Sistemi imunitar. Faktorët nxitës të mbrojtjes së organizmit (sistemi imunitar). Kompleksi kryesor i histokompatibilitetit (klasat MHC 1 dhe 2). Gjenet MHC I dhe MHC II.
Sistemi imunitar- një grup organesh, indesh dhe qelizave që sigurojnë qëndrueshmërinë strukturore dhe gjenetike të qelizave të trupit; formon linjën e dytë të mbrojtjes së trupit. Funksionet e pengesës së parë ndaj agjentëve të huaj kryhen nga lëkura dhe mukozat, acidet yndyrore (pjesë e sekretimit të gjëndrave dhjamore të lëkurës) dhe aciditeti i lartë i lëngut gastrik, mikroflora normale e trupit, si dhe qelizat. që kryejnë funksionet e mbrojtjes jospecifike ndaj agjentëve infektivë.
Sistemi imunitar të aftë për të njohur miliona substanca të ndryshme, duke identifikuar dallime delikate edhe midis molekulave që janë të ngjashme në strukturë. Funksionimi optimal i sistemit sigurohet nga mekanizmat delikate të ndërveprimit midis qelizave limfoide dhe makrofagëve, të kryera përmes kontakteve të drejtpërdrejta dhe me pjesëmarrjen e ndërmjetësve të tretshëm (ndërmjetësuesit e sistemit imunitar). Sistemi ka kujtesa imune, duke ruajtur informacione rreth ekspozimeve të mëparshme antigjenike. Parimet e ruajtjes së qëndrueshmërisë strukturore të trupit ("pastërtia antigjenike") bazohen në njohjen e "mikut ose armikut".
Për këtë qëllim, në sipërfaqen e qelizave të trupit ka receptorë glikoproteinikë (Ag), të cilët përbëjnë Kompleksi kryesor i histokompatibilitetit - MNS[nga anglishtja Kompleksi kryesor i histokompatibilitetit]. Nëse struktura e këtyre Ags prishet, domethënë ndryshon "vetja", sistemi imunitar i konsideron ata si "të huaj".
Spektri i molekulave MHCështë unik për çdo organizëm dhe përcakton individualitetin e tij biologjik; kjo na lejon të dallojmë "tonat" ( histokompatibile) nga "i huaj" (i papajtueshëm). Ekzistojnë dy klasa kryesore të gjeneve dhe Ags MNS.
Kompleksi kryesor i histokompatibilitetit (klasat MHC 1 dhe 2). Gjenet MHC I dhe MHC II.
Molekulat e klasave I dhe II kontrolloni reagimin imunitar. Ato njihen së bashku nga diferencimi sipërfaqësor CD-Ar i qelizave të synuara dhe marrin pjesë në reaksionet e citotoksicitetit qelizor të kryera nga limfocitet T citotoksike (CTL).
Gjenet MHC të klasës I përcaktoni Ag indeve; Klasa Ag MHC I te paraqitura ne siperfaqen e te gjitha qelizave me berthame.
Gjenet MHC të klasës II kontrolloni përgjigjen ndaj Ag-it të varur nga timusi; Ags të klasës II shprehen kryesisht në membranat e qelizave imunokompetente, duke përfshirë makrofagët, monocitet, limfocitet B dhe qelizat T të aktivizuara.
Në membranat citoplazmike të pothuajse të gjitha qelizave të makroorganizmit gjenden antigjenet e histokompatibilitetit. Shumica e tyre kanë të bëjnë ndaj sistemitcom kryesorekompleksi i histokompatibilitetit, ose MNS(shkurt. nga anglishtja. Kryesor Histokompatibiliteti Kompleksi).
Antigjenet e histokompatibilitetit luajnë një rol kyç në zbatimin e specifikave njohja e "mikut apo armikut". Dhe nxitja e një përgjigje të fituar imune. Ato përcaktojnë përputhshmërinë e organeve dhe indeve gjatë transplantimit brenda të njëjtës specie, kufizimin gjenetik të përgjigjes imune dhe efekte të tjera.
Merita e madhe në studimin e MNS si fenomen i botës biologjike i takon J. Dosset, P. Dougherty, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel, R. V. Petrov, të cilët u bënë themelues. imunogjenetika.
MHC u zbulua për herë të parë në vitet 60 të shekullit të 20-të. në eksperimentet mbi linjat gjenetikisht të pastra (të lindura) të minjve kur tentonin transplantim interline të indeve tumorale (P. Gorer, G. Snell). Tek minjtë, ky kompleks u emërua H-2 dhe u caktua në kromozomin 17.
Tek njerëzit, MHC u përshkrua disi më vonë në veprat e J. Dosset. Ai u caktua si HLA (shkurt. nga anglishtja.Njerëzore Leukocitet Antigjeni ), meqenëse lidhet me leukocitet.
BiosintezaHLAtë përcaktuara nga gjenet, i lokalizuar në disa lokuse të krahut të shkurtër të kromozomit 6.
MHC ka një strukturë komplekse dhe polimorfizëm të lartë. Për nga natyra kimike, antigjenet e histokompatibilitetit janë glikoproteinat, të lidhura fort me citoplazmënmembrana qelizore matike. Fragmentet e tyre individuale kanë homologjia strukturore me molekulat e imunoglobulinës dhe prandaj i përkasin të njëjtës superfamilje.
Të dallojë dy klasa kryesore të molekulave MHC.
Është pranuar në mënyrë konvencionale se MHC klasa I shkakton kryesisht një përgjigje imune qelizore.
MHC klasa II - humorale.
Klasat kryesore kombinojnë shumë antigjene strukturore të ngjashme, të cilat janë të koduara nga shumë gjene alelike. Në këtë rast, jo më shumë se dy lloje produktesh të secilit gjen MHC mund të shprehen në qelizat e një individi, gjë që është e rëndësishme për ruajtjen e heterogjenitetit të popullsisë dhe mbijetesën e një individi dhe të gjithë popullatës në tërësi.
MNSIklasës përbëhet nga dy zinxhirë polipeptidikë të lidhur në mënyrë jokovalente me pesha të ndryshme molekulare: një zinxhir i rëndë alfa dhe një zinxhir beta i lehtë. Zinxhiri alfa ka një rajon jashtëqelizor me një strukturë domeni (fusha al-, a2- dhe a3), transmembranore dhe citoplazmike. Zinxhiri beta është një mikroglobulinë beta-2 që ngjitet në domenin a3 pas shprehjes së zinxhirit alfa në membranën citoplazmike të qelizës.
Zinxhiri alfa ka një kapacitet të lartë absorbues për peptidet. Kjo veti përcaktohet nga domenet al- dhe a2, të cilat formojnë të ashtuquajturin "hendek Bjorkman" - një rajon hiperndryshues përgjegjës për thithjen dhe paraqitjen e molekulave të antigjenit. "Hendeku Björkman" i MHC klasit I përmban një nanopeptid, i cili në këtë formë zbulohet lehtësisht nga antitrupat specifikë.
Ndodh procesi i formimit të kompleksit MHC të klasës I-antigjen ndërqelizore vazhdimisht.
Ai përfshin ndonjëpeptide të sintetizuara në mënyrë endogjene, duke përfshirë ato virale. Kompleksi fillimisht mblidhet në rrjetën endoplazmatike, ku me ndihmën e një proteine të veçantë. proteazomet, peptidet barten nga citoplazma. Peptidi i përfshirë në kompleks i jep stabilitet strukturor MHC klasës I. Në mungesë të tij, funksioni i një stabilizuesi kryhet shoqërues(calnexin).
MHC Klasa I karakterizohet nga një shkallë e lartë e biosintezës - procesi përfundon në 6 orë.
Ky kompleks shprehen praktikisht në sipërfaqe të gjitha qelizat përveç qelizave të kuqe të gjakut (në mungojnë qelizat e anukleuarathotë biosinteza) dhe qelizat trofoblaste të vileve (“parandalimi” i refuzimit të fetusit). Dendësia e MHC klasës I arrin 7000 molekula për qelizë dhe ato mbulojnë rreth 1% të sipërfaqes së saj. Shprehja e molekulave përmirësohet dukshëm nga citokinat, si interferoni-γ.
Aktualisht, ka më shumë se 200 variante të ndryshme të klasës HLAI tek njerëzit. Ato janë të koduara nga gjenet e përcaktuara në tre nënlokacione kryesore të kromozomit 6 dhe trashëgohen dhe shprehen në mënyrë të pavarur: HLA-A, HLA-B dhe HLA-C. Locus A bashkon më shumë se 60 variante, B - 130 dhe C - rreth 40.
Shtypja e një individi sipas HLA klasës I kryhet në limfocitet duke përdorur metoda serologjike - në një reaksion mikrolimfocitolizë me serum specifik. Për diagnozë përdoren antitrupa specifikë poliklonalë, të gjetur në serumin e gjakut të grave multipare, pacientëve që kanë marrë terapi masive të transfuzionit të gjakut, si dhe atyre monoklonale.
Duke marrë parasysh trashëgiminë e pavarur të gjeneve të nënlokusit, në popullatë formohen një numër i pafund i kombinimeve jo të përsëritura të klasës HLAI. Prandaj, çdo person është rreptësisht unik për sa i përket grupit të tij të antigjeneve të histokompatibilitetit, me përjashtim të vetëm që janë binjakët identikë, të cilët janë absolutisht të ngjashëm në grupin e tyre të gjeneve.
Biologët bazëroli kryesor HLAIklasësështë se ata përcaktojnë individ biologjikness (“pasaporta biologjike”) dhe janë Markerët "vetë" për qelizat imunokompetente. Infeksioni i një qelize me një virus ose mutacion ndryshon strukturënHLAIklasës. Që përmbanpeptidet e huaja ose të modifikuara molekula MHCIklasa ka një atipikestrukturën e dhënë të organizmit dhe është një sinjal për aktivizimin e T-vrasësve (CO8 + -lim-focitet). Qelizat që ndryshojnë nëIklasa,shkatërruar si të huaj.
MNS 1 -për të lehtësuar njohjen e infeksionit ndërqelizor.
Në strukturën dhe funksionin e MNSII klasa ka një sërë dallimesh themelore.
Së pari, ato kanë një strukturë më komplekse. Kompleksi formohet nga dy zinxhirë polipeptidikë të lidhur në mënyrë jokovalente (zinxhiri alfa dhe zinxhiri beta) që kanë një strukturë të ngjashme domeni. Zinxhiri alfa ka një rajon globular, dhe zinxhiri beta ka dy. Të dy zinxhirët, si peptide transmembranore, përbëhen nga tre seksione - jashtëqelizore, transmembranore dhe citoplazmike.
Së dyti, "hendeku Björkman" në MHC të klasës II formohet njëkohësisht nga të dy zinxhirët. Ai strehon një oligopeptid më të madh (12-25 mbetje aminoacide), dhe ky i fundit është plotësisht i "fshehur" brenda këtij boshllëku dhe në këtë gjendje nuk zbulohet nga antitrupa specifikë.
Së treti, klasa II MHC përfshin peptid i kapur nga mjedisi jashtëqelizornga endocitoza, dhe nuk sintetizohet nga vetë qeliza.
