Institucioni Shtetëror Arsimor i Arsimit të Lartë Profesional Akademia Shtetërore Mjekësore Tver e Ministrisë së Shëndetësisë të Rusisë Departamenti i Imunologjisë Klinike me Alergologji

KOMPLEKSI KRYESOR I HISTOSCOMPATIBILITY

Manual edukativo-metodologjik mbi imunologjinë e përgjithshme. Tver 2008.

Produktet

Zhvillimi edukativo-metodologjik për orët praktike të imunologjisë së përgjithshme për studentët e vitit të 5-të të fakulteteve të mjekësisë dhe pediatrisë, si dhe për rezidentët klinikë dhe mjekë të interesuar për çështjet e imunologjisë.

Përpiluar nga profesori i asociuar Yu.I. Budchanov.

Shefi i Departamentit, Profesor A.A. Mikhailenko Rekomandimi metodologjik u miratua nga komisioni metodologjik ciklik i TSMA p.

© Budchanov Yu.I. 2008

Motivimi Imunogjenetika është një degë e re, e rëndësishme e imunologjisë. Njohuri për sistemin e histokompatibilitetit

është e nevojshme jo vetëm në transplantologji, por edhe për të kuptuar rregullimin e përgjigjes imune dhe ndërveprimin e qelizave gjatë përgjigjes imune. Përcaktimi i antigjeneve HLA përdoret në mjekësinë ligjore, studimet gjenetike të popullsisë dhe në studimin e gjeneve të ndjeshmërisë ndaj sëmundjeve.

1. Nxënësi duhet të dijë: A. Strukturën e sistemit HLA të njeriut.

B. Antigjenet HLA të klasave I dhe II dhe roli i tyre në ndërveprimet ndërqelizore. B. Konceptet e gjenotip, fenotip, haplotip.

D. Rëndësia e tipizimit HLA në mjekësi.

D. Marrëdhënia midis antigjeneve HLA dhe një sërë sëmundjesh njerëzore. 2. Studenti duhet të jetë i aftë:

Të zbatojë njohuritë e marra mbi imunogjenetikën në praktikën klinike.

Pyetje për vetë-studim mbi temën e mësimit:

1. Koncepti i gjeneve dhe antigjeneve të histokompatibilitetit. Sistemi HLA i njeriut. Nomenklatura, organizimi i gjeneve (gjenet e klasave I, II, III).

2. Antigjenet e klasave I dhe III, roli i tyre në ndërveprimet ndërqelizore, në paraqitjen e antigjenit Limfocitet T, në fenomenin e njohjes së dyfishtë.

3. Koncepti i fenotipit HLA, gjenotipi, haplotipi. Karakteristikat e trashëgimisë.

4. Metodat e hulumtimit dhe tipizimit të sistemit HLA: serologjik, i ndërmjetësuar nga qeliza, gjenetik (reaksion zinxhir polimerazë, sonda ADN).

5. Aspekte praktike të tipizimit të antigjenit HLA. HLA në popullata, rëndësia biologjike.

6. HLA dhe sëmundjet e njeriut, mekanizmat e shoqërimit.

LITERATURË PËR VETËPERGATITJE

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Imunologjia. Norma dhe patologjia. Libër mësuesi. - 3

ed., M., Mjekësi, 2010. – 752 f. – [f.241 - 263].

2. Khaitov R.M. Imunologjia: një libër shkollor për studentët e mjekësisë. - M.: GEOTAR-Media, 2006. – 320 f. - [Me. 95 – 102].

3. Belozerov E.S. Imunologjia klinike dhe alergologjia. A-Ata., 1992, f. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Imunogjenetika klinike. M., 1983.

5. Zhvillimi metodologjik. 6. Ligjëratë.

literaturë shtesë

Konenkov V.I. Imunogjenetika mjekësore dhe mjedisore. Novosibirsk, 1999 Yarilin A.A. Bazat e imunologjisë. M., 1999, f. 213-226.

Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA dhe mjekësia. Shtu. Problemet moderne të alergologjisë, imunologjisë dhe imunofarmakologjisë. M., 2001, f. 240-260.

MUND TË PËRGJIGJESH?

(Hyni në shtëpi. Vetëkontrolli do t'ju lejojë të identifikoni pyetje të vështira për diskutim. Në klasë, do të kontrolloni saktësinë e përgjigjeve, do t'i plotësoni ato. Përpiquni t'i gjeni vetë përgjigjet dhe tregoni se mund ta bëni.)

1. Në cilin çift kromozomesh lokalizohet kompleksi kryesor i histopërputhshmërisë tek njerëzit? ……………….

2. Cilat organe dhe inde përmbajnë qeliza transplantimi? …………antigjene

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. Çfarë do të thotë shkurtesa HLA? …………………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. Në cilat qeliza nuk zbulohen antigjenet e sistemit HLA? ………………………………

…………………………………………………………………………………………. .

5. Nga çfarë lokusesh dhe nënlokusesh përbëhet MHC: Klasa I ………..……… Klasa II …………………………………

klasa III………………………………….. .

6. Cilat produkte të gjenit të klasës MHC nuk janë të shprehura në membranën qelizore? ………………………….

7. Cilat qeliza duhet të izolohen për të zbuluar HLA klasën II? ……………………………………………….

8. Cilat metoda përdoren për të zbuluar antigjenet HLA? …………………………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. 6 antigjene të mundshëm u identifikuan në pacientin e tipizuar HLA-A, HLA-B, HLA-C. Si quhet kjo situatë? ………………………………….

10. Cili antigjen i histokompatibilitetit gjendet shpesh te pacientët me spondilit ankilozant?

…………………….. .

11. Cilat gjene përfshihen në klasën III të HLA? ………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. Nga çfarë zinxhirësh përbëhen antigjenet HLA të klasës I? …………………….

13. Nga çfarë zinxhirësh përbëhen antigjenet e klasës II HLA? ………………………

14. Limfociti citotoksik (CD8) njeh një peptid të huaj në një kompleks me cilën klasë të HLA?

…………………………. .

15. Th (CD4+) njeh një antigjen të huaj të paraqitur nga një qelizë dendritike ose makrofag në kompleks me çfarë klase HLA? …..…………

Cilat janë kombinimet e mundshme të antigjeneve të eritrociteve tek një fëmijë, nëse përbërja izoantigjenike

qelizat e kuqe te gjakut
Babai: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		dhe nënat: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Zgjidh pergjigjen e sakte.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Shkruani një përgjigje tjetër të saktë___, ___, ___, ___, ___, ___.			Mund të bëni më shumë?
Sa shume? …………. .

Materiale referimi dhe teorike

Kompleksi kryesor i histokompatibilitetit - MHC (Major Histocompatibility Complex) është një sistem gjenesh që kontrollojnë sintezën e antigjeneve që përcaktojnë histopërputhshmërinë e indeve gjatë transplanteve të organeve dhe nxisin reaksione që shkaktojnë refuzimin e transplantit. Strukturat sipërfaqësore të citomembranës qelizore që nxisin reaksione

quhen refuzime antigjenet e histokompatibilitetit, dhe gjenet që i kodonin ato u quajtën gjenet e histokompatibilitetit - gjenet H (Histocompatibility). Zbulimi i antigjeneve të histokompatibilitetit shërbeu si bazë për zhvillimin e imunologjisë së transplantit.

Më pas, u vërtetua se kompleksi kryesor i histokompatibilitetit është

sistemi kryesor gjenetik që përcakton funksionimin e sistemit imunitar,

në radhë të parë sistemi T-imunitar. GKGS rregullon reagimin imunitar, etj kodon aftësinë b njohin "veten" dhe "të huaj", refuzojnë qelizat e huaja, aftësinë për të sintetizuar një numër

Antigjenet klasike të sistemit HLA nuk zbulohen fare në indin dhjamor dhe në qelizat e kuqe të gjakut, si dhe në neuronet dhe qelizat trofoblaste.

		SKEMA E LOKACIONIT TË GJENEVE TË SISTEMIT HLA
		NË KROMOZOMIN 6
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

Tek njerëzit, sistemi kryesor i histokompatibilitetit quhet sistemi HLA (Human Leukocyte Antigens). Ky është një sistem gjenesh që kontrollojnë sintezën e antigjeneve të histokompatibilitetit. Ai përbëhet nga tre rajone të vendosura në krahun e shkurtër të kromozomit 6. Këto regjione quhen: klasa 1, klasa 2, klasa 3 (klasa I, klasa II, klasa III).Regjioni përfshin gjenet ose lokuset. Emri i secilit gjen HLA përmban përcaktimin e shkronjës së vendndodhjes (A, B, C) dhe një numër serial, për shembull: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2, etj. Antigjenet e koduara nga gjeni gjithashtu kanë të njëjtin emërtim. Në lokusin D u identifikuan 3 nënlokuse (DP, DQ, DR). (Shih diagramin e mësipërm). Në listën e miratuar nga OBSH janë 138 antigjene HLA. (Megjithatë, përdorimi i tipizimit të ADN-së, d.m.th. aftësia për të studiuar vetë gjenet, ka çuar në identifikimin e më shumë se 2000 aleleve fjalë për fjalë në vitet e fundit).

Klasa I përfshin vendndodhjet HLA - A, -B dhe -C. Këto tre lokuse të kompleksit kryesor të histokompatibilitetit njerëzor kontrollojnë sintezën e antigjeneve të transplantimit, të cilat mund të përcaktohen me metoda serologjike (CD - Serological Determined). Molekulat e antigjeneve të klasës I HLA përbëhen nga 2 nënnjësi: zinxhirët α- dhe β (shih figurën). Zinxhiri i rëndë ose α përbëhet nga 3 fragmente jashtëqelizore - domenet α1, α2 dhe α3 (domenet jashtëqelizore), një rajon i vogël që i përket membranës qelizore (rajoni transmembranor) dhe një fragment ndërqelizor (rajoni citoplazmatik). Zinxhiri i lehtë është β2-mikroglobulina, e lidhur në mënyrë jokovalente me zinxhirin α dhe jo e lidhur me membranën qelizore.

Fushat α1 dhe α2 formojnë një prerje në të cilën mund të vendoset një peptid (rajon antigjen) i gjatë 8-10 aminoacide. Ky depresion quhet çarje për lidhjen e peptideve(nga anglishtja cleft).

