciji moždanog stabla i hipotalamusa.
Dopaminski receptori podijeljeni na podtipove D g i D 2. D receptori su lokalizirani na stanicama striatuma i djeluju putem adenilat ciklaze osjetljive na dopamin, poput D2 receptora. D 2 receptori se nalaze u hipofizi. Kada dopamin djeluje na njih, inhibira se sinteza i lučenje prolaktina, oksitocina, hormona koji stimulira melanocite i endorfina. D 2 receptori se nalaze na neuronima striatuma, gdje njihova funkcija još nije utvrđena.
Serotonin. Uz njegovu pomoć prenose se ekscitatorni i inhibitorni utjecaji u neurone moždanog stabla, a inhibitorni utjecaji u koru velikog mozga. Postoji nekoliko tipova serotoninskih receptora. Serotonin ispoljava svoj uticaj preko jonotropnih i metabotropnih receptora (cAMP i IF3/DAG). Serotonin se uglavnom nalazi u strukturama koje se odnose na regulaciju autonomnih funkcija. Posebno ga ima u limbičkom sistemu, raphe nucleusima. Enzimi uključeni u sintezu serotonina identifikovani su u neuronima ovih struktura. Aksoni ovih neurona prolaze kroz bulbospinalni trakt i završavaju se na neuronima različitih segmenata kičmene moždine. Ovdje dolaze u kontakt sa stanicama preganglionskih simpatičkih neurona i interneurona supstancije želatinoze. Vjeruje se da su neki (ili možda svi) od ovih takozvanih simpatičkih neurona serotonergički neuroni autonomnog nervnog sistema. Njihovi aksoni, prema najnovijim podacima, idu u organe gastrointestinalnog trakta i stimuliraju njihove kontrakcije.
Ugnjetavanje n. Prilično visoka koncentracija pronađena je u hipofizi i srednjoj eminenciji hipotalamusa - ovdje je koncentrirana većina histaminergičkih neurona. U drugim dijelovima centralnog nervnog sistema, nivoi histamina su veoma niski. Njegova posrednička uloga je malo proučavana. Postoje H, -, H 2 - i H 3 - histaminski receptori. H receptori su prisutni u hipotalamusu i uključeni su u regulaciju unosa hrane, termoregulaciju i lučenje prolaktina i antidiuretičkog hormona. H 2 receptori se nalaze na glija ćelijama. Histamin vrši svoj uticaj uz pomoć sekundarnih glasnika (cAMP i IF 3 / DAG).
B. Amino kiseline. Kisele aminokiseline (glicin, gama-aminobutirna kiselina) su inhibitorni posrednici u sinapsama centralnog nervnog sistema i deluju na odgovarajuće receptore (videti odeljak 7.8), glicin – u kičmenoj moždini, u moždanom stablu, GABA – u cerebralni korteks, mali mozak, moždano deblo, kičmena moždina. Neutralne aminokiseline (alfa-glutamat, alfa-aspartat) prenose stimulativne utjecaje i djeluju na odgovarajuće ekscitatorne receptore. Pretpostavlja se da glutamat može biti posrednik aferenata u kičmenoj moždini. Receptori za glutamin i asparaginske aminokiseline prisutni su u ćelijama kičmene moždine, malog mozga, talamusa, hipokampusa i kore velikog mozga. Glutamat je glavni ekscitatorni transmiter centralnog nervnog sistema (75% ekscitatornih sinapsi u mozgu). Glutamatni receptori su jonotropni (K+, Ca 2+, Na+) i metabotropni (cAMP i IFz/DAG).
G. Polipeptidi također obavljaju posredničku funkciju u sinapsama centralnog nervnog sistema. Konkretno, supstanca P je posrednik neurona koji prenose signale boli. Ovaj polipeptid je posebno bogat u dorzalnim korijenima kičmene moždine. To je dovelo do pretpostavke da bi supstanca P mogla biti posrednik osjetljivih nervnih stanica u području njihovog prelaska na interneurone. Supstanca P se nalazi u velikim količinama u regiji hipotalamusa. Postoje dvije vrste receptora za supstancu P: receptori tipa SP-P, koji se nalaze na neuronima cerebralnog septuma, i receptori tipa SP-E, koji se nalaze na neuronima moždane kore.
Enkefalini i endorfini su neurotransmiteri koji blokiraju impulse bola. Oni ostvaruju svoj uticaj kroz odgovarajuće opijatni receptori, koje su posebno gusto raspoređene na ćelijama limbičkog sistema, ima ih i na ćelijama crne supstancije, jezgri diencefalona i solitarnog trakta, prisutni su na ćelijama locus coeruleusa i kičmene moždine. . Njihovi ligandi su p-endorfin, dinorfin, leu- i me-tenkefalini. Različiti receptori opijata označeni su slovima grčke abecede: ts, k, su, 1, e. K-receptori stupaju u interakciju s dinorfinom i leu-enkefalinom; selektivnost djelovanja drugih liganada na opijatne receptore nije dokazana.
Angiotenzin je uključen u prenošenje informacija o potrebi organizma za vodom, luliberin - u seksualnoj aktivnosti
ness. Vezivanje angiotenzina za receptore uzrokuje povećanje permeabilnosti ćelijskih membrana za Ca 2+. Ova reakcija nije uzrokovana konformacijskim promjenama receptorskog proteina, već procesima fosforilacije membranskih proteina zbog aktivacije sistema adenilat ciklaze i promjena u sintezi prostaglandina. Receptori za angiotenzin nalaze se na neuronima mozga, na stanicama srednjeg mozga i diencefalona i moždane kore.