Së katërti, MNSIIklasë e shprehurshtrihet në sipërfaqen e një numri të kufizuarqelizat: dendritike, limfocitet B, qelizat T-ndihmese, makrofaget e aktivizuar, qelizat mast, epiteliale dhe endoteliale. Zbulimi i MHC të klasës II në qelizat atipike konsiderohet aktualisht si imunopatologji.
Biosinteza e MHC të klasës II ndodh në rrjetin endoplazmatik, kompleksi dimerik që rezulton më pas integrohet në membranën citoplazmike. Përpara se peptidi të përfshihet në të, kompleksi stabilizohet nga një chaperon (calnexin). MHC klasa II shprehet në membranën qelizore brenda një ore pas endocitozës së antigjenit. Shprehja e kompleksit mund të përmirësohet nga γ-interferoni dhe të reduktohet nga prostaglandina P.sh
Sipas të dhënave të disponueshme, trupi i njeriut karakterizohet nga polimorfizëm jashtëzakonisht i lartë i klasës II HLA, i cili përcaktohet kryesisht nga veçoritë strukturore të zinxhirit beta. Kompleksi përfshin produkte të tre lokacioneve kryesore: HLA DR, DQ dhe DP. Në të njëjtën kohë, lokusi DR bashkon rreth 300 forma alelike, DQ - rreth 400, dhe DP - rreth 500.
Prania dhe lloji i antigjeneve të histokompatibilitetit të klasës II përcaktohen në reaksionet serologjike (testi mikrolimfocitotoksik) dhe reaksionet imune qelizore (kultura e përzier limfocitesh, ose MCL). Tipizimi serologjik i MHC të klasës II kryhet në limfocitet B duke përdorur antitrupa specifikë që gjenden në serumin e gjakut të grave shumëpare, pacientëve që kanë marrë terapi masive të transfuzionit të gjakut dhe gjithashtu të sintetizuara me metoda të inxhinierisë gjenetike. Testimi në SCL bën të mundur identifikimin e komponentëve të vegjël të MHC të klasës II që nuk janë të detektueshëm serologjikisht. Kohët e fundit, PCR është përdorur gjithnjë e më shumë.
Roli biologjik i MHCII klasa është jashtëzakonisht e madhe. Në fakt, ky kompleks është i përfshirë në induksioni i të fituaritpërgjigje e hënës. Fragmentet e molekulës së antigjenit shprehen në membranën citoplazmike të një grupi të veçantë qelizash, i cili quhet qelizat prezantuese të antigjenit (APC). Ky është një rreth edhe më i ngushtë midis qelizave të afta për të sintetizuar MHC të klasës II. Qeliza dendritike konsiderohet APC më aktive, e ndjekur nga limfociti B dhe makrofagu.
Antigjenet e histokompatibilitetit janë glikoproteina që ekzistojnë në sipërfaqen e të gjitha qelizave. Fillimisht u identifikua si antigjenet kryesore të synuara në reaksionet e transplantit. Transplantimi i indeve nga një dhurues i rritur te një individ i të njëjtit lloj (allotransplantimi) ose një specie tjetër (ksenotransplantimi) zakonisht çon në refuzimin e tij. Eksperimentet në transplantimin e lëkurës midis llojeve të ndryshme të minjve treguan se refuzimi i transplantit shkaktohet nga një reagim imunitar ndaj antigjeneve të huaja të vendosura në sipërfaqen e qelizave të tij. Më vonë u tregua se qelizat T janë të përfshira në këto reaksione. Reaksionet drejtohen kundër varianteve gjenetikisht "të huaja" të glikoproteinave të sipërfaqes qelizore, të quajtura molekula histokompatibiliteti (d.m.th. përputhshmëria e indeve).
Molekulat kryesore të histopërputhshmërisë janë një familje glikoproteinash të koduara nga gjenet që përbëjnë Kompleksi kryesor i histokompatibilitetit (MNS - Kompleksi kryesor i histokompatibilitetit). Brenda MHC, gjenet janë të lokalizuara që kontrollojnë antigjenet kryesore të transplantimit dhe gjenet që përcaktojnë intensitetin e përgjigjes imune ndaj një antigjeni të veçantë - i ashtuquajturi Ir gjenet (përgjigje imune). Molekulat MHC janë të pranishme në sipërfaqen e qelizave të të gjithë vertebrorëve më të lartë. Ato u gjetën fillimisht te minjtë dhe u quajtën antigjene H2 ( histokompatibiliteti-2). Tek njerëzit quhen HLA(leukocitet, të lidhura me leukocitet njerëzore), meqenëse fillimisht u zbuluan në leukocite.
Ekzistojnë dy klasa kryesore të molekulave MHC, secila prej të cilave është një koleksion i glikoproteinave të sipërfaqes së qelizës. Molekulat MHC klasa I e shprehur pothuajse në të gjitha qelizat, molekulat klasa II- në qelizat e përfshira në përgjigjet imune (limfocitet, makrofagët). Molekulat e klasës I njihen nga qelizat T citotoksike (qelizat vrasëse), të cilat duhet të ndërveprojnë me çdo qelizë në trup që është e infektuar nga virusi, ndërsa molekulat e klasës II njihen nga qelizat T ndihmëse (Tx), të cilat ndërveprojnë kryesisht me qelizat e tjera. të përfshirë në përgjigjet imune, të tilla si limfocitet B dhe makrofagët (qelizat që paraqesin antigjen).
Sipas teoria e përzgjedhjes klonale e imunitetit, në trup ka grupe (klone) të shumta limfocitesh që janë të programuara gjenetikisht për t'iu përgjigjur një ose më shumë antigjeneve. Prandaj, çdo antigjen specifik ka një efekt selektiv, duke stimuluar vetëm ato limfocite që kanë një afinitet për përcaktuesit e tij sipërfaqësor.
Në takimin e parë me antigjenin (i ashtuquajturi përgjigje parësore) limfocitet stimulohen dhe pësojnë transformim në forma blastike, të cilat janë të afta të proliferohen dhe të diferencohen në imunocite. Si rezultat i proliferimit, rritet numri i limfociteve të klonit përkatës që "njohin" antigjenin. Diferencimi çon në shfaqjen e dy llojeve të qelizave - efektor dhe qelizat memorie. Qelizat efektore janë të përfshira drejtpërdrejt në eliminimin ose neutralizimin e materialit të huaj. Qelizat efektore përfshijnë limfocitet e aktivizuara dhe qelizat plazmatike. Qelizat e kujtesës janë limfocite që kthehen në një gjendje joaktive, por mbajnë informacion (memorie) për një takim me një antigjen specifik. Kur ky antigjen rifutet, ata janë në gjendje të ofrojnë një përgjigje të shpejtë imune me intensitet më të madh (të ashtuquajturat përgjigje dytësore) për shkak të shtimit të proliferimit të limfociteve dhe formimit të imunociteve.
Në varësi të mekanizmit të shkatërrimit të antigjenit, bëhet një dallim midis imunitetit qelizor dhe imunitetit humoral.
Në imuniteti qelizor qelizat efektore janë limfocitet T citotoksike, ose limfocitet vrasëse. Ata janë të përfshirë drejtpërdrejt në shkatërrimin e qelizave të huaja të organeve të tjera ose qelizave të veta patologjike (për shembull, tumorit) dhe sekretojnë substanca litike. Ky reagim qëndron në themel të refuzimit të indeve të huaja gjatë transplantimit ose kur lëkura është e ekspozuar ndaj substancave kimike (sensibilizuese) që shkaktojnë rritje të ndjeshmërisë (e ashtuquajtura mbindjeshmëri e tipit të vonuar) dhe reaksione të tjera.
Në imuniteti humoral qelizat efektore janë qeliza plazmatike që sintetizojnë dhe lëshojnë antitrupa në gjak.
Disa terma nga mjekësia praktike:
· agamaglobulinemia(agamaglobulinemia; a- + gamaglobulina + greqisht. haima gjaku; sinonim: hipogamaglobulinemia, sindroma e mungesës së antitrupave) është emri i përgjithshëm për një grup sëmundjesh të karakterizuara nga mungesa ose një rënie e mprehtë e nivelit të imunoglobulinave në serumin e gjakut;
· autoantigjene(antigjenet auto-+) - antigjenet normale të trupit, si dhe antigjenet që lindin nën ndikimin e faktorëve të ndryshëm biologjikë dhe fiziko-kimikë, në lidhje me të cilët formohen autoantitrupat;
· reaksion autoimun-- reagimi imunitar i trupit ndaj autoantigjeneve;
· alergji (alergji; greke allos të tjera, të ndryshme + ergon veprim) - një gjendje e reaktivitetit të ndryshuar të trupit në formën e rritjes së ndjeshmërisë ndaj ekspozimit të përsëritur ndaj ndonjë substance ose ndaj përbërësve të indeve të tij; Alergjia bazohet në një përgjigje imune që shkakton dëmtim të indeve;
· imuniteti aktiv imuniteti që rezulton nga përgjigja imune e trupit ndaj futjes së një antigjeni;
· Qelizat kryesore që kryejnë reaksione imune janë limfocitet T- dhe B (dhe derivatet e tyre - plazmocitet), makrofagët, si dhe një numër qelizash që ndërveprojnë me to (mastocitet, eozinofilet, etj.).
Limfocitet
· Popullata e limfociteve është funksionalisht heterogjene. Ekzistojnë tre lloje kryesore të limfociteve: Limfocitet T, Limfocitet B dhe të ashtuquajturat zero limfocitet (0-qeliza). Limfocitet zhvillohen nga prekursorë të padiferencuar të palcës kockore limfoide dhe, pas diferencimit, marrin karakteristika funksionale dhe morfologjike (prania e markerëve, receptorëve sipërfaqësor), të zbuluara me metoda imunologjike. Limfocitet 0 (nul) janë pa shënues sipërfaqësor dhe konsiderohen si popullatë rezervë e limfociteve të padiferencuara.
· Limfocitet T- popullata më e madhe e limfociteve, që përbën 70-90% të limfociteve të gjakut. Ato dallohen në gjëndrën timus - timus (prandaj emri i tyre), hyjnë në gjak dhe limfë dhe popullojnë zonat T në organet periferike të sistemit imunitar - nyjet limfatike (pjesa e thellë e korteksit), shpretka (mbështjelljet periarteriale të limfoideve. nyje), në folikulat e vetme dhe të shumëfishta të organeve të ndryshme, në të cilat, nën ndikimin e antigjeneve, formohen imunocitet T (efektor) dhe qelizat T të kujtesës. Limfocitet T karakterizohen nga prania e receptorëve të veçantë në plazmalemë që janë në gjendje të njohin dhe lidhin në mënyrë specifike antigjenet. Këta receptorë janë produkte të gjeneve të përgjigjes imune. Limfocitet T sigurojnë celulare imuniteti, marrin pjesë në rregullimin e imunitetit humoral, prodhojnë citokina nën ndikimin e antigjeneve.