(Antigjenët e rinj HLA të klasës I të zbuluar së fundmi përfshijnë antigjenet MIC dhe HLA-G. Për momentin dihet pak rreth tyre. Duhet të theksohet se HLA-G, e cila quhet jo klasike, është identifikuar vetëm

në sipërfaqen e qelizave trofoblaste dhe siguron tolerancë imunologjike të nënës ndaj antigjeneve të fetusit.)

Regjioni i klasës 2 (D-rajoni) i sistemit HLA përbëhet nga 3 nënlokuse: DR, DQ, DP, që kodojnë antigjenet e transplantit. Këto antigjene klasifikohen si antigjene të zbuluara me metoda të ndërmjetësuara nga qeliza, përkatësisht reagimi i një kulture të përzier limfocitare (MLC). Kohët e fundit janë izoluar lokuset HLA-DM dhe -DN, si dhe gjenet TAP dhe LMP (të pashprehura në qeliza). Klasiket janë DP, DQ, DR.

Peptidi i paraqitur tregohet me të kuqe.

Kohët e fundit, janë marrë antitrupa që mund të përdoren për të identifikuar antigjenet DR dhe DQ. Prandaj, antigjenet e klasës 2 përcaktohen aktualisht jo vetëm me metoda të ndërmjetësuara nga qeliza, por edhe serologjikisht, ashtu si antigjenet HLA të klasës 1.

Molekulat HLA të klasës 2 janë glikoproteina heterodimerike të përbëra nga dy zinxhirë të ndryshëm α dhe β (shih figurën). Çdo zinxhir përmban 2 domene jashtëqelizore α1 dhe β1 në skajin N-terminal, α2 dhe β2 (më afër membranës qelizore). Ekzistojnë gjithashtu rajone transmembranore dhe citoplazmike. Domenet α1 dhe β1 formojnë një zgavër që mund të lidh peptide deri në 30 mbetje aminoacide në gjatësi.

Proteinat MHC-II nuk janë të shprehura në të gjitha qelizat. Molekulat HLA të klasës II janë të pranishme në sasi të mëdha në qelizat dendritike, makrofagët dhe limfocitet B, d.m.th. në ato qeliza që ndërveprojnë me limfocitet T ndihmëse gjatë përgjigjes imune, duke përdorur

Molekulat HLA të klasës II

Limfocitet T

sasi të konsiderueshme

antigjenet e klasit 2, por kur stimulohen nga mitogjenet, IL-2

fillojnë të shprehin molekulat HLA të klasës 2.

E nevojshme

Shenjë,

të 3 llojet e interferoneve

përmirësojnë ndjeshëm

shprehje

Molekulat HLA 1st

në membranën qelizore të qelizave të ndryshme. Kështu që

γ-interferoni në

rrit ndjeshëm shprehjen e molekulave të klasës 1 në limfocitet T- dhe B, por edhe në qelizat e tumoreve malinje (neuroblastoma dhe melanoma).

Ndonjëherë zbulohet një çrregullim kongjenital i shprehjes së molekulave HLA të klasës 1 ose 2, gjë që çon në zhvillimin e " sindromi i limfociteve lakuriq V". Pacientët me çrregullime të tilla vuajnë nga mungesa e imunitetit dhe shpesh vdesin në fëmijëri.

Rajoni i klasës III përmban gjene, produktet e të cilave janë të përfshirë drejtpërdrejt në përgjigjen imune. Ai përfshin gjenet strukturore për komponentët e komplementit C2 dhe C4, Bf (faktori properdin) dhe gjenet e faktorit të nekrozës së tumorit–TNF (TNF). Këtu përfshihen gjenet që kodojnë sintezën e 21 hidroksilazës. Kështu, produktet e gjenit HLA të klasës 3 nuk janë të shprehura në membranën qelizore, por ato janë në gjendje të lirë.

Përbërja antigjenike HLA e indeve njerëzore përcaktohet nga gjenet alelike të lidhura me secilin nga lokuset, d.m.th. Mund të ketë vetëm një gjen për çdo vend në një kromozom.

Në përputhje me ligjet themelore gjenetike, çdo individ është një bartës jo më shumë se dy alele për çdo lokus vi subloci (një në secilin nga kromozomet autosomale të çiftëzuara). Një haplotip (një grup alelesh në një kromozom) përmban një alele të secilit prej nënlokuseve HLA. Për më tepër, nëse një individ është heterozigot për të gjitha alelet e kompleksit HLA, gjatë tipizimit (A, B, C, DR, DQ, DP - subloci) zbulohen jo më shumë se dymbëdhjetë antigjene HLA. Nëse një individ është homozigot për disa antigjene, zbulohet një numër më i vogël antigjenesh, por ky numër nuk mund të jetë më i vogël se 6.

Nëse subjekti që shtypet ka numrin maksimal të mundshëm të antigjeneve HLA, kjo quhet "shtëpi e plotë" e antigjeneve.

Trashëgimia e gjeneve HLA ndodh sipas një tipi kodominant, në të cilin pasardhësit

Limfocitet janë më të pasurit me antigjene HLA. Prandaj, zbulimi i këtyre antigjeneve kryhet posaçërisht në limfocitet. ( Mos harroni se si të izoloni limfocitet nga gjaku periferik).

Molekulat e antigjeneve HLA-A, -B, -C përbëjnë rreth 1% të proteinave sipërfaqësore të limfociteve, që është afërsisht e barabartë me 7 mijë molekula.

Një nga përparimet më domethënëse në imunologji ka qenë zbulimi i rolit qendror të luajtur nga MHC i gjitarëve dhe njerëzve në rregullimin e përgjigjes imune. Në eksperimente të kontrolluara rreptësisht, u tregua se i njëjti antigjen shkakton një përgjigje imune me lartësi të ndryshme në organizma me gjenotipe të ndryshme; anasjelltas, i njëjti organizëm mund të reagojë në shkallë të ndryshme ndaj antigjeneve të ndryshëm. Gjenet që kontrollojnë një përgjigje të tillë imune shumë specifike quhen gjenet Ir (gjenet e përgjigjes imune). Ato janë të lokalizuara në rajonin e klasës 2 të sistemit HLA të njeriut. Kontrolli i gjeneve Ir realizohet nëpërmjet sistemit limfocitar -T.

Qendrore			celulare		ndërveprim			imune		ju shfaqeni
ndërveprim			molekulat HLA			shprehur					sipërfaqeve
qelizat prezantuese të antigjenit			duke përfaqësuar			për njohje		i huaj			antigjenike
peptide, dhe receptori i njohjes së antigjenit - TCR (receptor i qelizave T)							në sipërfaqen e limfocitit T
ndihmës Në		njëkohësisht			njohje		i huaj				po ndodh

njohja e antigjeneve të veta HLA.

Limfociti T ndihmës (CD4+) njeh një antigjen të huaj vetëm në kompleks me molekulat sipërfaqësore të qelizave MHC të klasës 2 që paraqesin antigjen.

Limfocitet citotoksike (T-efektorët, CD8+) njohin antigjenin

për shembull, të një natyre virale, në kompleks me molekulën HLA të klasës I të qelizës së synuar. Antigjenet ekzogjene paraqiten nga molekulat HLA të klasit II,

endogjene - molekulat e klasës I.

(Kështu, procesi i njohjes së huaj kufizohet nga antigjenet HLA të dikujt. Ky është koncepti i "njohjes së dyfishtë" ose "njohjes së vetvetes së ndryshuar.")

Një rol i rëndësishëm i sistemit HLA është gjithashtu se ai kontrollon sintezën e faktorëve të komplementit të përfshirë në të dy rrugët klasike (C2 dhe C4) dhe alternative (Bf) të aktivizimit të komplementit. Mungesa e përcaktuar gjenetikisht e këtyre komponentëve të komplementit mund të shkaktojë një predispozitë ndaj sëmundjeve infektive dhe autoimune.

Rëndësia praktike e tipizimit HLA. Polimorfizmi i lartë e bën sistemin HLA një shënues të shkëlqyer në studimet gjenetike të popullsisë dhe studimin e predispozicionit gjenetik ndaj sëmundjeve, por në të njëjtën kohë krijon probleme në përzgjedhjen e çifteve dhurues-marrës për transplantimin e organeve dhe indeve.

Studimet e popullsisë të kryera në shumë vende të botës kanë zbuluar dallime karakteristike në shpërndarjen e antigjeneve HLA në popullata të ndryshme. Karakteristikat e shpërndarjes së HLA

antigjenet përdoren në kërkimin gjenetik për të studiuar strukturën, origjinën dhe evolucionin e popullatave të ndryshme. Për shembull, popullsia gjeorgjiane, e klasifikuar si kaukaziane jugore, ka karakteristika të ngjashme të profilit gjenetik HLA me popullsinë greke, bullgare dhe spanjolle, duke treguar origjinën e tyre të përbashkët.

Lloji i antigjeneve HLA përdoret gjerësisht në praktikën mjekoligjore për të përjashtuar ose vendosur atësinë dhe marrëdhënien.

Kushtojini vëmendje lidhjes së disa sëmundjeve me praninë e një antigjeni të veçantë HLA në gjenotip. Kjo për shkak se HLA përdoret gjerësisht për të studiuar bazën gjenetike predispozicion ndaj sëmundjeve. Nëse më parë nuk supozohej, për shembull, se sëmundja e sklerozës së shumëfishtë ka një bazë trashëgimore, tani, falë studimit të lidhjes me sistemin HLA, fakti i predispozicionit trashëgues është vërtetuar fort. Duke përdorur

	Sistemi HLA përcakton edhe mënyrën e trashëgimisë për disa sëmundje.
Për shembull,	ankilozuese		spondiliti		autosomale dominante			trashëgimia,
hemokromatoza dhe hiperplazia kongjenitale e veshkave janë autosomale recesive. Faleminderit shume
	shoqatat	ankilozuese		spondiliti		Antigjeni HLA-B27, tipizimi HLA

përdoret në diagnostikimin e rasteve të hershme dhe të paqarta të kësaj sëmundjeje. Janë identifikuar shënuesit gjenetikë të diabetit mellitus të varur nga insulina.