Nalazi se na neuronima mozga VIP receptori i somatostatinski receptori. Receptori za holecistokinin nalazi se na ćelijama moždane kore, kaudatnom jezgru i olfaktornim lukovicama. Djelovanje holecistokinina na receptore povećava permeabilnost membrane za Ca 2+ kroz aktivaciju sistema adenilat ciklaze.
D. ATP može djelovati i kao klasični transmiter, posebno u neuronima frenuluma (ekscitatorni efekat). U leđnoj moždini se luči zajedno sa GAM K, ali ima ekscitatornu funkciju. ATP receptori su veoma raznoliki, neki od njih su jonotropni, drugi metabotropni. ATP i adenozin su uključeni u formiranje bola i ograničavaju prekomernu ekscitaciju centralnog nervnog sistema.
E. Hemikalije koje kruže u krvi(neki hormoni, prostaglandini) koji imaju modulirajući efekat na aktivnost sinapsi. Prostaglandini su nezasićene hidroksikarboksilne kiseline koje se oslobađaju iz stanica i utiču na mnoge dijelove sinaptičkog procesa, na primjer, na izlučivanje transmitera i rad adenilat ciklaza. Imaju visoku fiziološku aktivnost, ali se brzo inaktiviraju i stoga djeluju lokalno.
G. Neurohormoni hipotalamusa. reguliraju funkciju hipofize, također vrše uloga posrednika.
Fiziološki efekti nekih moždanih medijatora. N o r-adrenalinu reguliše raspoloženje, emocionalne reakcije, osigurava održavanje budnosti, učestvuje u mehanizmima formiranja određenih faza sna i snova; dopamin - u formiranju osjećaja zadovoljstva, regulaciji emocionalnih reakcija, održavanju budnosti. Strijalni dopamin reguliše složene pokrete mišića. S e r o t o i n ubrzava procese učenja, formiranje osjećaja bola, senzornu percepciju i uspavljivanje; angiotenzin -
povećanje krvnog pritiska, inhibicija sinteze katehol amina, stimuliše lučenje hormona, informiše centralni nervni sistem o osmotskom pritisku krvi. Oligopeptidi su posrednici raspoloženja i seksualnog ponašanja; prijenos nociceptivne ekscitacije sa periferije na centralni nervni sistem, formiranje bola. Endorfini, enkefalini, peptidi koji izazivaju delta a-son, pružaju antibolne reakcije, povećanu otpornost na stres i san. Prostaglandini uzrokuju povećano zgrušavanje krvi; promjene tonusa glatkih mišića, pojačano fiziološko djelovanje medijatora i hormona. Proteini specifični za mozak iz različitih dijelova mozga utječu na procese učenja.
Prema Daleovom principu, jedan neuron sintetiše i koristi isti neurotransmiter u svim granama svog aksona ("jedan neuron - jedan neurotransmiter"). Osim glavnog posrednika, kako se ispostavilo, na završecima aksona mogu biti otpušteni i drugi - prateći medijatori (komeditori), koji igraju modulirajuću ulogu ili djeluju sporije. Međutim, u kičmenoj moždini su u jednom inhibitornom neuronu ugrađena dva brzodjelujuća tipična transmitera - GAM K i glicin, pa čak i jedan inhibitorni (GABA) i jedan ekscitatorni (ATP). Stoga je Daleov princip u novom izdanju prvo zvučao ovako: "Jedan neuron - jedan brzi odašiljač", a zatim: "Jedan neuron - jedan brzi sinaptički efekat."
Učinak medijatora ovisi uglavnom o svojstvima jonskih kanala postsinaptičke membrane. Ovaj fenomen se posebno jasno pokazuje kada se uporede efekti pojedinih medijatora na centralni nervni sistem i na periferne sinapse tela. Acetilholin, na primjer, u moždanoj kori s mikroaplikacijama na različite neurone može izazvati ekscitaciju i inhibiciju, u sinapsama srca - inhibiciju, u sinapsama glatkih mišića gastrointestinalnog trakta - ekscitaciju. Kateholamini stimulišu srčanu aktivnost, ali inhibiraju kontrakcije želuca i crijeva.
Međućelijska interakcija se ostvaruje ne samo uz pomoć dobro proučenih medijatora, već i uz pomoć brojnih supstanci koje u niskim koncentracijama mijenjaju intracelularne biohemijske procese u neuronima, aktiviraju glijalne stanice i mijenjaju odgovor neurona na medijator. Sve ove supstance se obično nazivaju „informacionim supstancama“. Hemijski prijenos signala u nervnom sistemu može se desiti kako na „anatomskoj adresi” (koja se realizuje u sinapsama pomoću klasičnih medijatora) tako i na „hemijskoj adresi”. U potonjem slučaju, stanice sintetiziraju i izlučuju različite informacijske tvari u međućelijsku tekućinu ili krv, koje se usporenim difuznim kretanjem usmjeravaju do ciljnih stanica, koje se mogu nalaziti na znatnoj udaljenosti od mjesta sinteze supstance.
Proučavanje medijatorskih procesa dio je niza zadataka neurohemije, koja je posljednjih decenija napravila značajan napredak u razumijevanju temeljnih mehanizama funkcionisanja nervnog sistema u zdravlju i bolesti. Dostignuća neurohemije bila su osnova za razvoj neuro- i psihofarmakologije, neuro- i psihoendokrinologije.