· Në popullatën e limfociteve T, dallohen disa grupe funksionale qelizash: limfocitet citotoksike (TC), ose Qelizat T vrasëse(Tk), Qelizat T ndihmëse(Tx), T-supresorët(Tch). Tc marrin pjesë në reaksionet e imunitetit qelizor, duke siguruar shkatërrimin (lizën) e qelizave të huaja dhe qelizave të tyre të ndryshuara (për shembull, qelizat tumorale). Receptorët i lejojnë ata të njohin proteinat e viruseve dhe qelizave tumorale në sipërfaqen e tyre. Në këtë rast, aktivizimi i TC (vrasësve) ndodh nën ndikim antigjenet e histokompatibilitetit në sipërfaqen e qelizave të huaja.
· Përveç kësaj, limfocitet T përfshihen në rregullimin e imunitetit humoral me ndihmën e Tx dhe Tc. Tx stimulojnë diferencimin e limfociteve B, formimin e qelizave plazmatike prej tyre dhe prodhimin e imunoglobulinave (Ig). Tx ka receptorë sipërfaqësor që lidhen me proteinat në plazmalemën e qelizave B dhe makrofagëve, duke stimuluar Tx dhe makrofagët të shumohen, prodhojnë interleukina (hormonet peptide) dhe qelizat B për të prodhuar antitrupa.
· Pra, funksioni kryesor i Tx është njohja e antigjeneve të huaj (të paraqitura nga makrofagët), sekretimi i interleukinave, të cilat stimulojnë limfocitet B dhe qelizat e tjera për të marrë pjesë në reaksionet imune.
· Një rënie në numrin e Tx në gjak çon në një dobësim të reaksioneve mbrojtëse të trupit (këta individë janë më të ndjeshëm ndaj infeksioneve). U vu re një rënie e mprehtë e numrit të Tx tek individët e infektuar me virusin SIDA.
· T-të janë të afta të frenojnë aktivitetin e Tx, limfociteve B dhe qelizave plazmatike. Ata janë të përfshirë në reaksione alergjike dhe reaksione të mbindjeshmërisë. Tc shtypin diferencimin e limfociteve B.
· Një nga funksionet kryesore të limfociteve T është prodhimi citokinat, të cilat kanë një efekt stimulues ose frenues në qelizat e përfshira në përgjigjen imune (faktorët kemotaktikë, faktori frenues makrofag - MIF, substanca citotoksike jo specifike, etj.).
· Vrasës natyralë. Ndër limfocitet në gjak, përveç TC-ve të përshkruara më sipër që kryejnë funksionin e vrasësve, ekzistojnë të ashtuquajturat vrasës natyralë (NK, N.K.), të cilat janë të përfshira edhe në imunitetin qelizor. Ata formojnë linjën e parë të mbrojtjes kundër qelizave të huaja dhe veprojnë menjëherë, duke shkatërruar shpejt qelizat. NK në trupin e tyre shkatërrojnë qelizat tumorale dhe qelizat e infektuara me një virus. TC-të formojnë një linjë të dytë mbrojtjeje, pasi zhvillimi i tyre nga limfocitet T joaktive kërkon kohë, kështu që ato hyjnë në veprim më vonë se NK. NK janë limfocite të mëdha me diametër 12-15 mikron, kanë një bërthamë të lobuluar dhe granula azurofile (lizozome) në citoplazmë.
· Zhvillimi i limfociteve T dhe B
· Paraardhësi i të gjitha qelizave të sistemit imunitar është qeliza staminale hematopoietike (HSC). HSC-të lokalizohen në periudhën embrionale në qeskën e verdhë veze, mëlçinë dhe shpretkën. Në periudhën e mëvonshme të embriogjenezës, ato shfaqen në palcën e eshtrave dhe vazhdojnë të shumohen në jetën pas lindjes. Nga BMSC, në palcën e eshtrave formohet një qelizë paraardhëse e limfopoezës (qeliza pararendëse multipotente limfoide), e cila gjeneron dy lloje qelizash: qelizat para-T (qelizat T prekursore) dhe qelizat para-B (qelizat pararendëse B).
Diferencimi i limfociteve T
· Qelizat pre-T migrojnë nga palca e eshtrave përmes gjakut në organin qendror të sistemit imunitar - gjëndrën timus. Edhe gjatë zhvillimit embrional, në gjëndrën timus krijohet një mikromjedis që është i rëndësishëm për diferencimin e limfociteve T. Në formimin e mikromjedisit, një rol të veçantë u jepet qelizave retikuloepiteliale të kësaj gjëndre, të afta për të prodhuar një sërë substancash biologjikisht aktive. Qelizat pre-T që migrojnë në timus fitojnë aftësinë për t'iu përgjigjur stimujve mikromjedisor. Qelizat pre-T në timus proliferohen dhe shndërrohen në limfocite T që bartin antigjene karakteristike të membranës (CD4+, CD8+). Limfocitet T gjenerojnë dhe "dorëzojnë" në qarkullimin e gjakut dhe zonat e varura nga timusi i organeve limfoide periferike 3 lloje limfocitesh: Tc, Tx dhe Tc. Limfocitet T "Virgin" që migrojnë nga gjëndra e timusit (limfocitet T të virgjër) janë jetëshkurtër. Ndërveprimi specifik me antigjenin në organet limfoide periferike shërben si fillimi i proceseve të përhapjes dhe diferencimit të tyre në qeliza të pjekura dhe jetëgjata (T-efektorët dhe qelizat T memorike), të cilat përbëjnë pjesën më të madhe të limfociteve T riqarkulluese.
· Jo të gjitha qelizat migrojnë nga gjëndra e timusit. Disa limfocite T vdesin. Ekziston një mendim se shkaku i vdekjes së tyre është lidhja e një antigjeni në një receptor specifik antigjen. Nuk ka antigjene të huaja në gjëndrën timus, kështu që ky mekanizëm mund të shërbejë për të hequr limfocitet T që mund të reagojnë me strukturat e trupit, d.m.th. kryejnë funksionin e mbrojtjes kundër reaksioneve autoimune. Vdekja e disa limfociteve është e programuar gjenetikisht (apoptoza).
· Antigjenet e diferencimit të qelizave T. Gjatë procesit të diferencimit të limfociteve, në sipërfaqen e tyre shfaqen molekula specifike membranore të glikoproteinave. Molekula të tilla (antigjene) mund të zbulohen duke përdorur antitrupa specifikë monoklonalë. Janë marrë antitrupa monoklonalë që reagojnë vetëm me një antigjen të membranës qelizore. Duke përdorur një grup antitrupash monoklonale, mund të identifikohen nënpopullatat e limfociteve. Ekzistojnë grupe antitrupash ndaj antigjeneve të diferencimit të limfociteve njerëzore. Antitrupat formojnë relativisht pak grupe (ose "grupe"), secila prej të cilave njeh një proteinë të vetme të sipërfaqes së qelizës. Është krijuar një nomenklaturë e antigjeneve të diferencimit të leukociteve njerëzore të zbuluara nga antitrupat monoklonale. Kjo nomenklaturë CD ( CD - grupi i diferencimit- grupi i diferencimit) bazohet në grupe antitrupash monoklonale që reagojnë me të njëjtat antigjene diferencimi.
· Janë marrë antitrupa multiklonale ndaj një numri antigjenesh të diferencimit të limfociteve T të njeriut. Gjatë përcaktimit të popullatës totale të qelizave T, mund të përdoren antitrupa monoklonale të specifikave të CD (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7).
· Janë të njohura antigjenet e diferencimit të qelizave T, të cilat janë karakteristike ose për faza të caktuara të ontogjenezës, ose për nënpopullata të ndryshme në aktivitetin funksional. Kështu, CD1 është një shënues i fazës së hershme të maturimit të qelizave T në timus. Gjatë procesit të diferencimit të timociteve, shënuesit CD4 dhe CD8 shprehen njëkohësisht në sipërfaqen e tyre. Megjithatë, më pas shënuesi CD4 zhduket nga disa qeliza dhe mbetet vetëm në një nënpopullim që ka pushuar së shprehuri antigjenin CD8. Qelizat e pjekura CD4+ janë Tx. Antigjeni CD8 shprehet në afërsisht ⅓ të qelizave T periferike që maturohen nga limfocitet T CD4+/CD8+. Nëngrupi i qelizave T CD8+ përfshin limfocitet T citotoksike dhe supresore. Antitrupat ndaj glikoproteinave CD4 dhe CD8 përdoren gjerësisht për të dalluar dhe ndarë qelizat T në Tx dhe Tx, përkatësisht.
· Përveç antigjeneve të diferencimit, janë të njohur edhe shënuesit specifikë të limfociteve T.
· Receptorët e antigjenit të qelizave T janë heterodimerë të ngjashëm me antitrupat që përbëhen nga vargje polipeptide α- dhe β. Çdo zinxhir është i gjatë 280 aminoacide dhe pjesa e madhe jashtëqelizore e secilit zinxhir është palosur në dy fusha të ngjashme me Ig: një variabël (V) dhe një konstante (C). Heterodimeri i ngjashëm me antitrupat kodohet nga gjenet që grumbullohen nga segmente të shumta gjenike gjatë zhvillimit të qelizave T në timus.
· Ka diferencim dhe specializim të limfociteve B dhe T të pavarur nga antigjeni dhe antigjeni.
· I pavarur nga antigjeni proliferimi dhe diferencimi janë të programuara gjenetikisht për të prodhuar qeliza të afta për të dhënë një lloj specifik të përgjigjes imune kur ndeshen me një antigjen specifik për shkak të shfaqjes së "receptorëve" të veçantë në plazmalemën e limfociteve. Ndodh në organet qendrore të sistemit imunitar (timusi, palca e eshtrave ose bursa e Fabricius te zogjtë) nën ndikimin e faktorëve specifikë të prodhuar nga qelizat që formojnë mikromjedisin (stroma retikulare ose qelizat retikuloepiteliale në timus).
· I varur nga antigjeni proliferimi dhe diferencimi i limfociteve T dhe B ndodh kur ata ndeshen me antigjene në organet limfoide periferike dhe formohen qelizat efektore dhe qelizat e kujtesës (që ruajnë informacionin për antigjenin aktiv).
Limfocitet T që rezultojnë formojnë një pishinë jetëgjatë, limfocitet riqarkulluese dhe limfocitet B - jetëshkurtër qelizat.
66. Karakteristikat e limfociteve B.
Limfocitet B janë qelizat kryesore të përfshira në imunitetin humoral. Tek njerëzit, ato formohen nga HSC-të e kuqe të palcës së eshtrave, pastaj hyjnë në gjak dhe më tej popullojnë zonat B të organeve limfoide periferike - shpretkën, nyjet limfatike dhe folikulat limfoide të shumë organeve të brendshme. Gjaku i tyre përmban 10-30% të të gjithë popullatës së limfociteve.
Limfocitet B karakterizohen nga prania e receptorëve të imunoglobulinës sipërfaqësore (SIg ose MIg) për antigjenet në plazmalemë. Çdo qelizë B përmban 50,000...150,000 molekula SIg specifike për antigjenin. Në popullatën e limfociteve B ka qeliza me SIg të ndryshme: shumica (⅔) përmbajnë IgM, një numër më i vogël (⅓) - IgG dhe rreth 1-5% - IgA, IgD, IgE. Plazmalema e limfociteve B përmban gjithashtu receptorë të komplementit (C3) dhe receptorë Fc.