PUNË PRAKTIKE

Përcaktimi i antigjeneve HLA "në donatorët"

Lloji i antigjeneve të indeve kryhet duke përdorur një grup serumesh të përbërë nga 50 ose më shumë serume anti-leukocitare (serume të grave shumëpare, që japin nga 10 deri në 80% të reaksioneve pozitive me leukocitet fetale, ose serum vullnetarësh të imunizuar

njerëzore	leukocite që përmbajnë				disa antigjene SD.				Serumet
gratë shumëpare, si rezultat i imunizimit natyral me antigjenet HLA të bashkëshortit gjatë
shtatzënisë, në disa raste përmbajnë antitrupa ndaj HLA në një titër mjaft të lartë.).
Serologjikisht		antigjenet			histokompatibiliteti				përcaktojnë
limfocitotoksike		test (anglisht)		testi i limfocitotoksicitetit).						thirrur
mikro limfocitotoksike				përdorni			vënien në skenë			mikrovolumi
përbërësit.

Parimi i tij bazohet në ndërveprimin e molekulave HLA në sipërfaqen e limfociteve të personit që ekzaminohet me antitrupa dhe komplement specifik anti-HLA, gjë që çon në vdekjen e qelizave. Vdekja e qelizave përcaktohet nga mikroskopi konvencional i dritës pas ngjyrosjes me ngjyra vitale.

Pezullimet e limfociteve përzihen me antiserum ndaj një antigjeni specifik (HLA-B8, HLA-B27, etj.), Inkubohen për 1 orë në 25 C, shtohet komplementi dhe inkubohet përsëri për 2 orë në 37 C, dhe më pas tripan blu ose shtohet eozina. Nëse ka një antigjen në limfocite që korrespondon me antitrupat që përmbahen në serum, antitrupat në prani të komplementit dëmtojnë membranën e leukociteve, boja depërton në citoplazmën e tyre dhe ato lyhen blu ose të kuqe (nëse është përdorur eozina). .

Cilat qeliza do të ngjyrosen gjatë tipizimit HLA?

Në bazë të rezultateve të tipizimit, përcaktohet shkalla e përputhshmërisë së dhuruesit dhe marrësit dhe mundësia e transplantimit të organeve ose indeve ndërmjet tyre. Dhuruesi dhe marrësi duhet të jenë të pajtueshëm për antigjenet eritrocitare ABO dhe Rh, dhe për antigjenet leukocitare të sistemit HLA. Megjithatë, në praktikë është e vështirë të zgjidhet dhuruesi dhe marrësi plotësisht i pajtueshëm. Përzgjedhja varet nga përzgjedhja e donacionit më të përshtatshëm. Transplantimi është i mundur me

papajtueshmëri për një nga antigjenet HLA, por në sfondin e imunosupresionit të rëndësishëm. Përzgjedhja e raportit optimal të antigjeneve të histokompatibilitetit ndërmjet dhuruesit dhe marrësit zgjat ndjeshëm jetën e graftit.

Gjatë orës së mësimit do të demonstrohen pllaka HLA për tipizimin e leukociteve. Mos harroni se si të merrni një pezullim të pastër të limfociteve nga qelizat e gjakut periferik. Mendoni se si të mbroni përmbajtjen e puseve nga tharja gjatë procesit të reagimit? Si merren serumet për tipizimin HLA?

Aktualisht, antitrupat monoklonal fiksues të komplementit (MAbs) mund të përdoren për shtypje. Ato përdoren si në testin e mikrolimfocitotoksicitetit ashtu edhe në reaksionin e imunofluoreshencës. Reaksioni mund të merret parasysh si me anë të mikroskopit të lumineshencës ashtu edhe duke përdorur një citometër rrjedhës.

		metodë moderne		përcaktimi i tipit të ADN-së të gjeneve HLA. Ai
bazuar në variante të ndryshme të reaksionit zinxhir polimerazë (PCR) dhe hibridizimit molekular.
	këto metoda		është	akumulimi i nevojshëm		analiza të rëndësishme
sasive			polimerizimi i tij dhe përdorimi i sondave plotësuese
analizuar seksionet e ADN-së. Për më tepër, një nga avantazhet e tipizimit të ADN-së është se nuk ka
kërkohet prania e limfociteve të qëndrueshme dhe përdoret ADN-ja e çdo qelize. Por
ADN-ja mund të ruhet për vite dhe dekada. Kërkohet për reagimin						shtrenjtë

sonda oligonukleotide, abetare.

Përdorimi i metodës gjenetike molekulare - tipizimi i ADN-së, ka bërë të mundur zgjerimin e ndjeshëm të kuptimit të polimorfizmit të lokacioneve gjenetike të njohura më parë të sistemit HLA-A, B, C, DR, DQ, DP. Përveç kësaj, janë zbuluar gjene të reja, në veçanti TAP, DM, LMP dhe të tjerë. Gjenet e klasës I HLA - E, F, G, H - janë zbuluar, por funksioni i produkteve të tyre është ende i paqartë. Që nga dhjetori 1998, numri i aleleve të identifikuara të gjeneve të kompleksit HLA ishte 942. Dhe që nga 31 dhjetori 2000, 1349 alele u identifikuan nga tipizimi gjenetik molekular i ADN-së dhe zbulimi i tyre vazhdon të rritet.

NOMENKLATURA E RE HLA. Siç u përmend tashmë, molekulat HLA të klasës 1 përbëhen nga zinxhirë α- dhe β. Për më tepër vetëm polimorfikeα-ce.nVariantet alelike të gjeneve koduese morën një emër me katër karaktere në nomenklaturën e re (për shembull, HLA-A0201 në vend të emërtimit të përdorur më parë HLA-A2, dhe metodat e biologjisë molekulare kanë identifikuar 12 (!) nëntipe të reja të kësaj antigjen (variante të reja alelike), i cili mori emrin A0201, A0202, A0203, ... në A0212). HLA-B27 ka 9 variante të specifikës alelike dhe vetëm disa prej tyre shoqërohen me spondilit ankilozant (kjo, natyrisht, rrit vlerën e tyre prognostike).

Efektiviteti i transplantit alogjenik të veshkave (bazuar në rezultatet e mbijetesës vjetore në qendrat e transplantimit që kanë kaluar në përzgjedhjen e donatorëve bazuar në gjenetikën molekulare

qendra koordinuese për dhurimin e organeve dhe Instituti i Imunologjisë.

Të dhëna edhe më mbresëlënëse janë marrë gjatë 2-3 viteve të fundit gjatë programeve kombëtare (kryesisht në SHBA) dhe ndërkombëtare për transplantimin e palcës kockore alogjene, "të palidhur". Falë kalimit të përzgjedhjes së çifteve dhurues-marrës në tipizimin e ADN-së dhe krijimit të një banke donatorësh me gjenotip HLA, duke përfshirë 1.5 milion njerëz, shkalla vjetore e mbijetesës së palcës kockore të transplantuar u rrit nga 10-20% në 70- 80% (!). Nga ana tjetër, kjo çoi në faktin se numri i transplanteve të palcës kockore nga donatorë të palidhur në Shtetet e Bashkuara (që aktualisht ka numrin më të madh të donatorëve dhe marrësve të gjenotipizuar) nga 1993 deri në 1997. është rritur më shumë se 8 herë. mahnitëse

efekti i transplanteve të palidhura të palcës së eshtrave arrihet vetëm nëpërmjet përzgjedhjes së çifteve donator-marrës plotësisht të përputhshëm me HLA, me anë të tipizimit të ADN-së.

Më poshtë është një fragment nga libri i akademikut R.V. Petrov, "Unë ose jo unë: celularët imunologjikë". M., 1983. - 272 f.

“...Duke marrë çmimin Nobel në vitin 1930, në leksionin e tij ceremonial me këtë rast, Karl Landsteiner tha se zbulimi i gjithnjë e më shumë antigjeneve të reja në qelizat e indeve njerëzore do të

interes teorik. Ajo ka gjetur aplikime mjekoligjore, ndër aplikime të tjera praktike.

Imagjinoni këtë situatë: ju duhet të përcaktoni identitetin e një njolle gjaku. Gjaku i kujt është ky - njeriut apo kafshës? Nuk ka nevojë të shpjegohet se kjo situatë më së shpeshti ka të bëjë me kriminologjinë. Dhe zgjidhja e problemit shpesh bëhet përgjigje për pyetjet më të rëndësishme të hetimit. Mund të përgjigjet vetëm me ndihmën e serumeve imune. Për asnjë arsye

Është e pamundur të bëhet dallimi midis gjakut të njeriut dhe, për shembull, gjakut të qenit duke përdorur tregues të tjerë. Metodat mikroskopike ose biokimike të kërkimit janë të pafuqishme.

Mjekët ligjorë kanë në arsenalin e tyre një sërë serumesh imune me specifika të ndryshme: kundër proteinave njerëzore, kuajve, pulave, qenve, lopëve, maceve etj. Njolla që do të testohet lahet dhe më pas kryhen reaksionet e precipitimit. Në këtë rast, përdoret i gjithë grupi i serumeve imune. Cili serum do të shkaktojë reshje, gjaku i njollës që studiohet i përket llojit të kafshës ose personit.

Le të themi se një ekspert mjeko-ligjor përfundon: "Thika është e njollosur me gjak njeriu". Dhe i dyshuari për vrasjen thotë: “Po. Por ky është gjaku im. Jo shumë kohë më parë kam prerë gishtin me këtë thikë.” Pastaj ekzaminimi vazhdon. Në tryezën e kriminologëve shfaqen antiseri kundër grupeve të gjakut dhe antigjenet HLA. Dhe imunologjia përsëri jep përgjigjen e saktë: gjaku i përket grupit AB, përmban faktorin M, Rh-negativ, antigjene të histokompatibilitetit të tillë e të tillë, etj. Situata është përfundimtare

shpjegohet. Karakteristikat që rezultojnë përputhen plotësisht me karakteristikat antigjenike të gjakut të të dyshuarit. Prandaj, tha të vërtetën, ky është me të vërtetë gjaku i tij.