Informacione supstance nervnog sistema mogu se klasifikovati prema različitim kriterijumima. Ograničićemo se da ih podelimo u dve grupe: 1) klasični medijatori, oslobađa se na presinaptičkom terminalu i direktno prenosi ekscitaciju u sinapsu i 2) modulatori , ili regulatorni peptidi koji mijenjaju odgovor ćelije na klasične medijatore ili druge oblike aktivnosti nervnih ćelija (iako neki od njih mogu obavljati i funkciju prenosa).
Klasični izbori
Acetilholin (ACh) – jedan od prvih proučavanih medijatora. Njegov molekul se sastoji od supstance koja sadrži dušik kolina i ostatka octene kiseline. ACh radi kao posrednik u tri funkcionalna bloka nervnog sistema: 1) u neuromuskularnim sinapsama skeletnih mišića (sintetizovanih u motornim neuronima); 2) u perifernom dijelu ANS-a (sintetizira se u preganglionskim simpatičkim i parasimpatičkim neuronima, postganglionskim parasimpatičkim neuronima); 3) u hemisferama mozga, gde su holinergički sistemi predstavljeni neuronima nekih retikularnih jezgara mosta, interneuronima striatuma, neuronima jezgara prozirnog septuma. Aksoni ovih neurona putuju do različitih struktura u prednjem mozgu, prvenstveno do neokorteksa i hipokampusa. Nedavna istraživanja pokazuju da holinergički sistem igra važnu ulogu u učenju i pamćenju. Dakle, u mozgu umrlih osoba oboljelih od Alchajmerove bolesti dolazi do naglog smanjenja broja kolinergičkih neurona u moždanim hemisferama.
Sinaptički receptori za ACh se dijele na nikotin(uzbuđen ACh i nikotinom) i muskarinski(pobuđen ACh i muškarinom toksinom muharice). Nikotinski receptori otvaraju natrijumove kanale i dovode do stvaranja EPSP. Nalaze se u neuromuskularnim sinapsama skeletnih mišića, u autonomnim ganglijama i malo u centralnom nervnom sistemu. Autonomne ganglije su najosjetljivije na nikotin, pa prvi pokušaji pušenja dovode do izraženih vegetativnih manifestacija - promjena krvnog tlaka, mučnine, vrtoglavice. Kako se naviknete, uglavnom simpatički efekat se zadržava. Nikotinski receptori su prisutni i u centralnom nervnom sistemu, zbog čega nikotin, kao psihoaktivna supstanca, ima centralno stimulativno dejstvo. Antagonisti nikotinskih receptora - spojevi slični otrovu kurare - djeluju uglavnom na neuromišićne sinapse, uzrokujući paralizu skeletnih mišića. Muskarinski receptori se nalaze na sinapsama autonomnih postganglionskih (uglavnom parasimpatičkih) neurona u centralnom nervnom sistemu. Njihova ekscitacija može otvoriti i kalijumove i natrijumove kanale. Klasični antagonist muskarinskih receptora je atropin, koji izaziva simpatičke efekte, motoričku i govornu ekscitaciju i halucinacije. Inaktivaciju ACh provodi enzim acetilkolinesteraza. Reverzibilni blokatori ovog enzima poboljšavaju neuromišićni prijenos i koriste se u neurološkoj praksi, a ireverzibilni izazivaju opasna trovanja (klorofos, nervni plinovi).
Biogeni amini (BA) - grupa medijatora koja sadrži amino grupu. Dijele se na kateholamine (noradrenalin, dopamin) i serotonin.
norepinefrin (NA) u perifernom nervnom sistemu se sintetiše u neuronima simpatičkih ganglija, u centralnom nervnom sistemu - u locus coeruleusu i interpedunkularnom jezgru srednjeg mozga. Aksoni ćelija ovih jezgara su široko rasprostranjeni u različitim strukturama mozga i kičmene moždine. Ekscitacija adrenergičkih receptora može povećati i provodljivost natrijuma (EPSP) i provodljivost kalija (IPSP). Agonisti HA-ergičnih sinapsi su efedrin i drugi lijekovi za bronhijalnu astmu, vazokonstriktori - naftizin, galazolin. Antagonisti su lijekovi koji se koriste za snižavanje krvnog tlaka (adrenergički blokatori).
Na centralni nervni sistem, efekti NA su:
Povećan nivo budnosti;
Inhibicijska regulacija senzornih tokova, ublažavanje boli;
Povećanje nivoa fizičke aktivnosti;
Povećana agresivnost, stenične emocije tokom stresnih reakcija (uzbuđenje, zadovoljstvo od rizika, prevladavanje umora). Kod nekih oblika depresije dolazi do smanjenja nivoa NA, a mnogi antidepresivi stimulišu njegovo stvaranje.
dopamin (DA) – neposredni prethodnik NA. Funkcioniše u centralnom nervnom sistemu, gde postoje tri glavna DA-ergična sistema:
1) supstantia nigra – striatum. Osnovna funkcija ovog sistema je održavanje opšteg nivoa motoričke aktivnosti, tačnost izvođenja motoričkih programa i eliminisanje nepotrebnih pokreta. Nedostatak dopamina u ovom sistemu dovodi do razvoja parkinsonizma;
2) retikularna jezgra tegmentuma srednjeg mozga - KBP (novo, staro, staro). Reguliše emocionalne i mentalne procese, „odgovoran“ je za pozitivne emocije koje se najčešće povezuju sa zadovoljstvom od pokreta, osigurava urednost i konzistentnost misaonih procesa. Insuficijencija ovog sistema može dovesti do razvoja depresije, prekomjerna aktivnost (posebno veliki broj DA receptora) se opaža kod nekih oblika šizofrenije;
3) hipotalamus - hipofiza. Učestvuje u regulaciji hipotalamus-hipofiznog sistema (posebno DA inhibira lučenje prolaktina), izaziva inhibiciju centara gladi, agresivnosti, seksualnog ponašanja i stimulaciju centra zadovoljstva.