Kur ekspozohen ndaj një antigjeni, limfocitet B në organet limfoide periferike aktivizohen, shumohen dhe diferencohen në qeliza plazmatike që sintetizojnë në mënyrë aktive antitrupa të klasave të ndryshme që hyjnë në gjak, limfë dhe lëngun e indeve.
Diferencimi i qelizave B
Pararendësit e qelizave B (qelizat para-B) zhvillohen më tej tek zogjtë në bursën e Fabricius (bursa), nga vjen emri limfocitet B, dhe te njerëzit dhe gjitarët - në palcën e eshtrave.
Bursa e Fabricius (bursa Fabricii) është organi qendror i imunopoezës tek zogjtë, ku ndodh zhvillimi i limfociteve B, të vendosura në kloakë. Struktura e saj mikroskopike karakterizohet nga prania e rrudhave të shumta të mbuluara me epitel, në të cilin ndodhen nyjet limfoide, të kufizuara nga një membranë. Nyjet përmbajnë qeliza epiteliale dhe limfocite në faza të ndryshme të diferencimit. Gjatë embriogjenezës, në qendër të folikulit formohet një zonë medulare dhe në periferi (jashtë membranës) formohet një zonë kortikale, në të cilën ndoshta migrojnë limfocitet nga zona medulare. Për shkak të faktit se në bursën e Fabricius tek zogjtë formohen vetëm limfocitet B, është një objekt i përshtatshëm për studimin e strukturës dhe karakteristikave imunologjike të këtij lloji të limfociteve. Struktura ultramikroskopike e limfociteve B karakterizohet nga prania e grupeve të ribozomeve në formë rozetash në citoplazmë. Këto qeliza kanë bërthama më të mëdha dhe kromatinë më pak të dendur se limfocitet T për shkak të rritjes së përmbajtjes së eukromatinës.
Limfocitet B ndryshojnë nga llojet e tjera të qelizave në aftësinë e tyre për të sintetizuar imunoglobulinat. Limfocitet B të pjekur shprehin Ig në membranën qelizore. Imunoglobulina të tilla membranore (MIg) funksionojnë si receptorë specifikë të antigjenit.
Qelizat para-B sintetizojnë IgM citoplazmike ndërqelizore, por nuk kanë receptorë imunoglobulinash sipërfaqësore. Limfocitet B të virgjër të palcës kockore kanë receptorë IgM në sipërfaqen e tyre. Limfocitet B të pjekur bartin në sipërfaqen e tyre receptorë imunoglobulinash të klasave të ndryshme - IgM, IgG, etj.
Limfocitet B të diferencuar hyjnë në organet limfoide periferike, ku, nën ndikimin e antigjeneve, ndodh përhapja dhe specializimi i mëtejshëm i limfociteve B me formimin e plazmociteve dhe qelizave B të kujtesës (MB).
Gjatë zhvillimit të tyre, shumë qeliza B kalojnë nga prodhimi i antitrupave të një klase në prodhimin e antitrupave të klasave të tjera. Ky proces quhet ndërrimi i klasës. Të gjitha qelizat B fillojnë aktivitetet e tyre të sintezës së antitrupave duke prodhuar molekula IgM, të cilat janë të ngulitura në membranën plazmatike dhe shërbejnë si receptorë për antigjenin. Më pas, edhe para se të ndërveprojnë me antigjenin, shumica e qelizave B vazhdojnë në sintezën e njëkohshme të molekulave IgM dhe IgD. Kur një qelizë B e virgjër kalon nga prodhimi i vetëm IgM i lidhur me membranën në prodhimin e njëkohshëm të IgM dhe IgD të lidhur me membranën, ndërrimi ndoshta ndodh për shkak të një ndryshimi në përpunimin e ARN-së.
Kur stimulohen nga antigjeni, disa nga këto qeliza aktivizohen dhe fillojnë të sekretojnë antitrupa IgM, të cilat mbizotërojnë në përgjigjen primare humorale.
Qeliza të tjera të stimuluara nga antigjeni kalojnë në prodhimin e antitrupave IgG, IgE ose IgA; Qelizat B të kujtesës i mbajnë këto antitrupa në sipërfaqen e tyre dhe qelizat B aktive i sekretojnë ato. Molekulat IgG, IgE dhe IgA quhen kolektivisht antitrupa të klasës dytësore, sepse ato duket se formohen vetëm pas stimulimit antigjenik dhe mbizotërojnë në përgjigjet sekondare humorale.
Me ndihmën e antitrupave monoklonale, u arrit të identifikoheshin disa antigjene të diferencimit, të cilët edhe para shfaqjes së μ-zinxhirëve citoplazmatikë, bëjnë të mundur klasifikimin e limfociteve që i bartin ato si një linjë qelizore B. Kështu, antigjeni CD19 është shënuesi më i hershëm që lejon një limfocit të klasifikohet si një qelizë B. Është i pranishëm në qelizat para-B në palcën e eshtrave dhe në të gjitha qelizat B periferike.
Antigjeni i zbuluar nga antitrupat monoklonal të grupit CD20 është specifik për limfocitet B dhe karakterizon fazat e mëvonshme të diferencimit.
Në seksionet histologjike, antigjeni CD20 zbulohet në qelizat B të qendrave germinale të nyjeve limfatike dhe në korteksin e nyjeve limfatike. Limfocitet B mbartin gjithashtu një numër shënuesish të tjerë (p.sh. CD24, CD37).
67. Makrofagët luajnë një rol të rëndësishëm në imunitetin natyror dhe të fituar të trupit. Pjesëmarrja e makrofagëve në imunitetin natyror manifestohet në aftësinë e tyre për të fagocituar dhe në sintezën e një numri substancash aktive - enzimat tretëse, përbërësit e sistemit të komplementit, fagocitina, lizozima, interferoni, pirogjeni endogjen, etj., të cilat janë kryesore. Faktorët e imunitetit natyror. Roli i tyre në imunitetin e fituar është transferimi pasiv i antigjenit në qelizat imunokompetente (limfocitet T dhe B) dhe induksioni i një përgjigje specifike ndaj antigjeneve. Makrofagët janë gjithashtu të përfshirë në sigurimin e homeostazës imune duke kontrolluar përhapjen e qelizave të karakterizuara nga një numër anomalish (qeliza tumorale).
Për zhvillimin optimal të reaksioneve imune nën ndikimin e shumicës së antigjeneve, pjesëmarrja e makrofagëve është e nevojshme si në fazën e parë induktive të imunitetit, kur ata stimulojnë limfocitet, ashtu edhe në fazën përfundimtare (produktive), kur marrin pjesë në prodhimin e antitrupat dhe shkatërrimi i antigjenit. Antigjenet e fagocituara nga makrofagët nxisin një përgjigje më të fortë imune në krahasim me ato që nuk fagocitohen prej tyre. Bllokimi i makrofagëve duke futur një pezullim të grimcave inerte (për shembull, kufoma) në trupin e kafshës dobëson ndjeshëm përgjigjen imune. Makrofagët janë në gjendje të fagocitojnë antigjenet e tretshëm (për shembull, proteinat) dhe ato korpuskulare. Antigjenet korpuskulare shkaktojnë një përgjigje më të fortë imune.
Disa lloje të antigjeneve, për shembull pneumokokët, që përmbajnë një përbërës karbohidratesh në sipërfaqe, mund të fagocitohen vetëm pas opsonizimi. Fagocitoza lehtësohet shumë nëse determinantët antigjenikë të qelizave të huaja opsonizohen, d.m.th. i lidhur me një antitrup ose një kompleks antitrupash dhe komplementi. Procesi i opsonizimit sigurohet nga prania e receptorëve në membranën e makrofagut që lidhin një pjesë të molekulës së antitrupave (fragment Fc) ose një pjesë të komplementit (C3). Vetëm antitrupat e klasës IgG mund të lidhen drejtpërdrejt me membranën e makrofagut tek njerëzit kur ato janë në kombinim me antigjenin përkatës. IgM mund të lidhet me membranën e makrofagut në prani të komplementit. Makrofagët janë në gjendje të "njohin" antigjenet e tretshëm, siç është hemoglobina.
Ekzistojnë dy faza në mekanizmin e njohjes së antigjenit që janë të lidhura ngushtë me njëra-tjetrën. Faza e parë përfshin fagocitozën dhe tretjen e antigjenit. Në fazën e dytë, polipeptidet, antigjenet e tretshëm (albuminat e serumit) dhe antigjenet bakteriale korpuskulare grumbullohen në fagolizozomet e makrofagut. Disa antigjene të futura mund të gjenden në të njëjtat fagolizozome. Studimi i imunogjenitetit të fraksioneve të ndryshme nënqelizore zbuloi se formimi më aktiv i antitrupave shkaktohet nga futja e lizozomeve në trup. Antigjeni gjendet gjithashtu në membranat qelizore. Shumica e materialit antigjenik të përpunuar të çliruar nga makrofagët ka një efekt stimulues në përhapjen dhe diferencimin e kloneve të limfociteve T- dhe B. Një sasi e vogël e materialit antigjenik mund të qëndrojë për një kohë të gjatë në makrofagë në formën e përbërjeve kimike të përbërë nga të paktën 5 peptide (ndoshta në lidhje me ARN).
Në zonat B të nyjeve limfatike dhe shpretkës ndodhen makrofagë të specializuar (qeliza dendritike), në sipërfaqen e proceseve të shumta të tyre ruhen shumë antigjene që hyjnë në trup dhe transmetohen në klonet përkatëse të limfociteve B. Në zonat T të folikulave limfatike ka qeliza të ndërlidhura që ndikojnë në diferencimin e kloneve të limfociteve T.
Kështu, makrofagët marrin një pjesë të drejtpërdrejtë aktive në ndërveprimin bashkëpunues të qelizave (limfocitet T dhe B) në reaksionet imune të trupit.
Charles B . Marangoz (Charles NË . Marangoz)
Antigjenet që ofrojnë dallime intraspecifike midis individëve përcaktohen si aloantigjene dhe kur përfshihen në procesin e refuzimit të transplanteve të indeve alogjene, ata marrin emrin antigjenë të histokompatibilitetit. Evolucioni ka fiksuar një rajon të vetëm të gjeneve të histopërputhshmërisë të lidhura ngushtë, produktet e të cilave në sipërfaqen e qelizës ofrojnë një pengesë të fortë për alotransplantimin. Termat "antigjene kryesore të histokompatibilitetit" dhe "kompleks i gjeneve të histokompatibilitetit kryesor" (MHC) u referohen përkatësisht produkteve dhe gjeneve të këtij rajoni kromozomik. Përkundrazi, shumë antigjene të vogla të histokompatibilitetit janë të koduara nga zona të shumta të gjenomit. Ato korrespondojnë me ndryshime më të dobëta aloantigjenike në molekulat që kryejnë funksione të ndryshme. Strukturat që mbartin përcaktuesit MHC luajnë një rol të rëndësishëm në imunitetin dhe vetë-njohjen gjatë diferencimit të qelizave dhe indeve. Informacioni rreth kontrollit MHC të përgjigjes imune u mor në eksperimentet e kafshëve, kur gjenet e përgjigjes imune u hartuan brenda MHC te minjtë (H-2), minjtë (RT1) dhe derrat gini (GPLA). Tek njerëzit, MHC quhet HLA. Shkronjave individuale të shkurtesës HLA u jepen kuptime të ndryshme dhe me marrëveshje ndërkombëtare, HLA përdoret për të përcaktuar kompleksin MHC të njeriut.