Le të ndalemi në një situatë tjetër që ka implikime të mëdha morale. Imagjinoni që një luftë ose fatkeqësi tjetër i ndau prindërit nga fëmijët e tyre. Fëmijët humbën mbiemrat dhe emrat e tyre. A është vërtet e pamundur të gjesh fëmijën tënd mes të tjerëve? Në fund të fundit, qelizat e kuqe të gjakut dhe antigjenet HLA janë të trashëguara. Dhe nëse babai dhe nëna nuk e kanë faktorin, atëherë nuk mund ta ketë as fëmija. Në të kundërt, nëse të dy prindërit i përkasin tipit A, atëherë fëmija nuk mund të ketë grupin e gjakut B ose AB. E njëjta gjë vlen edhe për antigjenet HLA. Dhe me besueshmëri shumë të lartë.”

Përcaktimi i autenticitetit të eshtrave të anëtarëve të familjes mbretërore të Nikollës II u krye pikërisht në këtë mënyrë, duke përdorur tipizimin e ADN-së.

për shembull, në Angli, çështjet e përcaktimit të atësisë trajtohen me ndjeshmëri të veçantë. Por atje më shpesh nuk lidhet me luftën. Ligjet e rrepta për atësinë shpjegohen me ligje strikte për trashëgimtarët dhe të drejtat e trashëgimisë së kapitalit, titujt, të drejtat, privilegjet.

Imagjinoni një zot që deklaron si trashëgimtar një të ri që nuk ka lindur nga gruaja e tij. Atëherë mund të bëhet e nevojshme të vërtetohet se i riu është djali i tij. Ose papritmas shfaqet një zotëri, i cili e deklaron veten djalin e paligjshëm dhe, rrjedhimisht, trashëgimtarin e një milioneri. Ndoshta kjo është e vërtetë, por ndoshta ky zotëri është një mashtrues. Çështja zgjidhet duke analizuar antigjenet e prindërve dhe fëmijëve.”

Shpërndarja e antigjeneve HLA doli të ishte e ndryshme midis përfaqësuesve të racave dhe kombësive të ndryshme. Që nga viti 1966, në të gjitha vendet e botës janë kryer kërkime intensive për strukturën e antigjeneve të histokompatibilitetit, me iniciativën e OBSH-së. Së shpejti harta e botës u mbulua me hieroglife imunologjike, duke treguar se ku dhe në çfarë kombinimi gjenden antigjenet

HLA. Tani, ndoshta, nuk ka nevojë, si Thor Heyerdahl, për të pajisur një ekspeditë në një varkë me kallam për të provuar migrimin e njerëzve nga Amerika e Jugut në ishujt e Polinezisë. Mjafton të shikojmë atlasin modern të shpërndarjes së antigjeneve HLA dhe të themi me besim se të dyja këto rajone gjeografike kanë shënues gjenetikë të përbashkët.

Polimorfizmi i antigjeneve klasike HLA i zbuluar me metoda serologjike dhe të ndërmjetësuara nga qeliza

Duke përdorur hibridizimin kromozomik, u vërtetua se sistemi MHC është i lokalizuar në krahun e shkurtër të kromozomit të 6-të autosomik tek njerëzit, dhe tek minjtë - në kromozomin e 17-të.

Oriz. 1. Paraqitja skematike e kromozomit 6.

Kompleksi kryesor i histokompatibilitetit zë një rajon të rëndësishëm të ADN-së, duke përfshirë deri në 4 * 106 çifte bazash ose rreth 50 gjene. Tipari kryesor i kompleksit është poligjeniteti i rëndësishëm (prania e disa gjeneve jo-alelike të lidhura ngushtë, produktet proteinike të të cilave janë strukturalisht të ngjashme dhe kryejnë funksione identike) dhe polimorfizmi i theksuar - prania e shumë formave alelike të të njëjtit gjen. Të gjithë gjenet e kompleksit trashëgohen në një mënyrë bashkëdominuese.

Poligjeniteti dhe polimorfizmi (ndryshueshmëria strukturore) përcaktojnë individualitetin antigjenik të individëve të një specieje të caktuar.

Të gjitha gjenet MHC ndahen në tre grupe. Secili grup përfshin gjenet që kontrollojnë sintezën e polipeptideve të njërës prej tre klasave MHC (I, II dhe III) (Fig. 3.5). Ka dallime të theksuara strukturore midis molekulave të dy klasave të para, por në të njëjtën kohë, sipas planit të përgjithshëm strukturor, ato janë të gjitha të të njëjtit lloj. Në të njëjtën kohë, nuk u gjet asnjë ngjashmëri funksionale ose strukturore midis produkteve të gjeneve të klasës III, nga njëra anë, dhe klasave I dhe II, nga ana tjetër. Një grup prej më shumë se 20 gjenesh të klasës III janë përgjithësisht funksionalisht të dallueshëm - disa nga këto gjene kodojnë, për shembull, proteinat e sistemit të komplementit (C4, C2, faktori B) ose molekulat e përfshira në përpunimin e antigjenit.

Rajoni i lokalizimit të gjeneve që kodojnë kompleksin e molekulave MHC të miut është caktuar si H-2, për njerëzit - HLA.

HLA-A, HLA-B dhe HLA-C janë lokacione kromozomale, gjenet e të cilave kontrollojnë sintezën e molekulave (antigjeneve) "klasike" të klasës I të MHC njerëzore dhe kodojnë zinxhirin e rëndë (zinxhirin alfa). Rajoni i këtyre lokacioneve zë një rajon më shumë se 1500 kb në gjatësi.

Sinteza e molekulave (antigjeneve) të klasës II MHC njerëzore kontrollohet nga gjenet në rajonin HLA-D, të cilat kodojnë të paktën gjashtë variante të zinxhirit alfa dhe dhjetë variante të zinxhirëve beta (Fig. 3.5). Këto gjene zënë tre lokuse HLA-DP, HLA-DQ dhe HLA-DR. Produktet e shprehjes së tyre përfshijnë shumicën e molekulave të klasës II.

Përveç kësaj, rajoni HLA-D përfshin gjenet HLA-LMP dhe HLA-TAP. Proteinat me peshë të ulët molekulare të kontrolluara nga këto gjene janë të përfshira në përgatitjen e antigjenit të huaj për prezantim në qelizat T.

Gjenet e lokaliteteve njerëzore HLA-A, HLA-B dhe HLA-C kodojnë zinxhirin e rëndë (zinxhirin alfa) të molekulave "klasike" MHC të klasës I. Përveç kësaj, shumë gjene shtesë janë gjetur jashtë këtyre lokacioneve, që kodojnë molekulat "jo klasike" MHC të klasës I dhe të vendosura në vende të tilla HLA si HLA-X HLA-F, HLA-E, HLA-J, HLA-H, HLA. -G, HLA-F.

Molekulat e kompleksit kryesor të histokompatibilitetit.

Duke përdorur metodat e analizës së difraksionit me rreze X, u sqarua organizimi hapësinor i molekulave MHC:

Molekulat MHC të klasës I (variantet alelike HLA: HLA-A, HLA-B, HLA-C) shprehen në sipërfaqen e qelizës dhe janë një heterodimer i përbërë nga një zinxhir i rëndë alfa (45 kDa) i lidhur në mënyrë jokovalente me një domen të vetëm. beta2-mikroglobulina (12 kDa), e cila gjithashtu gjendet në formë të lirë në serumin e gjakut, ato quhen antigjene klasike të transplantimit.

Zinxhiri i rëndë përbëhet nga një pjesë jashtëqelizore (duke formuar tre fusha: domenet alfa1, alfa2 dhe alfa3), një segment transmembranor dhe një domen bishti citoplazmatik. Çdo domen jashtëqelizor përmban afërsisht 90 mbetje aminoacide dhe të gjitha ato mund të ndahen nga sipërfaqja e qelizës me trajtimin me papainë.

Domenet alfa2 dhe alfa3 përmbajnë secila nga një lidhje disulfide brenda zinxhirit, duke rrethuar përkatësisht 63 dhe 68 mbetje aminoacide.

Domeni alfa3 është homolog në sekuencën e aminoacideve me domenet C të imunoglobulinave dhe konformimi i domenit alfa3 i ngjan strukturës së palosur të domeneve të imunoglobulinave.

Beta2-mikroglobulina (beta2-m) është e nevojshme për shprehjen e të gjitha molekulave MHC të klasës I dhe ka një sekuencë të pandryshuar, por tek miu shfaqet në dy forma, që ndryshojnë nga zëvendësimi i një aminoacidi në pozicionin 85. Në strukturë, kjo proteinë i përgjigjet domenit C të imunoglobulinave. Beta2-mikroglobulina është gjithashtu në gjendje të ndërveprojë në mënyrë jokovalente me molekulat jo-klasike të klasës I, për shembull, me produktet e gjenit CD1.

Në varësi të specieve dhe haplotipit, pjesa jashtëqelizore e zinxhirëve të rëndë MHC të klasës I glikozilohet në shkallë të ndryshme.

Segmenti transmembranor MHC i klasës I përbëhet nga 25 mbetje aminoacide kryesisht hidrofobike dhe përfshin shtresën e dyfishtë lipidike, ka shumë të ngjarë në një konformacion alfa-spiral.

Vetia kryesore e molekulave të klasës I - lidhja e peptideve (antigjeneve) dhe prezantimi i tyre në një formë imunogjene në qelizat T - varet nga domenet alfa1 dhe alfa2. Këto domene kanë rajone të rëndësishme alfa-helike, të cilat, kur ndërveprojnë me njëra-tjetrën, formojnë një zgavër të zgjatur (çarje), e cila shërben si një vend lidhës për antigjenin e përpunuar. Kompleksi që rezulton i antigjenit me domenet alfa1 dhe alfa2 përcakton imunogjenitetin e tij dhe aftësinë për të bashkëvepruar me receptorët e njohjes së antigjenit të qelizave T.

Klasa I përfshin antigjenet A, antigjenet AB dhe antigjenet AC.

Antigjenet e klasës I janë të pranishme në sipërfaqen e të gjitha qelizave me bërthama dhe trombocitet.

Molekulat MHC të klasës II janë heterodimerë të ndërtuar nga vargje të rënda alfa dhe beta të lehta të lidhura në mënyrë jokovalente.