Lijekovi koji blokiraju dopaminske receptore koriste se u medicini kao antipsihotici. Opasne psihoaktivne supstance kao što su psihostimulansi i kokain pojačavaju dejstvo DA (povećavaju oslobađanje ili blokiraju ponovno preuzimanje neurotransmitera).
Serotonin pripada istoj hemijskoj grupi kao i kateholamini. Serotonin nije samo posrednik, već i tkivni hormon s brojnim funkcijama: uzrokuje promjene u lumenu krvnih žila, pojačava gastrointestinalni motilitet, tonus maternice, bronhijalne mišiće, oslobađa se trombocita kada su krvni sudovi ozlijeđeni i pomaže u zaustavljanju krvarenje, i jedan je od faktora upale. U centralnom nervnom sistemu se sintetiše u jezgrima raphe. Aksoni serotonergičkih neurona završavaju u striatumu, neokorteksu, strukturama limbičkog sistema, jezgri srednjeg mozga i kičmenoj moždini. Iz toga slijedi da serotonin utječe na gotovo sve funkcije mozga. Zaista, utvrđeno je učešće serotonina u regulaciji nivoa budnosti, funkcionisanju senzornih sistema, učenju, emocionalnim i motivacionim procesima. U sistemu spavanje-budnost, serotonin se takmiči sa kateholaminima, uzrokujući smanjenje nivoa budnosti (jezgra raphe su jedan od centara za spavanje). U senzornim sistemima serotonin ima inhibitorni efekat, što objašnjava njegov analgetski efekat (u dorzalnim rogovima kičmene moždine aktivira inhibitorne neurone). U kortikalnim oblastima senzornih sistema, ograničava prekomerno širenje senzornih signala, obezbeđujući „fokusiranje“ signala. Blokada ovog mehanizma može uvelike poremetiti procese percepcije, sve do pojave iluzija i halucinacija. Serotonin ima sličan učinak u asocijativnim zonama korteksa, "organizirajući" integrativne procese, posebno mišljenje. Učestvuje u procesima učenja, i to u većoj meri ako je razvoj refleksa povezan sa pozitivnim potkrepljenjem (nagradom), dok norepinefrin pomaže da se konsoliduju oni oblici ponašanja koji su usmereni na izbegavanje kazne. U emocionalnoj i motivacionoj sferi, serotonin deluje umirujuće (smanjuje anksioznost, apetit). Zanimljiva je jedna od grupa supstanci koje blokiraju serotoninske receptore - derivati lizerginske kiseline (ergot alkaloidi). Koriste se u medicini (stimulacija materice, za migrene) i aktivni su princip halucinogena (LSD je sintetički halucinogen).
Inaktivacija serotonina, kao i drugih biogenih amina, nastaje pod djelovanjem enzima monoamin oksidaze (MAO). Zanimljivo je da takva psihološka osobina ljudi kao što je želja za traženjem novih snažnih senzacija može biti povezana s malom količinom ovog enzima u centralnom nervnom sistemu. MAO inhibitori ili inhibitori ponovne pohrane serotonina koriste se u medicini kao antidepresivi.
Medijatori aminokiselina (AA). Više od 80% neurona CNS-a koristi medijatore aminokiselina. AA su prilično jednostavnog sastava i odlikuju se većom specifičnošću sinaptičkih efekata (imaju ili ekscitacijska svojstva - glutaminska i asparaginska kiselina, ili inhibitorna svojstva - glicin i GABA).
glutaminska kiselina (GA) – glavni ekscitatorni prenosilac centralnog nervnog sistema. Nalazi se u bilo kojoj proteinskoj hrani, ali dijetalna HA inače vrlo slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru, što štiti mozak od poremećaja u njegovoj aktivnosti. Gotovo sav HA potreban mozgu sintetizira se u nervnom tkivu. Međutim, kada se konzumira velika količina HA soli, može se uočiti njeno neurotropno dejstvo: aktivira se centralni nervni sistem, a to se koristi u klinici prepisivanjem glutamata u tabletama (2-3g) za odložen mentalni razvoj ili iscrpljenost nervni sistem. Glutamat ima široku primenu u prehrambenoj industriji kao dodatak aromama, a nalazi se u koncentratima hrane, kobasicama itd. (ima mesnati ukus). Kada se 10-30 g glutamata unese istovremeno s hranom, može doći do prekomjerne ekscitacije vazomotornog centra, porasta krvnog tlaka i ubrzanja pulsa. Ovo je opasno po zdravlje, posebno za djecu i osobe koje pate od kardiovaskularnih bolesti. GK antagonisti, kao što je kalipsol (ketamin), se klinički koriste kao snažni analgetici i sredstva za brzu anesteziju. Nuspojava je pojava halucinacija. Neke supstance iz ove grupe su jake halucinogene droge.
Inaktivacija HA nastaje apsorpcijom od strane astrocita, gdje se pretvara u asparaginsku kiselinu i GABA.