Mund të bëhen disa përgjithësime në lidhje me MHC. Së pari, një rajon i vogël (më pak se 2 centimorgan) i MHC kodon tre klasa të produkteve të gjeneve. Molekulat e klasës I, të shprehura nga pothuajse të gjitha qelizat, përmbajnë një zinxhir polipeptid të rëndë dhe një të lehtë dhe janë produkte të tre lokacioneve të dyfishuara - HLA-A, HLA-B dhe HLA-C. Molekulat e klasës II, shprehja e të cilave është e kufizuar në limfocitet B, monocitet dhe limfocitet T të aktivizuara, përmbajnë dy zinxhirë polipeptidikë (a dhe b) me përmasa të pabarabarta dhe janë produkte të disa gjeneve të lidhura ngushtë, të referuara kolektivisht si HLA-D. zonë. Molekulat e klasës III janë përbërës të komplementit C4, C2 dhe Bf. Së dyti, molekulat e klasës I dhe II formojnë një kompleks me pseudoantigenin, ose antigjeni i histokompatibilitetit dhe pseudoantigjeni njihen bashkërisht nga limfocitet T që kanë receptorin përkatës për antigjenin. Njohja e vetes dhe jo-vetes në fillim dhe në fazën e efektshme të përgjigjes imune drejtohet drejtpërdrejt nga molekulat e klasave I dhe II. Së treti, te njerëzit nuk janë identifikuar kufizime të qarta në ndërveprimet ndërqelizore në të cilat marrin pjesë limfocitet T shtypës, por roli i gjeneve HLA është mjaft i rëndësishëm për disa manifestime të aktivitetit të qelizave T shtypëse. Së katërti, gjenet e sistemeve enzimë që nuk lidhen drejtpërdrejt me imunitetin, por janë të rëndësishëm për rritjen dhe zhvillimin e skeletit, lokalizohen në rajonin MHC. Locitë e njohura HLA në krahun e shkurtër të kromozomit 6 përfaqësohen në 63-1.
Locitë e sistemit HLA. Antigjenet e klasit I Antigjenet HLA te klases I percaktohen ne menyre serologjike duke perdorur serologji njerezore, kryesisht nga gra multipare dhe ne nje mase me te vogel duke perdorur antitrupa monoklonale. Antigjenet e klasës I udhëtojnë me dendësi të ndryshme në shumë inde të trupit, duke përfshirë qelizat B, qelizat T, trombocitet, por jo në qelizat e kuqe të gjakut të pjekur. Numri i specifikave të zbulueshme serologjikisht është i madh dhe sistemi HLA është më polimorfi nga sistemet e njohura gjenetike njerëzore. Brenda kompleksit HLA, tre lokuse janë të përcaktuara qartë për antigjenet HLA të klasës I të detektueshme serologjikisht. Çdo antigjen i klasës 1 përmban një nënnjësi b2-mikroglobulinë (pesha molekulare 11500) dhe një zinxhir të rëndë (pesha molekulare 44000), i cili mbart specifikën e antigjenit (63-2). Ka 70 specifika A dhe B të mirëpërcaktuara dhe tetë specifika të vendndodhjes C. Emërtimi HLA zakonisht përdoret në emërtimin e antigjeneve kryesore të kompleksit të histokompatibilitetit, por mund të hiqet kur konteksti e lejon. Antigjenet që nuk janë klasifikuar përfundimisht nga OBSH emërtohen me shkronjën w pas emrit të vendndodhjes. Numri pas përcaktimit të vendndodhjes shërben si emri i duhur i antigjenit. Antigjenet HLA të popullatës së Afrikës, Azisë dhe Oqeanisë aktualisht nuk janë të përcaktuara mirë, megjithëse ato përfshijnë disa nga antigjenet e zakonshme karakteristike për njerëzit me origjinë nga Evropa Perëndimore. Shpërndarja e antigjeneve HLA është e ndryshme në grupe të ndryshme racore, dhe ato mund të përdoren si shënues antropologjikë në studimin e sëmundjeve dhe proceseve të migrimit.
63-1. Paraqitja skematike e kromozomit 6.
Tregohet lokalizimi i zonës HLA në rajonin e 21 krahëve të shkurtër. Lokuset HLA-A, HLA-B dhe HLA-C kodojnë zinxhirët e rëndë të klasës I (44,000), ndërsa zinxhiri i lehtë i mikroglobulinës b2 (11,500) i molekulave të klasës I është i koduar nga gjeni i kromozomit 15. HLA-D zona (klasa II) ndodhet në mënyrë centromerike në raport me lokuset A, B dhe C me gjene të lidhura ngushtë të komponentëve të komplementit C4A, C4B, Bf dhe C2 në rajonin B-D. Rendi i gjeneve të komplementit nuk është vendosur. Çdo molekulë e rajonit D të klasës II është e formuar nga zinxhirët a- dhe b. Ata udhëtojnë në sipërfaqen e qelizës në zona të ndryshme (DP, DQ dhe DR). Numri që i paraprin a dhe b do të thotë se ka gjene të ndryshëm për një lloj zinxhiri të caktuar, për shembull për DR ka tre gjene të zinxhirit b, kështu që molekulat e shprehura mund të jenë 1ba, 2ba ose 3ba. Antigjenet DRw52 (MT2) dhe DRw53 (MT3) janë në zinxhirin 2b, ndërsa DR është në zinxhirin lb. DR është jo-polimorfike dhe molekulat e antigjenit DQ janë polimorfe si në zinxhirët a- dhe në b (2a2b). Llojet e tjera DQ (1a1b) kanë polimorfizëm të kufizuar. Polimorfizmi DP shoqërohet me zinxhirë b. Gjatësia totale e rajonit HLA është rreth 3 cm.
Për shkak se kromozomet janë të çiftëzuar, çdo individ ka deri në gjashtë antigjene të zbulueshëm serologjikisht HLA-A, HLA-B dhe HLA-C, nga tre nga secili prind. Secila prej këtyre grupeve është caktuar si një haplotip, dhe sipas trashëgimisë së thjeshtë Mendeliane, një e katërta e pasardhësve kanë haplotipe identike, gjysma ndajnë disa nga të njëjtat haplotipe dhe pjesa e mbetur janë plotësisht të papajtueshme (63-3). Rëndësia e rolit të këtij kompleksi gjeni në përgjigjen e transplantit konfirmohet nga fakti se përzgjedhja e çifteve dhurues-marrës midis pasardhësve të një brezi sipas haplotipit jep rezultatet më të mira në transplantimin e veshkave - rreth 85-90% e atyre afatgjatë. mbijetesa (Kapitulli 221).
Antigjenet e klases II. Zona HLA-D është ngjitur me lokuset e klasës I në krahun e shkurtër të kromozomit 6 (63-1). Ky rajon kodon një seri molekulash të klasës II, secila që përmban një zinxhir a (29,000 MW) dhe një zinxhir b (34,000 MW) (63-2). Papajtueshmëria në këtë rajon, veçanërisht në antigjenet DR, përcakton përgjigjen proliferative të limfociteve in vitro. Reaksioni i përzier limfocitar (MLR) vlerësohet nga niveli i proliferimit në një kulturë të përzier limfocitare (MLC) dhe mund të jetë pozitiv edhe kur antigjenet HLA-A, HLA-B dhe HLA-C janë identike (63-3). Antigjenet HLA-D zbulohen duke përdorur limfocite standarde stimuluese që janë homozigotë për HLA-D dhe inaktivizohen nga rrezet X ose mitomicina C për të dhënë një përgjigje të njëanshme. Janë 19 antigjene të tillë (HLA-Dwl-19) të zbuluara duke përdorur tipizimin e qelizave homozigote.
Përpjekjet për të zbuluar HLA-D me metoda serologjike fillimisht zbuluan një seri antigjenesh të lidhura me D (DR) të shprehura në molekulat e klasës II nga qelizat B, monocitet dhe qelizat T të aktivizuara. Më pas u përshkruan sisteme të tjera antigjenike të lidhura ngushtë, të cilët morën emra të ndryshëm (MB, MT, DC, SB). Identiteti i grupeve individuale të molekulave të klasës II është vërtetuar tani, dhe gjenet e a - dhe b-vargjet u izoluan dhe u renditën në sekuencë. Harta e gjeneve të klasës II e paraqitur në 63-1 pasqyron një numër minimal gjenesh dhe rajonesh molekulare. Megjithëse një molekulë e masës II mund të përmbajë DRa nga haplotipi i njërit prej prindërve dhe DRb nga tjetri (transkomplementimi), kombinatorika jashtë secilit prej rajoneve DP, DQ, DR është e rrallë, në mos e pamundur. DR dhe në një farë mase molekulat DQ mund të shërbejnë si stimuj për MLR primare. MLR dytësore përkufizohet si një test limfociti primed (PLT) dhe jep rezultate në 24-36 orë në vend të 6-7 ditëve për një përgjigje parësore. Aloantigjenet DP u zbuluan për shkak të aftësisë së tyre për të shkaktuar stimulim të PLT, megjithëse ato nuk shkaktojnë MLR parësore. Megjithëse qelizat B dhe qelizat T të aktivizuara shprehin të tre grupet e molekulave të klasës II, antigjenet DQ nuk shprehen në 60-90% të monociteve DP- dhe DR-pozitive.
63-2. Paraqitja skematike e molekulave të sipërfaqes qelizore të klasës I dhe klasës II.
Molekulat e klasës I përbëhen nga dy zinxhirë polipeptidikë. Zinxhirë të rëndë me një skelë. me peshë 44,000 kalon nëpër membranën plazmatike; pjesa e saj e jashtme përbëhet nga tre fusha (a 1, a 2 dhe një 3), të formuara nga lidhje disulfide. Zinxhirë të lehtë me mol. me peshë 11500 (b2-mikroglobulina, b2mu) është e koduar nga kromozomi 15 dhe është i lidhur në mënyrë jokovalente me zinxhirin e rëndë. Homologjia e aminoacideve midis molekulave të klasës I është 80-85%, duke u ulur në 50% në rajonet a 1 dhe a 2, të cilat ndoshta korrespondojnë me vendet e polimorfizmit aloantigjenik. Molekulat e klasës II formohen nga dy zinxhirë polipsptidikë të lidhur në mënyrë jo kovalente, një zinxhir a me një mol. me një masë prej 34,000 dhe një zinxhir b me një masë molekulare prej 29,000. Çdo zinxhir përmban dy domene të formuara nga lidhjet disulfide (nga S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rektori, Nju Jork: Samiders, 1985).