Një numër faktesh tregojnë një ngjashmëri të ngushtë të zinxhirëve alfa dhe beta në strukturën e përgjithshme. Pjesa jashtëqelizore e çdo zinxhiri është palosur në dy fusha (përkatësisht alfa1, alfa2 dhe beta1, beta2) dhe lidhet me një peptid të shkurtër me segmentin transmembranor (rreth 30 mbetje aminoacide të gjata). Segmenti transmembranor kalon në domenin citoplazmatik që përmban afërsisht 10-15 mbetje.

Rajoni lidhës antigjen i molekulave MHC të klasës II është formuar nga rajone alfa-spiral të zinxhirëve ndërveprues, të ngjashëm me molekulat e klasës I, por me një ndryshim domethënës: zgavra e lidhjes me antigjenin e molekulave MHC të klasës II nuk formohet nga dy fusha të i njëjti zinxhir alfa, por nga dy fusha të zinxhirëve të ndryshëm - domenet alfa1 dhe beta1.

Ngjashmëria e përgjithshme strukturore midis dy klasave të molekulave MHC është e dukshme. Kjo është uniformiteti i organizimit hapësinor të të gjithë molekulës, numri i domeneve (katër) dhe struktura konformuese e vendit të lidhjes së antigjenit.

Në strukturën e molekulave të klasës II, zgavra e lidhjes së antigjenit është më e hapur se në molekulat e klasës I, kështu që peptide më të gjata mund të futen në të.

Funksioni më i rëndësishëm i antigjeneve MHC të klasës II është sigurimi i ndërveprimit midis limfociteve T dhe makrofagëve gjatë përgjigjes imune. Qelizat T ndihmëse njohin një antigjen të huaj vetëm pasi të jetë përpunuar nga makrofagët, të kombinuar me antigjenet HLA të klasës II dhe shfaqjen e këtij kompleksi në sipërfaqen e makrofagut.

Antigjenet e klasës II janë të pranishme në sipërfaqen e limfociteve B, limfociteve T të aktivizuara, monociteve, makrofagëve dhe qelizave dendritike.

Gjenet e klasës II MHC kodojnë peptidet transmembranore të lidhura me membranën (glikoproteinat). Molekulat e antigjeneve të histokompatibilitetit të klasës II (DR, DP, DQ), si dhe të klasës I, janë proteina heterodimerike të përbëra nga një zinxhir i rëndë alfa (33 kDa) dhe një zinxhir beta i lehtë (26 kDa), të koduar nga gjenet e HLA. komplekse. Të dy zinxhirët formojnë dy fusha: alfa1 dhe alfa2, si dhe beta1 dhe beta2.

Produktet MHC të klasës II janë të lidhura kryesisht me limfocitet B dhe makrofagët dhe shërbejnë si struktura njohëse për qelizat T ndihmëse.

Gjenet e klasës III MHC, të vendosura brenda ose të lidhura ngushtë me grupin e gjeneve MHC, kontrollojnë disa komponentë të komplementit: C4 dhe C2, si dhe faktorin B, të vendosur në plazmën e gjakut dhe jo në sipërfaqen e qelizave. Dhe ndryshe nga molekulat MHC të klasës I dhe të klasës II, ato nuk janë të përfshira në kontrollin e përgjigjes imune.

Termi MHC i klasës IV përdoret për të përshkruar lokacione të caktuara të lidhura me MHC.

Një studim i shprehjes së molekulave MHC të klasës I dhe II në lloje të ndryshme qelizash zbuloi një shpërndarje më të gjerë të indeve të molekulave të klasës I krahasuar me molekulat e klasës II. Nëse molekulat e klasës I shprehen në pothuajse të gjitha qelizat e studiuara, atëherë molekulat e klasës II shprehen kryesisht në qeliza imunokompetente ose qeliza që marrin një pjesë relativisht jospecifike në formimin e përgjigjes imune, siç janë qelizat epiteliale.

Në tabelë Figura 1 paraqet të dhëna mbi natyrën e shpërndarjes indore të molekulave MHC te minjtë dhe njerëzit.

tabela 1 Shpërndarja indore e molekulave MHC të klasës I dhe II te minjtë dhe njerëzit

Lloji i qelizës	N-2 minj komplekse		Kompleksi human HLA
	Klasa I	Klasa II	Klasa I	Klasa II
Timocitet
Makrofagët
Granulocitet
Retikulocitet
qelizat e kuqe te gjakut
Trombocitet
Fibroblastet
Qeliza epiteliale
Qelizat epidermale
Muskuli i zemrës
Muskuli skeletor
Placenta
Sperma
Ovulat
Trofoblasti
Blastocitet
Indet fetale

Përfaqësimi i molekulave të klasës I në pothuajse të gjitha llojet e qelizave lidhet me rolin dominues të këtyre molekulave në refuzimin alogjenik të transplantit. Molekulat e klasës II janë më pak aktive në procesin e refuzimit të indeve. Të dhënat krahasuese mbi shkallën e pjesëmarrjes së molekulave MHC të klasës I dhe II në disa reaksione imune tregojnë se disa veti të MHC janë më të lidhura me njërën nga klasat, ndërsa të tjerat janë një tipar karakteristik i të dyja klasave (Tabela 2).

Tabela 2 Pjesëmarrja e molekulave MHC të klasës I dhe II në disa reaksione imune

Charles B. Carpenter

Antigjenet që ofrojnë dallime intraspecifike midis individëve përcaktohen si aloantigjene dhe kur përfshihen në procesin e refuzimit të transplanteve të indeve alogjene, ata marrin emrin antigjenë të histokompatibilitetit. Evolucioni ka fiksuar një rajon të vetëm të gjeneve të histopërputhshmërisë të lidhura ngushtë, produktet e të cilave në sipërfaqen e qelizës ofrojnë një pengesë të fortë për alotransplantimin. Termat "antigjene kryesore të histokompatibilitetit" dhe "kompleks i gjeneve të histokompatibilitetit kryesor" (MHC) u referohen përkatësisht produkteve dhe gjeneve të këtij rajoni kromozomik. Përkundrazi, shumë antigjene të vogla të histokompatibilitetit janë të koduara nga zona të shumta të gjenomit. Ato korrespondojnë me ndryshime më të dobëta aloantigjenike në molekulat që kryejnë funksione të ndryshme. Strukturat që mbartin përcaktuesit MHC luajnë një rol të rëndësishëm në imunitetin dhe vetë-njohjen gjatë diferencimit të qelizave dhe indeve. Informacioni rreth kontrollit MHC të përgjigjes imune u mor në eksperimentet e kafshëve, kur gjenet e përgjigjes imune u hartuan brenda MHC te minjtë (H-2), minjtë (RT1) dhe derrat gini (GPLA). Tek njerëzit, MHC quhet HLA. Shkronjave individuale të shkurtesës HLA u jepen kuptime të ndryshme dhe me marrëveshje ndërkombëtare, HLA përdoret për të përcaktuar kompleksin MHC të njeriut.

Mund të bëhen disa përgjithësime në lidhje me MHC. Së pari, një rajon i vogël (më pak se 2 centimorgan) i MHC kodon tre klasa të produkteve të gjeneve. Molekulat e klasës I, të shprehura nga pothuajse të gjitha qelizat, përmbajnë një zinxhir polipeptid të rëndë dhe një të lehtë dhe janë produkte të tre lokacioneve të dyfishuara - HLA-A, HLA-B dhe HLA-C. Molekulat e klasës II, shprehja e të cilave është e kufizuar në limfocitet B, monocitet dhe limfocitet T të aktivizuara, përmbajnë dy zinxhirë polipeptidikë (α dhe β) me përmasa të pabarabarta dhe janë produkte të disa gjeneve të lidhura ngushtë, të përcaktuar së bashku si zona HLA-D. . Molekulat e klasës III janë përbërës të komplementit C4, C2 dhe Bf. Së dyti, molekulat e klasës I dhe II formojnë një kompleks me pseudoantigenin, ose antigjeni i histokompatibilitetit dhe pseudoantigjeni njihen bashkërisht nga limfocitet T që kanë receptorin përkatës për antigjenin. Njohja e vetes dhe jo-vetes në fillim dhe në fazën e efektshme të përgjigjes imune drejtohet drejtpërdrejt nga molekulat e klasave I dhe II. Së treti, te njerëzit nuk janë identifikuar kufizime të qarta në ndërveprimet ndërqelizore në të cilat marrin pjesë limfocitet T shtypës, por roli i gjeneve HLA është mjaft i rëndësishëm për disa manifestime të aktivitetit të qelizave T shtypëse. Së katërti, gjenet e sistemeve enzimë që nuk lidhen drejtpërdrejt me imunitetin, por janë të rëndësishëm për rritjen dhe zhvillimin e skeletit, lokalizohen në rajonin MHC. Locitë e njohura HLA në krahun e shkurtër të kromozomit 6 janë paraqitur në Fig. 63-1.

Locitë e sistemit HLA. Antigjenet e klasit I Antigjenet HLA te klases I percaktohen ne menyre serologjike duke perdorur serologji njerezore, kryesisht nga gra multipare dhe ne nje mase me te vogel duke perdorur antitrupa monoklonale. Antigjenët e klasës I janë të pranishëm me densitet të ndryshëm në shumë inde të trupit, duke përfshirë qelizat B, qelizat T, trombocitet, por jo në qelizat e kuqe të gjakut të pjekur. Numri i specifikave të zbulueshme serologjikisht është i madh dhe sistemi HLA është më polimorfi nga sistemet e njohura gjenetike njerëzore. Brenda kompleksit HLA, tre lokuse janë të përcaktuara qartë për antigjenet HLA të klasës I të detektueshme serologjikisht. Çdo antigjen i klasës 1 përmban një nënnjësi β2-mikroglobulinë (pesha molekulare 11.500) dhe një zinxhir të rëndë (pesha mol. 44.000), i cili mbart specifikën e antigjenit (Fig. 63-2). Ka 70 specifika të përcaktuara mirë të vendndodhjes A dhe B dhe tetë specifika të vendndodhjes C. Emërtimi HLA është zakonisht i pranishëm në emërtimin e antigjeneve kryesore të kompleksit të histokompatibilitetit, por mund të hiqet kur konteksti e lejon. Antigjenet që nuk janë klasifikuar përfundimisht nga OBSH emërtohen me shkronjën w pas emrit të vendndodhjes. Numri pas përcaktimit të vendndodhjes shërben si emri i duhur i antigjenit. Antigjenet HLA të popullatës së Afrikës, Azisë dhe Oqeanisë aktualisht nuk janë të përcaktuara mirë, megjithëse ato përfshijnë disa nga antigjenet e zakonshme karakteristike për njerëzit me origjinë nga Evropa Perëndimore. Shpërndarja e antigjeneve HLA është e ndryshme në grupe të ndryshme racore, dhe ato mund të përdoren si shënues antropologjikë në studimin e sëmundjeve dhe proceseve të migrimit.