Gama-aminobutiric (GABA) – neprehrambeni AA (u potpunosti se sintetizira u tijelu). Igra važnu ulogu u unutarćelijskom metabolizmu; samo mali dio GABA obavlja posredničke funkcije. On je posrednik malih inhibicijskih neurona, rasprostranjenih u centralnom nervnom sistemu. Ovaj transmiter koriste i Purkinje ćelije i neuroni globusa pallidusa. Otvara Ka + i Cl - kanale na postsinaptičkoj membrani. GABA receptori imaju složenu strukturu, imaju centre koji se vezuju za druge supstance, što dovodi do promena u efektima medijatora. Takve supstance se koriste kao sedativi i sredstva za smirenje, tablete za spavanje, antiepileptici i anestezija. Ponekad svi ovi efekti mogu biti uzrokovani istom tvari, ovisno o dozi. Na primjer, barbiturati, koji se koriste za anesteziju (heksenal), za teške oblike epilepsije (benzonal, fenobarbital). U manjim dozama djeluju kao tablete za spavanje, ali se koriste u ograničenoj primjeni jer remete normalnu strukturu sna (skraćuju paradoksalnu fazu), a nakon takvog spavanja dugo traju letargija i poremećena koordinacija pokreta. Dugotrajna upotreba barbiturata izaziva ovisnost o drogama. Alkohol pojačava djelovanje barbiturata i lako može doći do predoziranja, što dovodi do zastoja disanja. Druga grupa GABA agonista su benzodiazepini. Djeluju selektivnije i nježnije, kao hipnotici povećavaju dubinu i trajanje sna (relanium, fenazepam). U velikim količinama izazivaju i letargiju nakon spavanja. GABA agonisti se koriste kao sredstva za smirenje (smirujući) ili anksiolitici (smanjenje anksioznosti). Može se formirati zavisnost. Lijekovi na bazi GABA koriste se kao blagi psihostimulansi za starosne promjene, vaskularne bolesti, mentalnu retardaciju, nakon moždanog udara i ozljeda. Djeluju poboljšanjem funkcionisanja interneurona i spadaju u grupu nootropika koji poboljšavaju učenje i pamćenje, povećavaju otpornost centralnog nervnog sistema na štetne efekte i obnavljaju narušene funkcije mozga (aminalon, pantogam, nootropil). Kao i svi neurotropni lijekovi, treba ih koristiti samo po strogim medicinskim indikacijama.
Glycine – inhibitorni neurotransmiter, ali rjeđi od GABA. Glicinergički neuroni uglavnom inhibiraju motorne neurone i štite ih od pretjerane ekscitacije. Antagonist glicina je strihnin (otrov koji izaziva konvulzije i gušenje). Glicin se koristi kao sedativ i poboljšava metabolizam mozga.
Modulirajući medijatori
purini – tvari koje sadrže adenozin. Oni utječu na presinaptičku membranu, smanjujući oslobađanje transmitera. ATP, ADP, AMP imaju isti efekat. Fiziološka uloga je da zaštiti nervni sistem od iscrpljenosti. Ako su ovi receptori blokirani, aktiviraju se mnogi sistemi medijatora, nervni sistem će raditi "do kraja". Ovaj efekat imaju kofein, teobromin, teofilin (kafa, čaj, kakao, kola orasi). Uz veliku dozu kofeina, rezerve medijatora se brzo iscrpljuju i dolazi do “nečuvene inhibicije”. Uz stalno unošenje kofeina povećava se broj purinskih receptora, pa odbijanje kafe izaziva depresiju i pospanost.
Peptidni medijatori– tvari koje se sastoje od kratkih lanaca aminokiselina.
Supstanca P (od engleskog prah - prah: izolovan je iz suvog praha kičmene moždine krava). Proizvodi se u neuronima kičmenih ganglija koji su uključeni u provođenje impulsa boli. U neuronima stražnjih rogova kičmene moždine, supstanca P djeluje zajedno s glutaminskom kiselinom kao klasični neurotransmiter, prenoseći signale boli. Nalazi se u osjetljivim završecima kože, odakle se oslobađa kada je oštećen, izazivajući upalni proces. Takođe ga proizvode neki interneuroni CNS-a, koji djeluju kao modulirajući medijator.
Opioidni peptidi – tvari slične opijumu. Opijum je alkaloid maka za spavanje. Aktivni sastojak je morfij, koji uzrokuje analgeziju (kroz zadnje rogove kičmene moždine), euforiju (stimulacija centra za zadovoljstvo hipotalamusa) i san (inhibiciju struktura stabla). Predoziranje dovodi do inhibicije respiratornog centra. Ovako brzo i snažno dejstvo morfijuma je posledica činjenice da centralni nervni sistem sadrži receptore za opijate, koji su otkriveni 70-ih godina 20. veka. Kasnije je otkriveno nekoliko vrsta opioidnih peptida. Glavni mehanizam njihovog djelovanja je presinaptička inhibicija oslobađanja transmitera. Biohemijski procesi u ćeliji se vrlo brzo prilagođavaju dejstvu opijata, a za postizanje efekta potrebna je sve veća doza. Prilikom prestanka uzimanja morfija, neuroni imaju „rezervu“ supstanci koje olakšavaju prijenos signala, pa se bol i drugi impulsi prenose vrlo intenzivno, što uzrokuje nastanak „povlačenja“ tokom sindroma ustezanja. Morfijum se naširoko koristi za ublažavanje bolova od 19. veka, posebno u bolnicama tokom ratova. Nuspojava je bilo stvaranje ovisnosti. Sinteza heroina bila je rezultat pokušaja stvaranja manje opasnog lijeka protiv bolova. Bio je 10 puta aktivniji od morfija, ali se ubrzo ispostavilo da je stopa ovisnosti o heroinu čak i viša nego o morfiju, a 20-ih godina heroin je zabranjen za upotrebu, postajući droga. Lijekovi slični morfiju koriste se za ublažavanje bolova u najtežim slučajevima (narkotički analgetici). Osim morfija, koristi se i kodein (također alkaloid maka) koji ima antitusivno djelovanje.