63-3. Zona HLA e kromozomit 6: trashëgimia e haplotipeve HLA. Çdo segment kromozomik i gjeneve të lidhura emërtohet një haplotip dhe çdo individ trashëgon një haplotip nga secili prind. Diagrami tregon antigjenet A, B dhe C të haplotipeve a dhe b për një individ hipotetik të caktuar; Më poshtë janë emërtimet e haplotipit në përputhje me tekstin. Nëse një burrë me haplotip ab martohet me një grua me haplotipin cd, pasardhësit mund të jenë vetëm katër llojesh (për sa i përket HLA). Nëse rikombinimi ndodh në një nga prindërit gjatë mejozës (të shënuara me vija të thyera), kjo çon në formimin e një haplotipi të ndryshuar. Frekuenca e haplotipeve të ndryshuara te fëmijët shërben si një masë e distancave në hag gjenetik (1% frekuencë e rikombinimit == 1 cm; 63-1) (nga G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).
Gjenetika molekulare. Çdo zinxhir polipeptid i molekulave të klasës I dhe II përmban disa rajone polimorfike përveç një përcaktuesi antigjenik "privat" të zbuluar nga antiserumet. Testi i limfolizës së ndërmjetësuar nga qeliza (CML) përcakton specifikën e qelizave T vrasëse (qelizat T) që lindin gjatë procesit të proliferimit në MLR duke testuar në qelizat e synuara nga donatorët që nuk ishin burimi i qelizave stimuluese të MLR. Sistemet antigjenike të përcaktuara me këtë metodë tregojnë një korrelacion të ngushtë, por jo të plotë me antigjenet "private" të klasës 1. Klonimi i qelizave cigotoksike bëri të mundur zbulimin e një grupi objektivash përcaktues polimorfikë në molekulat HLA, disa prej të cilave nuk mund të zbulohen duke përdorur alloantisera dhe monoklonale. antitrupat e marra nga imunizimi i qelizave njerëzore të minjve. Disa nga këta reagentë mund të përdoren për të identifikuar përcaktuesit "të veçantë" të HLA, ndërsa të tjerët drejtohen drejt përcaktuesve më "të përgjithshëm" (ndonjëherë të quajtur supertipues). Një sistem i tillë i antigjeneve "të përbashkët" HLA-B ka dy alele, Bw4 dhe Bw6. Shumica e HLA-B-ve "private" janë të lidhura me Bw4 ose Bw6. Sisteme të tjera shoqërohen me nëngrupe të antigjeneve HLA. Për shembull, zinxhirët e rëndë HLA-B-pozitiv përmbajnë rajone shtesë të përbashkëta për B7, B27, Bw22 dhe B40 ose për B5, B15, B18 dhe Bw35. Ekzistojnë lloje të tjera të përcaktuesve antigjenikë të mbivendosur, siç dëshmohet nga reagimi i antitrupave monoklonal me një rajon të përbashkët për zinxhirët e rëndë të HLA-A dhe HLA-B. Një studim i sekuencës së aminoacideve dhe hartave të pstideve të disa molekulave HLA tregoi se rajonet hipervariabile të antigjeneve të klasës I janë të përqendruara në domenin e jashtëm a 1 (63-2) dhe rajonin ngjitur të domenit a 2. Sekuencat e ndryshueshme të molekulave të klasës II janë të ndryshme për lokacione të ndryshme. Është e jashtëzakonshme që domeni a 3 i klasës I, fusha a 2 i klasës II dhe b 2, si dhe një pjesë e molekulës së membranës T8 (Leu 2), e përfshirë në ndërveprimet ndërqelizore (Kapitulli 62) , tregojnë homologji të rëndësishme të sekuencës së aminoacideve me zonat konstante të imunoglobulinave. Kjo konfirmon hipotezën për formimin evolucionar të një familjeje produktesh gjenesh që mbartin funksione të njohjes imunologjike. Gjatë ekzaminimit të ADN-së gjenomike HLA, sekuenca tipike ekzon-intron u gjetën për molekulat e klasave I dhe II, dhe ekzonet u identifikuan për peptidet e sinjalit (5) të secilit prej domeneve, segmentin hidrofobik transmembranor dhe segmentin citoplazmatik (3). Sondat cDNA janë të disponueshme për shumicën e zinxhirëve HLA dhe përdorimi i hidrolizave enzimatike për të vlerësuar statusin e polimorfizmit të gjatësisë së fragmentit të kufizuar (RFLP) ka prodhuar të dhëna që lidhen me rezultatet nga studimet serologjike të molekulave të klasës 11 në MLR. Megjithatë, numri i madh (20-30) i gjeneve të klasës 1 e bën të vështirë vlerësimin e polimorfizmit nga RFLP. Shumë nga këto gjene nuk janë të shprehura (pseudogjene), megjithëse disa mund të korrespondojnë me lokacione shtesë të klasës I që shprehen vetëm në qelizat T të aktivizuara; funksionet e tyre nuk dihen. Zhvillimi i testeve specifike për vendndodhjet HLA-A dhe HLA-B do të ndihmojë për të kuptuar këtë problem mjaft kompleks.
Komplement (klasa III). Gjenet strukturore të tre komponentëve të komplementit - C4, C2 dhe Bf - ndodhen në zonën HLA-B-D (63-1). Këto janë dy lokuse C4 që kodojnë C4A dhe C4B, të përshkruara fillimisht si antigjenet e eritrociteve Rodgers dhe Chido, përkatësisht. Këto antigjene rezultuan të ishin molekula C4 të përthithur nga plazma. Komponentët e tjerë të komplementit nuk lidhen ngushtë me HLA. Nuk është përshkruar asnjë kryqëzim midis gjeneve C2, Bf dhe C4. Të gjitha ato janë të koduara nga një rajon midis HLA-B dhe HLA-DR, me gjatësi rreth 100 kb. Ekzistojnë dy alele C2, katër Bf, shtatë C4A dhe tre C4B, përveç kësaj, ka alele QO të heshtura në secilin vend. Polimorfizmi i jashtëzakonshëm i histotipeve (komplotipave) të komplementit e bën këtë sistem të përshtatshëm për kërkime gjenetike.
Tabela 63-1. Haplotinat më të zakonshme HLA
Në tabelë 63-1 përfaqëson katër haplotipet më të zakonshme që gjenden tek individët me prejardhje nga Evropa Perëndimore. Rezultatet e MLR në individë të palidhur të përzgjedhur për përputhshmëri në këto haplotipe janë negative, ndërsa një reagim zakonisht ndodh kur individët e palidhur përputhen vetëm për përputhshmërinë HLA-DR dhe DQ. Haplotipe të tillë identikë të zakonshëm ndoshta rrjedhin të pandryshuar nga një paraardhës i vetëm.
Gjene të tjera në kromozomin 6. Mungesa e 21-hidroksilazës steroide, një tipar autosomik recesiv, shkakton sindromën kongjenitale të hiperplazisë mbiveshkore (Kapitujt 325 dhe 333). Gjeni për këtë enzimë është i lokalizuar në rajonin HLA-B-D. Gjeni 21-hidroksilazë ngjitur me gjenin C4A fshihet te individët që vuajnë nga sindroma e përmendur, së bashku me C4A (C4AQO), dhe gjeni HLA-B mund të transformohet me shndërrimin e B 13 në Bw47 të rrallë, që gjendet vetëm në haplotipe të ndryshuara. Ndryshe nga mungesa e 21-hidroksilazës së lidhur me HLA me fillimin e vonë, hiperplazia kongjenitale e veshkave e shoqëruar me mungesën e 21b-hidroksilazës nuk është e lidhur me HLA. Disa studime familjare kanë treguar se hemokromatoza idiopatike, një çrregullim autosomik recesiv, është i lidhur me HLA (Kapitulli 310). Megjithëse patogjeneza e çrregullimeve të përthithjes së hekurit në traktin gastrointestinal është e panjohur, është vërtetuar se gjenet që rregullojnë këtë proces ndodhen pranë rajonit HLA-A.
| Tabela 63-2. Lidhja e defekteve gjenetike | ||
| Lokalizimi | I zbulueshëm |
|
| haplotipeve |
||
| Mungesa e C2 | Aw25, B18, BfS, DR2 |
|
| Mungesa e 21-OH | A3, Bw47, BfF, DR7 |
|
| Mungesa e 21-OH (shfaqje e vonshme) | ||
| Hemokromatoza idiopatike | ||
| Sëmundja e Paget | ||
| Ataksia spinocerebelare | ||
| Sëmundja Hodgkin | ||
63-4. Skema e roleve relative të antigjeneve HLA-A, HLA-B, HLA-C dhe HLA-D në fillimin e përgjigjes alloimmune dhe në formimin e qelizave efektore dhe antitrupave.
Dy klasa kryesore të limfociteve T njohin antigjenet: qelizat T, prekursorët e qelizave "vrasëse" citotoksike dhe qelizat ndihmëse Tx, të cilat nxisin zhvillimin e një përgjigje citotoksike. Tx gjithashtu ofron ndihmë për limfocitet B në zhvillimin e një përgjigjeje "të pjekur" të IgG. Është e rëndësishme të theksohet se Tx zakonisht njeh antigjenet e klasës I, ndërsa sinjali për Tx krijohet kryesisht nga HLA-D, i cili është i lidhur ngushtë me antigjenet e klasës II (nga C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).
Gjenet e përgjigjes imune. Gjatë studimit të përgjigjes in vitro ndaj antigjeneve polipeptide sintetike, hemocianinës, kolagjenit, toksoidit të tetanozit, u zbulua se zona HLA-D është e ngjashme me rajonin H-2. Unë në një mouse. Paraqitja e fragmenteve antigjenike në sipërfaqen e makrofagëve ose qelizave të tjera që mbartin molekulat e klasës II kërkon njohjen e kombinuar të molekulës së klasës II + kompleksin e antigjenit nga limfocitet T që mbajnë receptorin(ët) përkatës (Kapitulli 62). Thelbi i kësaj hipoteze "vetë-)-X" ose "vetë e modifikuar" është se përgjigja imune e varur nga T, veprimi i qelizave T ndihmëse/induktuese (Tx), ndodh vetëm nëse sintetizohen përcaktuesit përkatës të klasës II. Gjenet e këtyre të fundit janë gjenet Ir. Për shkak se përcaktuesit alogjenikë të klasës I njihen si të ndryshuar tashmë, MLP alogjene përfaqëson një model të sistemit imunitar në të cilin kalimi i një pseudoantigjeni nuk është i nevojshëm (63-4). Fazat efektore të imunitetit kërkojnë njohjen e pseudoantigjenit në kombinim me strukturat e tij. Këto të fundit te njerëzit, si te minjtë, janë molekula të antigjeneve të histokompatibilitetit të klasës I. Linjat qelizore njerëzore të infektuara me virusin e influencës lizohen nga limfocitet T citotoksike (Tlimfocitet) vetëm nëse qelizat që përgjigjen dhe qelizat e synuara janë identike në vendndodhjet HLA-A dhe HLA-B. MLR alogjene shërben gjithashtu si një model për formimin e limfociteve T citotoksike të kufizuara nga klasa I (63-4). Detajet e kufizimit për molekula dhe epitope të ndryshme të klasit I dhe II mund të izolohen duke përdorur qeliza të paracaktuara që kanë pësuar zgjerim dhe klonim. Për shembull, në nivelin e qelizave që paraqesin antigjenin, një klon i caktuar Tx njeh një fragment antigjenik të kompleksuar me një rajon specifik të një molekule të klasës II duke përdorur receptorin Ti. Elementet kufizuese për disa antigjene mikrobiale janë alelet DR dhe Dw.