Oriz. 63-1. Paraqitja skematike e kromozomit 6.

Tregohet lokalizimi i zonës HLA në rajonin e 21 krahëve të shkurtër. Lokuset HLA-A, HLA-B dhe HLA-C kodojnë zinxhirët e rëndë të klasës I (44,000), ndërsa zinxhiri i lehtë i α2-mikroglobulinës (11,500) i molekulave të klasës I është i koduar nga gjeni i kromozomit 15. Zona HLA-D (klasa II) ndodhet në mënyrë centromerike në lidhje me lokuset A, B dhe C me gjene të lidhura ngushtë të komponentëve të komplementit C4A, C4B, Bf dhe C2 në rajonin B-D. Rendi i gjeneve të komplementit nuk është vendosur. Çdo molekulë e rajonit D të klasës II formohet nga zinxhirë α- dhe β. Ato janë të pranishme në sipërfaqen e qelizës në rajone të ndryshme (DP, DQ dhe DR). Numri para shenjave? dhe?, do të thotë se ka gjene të ndryshëm për zinxhirët e një lloji të caktuar, për shembull, për DR ka tre gjene për zinxhirët?, kështu që molekulat e shprehura mund të jenë 1??, 2?? apo 3??. Antigjenet DRw52(MT2) dhe DRw53(MT3) ndodhen në zinxhirin 2?, ndërsa DR është në zinxhirin l?. DR është jo-polimorfike dhe molekulat e antigjenit DQ janë polimorfike në të dy zinxhirët α- dhe β (2?2?). Llojet e tjera DQ (1?1?) kanë polimorfizëm të kufizuar. Polimorfizmi DP shoqërohet me zinxhirë β. Gjatësia totale e rajonit HLA është rreth 3 cm.

Për shkak se kromozomet janë të çiftëzuar, çdo individ ka deri në gjashtë antigjene të zbulueshëm serologjikisht HLA-A, HLA-B dhe HLA-C, nga tre nga secili prind. Secila prej këtyre grupeve është caktuar si një haplotip dhe sipas trashëgimisë së thjeshtë Mendeliane, një e katërta e pasardhësve kanë haplotipe identike, gjysma ndajnë disa nga të njëjtat haplotipe dhe pjesa e mbetur janë plotësisht të papajtueshme (Figura 63-3). Rëndësia e rolit të këtij kompleksi gjeni në përgjigjen e transplantimit konfirmohet nga fakti se përzgjedhja e çifteve dhurues-marrës midis pasardhësve të një brezi sipas haplotipit jep rezultatet më të mira në transplantimin e veshkave - rreth 85-90% e gjatë. -mbijetesa në afat (shih Kapitullin 221).

Antigjenet e klases II. Zona HLA-D është ngjitur me lokuset e klasës I në krahun e shkurtër të kromozomit 6 (shih Fig. 63-1). Ky rajon kodon një seri molekulash të klasës II, secila prej të cilave përmban një zinxhir α (mol. masë 29,000) dhe një zinxhir α (mol. masë 34,000) (shih Fig. 63-2). Papajtueshmëria në këtë rajon, veçanërisht në antigjenet DR, përcakton përgjigjen proliferative të limfociteve in vitro. Reaksioni i përzier i limfociteve (MLR) vlerësohet nga niveli i përhapjes në kulturën e përzier limfocitare (MLC) dhe mund të jetë pozitiv edhe nëse antigjenet HLA-A, HLA-B dhe HLA-C janë identike (shih Fig. 63-3 ). Antigjenet HLA-D zbulohen duke përdorur limfocite standarde stimuluese që janë homozigotë për HLA-D dhe inaktivizohen nga rrezet X ose mitomicina C për të dhënë një përgjigje të njëanshme. Janë 19 antigjene të tillë (HLA-Dwl-19) të zbuluara duke përdorur tipizimin e qelizave homozigote.

Përpjekjet për të zbuluar HLA-D me metoda serologjike fillimisht zbuluan një seri antigjenesh të lidhura me D (DR) të shprehura në molekulat e klasës II nga qelizat B, monocitet dhe qelizat T të aktivizuara. Më pas u përshkruan sisteme të tjera antigjenike të lidhura ngushtë, të cilët morën emra të ndryshëm (MB, MT, DC, SB). Identiteti i grupeve individuale të molekulave të klasës II është vërtetuar tani, dhe gjenet e zinxhirëve α- dhe β- përkatëse janë izoluar dhe renditur. Harta e gjenit të klasës II e paraqitur në Fig. 63-1, pasqyron numrin minimal të gjeneve dhe rajoneve molekulare. Edhe pse masa e molekulës II mund të përmbajë DR? nga haplotipi i njërit prej prindërve, dhe DR? - i tjetrit (transkomplementimi), kombinatorika jashtë secilit prej rajoneve DP, DQ, DR është e rrallë, nëse është e mundur fare. DR dhe në një farë mase molekulat DQ mund të shërbejnë si stimuj për MLR primare. MLR dytësore përkufizohet si një test limfociti primed (PLT) dhe jep rezultate në 24-36 orë në vend të 6-7 ditëve për një përgjigje parësore. Aloantigjenet DP u zbuluan për shkak të aftësisë së tyre për të shkaktuar stimulim të PLT, megjithëse ato nuk shkaktojnë MLR parësore. Megjithëse qelizat B dhe qelizat T të aktivizuara shprehin të tre grupet e molekulave të klasës II, antigjenet DQ nuk shprehen në 60-90% të monociteve DP- dhe DR-pozitive.

Oriz. 63-2. Paraqitja skematike e molekulave të sipërfaqes qelizore të klasës I dhe klasës II.

Molekulat e klasës I përbëhen nga dy zinxhirë polipeptidikë. Zinxhirë të rëndë me një skelë. me peshë 44,000 kalon nëpër membranën plazmatike; rajoni i tij i jashtëm përbëhet nga tre domene (δ1, δ2 dhe δ3) të formuara nga lidhje disulfide. Zinxhirë të lehtë me mol. me peshë 11500 (?2-mikroglobulina, ?2mu) është e koduar nga kromozomi 15 dhe është i lidhur në mënyrë jokovalente me zinxhirin e rëndë. Homologjia e aminoacideve ndërmjet molekulave të klasës I është 80-85%, duke u ulur në 50% në rajonet ?1 dhe ?2, të cilat ndoshta korrespondojnë me zonat e polimorfizmit aloantigjenik. Molekulat e klasës II formohen nga dy zinxhirë polipsptidikë të lidhur në mënyrë jokovalente, një zinxhir α me një mol. me një masë prej 34,000 dhe një zinxhir β me një masë molekulare prej 29,000. Çdo zinxhir përmban dy domene të formuara nga lidhjet disulfide (nga S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rektori, Nju Jork: Samiders, 1985).

Oriz. 63-3. Zona HLA e kromozomit 6: trashëgimia e haplotipeve HLA. Çdo segment kromozomik i gjeneve të lidhura emërtohet një haplotip dhe çdo individ trashëgon një haplotip nga secili prind. Diagrami tregon antigjenet A, B dhe C të haplotipeve a dhe b për një individ hipotetik të caktuar; Më poshtë janë emërtimet e haplotipit në përputhje me tekstin. Nëse një burrë me haplotip ab martohet me një grua me haplotipin cd, pasardhësit mund të jenë vetëm katër llojesh (për sa i përket HLA). Nëse rikombinimi ndodh në një nga prindërit gjatë mejozës (të shënuara me vija të thyera), kjo çon në formimin e një haplotipi të ndryshuar. Frekuenca e haplotipeve të ndryshuara tek fëmijët shërben si një masë e distancave në hag gjenetik (1% frekuencë e rikombinimit = 1 cm; shih Fig. 63-1) (nga G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).