Pored ovih, funkcije modulirajućih medijatora obavljaju i neki hormoni hipotalamusa, hipofize i tkiva. Na primjer, tiroliberin izaziva emocionalnu aktivaciju, povećanje razine budnosti i stimulira respiratorni centar. Holecistokinin – izaziva anksioznost i strah. Vasopresin – aktivira pamćenje. ACTH – stimuliše pažnju i poboljšava metaboličke procese u nervnim ćelijama. Postoje neuropeptidi koji selektivno kontrolišu seksualno ponašanje, motivaciju za hranu i termoregulaciju. Svi oni čine složen hijerarhijski sistem interakcija koji fino reguliše rad centralnog nervnog sistema.
Predavanje 5. OSOBINE CEREBRALNE CIRKULACIJE. cerebrospinalnu tečnost i krvno-moždanu barijeru
Opskrba krvlju mozga i kičmene moždine
Funkcija mozga povezana je s visokim troškovima energije. Mozak čini oko 2% tjelesne težine, ali 15% krvi koju srce izbaci u aortu po jednom otkucaju ulazi u žile mozga. Poremećaj cerebralne cirkulacije neminovno utiče na funkcionisanje nervnog sistema.
Mozak se opskrbljuje arterijskom krvlju iz dva glavna izvora - unutrašnjih karotidnih arterija, koje nastaju iz zajedničkih karotidnih arterija, koje potiču iz luka aorte, i iz vertebralnih arterija koje nastaju iz subklavijskih arterija. Zajedničke karotidne i subklavijske arterije potiču iz luka aorte.
Unutrašnje karotidne arterije– velike žile, prečnika im je oko 1 cm.U lobanjsku šupljinu ulaze kroz jugularne otvore temporalnih kostiju, prolaze kroz dura mater, granaju se i dovode krv u očne jabučice, optičke puteve, diencefalon, bazalne ganglije, frontalni parijetalni, temporalni, insularni režnjevi moždanih hemisfera. Najveće grane su prednje i srednje moždane arterije.
Vertebralne arterije Počinju od subklavijskih arterija na nivou 7. vratnog pršljena, idu gore kroz poprečne otvore vratnih pršljenova i ulaze u kranijalnu šupljinu kroz foramen magnum. Grane ovih arterija opskrbljuju krvlju kičmenu moždinu, duguljastu moždinu i mali mozak, kao i moždane ovojnice. Na stražnjoj ivici ponsa, desna i lijeva vertebralna arterija spajaju se i formiraju bazilarnu arteriju, koja teče u istoimenom sulkusu na ventralnoj površini ponsa. Na prednjem rubu mosta, bazilarna arterija se dijeli na dvije stražnje cerebralne arterije. Njegove grane opskrbljuju krvlju most, mali mozak, duguljastu moždinu, srednji mozak, djelomično diencefalon i okcipitalne režnjeve moždanih hemisfera.
Na osnovu mozga, grane unutrašnje karotidne arterije i bazilarne arterije su međusobno povezane, formirajući arterijski (vilizovski) krug velikog mozga. Ovaj krug se nalazi u subarahnoidnom prostoru i pokriva optički hijazmu i hipotalamus. Zahvaljujući ovom krugu, dotok krvi u različite dijelove mozga je ujednačen, čak i ako je jedna od žila (karotidna ili vertebralna arterija) stisnuta ili nedovoljno razvijena.
Kičmenu moždinu krvlju opskrbljuju grane vertebralnih arterija (cervikalni segmenti), kao i grane torakalne i trbušne aorte.
Grane moždanih arterija nalaze se u pia mater, koja se još naziva i vaskularna, i zajedno sa svojim vlaknima prodiru u moždano tkivo, gdje se granaju na male arteriole i kapilare.
Kapilare su najmanji krvni sudovi čiji se zid sastoji od jednog sloja ćelija. Kroz ovaj zid tvari otopljene u krvi prodiru u moždano tkivo, a produkti metabolizma mozga prelaze u krv. Kapilare se skupljaju u venule, a zatim u vene koje leže u žilnici mozga. Tanke krvne žile pia mater prodiru u ventrikule mozga, gdje formiraju horoidni pleksus. Na kraju, venska krv teče u sinuse dura mater, odakle ulazi u velike vene sistemske cirkulacije.