Shtypja e përgjigjes imune (ose niveli i ulët i përgjigjes) ndaj polenit të kedrit, antigjeneve streptokoke dhe shistozome është mbizotërues dhe i lidhur me HLA, duke treguar ekzistencën e gjeneve të shtypjes së imunitetit (Is). Prania e lidhjeve specifike alelike HLA me nivelin e përgjigjes imune është treguar gjithashtu, për shembull, për antigjenin e ricinit Ra5 - me DR2 dhe për kolagjenin - me DR4.
Lidhjet me sëmundjet. Nëse kompleksi kryesor i histokompatibilitetit ka një funksion të rëndësishëm biologjik, cili është ai funksion? Një hipotezë është se ai luan një rol në mbikëqyrjen imune të qelizave neoplazike që shfaqen gjatë jetës së një individi. Ky sistem ka një rëndësi të madhe gjatë shtatzënisë, pasi papajtueshmëria e indeve ekziston gjithmonë midis nënës dhe fetusit. Një shkallë e lartë polimorfizmi mund të kontribuojë gjithashtu në mbijetesën e specieve në përballjen me numrin e madh të agjentëve mikrobikë që udhëtojnë në mjedis. Toleranca ndaj "vetes" (autotoleranca) mund të përhapet në antigjenet mikrobiale, duke rezultuar në ndjeshmëri të lartë që çon në infeksione fatale, ndërsa polimorfizmi në sistemin HLA kontribuon në faktin që një pjesë e popullsisë i njeh agjentët e rrezikshëm si të huaj dhe përfshin një përgjigje adekuate. Këto hipoteza lidhin rolin e HLA me avantazhet që e bëjnë sistemin të mbijetojë nën presionin selektiv.Secila nga këto hipoteza ka një mbështetje.
Dëshmi e rëndësishme për rolin e kompleksit HLA në imunobiologji ishte zbulimi i një lidhjeje pozitive të disa proceseve patologjike me antigjenet HLA. Studimi i këtyre lidhjeve u stimulua nga zbulimi i gjeneve të përgjigjes imune të lidhura me kompleksin H-2 te minjtë. Në tabelë 63-3 përmbledh shoqatat më të rëndësishme të sëmundjes HLA.
Është vërtetuar se incidenca e HLA-B27 rritet në disa sëmundje reumatizmale, veçanërisht në spondilitin ankilozant, sëmundje që është qartësisht familjare. Antigjeni B27 është i pranishëm në vetëm 7% të njerëzve me origjinë nga Evropa Perëndimore, por ai gjendet në 80-90% të pacientëve me spondilit ankilozant. Në terma relative, kjo do të thotë se ky antigjen është përgjegjës për ndjeshmërinë ndaj zhvillimit të spondilitit ankilozant, i cili është 87 herë më i lartë në mbartësit e tij sesa në popullatën e përgjithshme. Në mënyrë të ngjashme, një shkallë e lartë e lidhjes me antigjenin B27 është treguar për uveitin akut anterior, sindromën Reiter dhe artritin reaktiv në të paktën tre infeksione bakteriale (yersiniosis, salmoneloza dhe gonorrea). Megjithëse forma e zakonshme e artritit reumatoid juvenil shoqërohet gjithashtu me B27, një lloj sëmundjeje me sindromë të lehtë artikulare dhe iritis shoqërohet me B27. Në artritin psoriatik të tipit qendror, B27 është më i zakonshëm, ndërsa Bw38 shoqërohet me të dy llojet qendrore dhe periferike. Psoriaza shoqërohet me Cw6. Pacientët me artrit degjenerativ ose përdhes nuk shfaqin ndryshime në shpeshtësinë e shfaqjes së antigjeneve.
Shumica e lidhjeve të tjera me sëmundjet janë karakteristike për antigjenet e zonës HLA-D. Për shembull, enteropatia e ndjeshme ndaj glutenit tek fëmijët dhe të rriturit shoqërohet me antigjenin DR3 (në raport me 21). Përqindja aktuale e pacientëve me këtë antigjen varion nga 63 në 96. % krahasuar me 22-27% në kontrollet. I njëjti antigjen gjendet më shpesh te pacientët me hepatit kronik aktiv dhe dermatit herpetiformis, të cilët njëkohësisht vuajnë nga enteropatia e ndjeshme ndaj glutenit. Diabeti mellitus i varur nga insulina juvenile (tipi I) shoqërohet me DR3 dhe DR4 dhe lidhet negativisht me DR2. Një alele e rrallë Bf (M) u gjet në 17-25% të pacientëve me diabet të tipit I. Diabeti me fillimin e të rriturve (tipi II) nuk ka lidhje me HLA. Hipertiroidizmi në Shtetet e Bashkuara të Amerikës shoqërohet me B8 dhe Dw3, ndërsa në popullatën japoneze me Bw35. Ekzaminimi më i gjerë i përfaqësuesve të shëndetshëm dhe të sëmurë të racave të ndryshme do të ndihmojë në sqarimin e çështjes së shënuesve universalë HLA. Për shembull, antigjeni B27, i rrallë në individë të shëndetshëm japonezë, është i zakonshëm te pacientët me spondilit ankilozant. Në mënyrë të ngjashme, DR4 është një shënues i aphids diabetit të tipit I në përfaqësuesit e të gjitha racave. Ndonjëherë një shënues HLA lidhet qartë me vetëm një pjesë të simptomave brenda një sindromi. Për shembull, myasthenia gravis lidhet shumë më fort me antigjenet B8 dhe DR3 te pacientët pa timoma dhe skleroza e shumëfishtë shoqërohet me antigjenin DR2 te individët me një ecuri progresive të shpejtë të sëmundjes. Sindroma Goodpasture, e shoqëruar me dëmtime autoimune të membranave bazale glomerulare, glomerulonefriti membranor idiopatik, që reflekton procese autoimune me formimin e antitrupave ndaj antigjeneve glomerulare, si dhe nefriti membranor i induktuar nga ari, shoqërohen ndjeshëm me HLA-DR.
Tabela 63-3. Sëmundjet që lidhen me antigjenet HLA
| Sëmundjet | Në lidhje me | |||
| Reumatoid | ||||
| Spondiliti ankiloz | ||||
| sindromi Reiter | ||||
| Uveiti akut anterior | ||||
| Artriti reaktiv (Yersinia, Salmonella, Gonococcus) | ||||
| Artriti psoriatik (qendror) | ||||
| Artriti psoriatik (periferik) | ||||
| Artriti reumatoid i të miturve | ||||
| Artriti juvenil me sindromë të lehtë artikulare | ||||
| Artrit rheumatoid | ||||
| sindromi Sjögren | ||||
| Lupus eritematoz sistemik | ||||
| Lupus eritematoz sistemik (si rezultat i | ||||
| duke marrë apresinë) | ||||
| Gastrointestinale | ||||
| Enteropatia e ndjeshme ndaj glutenit | ||||
| Hepatiti kronik aktiv | ||||
| Koliti ulceroz | ||||
| hematologjike | ||||
| Hemokromatoza idiopatike | ||||
| Anemi e demshme | ||||
| Dermatiti herpetiformis | ||||
| Psoriasis vulgaris | ||||
| Psoriasis vulgaris (në popullatën japoneze) | ||||
| Pemphigus vulgaris (në popullatën evropiane) | ||||
| Sëmundja e Behçet | ||||
| Endokrine | ||||
| Diabeti mellitus i tipit I | ||||
| Hipertiroidizmi | ||||
| Hipertiroidizmi (në popullatën japoneze) | ||||
| Sëmundjet | Antigjenet më të lidhura ngushtë | Në lidhje me |
||
| Insuficienca adrenale | ||||
| Tiroiditi subakut (de Quervain) | ||||
| Tiroiditi i Hashimotos | ||||
| Nurologjike | ||||
| Myasthenia gravis | ||||
| Sklerozë të shumëfishtë | ||||
| Çrregullimi maniak-depresiv | ||||
| Skizofrenia | ||||
| Renal | ||||
| glomerulo- membranoz idiopatik | ||||
| Sëmundja e Goodpasture (anti-GMB) | ||||
| Sëmundja me ndryshime minimale (steroide | ||||
| Sëmundja policistike e veshkave | ||||
| Nefropatia IgA | ||||
| Nefropatia e shkaktuar nga ari | ||||
| Infektive | ||||
| Lebra tuberkuloide (në gomarin aziatik) | ||||
| Paralizë e plotë | ||||
| Reagim i ulët ndaj virusit të vaksinës | ||||
| Mungesa e imunitetit | ||||
| Mungesa e IgA (dhuruesit e gjakut) | ||||
Ngjitje e pabalancuar. Megjithëse shpërndarja e aleleve HLA ndryshon midis popullatave racore dhe etnike, tipari më i spikatur i gjenetikës së popullatës së antigjeneve HLA është prania e disekuilibrit të lidhjes për disa antigjene A dhe B, antigjene B dhe C, B, D dhe lokacione të komplementit. Mosekuilibri i lidhjes do të thotë që antigjenet nga lokacionet e lidhura ngushtë gjenden së bashku më shpesh sesa do të pritej nga supozimi i lidhjes së rastësishme. Një shembull klasik i disekuilibrit të lidhjes është lidhja e antigjenit të lokalizimit AHLA-A1 me antigjenin HLA-B8 të lokalizimit B në individë me origjinë evropiane perëndimore. Prania e njëkohshme e A1 dhe B8, e llogaritur në bazë të frekuencave të gjeneve të tyre, duhet të vëzhgohet me një frekuencë prej 0,17. 0.11, pra afërsisht 0.02. Ndërsa frekuenca e vëzhguar e bashkëjetesës së tyre është 0,08, pra 4 herë më e madhe se sa pritej, dhe diferenca midis këtyre vlerave është 0,06. Vlera e fundit caktohet delta (D) dhe shërben si masë e disekuilibrit. Mosekuilibri i lidhjes u gjet edhe për haplotipet e tjera të lokacioneve A- dhe B: A3 dhe B7, A2 dhe B 12, A29 dhe B 12, A11 dhe Bw35. Për disa përcaktues të zonës D, disekuilibri i lidhjes me antigjenet e vendndodhjes B ishte përshkruar (për shembull, DR3 dhe AT 8); si dhe për antigjenet e lokuseve B dhe C. Antigjenet HLA të zbulueshëm serologjikisht shërbejnë si shënues për gjenet e një haplotipi të tërë brenda një familjeje dhe si shënues për gjenet specifike në një popullatë, por vetëm në prani të disekuilibrit të lidhjes.