Gjenetika molekulare. Çdo zinxhir polipeptid i molekulave të klasës I dhe II përmban disa rajone polimorfike përveç një përcaktuesi antigjenik "privat" të zbuluar nga antiserumet. Testi i limfolizës së ndërmjetësuar nga qeliza (CML) përcakton specifikën e qelizave T vrasëse (qelizat T) që lindin gjatë procesit të proliferimit në MLR duke testuar në qelizat e synuara nga donatorët që nuk ishin burimi i qelizave stimuluese të MLR. Sistemet antigjenike të përcaktuara me këtë metodë tregojnë një korrelacion të ngushtë, por jo të plotë me antigjenet "private" të klasës 1. Klonimi i qelizave cigotoksike bëri të mundur zbulimin e një grupi objektivash përcaktues polimorfikë në molekulat HLA, disa prej të cilave nuk mund të zbulohen duke përdorur alloantisera dhe monoklonale. antitrupat e marra nga imunizimi i qelizave njerëzore të minjve. Disa nga këta reagentë mund të përdoren për të identifikuar përcaktuesit "të veçantë" të HLA, ndërsa të tjerët drejtohen drejt përcaktuesve më "të përgjithshëm" (ndonjëherë të quajtur supertipues). Një sistem i tillë i antigjeneve "të përbashkët" HLA-B ka dy alele, Bw4 dhe Bw6. Shumica e HLA-B-ve "private" janë të lidhura me Bw4 ose Bw6. Sisteme të tjera shoqërohen me nëngrupe të antigjeneve HLA. Për shembull, zinxhirët e rëndë HLA-B-pozitiv përmbajnë rajone shtesë të përbashkëta për B7, B27, Bw22 dhe B40 ose për B5, B15, B18 dhe Bw35. Ekzistojnë lloje të tjera të përcaktuesve antigjenikë të mbivendosur, siç dëshmohet nga reagimi i antitrupave monoklonal me një rajon të përbashkët për zinxhirët e rëndë të HLA-A dhe HLA-B. Një studim i sekuencës së aminoacideve dhe hartave të pstideve të disa molekulave HLA tregoi se rajonet hipervariabile të antigjeneve të klasës I janë të përqendruara në domenin e jashtëm?1 (shih Fig. 63-2) dhe rajonin ngjitur të domenit?2. Sekuencat e ndryshueshme të molekulave të klasës II janë të ndryshme për lokacione të ndryshme. Është e jashtëzakonshme që domeni α3 i klasës I, domeni β2 i klasës II dhe domeni β2, si dhe një pjesë e molekulës së membranës T8 (Leu 2), e cila është e përfshirë në ndërveprimet qelizë-qelizë (shih Kapitullin 62), shfaqin homologji e rëndësishme e sekuencës së aminoacideve me zona konstante të imunoglobulinave. Kjo konfirmon hipotezën për formimin evolucionar të një familjeje produktesh gjenesh që mbartin funksione të njohjes imunologjike. Gjatë ekzaminimit të ADN-së gjenomike HLA, u gjetën sekuenca tipike ekzon-intron për molekulat e klasës I dhe II, me ekzone të identifikuar për peptidet e sinjalit (5") të çdo domeni, segmentin hidrofobik transmembranor dhe segmentin citoplazmatik (3"). Sondat cDNA janë të disponueshme për shumicën e zinxhirëve HLA dhe përdorimi i hidrolizave enzimatike për të vlerësuar statusin e polimorfizmit të gjatësisë së fragmentit të kufizuar (RFLP) ka prodhuar të dhëna që lidhen me rezultatet nga studimet serologjike të molekulave të klasës 11 në MLR. Megjithatë, numri i madh (20-30) i gjeneve të klasës 1 e bën të vështirë vlerësimin e polimorfizmit nga RFLP. Shumë nga këto gjene nuk janë të shprehura (pseudogjene), megjithëse disa mund të korrespondojnë me lokacione shtesë të klasës I që shprehen vetëm në qelizat T të aktivizuara; funksionet e tyre nuk dihen. Zhvillimi i testeve specifike për vendndodhjet HLA-A dhe HLA-B do të ndihmojë për të kuptuar këtë problem mjaft kompleks.

Komplement (klasa III). Gjenet strukturore të tre komponentëve të komplementit - C4, C2 dhe Bf - janë të pranishme në zonën HLA-B-D (shih Fig. 63-1). Këto janë dy lokuse C4 që kodojnë C4A dhe C4B, të përshkruara fillimisht si antigjenet e eritrociteve Rodgers dhe Chido, përkatësisht. Këto antigjene rezultuan të ishin molekula C4 të përthithur nga plazma. Komponentët e tjerë të komplementit nuk lidhen ngushtë me HLA. Nuk është përshkruar asnjë kryqëzim midis gjeneve C2, Bf dhe C4. Të gjitha ato janë të koduara nga një rajon midis HLA-B dhe HLA-DR, me gjatësi rreth 100 kb. Ekzistojnë dy alele C2, katër Bf, shtatë C4A dhe tre C4B, përveç kësaj, ka alele QO të heshtura në secilin vend. Polimorfizmi i jashtëzakonshëm i histotipeve (komplotipave) të komplementit e bën këtë sistem të përshtatshëm për kërkime gjenetike.

Tabela 63-1. Haplotinat më të zakonshme HLA

Në tabelë 63-1 përfaqëson katër haplotipet më të zakonshme që gjenden tek individët me prejardhje nga Evropa Perëndimore. Rezultatet e MLR në individë të palidhur të përzgjedhur për përputhshmëri në këto haplotipe janë negative, ndërsa një reagim zakonisht ndodh kur individët e palidhur përputhen vetëm për përputhshmërinë HLA-DR dhe DQ. Haplotipe të tillë identikë të zakonshëm ndoshta rrjedhin të pandryshuar nga një paraardhës i vetëm.

Gjene të tjera në kromozomin 6. Mungesa e 21-hidroksilazës steroide, një tipar autosomik recesiv, shkakton sindromën kongjenitale të hiperplazisë mbiveshkore (Kapitujt 325 dhe 333). Gjeni për këtë enzimë është i lokalizuar në rajonin HLA-B-D. Gjeni 21-hidroksilazë ngjitur me gjenin C4A fshihet te individët që vuajnë nga sindroma e përmendur, së bashku me C4A (C4AQO), dhe gjeni HLA-B mund të transformohet me shndërrimin e B 13 në Bw47 të rrallë, që gjendet vetëm në haplotipe të ndryshuara. Ndryshe nga mungesa e 21-hidroksilazës së lidhur me HLA me fillimin e vonë, hiperplazia kongjenitale e veshkave e shoqëruar me mungesën e 21-hidroksilazës nuk është e lidhur me HLA. Disa studime familjare kanë treguar se hemokromatoza idiopatike, një çrregullim autosomik recesiv, është i lidhur me HLA (shih Kapitullin 310). Megjithëse patogjeneza e çrregullimeve të përthithjes së hekurit në traktin gastrointestinal është e panjohur, është vërtetuar se gjenet që rregullojnë këtë proces ndodhen pranë rajonit HLA-A.

Oriz. 63-4. Skema e roleve relative të antigjeneve HLA-A, HLA-B, HLA-C dhe HLA-D në fillimin e përgjigjes alloimmune dhe në formimin e qelizave efektore dhe antitrupave.

Dy klasa kryesore të limfociteve T njohin antigjenet: qelizat T, prekursorët e qelizave "vrasëse" citotoksike dhe qelizat ndihmëse Tx, të cilat nxisin zhvillimin e një përgjigje citotoksike. Tx gjithashtu ofron ndihmë për limfocitet B në zhvillimin e një përgjigjeje "të pjekur" të IgG. Është e rëndësishme të theksohet se Tx zakonisht njeh antigjenet e klasës I, ndërsa sinjali për Tx krijohet kryesisht nga HLA-D, i cili është i lidhur ngushtë me antigjenet e klasës II (nga C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).

Gjenet e përgjigjes imune. Gjatë studimit të përgjigjes in vitro ndaj antigjeneve polipeptide sintetike, hemocianinës, kolagjenit, toksoidit të tetanozit, u zbulua se zona HLA-D është e ngjashme me rajonin H-2. Unë në miun. Paraqitja e fragmenteve antigjenike në sipërfaqen e makrofagëve ose qelizave të tjera që mbartin molekulat e klasës II kërkon njohjen e kombinuar të molekulës së klasës II + kompleksit të antigjenit nga limfocitet T që mbajnë receptorin(ët) përkatës (shih Kapitullin 62). Thelbi i kësaj hipoteze "vetë-)-X" ose "vetë e modifikuar" është se përgjigja imune e varur nga T, veprimi i qelizave T ndihmëse/induktuese (Tx), ndodh vetëm nëse sintetizohen përcaktuesit përkatës të klasës II. Gjenet e këtyre të fundit janë gjenet Ir. Për shkak se përcaktuesit alogjenikë të klasës I njihen si tashmë të ndryshuar, MLP alogjene përfaqëson një model të sistemit imunitar në të cilin prania e një pseudoantigjeni nuk është e nevojshme (Fig. 63-4). Fazat efektore të imunitetit kërkojnë njohjen e pseudoantigjenit në kombinim me strukturat e tij. Këto të fundit tek njerëzit, si te minjtë, janë molekula të antigjeneve të histokompatibilitetit të klasës I. Linjat qelizore njerëzore të infektuara me virusin e influencës lizohen nga limfocitet T citotoksike (Tlimfocitet) vetëm nëse qelizat që përgjigjen dhe qelizat e synuara janë identike në vendndodhjet HLA-A dhe HLA-B. MLR alogjene shërben gjithashtu si model për formimin e limfociteve T citotoksike të kufizuara nga klasa I (shih Fig. 63-4). Detajet e kufizimit për molekula dhe epitope të ndryshme të klasit I dhe II mund të izolohen duke përdorur qeliza të paracaktuara që kanë pësuar zgjerim dhe klonim. Për shembull, në nivelin e qelizave që paraqesin antigjenin, një klon i caktuar Tx njeh një fragment antigjenik të kompleksuar me një rajon specifik të një molekule të klasës II duke përdorur receptorin Ti. Elementet kufizuese për disa antigjene mikrobiale janë alelet DR dhe Dw.

Shtypja e përgjigjes imune (ose niveli i ulët i përgjigjes) ndaj polenit të kedrit, antigjeneve streptokoke dhe shistozome është mbizotërues dhe i lidhur me HLA, duke treguar ekzistencën e gjeneve të shtypjes së imunitetit (Is). Prania e lidhjeve specifike alelike HLA me nivelin e përgjigjes imune është treguar gjithashtu, për shembull, për antigjenin e ricinit Ra5 - me DR2 dhe për kolagjenin - me DR4.

Lidhjet me sëmundjet. Nëse kompleksi kryesor i histokompatibilitetit ka një funksion të rëndësishëm biologjik, cili është ai funksion? Një hipotezë është se ai luan një rol në mbikëqyrjen imune të qelizave neoplazike që shfaqen gjatë jetës së një individi. Ky sistem ka një rëndësi të madhe gjatë shtatzënisë, pasi papajtueshmëria e indeve ekziston gjithmonë midis nënës dhe fetusit. Një shkallë e lartë polimorfizmi mund të kontribuojë gjithashtu në mbijetesën e specieve kundër numrit të madh të agjentëve mikrobikë të pranishëm në mjedis. Toleranca ndaj "vetes" (autotoleranca) mund të përhapet në antigjenet mikrobiale, duke rezultuar në ndjeshmëri të lartë që çon në infeksione fatale, ndërsa polimorfizmi në sistemin HLA kontribuon në faktin që një pjesë e popullsisë i njeh agjentët e rrezikshëm si të huaj dhe përfshin një përgjigje adekuate. Këto hipoteza lidhin rolin e HLA me avantazhet që e bëjnë sistemin të mbijetojë nën presionin selektiv.Secila nga këto hipoteza ka një mbështetje.