GABA - gama-aminobutirna kiselina - je glavni inhibitorni neurotransmiter u mozgu, uključen je u postsinaptičku i presinaptičku inhibiciju. GABA nastaje iz glutamata pod uticajem glutamat dekarboksilaze i stupa u interakciju sa dva tipa GABA receptora postsinaptičkih membrana sinapsi: a) pri interakciji sa GABA receptorima povećava se permeabilnost membranskih jonskih kanala za SG jone, što se u kliničkoj praksi javlja kada korištenje barbiturata; b) pri interakciji sa GABAB receptorima povećava se permeabilnost jonskih kanala za jone K+. glicin - inhibitorni neurotransmiter, koji se primarno luče neuronima kičmene moždine i moždanog stabla. Povećava provodljivost jonskih kanala postsinaptičke membrane za SG ione, što dovodi do razvoja hiperpolarizacije - HPSP. Antagonist glicina je strihnin, čija primjena dovodi do mišićne hiperaktivnosti i napadaja, što potvrđuje važnu ulogu postsinaptičke inhibicije u normalnoj funkciji centralnog nervnog sistema. Tetanus toksin također uzrokuje napade. Djelovanje na proteine sinaptobrevin membrane vezikula, blokira egzocitozu presinaptičkog inhibitornog neurotransmitera, što rezultira oštrom ekscitacijom centralnog nervnog sistema.
Električne sinapse
Interneuronski prijenos ekscitacije može se dogoditi i električnim putem, odnosno bez učešća medijatora. Uslov za to je čvrst kontakt između dve ćelije širine do 9 nm. Dakle, natrijeva struja iz jedne od njih može proći kroz otvorene kanale druge membrane. Odnosno, izvor postsinaptičke struje drugog neurona je presinaptička membrana prvog. Proces je bez posrednika; osiguravaju isključivo proteini kanala (lipidne membrane su nepropusne za jone). Upravo se te međućelijske veze nazivaju Nexus (jap junctions). Nalaze se striktno jedna nasuprot drugoj u membranama dva neurona - odnosno na istoj liniji; veliki u prečniku (do 1,5 nm u prečniku), propusni čak i za makromolekule težine do 1000. Sastoje se od podjedinica težine do 25 000, njihovo prisustvo je uobičajeno u centralnom nervnom sistemu i kičmenjaka i beskičmenjaka; svojstveno grupama sinhrono funkcionalnih ćelija (posebno se nalaze u malom mozgu između ćelija granula).
Većina električnih sinapsa je ekscitatorna. Ali sa određenim morfološkim karakteristikama mogu biti inhibicijski. Kod bilateralnog provođenja neki od njih imaju ispravljački učinak, odnosno provode električnu struju mnogo bolje od presinaptičkih struktura do postsinaptičkih nego u suprotnom smjeru.
Provođenje ekscitacije kroz sinapse
Svaki nervni centar ima svoju morfološku i funkcionalnu specifičnost. Ali neurodinamika bilo kojeg od njih temelji se na nizu zajedničkih karakteristika. Oni su povezani sa mehanizmima prenosa ekscitacije u sinapsama; sa interakcijom između neurona koji čine ovaj centar; sa genetski programiranim funkcionalnim karakteristikama neurona i vezama među njima.
Karakteristike ekscitacije kroz sinapse su sljedeće.
1 Jednostrano provođenje pobude. U aksonu ekscitacija prolazi u oba smjera od mjesta nastanka, u nervnom centru - samo u jednom smjeru: od receptora do efektora (tj. na nivou sinapse od presinaptičke membrane do postsinaptičke), što se objašnjava strukturnom i funkcionalnom organizacijom sinapse, odnosno - odsustvom sinaptičkih vezikula sa transmiterom u postsinaptičkim neuronima, 2 Postoji kašnjenje u provođenju ekscitacije. ekscitacija u nervnom centru se izvodi manjom brzinom nego u drugim dijelovima refleksnog luka. To je zbog činjenice da se troši na procese oslobađanja transmitera, uz fizičko-hemijske procese koji se dešavaju u sinapsi, na nastanak EPSP-a i stvaranje AP-a. Sve ovo traje 0,5-1 ms u jednoj sinapsi. Ovaj fenomen se naziva sinaptičko kašnjenje ekscitacije. Što je refleksni luk složeniji, to je više sinapsi i, shodno tome, veće je sinaptičko kašnjenje.
Zove se zbroj sinaptičkih kašnjenja u refleksnom luku refleks sadašnjeg vremena. Vrijeme od početka stimulusa do pojave refleksnog odgovora naziva se latentni ili latentni period (LP) refleksa. Trajanje ovog perioda zavisi od broja neurona, a time i sinapsi, uključenih u refleks. Na primjer, tetivni refleks koljena, čiji je refleksni luk monosinaptički, ima latenciju od 24 ms, vizualnu ili slušnu reakciju - 200 ms.
U zavisnosti od toga da li ekscitatorni ili inhibitorni neuroni uspostavljaju sinaptičke kontakte, signal se može pojačati ili potisnuti. Mehanizmi interakcije između ekscitatornih i inhibitornih utjecaja na neuron su u osnovi njihove integrativne funkcije.
Takav mehanizam interakcije je zbir ekscitatornih uticaja na neuron – ekscitatorni postsinaptički potencijal (EPSP), ili inhibitorni uticaji – inhibitorni postsinaptički potencijal (IPSP), ili istovremeno ekscitatorni (EPSP) i inhibitorni (GPSP).
3 Sumiranje nervnih procesa - fenomen pojave ekscitacije pod određenim uslovima primene podpragovne stimulacije. Sumiranje je opisao I.M. Sechenov. Postoje dvije vrste sumiranja: vremensko i prostorno (slika 3.15).