Rëndësia e disekuilibrit të lidhjes është e madhe sepse lidhje të tilla gjenesh mund të shkaktojnë funksione specifike. Presioni i përzgjedhjes gjatë evolucionit mund të jetë një faktor kryesor në qëndrueshmërinë e kombinimeve të caktuara të gjeneve në gjenotipe. Për shembull, ekziston një teori që A1 dhe B8, si dhe disa përcaktues të D dhe rajoneve të tjera, ofrojnë një avantazh selektiv përballë epidemive të sëmundjeve të tilla si murtaja ose lija. Megjithatë, është gjithashtu e mundur që pasardhësit e njerëzve që i mbijetuan epidemive të tilla të mbeten të ndjeshëm ndaj sëmundjeve të tjera, sepse kompleksi i tyre unik i gjeneve nuk ofron një përgjigje adekuate ndaj faktorëve të tjerë mjedisorë. Vështirësia kryesore e kësaj hipoteze është supozimi se përzgjedhja vepron në disa gjene njëkohësisht dhe në këtë mënyrë siguron shfaqjen e vlerave të vëzhguara të A, por nevoja për ndërveprime komplekse midis produkteve të lokacioneve të ndryshme të kompleksit MHC është vetëm fillestare. Lidhja për fenomenet e vëzhguara dhe përzgjedhja mund të rrisë disekuilibrin e lidhjeve të shumëfishta. Ruajtja e disa prej haplotipeve të zakonshme të përmendura më lart e mbështet këtë pikëpamje.
Nga ana tjetër, hipoteza e përzgjedhjes nuk shpjegon domosdoshmërisht disekuilibrin e lidhjes. Kur një popullatë që i mungojnë disa antigjene kryqëzohet me një tjetër që ka një frekuencë të lartë të këtyre antigjeneve në ekuilibër, D mund të shfaqet pas disa brezash. Për shembull, rritja e D për A1 dhe B8 e gjetur në popullatat në drejtimin lindje-perëndim, nga India në Evropën Perëndimore, mund të shpjegohet në bazë të migrimit dhe asimilimit të popullsisë. Në grupe të vogla, çekuilibri mund të jetë për shkak të përputhshmërisë, efekteve themeluese dhe zhvendosjes gjenetike. Së fundi, disa raste të disekuilibrit të lidhjes rezultojnë nga kryqëzimi jo i rastësishëm gjatë mejozës, pasi segmentet kromozomale mund të jenë pak a shumë të brishtë. Qoftë për shkak të presionit të përzgjedhjes ose kufizimeve të kalimit, çekuilibri i lidhjes mund të zhduket brenda disa brezave. Një numër i madh shoqatash jo të rastësishme ekzistojnë në kompleksin e gjeneve HLA dhe identifikimi i shkaqeve të tyre mund të sigurojë një pasqyrë të mekanizmave që qëndrojnë në themel të ndjeshmërisë ndaj sëmundjes.
Kohezioni dhe shoqatat. Në tabelë 63-2 rendit sëmundjet që shërbejnë si shembull i lidhjes me HLA, kur karakteristikat trashëgimore shënohen brenda familjes nga haplotipet përkatëse. Për shembull, mungesa e C2, 21-hidroksilazës dhe hemokromatoza idiopatike trashëgohen në mënyrë recesive me mungesë të pjesshme në heterozigote. Këto çrregullime gjenetike janë gjithashtu të lidhura me HLA dhe shkaktohen nga një tepricë e disa aleleve HLA në njerëz të prekur pa lidhje. Mungesa e C2 zakonisht lidhet me haplotipet HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2, dhe në hemokromatozën idiopatike, shfaqen të dyja lidhjet dhe një lidhje e fortë midis HLA-A3 dhe B 14. Një shkallë e lartë e disekuilibrit të lidhjes në këtë rasti është shkaktuar nga mutacione në personin që shërbeu si burim i tij; gjithashtu, periudha kohore e nevojshme për kthimin në ekuilibër të grupit të gjeneve ishte e pamjaftueshme. Nga ky këndvështrim, gjenet HLA janë shënues të thjeshtë të gjeneve të lidhura. Nga ana tjetër, ndërveprimi me alelet specifike HLA mund të kërkohet që një çrregullim i veçantë të shfaqet. Hipoteza e fundit do të kërkonte njohjen e një shkalle më të lartë të mutacioneve me shprehjen e gjeneve me defekt, e cila ndodh vetëm në kushtet e lidhjes me gjenet e caktuara HLA.
Sëmundja e Paget dhe ataksia spinocerebelare janë çrregullime të trashëguara autosomale dominante të lidhura me HLA; ato gjenden në disa anëtarë të familjes njëherësh. Sëmundja Hodgkin është një manifestim i një defekti trashëgues recesiv të lidhur me HLA. Nuk u gjet asnjë lidhje me HLA në këto sëmundje, gjë që sugjeron një shumësi fillestare të "themeluesve" të këtyre sëmundjeve me mutacione të shoqëruara me alele të ndryshme HLA.
Lidhja me HLA përcaktohet lehtësisht kur dominimi dhe tiparet recesive dallohen lehtësisht, d.m.th., kur ekspresiviteti është i lartë dhe procesi përcaktohet nga një defekt në gjenet e vetme. Në shumicën e shoqatave, shënuesit HLA pasqyrojnë faktorët ka të përfshirë në zbatimin dhe modulimin e përgjigjes imune nën ndikimin e gjeneve të shumta. Një shembull i një sëmundjeje imunologjike poligjenike është alergjia atonike, në të cilën lidhja HLA mund të jetë e dukshme vetëm tek individët me nivele të ulëta të prodhimit të IgE të kontrolluara gjenetikisht (jo për shkak të HLA). Një shembull tjetër i këtij lloji është mungesa e IgA (Tabela 63-3) e lidhur me HLA-DR3.
Rëndësia klinike e sistemit HLA. Vlera klinike e tipizimit HLA për diagnozë është e kufizuar në përcaktimin e B27 në diagnozën e spondilitit ankilozant; megjithatë në këtë rast vërehen 10% e rezultateve false pozitive dhe false negative. Studimi i HLA është i vlefshëm edhe në praktikën e konsultave gjenetike për zbulimin e hershëm të sëmundjeve në familjet me hemokromatozë idiopatike, hiperplazi kongjenitale të veshkave të shoqëruara me mungesë të hidroksilazës steroide, veçanërisht nëse HLA tipizimi kryhet në qelizat e marra me amniocentezë. Shkalla e lartë e polimorfizmit në sistemin HLA e bën atë një mjet të vlefshëm për testimin e barnave të ndryshme qelizore, veçanërisht në praktikën mjeko-ligjore. Disa sëmundje, si diabeti mellitus i tipit I dhe të tjera, për të cilat tregohen lidhjet HLA, kërkojnë studim shtesë të rolit të komponentëve të sistemit HLA në patogjenezën e këtyre sëmundjeve.
Gjatë transplantit të parë të zemrës njerëzore, të kryer në vitin 1967 nga K. Barnard, dhe qindra të tjerëve të mëpasshëm, kirurgët u përballën me problemin e refuzimit të transplantit. Doli se vështirësia kryesore nuk qëndron në teknikën kirurgjikale, e cila tashmë është zhvilluar mjaft mirë, por në papajtueshmërinë e indeve të shkaktuara nga mekanizmat imunologjikë. Kështu, te njerëzit, mbijetesa e transplanteve nga marrësit e marrë nga një dhurues i rastësishëm është 10.5 ditë, ndërsa transplantet e shkëmbyera midis binjakëve identikë. (izotransplantet), po zënë rrënjë. Kjo ndodh për shkak të pranisë së antigjeneve në sipërfaqen e qelizave të quajtura antigjenet e transplantit ose antigjenet e histokompatibilitetit. Shumica e antigjeneve të transplantimit janë të vendosura në leukocite, por ato janë të pranishme edhe në të gjitha qelizat e tjera me bërthama (qelizat e lëkurës, mushkërive, mëlçisë, veshkave, zorrëve, zemrës, etj.). Gjenet që kodojnë për këto antigjene quhen gjenet e histokompatibilitetit. Sistemi i gjeneve që kontrollon antigjenet e transplantimit të leukociteve quhet kompleksi kryesor i histokompatibilitetit (MHC). Gjenet e histokompatibilitetit janë bashkëdominuese.
Efektiviteti i transplantimit varet jo vetëm nga antigjenet e leukociteve dhe eritrociteve, por edhe nga sistem i vogël i histokompatibilitetit. Transplantet ndërmjet binjakëve monozigotikë mbijetojnë. Megjithatë, në vëllezërit e motrat që përputhen në haplotipet MHC, por nuk përputhen në sistemet e vogla të histokompatibilitetit, graftet e lëkurës refuzohen.
Pas imunoglobulinave dhe receptorëve të qelizave T, proteinat e kompleksit kryesor të histokompatibilitetit janë më të ndryshmet nga të gjitha proteinat. Ekzistojnë dy klasa të proteinave MHC. Proteinat e klasës I gjenden pothuajse në sipërfaqen e të gjitha qelizave. Një molekulë proteine përbëhet nga dy zinxhirë polipeptidikë: të mëdhenj dhe të vegjël. ketrat
MHC klasa II është e pranishme në sipërfaqen e disa qelizave (limfocitet B-", makrofagë, qeliza epiteliale të specializuara), dhe molekula e tyre përbëhet nga zinxhirë polipeptidikë afërsisht të barabartë. Proteinat MHC kanë disa ngjashmëri me imunoglobulinat. Roli kryesor i proteinave MHC nuk është në refuzimin e indit të huaj, por në drejtim të reagimit të qelizave T ndaj antigjenit. Qelizat T citotoksike mund të njohin antigjenin nëse ai ndodhet së bashku me proteinat MHC të klasit I në sipërfaqen e një qelize. Qelizat T ndihmëse njohin antigjeni në kombinim me proteinat MHC të klasës P. Ky stimulim i dyfishtë quhet kufizim MHC-o. Sistemi kryesor i histokompatibilitetit të miut H-2 u zbulua për herë të parë nga P. Gorer në vitin 1936. Përveç H-2, u gjetën shumë lokacione histokompatibiliteti të vendosura në të gjitha kromozomet.
Në vitin 1980, D. Snell, J. Dausset dhe B. Benatzeraff morën çmimin Nobel për "aspekte të ndryshme të kërkimit që çuan në kuptimin modern të sistemit të gjeneve të histopërputhshmërisë njerëzore". D. Snell formuloi ligjet bazë gjenetike të përputhshmërisë së indeve dhe mori të dhëna për strukturën e imët të vendndodhjes H-2 te minjtë.
Sistemi H-2 është studiuar mjaft mirë, kështu që shërben si një model i mirë për studimin e MHC në specie të tjera shtazore. Kompleksi H-2 përfshin disa lokacione të lidhura ngushtë me gjatësi 0,35 cm të vendosura në kromozomin 17. Kompleksi N-2 ndahet në pesë zona: K, I, S, G, D (Fig. 56).