Sumiranje vremena - pojava ekscitacije niza podpražnih stimulusa koji uzastopno ulaze u ćeliju ili centar iz jednog polja receptora (slika 3.16). Učestalost podražaja treba biti sljedeća:
RICE. 3.15. Sumiranje ekscitacije. A - sumiranje vremena. B - prostorna sumacija
RICE. 3.16.
tako da interval između njih nije veći od 15 ms, odnosno da je trajanje EPSP-a kraće. U takvim uslovima, EPSP do sledećeg stimulusa se razvija pre nego što završi EPSP do prethodnog stimulusa. EPSP-ovi se sumiraju, njihova amplituda se povećava i konačno, kada se dostigne kritični nivo depolarizacije, dolazi do AP.
Prostorna sumacija - pojava ekscitacije (EPSP) uz istovremenu primjenu nekoliko podpragovnih stimulusa na različite dijelove receptorskog POLJA (Sl. 3.17).
Ako se EPSP pojavljuju istovremeno u nekoliko sinapsi neurona (najmanje 50), neuronska membrana se depolarizira na kritične vrijednosti i kao rezultat toga dolazi do AP. Prostorno sumiranje procesa ekscitacije (EPSP) i inhibicije (GPSP) obezbeđuje integrativnu funkciju neurona. Ako prevladava inhibicija, informacija se ne prenosi na sljedeći neuron; ako ekscitacija prevladava, informacija se dalje prenosi na sljedeći neuron zbog stvaranja AP na membrani aksona (slika 3.18).
4 Transformacija ritma ekscitacije - ovo je nesklad između frekvencije akcionih potencijala u aferentnom i eferentnom dijelu refleksnog luka. Na primjer, kao odgovor na jedan primijenjeni stimulans
RICE. 3.17.
RICE. 3.18.
aferentnom živcu, centri duž eferentnih vlakana šalju čitav niz impulsa jedan za drugim do radnog organa. U drugoj situaciji, sa visokom frekvencijom stimulacije, do efektora stiže znatno niža frekvencija.
5 Posljedica uzbuđenja - fenomen nastavka ekscitacije u centralnom nervnom sistemu nakon prestanka stimulacije. Kratkoročni efekat je povezan sa dugim trajanjem kritičnog nivoa EPSP. Dugotrajni naknadni efekat nastaje zbog cirkulacije ekscitacije u zatvorenim nervnim krugovima. Ovaj fenomen se zove odjek. Zahvaljujući reverberaciji ekscitacija (RD), nervni centri su stalno u stanju tonusa. U organizaciji pamćenja važan je razvoj reverberacije na nivou cijelog organizma.
6 Postgetansko potenciranje - fenomen pojave ili intenziviranja odgovora na pojedinačne ispitne senzorne podražaje neko vrijeme nakon prethodne slabe učestale (100-200 NML/s) ritmičke stimulacije. Potenciranje je uzrokovano procesima na nivou presinaptičke membrane i izražava se povećanjem oslobađanja transmitera. Ovaj fenomen je homosinaptičke prirode, odnosno javlja se kada ritmička stimulacija i testni impuls stignu do neurona duž istih aferentnih vlakana. Osnova potenciranja je, prije svega, povećanje ulaska Ca2f kroz presinaptičku membranu. Ovaj fenomen progresivno raste sa svakim impulsom. A kada količina Ca 2+ postane veća od sposobnosti mitohondrija i endoplazmatskog retikuluma da ih apsorbuju, dolazi do produženog oslobađanja transmitera u sinapsu. Posljedično, dolazi do mobilizacije spremnosti za oslobađanje medijatora velikim brojem vezikula i, kao posljedica, povećanja broja kvanta medijatora na postsinaptičkoj membrani. Prema savremenim podacima, lučenje endogenih neuropeptida igra važnu ulogu u nastanku posttetanične potenciranosti, posebno pri prelasku kratkotrajne potenciacije u dugotrajnu. Među njima su neuromodulatori koji djeluju i na presinaptičku i na postsinaptičku membranu. Stimulansi su somatostatin, faktor rasta, a inhibitori su interleukin, hormon koji oslobađa tirotropin, melatonin. Značajne su i arahidonska kiselina, NO. Potenciranje je bitno u organizaciji pamćenja. Zahvaljujući krugovima za pojačavanje, učenje je organizovano.
7 Umor nervnih centara. Uz dugotrajno ponavljano izvođenje istog refleksa, nakon nekog vremena dolazi do stanja smanjenja snage refleksne reakcije, pa čak i njenog potpunog potiskivanja, odnosno umora. Umor se prvenstveno razvija u nervnom centru. Povezan je sa poremećenom transmisijom u sinapsama, iscrpljivanjem medijatorskih resursa u presinaptičkim vezikulama, smanjenjem osetljivosti subsinaptičkih membranskih receptora na medijatore i slabljenjem delovanja enzimskih sistema. Jedan od razloga je i "ovisnost" postsinaptičke membrane na djelovanje medijatora - navikavanje.
Neke hemikalije imaju specifičan efekat na odgovarajuće nervne centre, što je povezano sa strukturama ovih hemikalija, koje mogu biti povezane sa odgovarajućim neurotransmiterima nervnih centara.
Među njima:
1 narkotici - oni koji se koriste u hirurškoj praksi za anesteziju (hloretil, ketamin, barbiturati, itd.);
2 sredstva za smirenje - sedativi (relanijum, aminazin, trioksazin, amizil, oksilidin, među biljnim preparatima - infuzija matičnjaka, božura, itd.);
3 neurotropne supstance selektivnog djelovanja (lobelin, cititon - stimulansi respiratornog centra; apomorfin - stimulans centra za povraćanje; meskalin - vizualni halucinogen itd.).