Dëshmi e rëndësishme për rolin e kompleksit HLA në imunobiologji ishte zbulimi i një lidhjeje pozitive të disa proceseve patologjike me antigjenet HLA. Studimi i këtyre lidhjeve u stimulua nga zbulimi i gjeneve të përgjigjes imune të lidhura me kompleksin H-2 te minjtë. Në tabelë 63-3 përmbledh shoqatat më të rëndësishme të sëmundjes HLA.

Është vërtetuar se incidenca e HLA-B27 rritet në disa sëmundje reumatizmale, veçanërisht në spondilitin ankilozant, sëmundje që është qartësisht familjare. Antigjeni B27 është i pranishëm në vetëm 7% të njerëzve me origjinë nga Evropa Perëndimore, por ai gjendet në 80-90% të pacientëve me spondilit ankilozant. Për sa i përket rrezikut relativ, kjo do të thotë se ky antigjen është përgjegjës për një ndjeshmëri ndaj zhvillimit të spondilitit ankilozant që është 87 herë më i lartë në mbartësit e tij sesa në popullatën e përgjithshme. Në mënyrë të ngjashme, një shkallë e lartë e lidhjes me antigjenin B27 është treguar për uveitin akut anterior, sindromën Reiter dhe artritin reaktiv në të paktën tre infeksione bakteriale (yersiniosis, salmoneloza dhe gonorrea). Megjithëse forma e zakonshme e artritit reumatoid juvenil shoqërohet gjithashtu me B27, një lloj sëmundjeje me sindromë të lehtë artikulare dhe iritis shoqërohet me B27. Në artritin psoriatik të tipit qendror, B27 është më i zakonshëm, ndërsa Bw38 shoqërohet me të dy llojet qendrore dhe periferike. Psoriaza shoqërohet me Cw6. Pacientët me artrit degjenerativ ose përdhes nuk shfaqin ndryshime në shpeshtësinë e shfaqjes së antigjeneve.

Shumica e lidhjeve të tjera me sëmundjet janë karakteristike për antigjenet e zonës HLA-D. Për shembull, enteropatia e ndjeshme ndaj glutenit tek fëmijët dhe të rriturit shoqërohet me antigjenin DR3 (rreziku relativ 21). Përqindja aktuale e pacientëve me këtë antigjen varion nga 63 në 96 % krahasuar me 22-27% në kontrollet. I njëjti antigjen gjendet më shpesh te pacientët me hepatit kronik aktiv dhe dermatit herpetiformis, të cilët njëkohësisht vuajnë nga enteropatia e ndjeshme ndaj glutenit. Diabeti mellitus i varur nga insulina juvenile (tipi I) shoqërohet me DR3 dhe DR4 dhe lidhet negativisht me DR2. Një alele e rrallë Bf (M) u gjet në 17-25% të pacientëve me diabet të tipit I. Diabeti me fillimin e të rriturve (tipi II) nuk ka lidhje me HLA. Hipertiroidizmi në Shtetet e Bashkuara të Amerikës shoqërohet me B8 dhe Dw3, ndërsa në popullatën japoneze me Bw35. Ekzaminimi më i gjerë i përfaqësuesve të shëndetshëm dhe të sëmurë të racave të ndryshme do të ndihmojë në sqarimin e çështjes së shënuesve universalë HLA. Për shembull, antigjeni B27, i rrallë në individë të shëndetshëm japonezë, është i zakonshëm te pacientët me spondilit ankilozant. Në mënyrë të ngjashme, DR4 është një shënues i afideve për diabetin e tipit I në të gjitha racat. Ndonjëherë një shënues HLA lidhet qartë me vetëm një pjesë të simptomave brenda një sindromi. Për shembull, myasthenia gravis lidhet shumë më fort me antigjenet B8 dhe DR3 te pacientët pa timoma dhe skleroza e shumëfishtë shoqërohet me antigjenin DR2 te individët me një ecuri progresive të shpejtë të sëmundjes. Sindroma Goodpasture, e shoqëruar me dëmtime autoimune të membranave bazale glomerulare, glomerulonefriti membranor idiopatik, që reflekton procese autoimune me formimin e antitrupave ndaj antigjeneve glomerulare, si dhe nefriti membranor i induktuar nga ari, shoqërohen ndjeshëm me HLA-DR.

Tabela 63-3. Sëmundjet që lidhen me antigjenet HLA

Ngjitje e pabalancuar. Megjithëse shpërndarja e aleleve HLA ndryshon midis popullatave racore dhe etnike, tipari më i spikatur i gjenetikës së popullatës së antigjeneve HLA është prania e disekuilibrit të lidhjes për disa antigjene A dhe B, antigjene B dhe C, B, D dhe lokacione të komplementit. Mosekuilibri i lidhjes do të thotë që antigjenet nga lokacionet e lidhura ngushtë gjenden së bashku më shpesh sesa do të pritej nga supozimi i lidhjes së rastësishme. Një shembull klasik i disekuilibrit të lidhjes është lidhja e antigjenit të lokalizimit AHLA-A1 me antigjenin HLA-B8 të lokalizimit B në individë me origjinë evropiane perëndimore. Prania e njëkohshme e A1 dhe B8, e llogaritur në bazë të frekuencave të gjeneve të tyre, duhet të vëzhgohet me një frekuencë prej 0,17. 0.11, pra afërsisht 0.02. Ndërsa frekuenca e vëzhguar e bashkëjetesës së tyre është 0,08, pra 4 herë më e madhe se sa pritej, dhe diferenca midis këtyre vlerave është 0,06. Vlera e fundit caktohet delta (?) dhe shërben si masë e disekuilibrit. Mosekuilibri i lidhjes u gjet edhe për haplotipet e tjera të lokacioneve A- dhe B: A3 dhe B7, A2 dhe B 12, A29 dhe B 12, A11 dhe Bw35. Për disa përcaktues të zonës D, disekuilibri i lidhjes me antigjenet e vendndodhjes B ishte përshkruar (për shembull, DR3 dhe AT 8); si dhe për antigjenet e lokuseve B dhe C. Antigjenet HLA të zbulueshëm serologjikisht shërbejnë si shënues për gjenet e një haplotipi të tërë brenda një familjeje dhe si shënues për gjenet specifike në një popullatë, por vetëm në prani të disekuilibrit të lidhjes.

Rëndësia e disekuilibrit të lidhjes është e madhe sepse lidhje të tilla gjenesh mund të shkaktojnë funksione specifike. Presioni i përzgjedhjes gjatë evolucionit mund të jetë një faktor kryesor në qëndrueshmërinë e kombinimeve të caktuara të gjeneve në gjenotipe. Për shembull, ekziston një teori që A1 dhe B8, si dhe disa përcaktues të D dhe rajoneve të tjera, ofrojnë një avantazh selektiv përballë epidemive të sëmundjeve të tilla si murtaja ose lija. Megjithatë, është gjithashtu e mundur që pasardhësit e njerëzve që i mbijetuan epidemive të tilla të mbeten të ndjeshëm ndaj sëmundjeve të tjera, sepse kompleksi i tyre unik i gjeneve nuk ofron një përgjigje adekuate ndaj faktorëve të tjerë mjedisorë. Vështirësia kryesore e kësaj hipoteze është supozimi se përzgjedhja vepron në disa gjene njëkohësisht dhe në këtë mënyrë siguron shfaqjen e vlerave të vëzhguara të A, por nevoja për ndërveprime komplekse midis produkteve të lokacioneve të ndryshme të kompleksit MHC është vetëm fillestare. Lidhja për fenomenet e vëzhguara dhe përzgjedhja mund të rrisë disekuilibrin e lidhjeve të shumëfishta. Ruajtja e disa prej haplotipeve të zakonshme të përmendura më lart e mbështet këtë pikëpamje.

Nga ana tjetër, hipoteza e përzgjedhjes nuk shpjegon domosdoshmërisht disekuilibrin e lidhjes. Kur një popullatë që i mungojnë disa antigjene kryqëzohet me një tjetër, e cila karakterizohet nga një frekuencë e lartë e këtyre antigjeneve në ekuilibër,? mund të shfaqet pas disa brezash. Për shembull, ndërtimi? për A1 dhe B8, të gjetura në popullatat në drejtimin lindje-perëndim, nga India në Evropën Perëndimore, mund të shpjegohet në bazë të migrimit dhe asimilimit të popullsisë. Në grupe të vogla, çekuilibri mund të jetë për shkak të përputhshmërisë, efekteve themeluese dhe zhvendosjes gjenetike. Së fundi, disa raste të disekuilibrit të lidhjes rezultojnë nga kryqëzimi jo i rastësishëm gjatë mejozës, pasi segmentet kromozomale mund të jenë pak a shumë të brishtë. Qoftë për shkak të presionit të përzgjedhjes ose kufizimeve të kalimit, çekuilibri i lidhjes mund të zhduket brenda disa brezave. Një numër i madh shoqatash jo të rastësishme ekzistojnë në kompleksin e gjeneve HLA dhe identifikimi i shkaqeve të tyre mund të sigurojë një pasqyrë të mekanizmave që qëndrojnë në themel të ndjeshmërisë ndaj sëmundjes.

Kohezioni dhe shoqatat. Në tabelë 63-2 rendit sëmundjet që shërbejnë si shembull i lidhjes me HLA, kur karakteristikat trashëgimore shënohen brenda familjes nga haplotipet përkatëse. Për shembull, mungesa e C2, 21-hidroksilazës dhe hemokromatoza idiopatike trashëgohen në mënyrë recesive me mungesë të pjesshme në heterozigote. Këto çrregullime gjenetike janë gjithashtu të lidhura me HLA dhe shkaktohen nga një tepricë e disa aleleve HLA në njerëz të prekur pa lidhje. Mungesa e C2 zakonisht lidhet me haplotipet HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2, dhe në hemokromatozën idiopatike, shfaqen të dyja lidhjet dhe një lidhje e fortë midis HLA-A3 dhe B 14. Një shkallë e lartë e disekuilibrit të lidhjes në këtë rasti është shkaktuar nga mutacione në personin që shërbeu si burim i tij; gjithashtu, periudha kohore e nevojshme për kthimin në ekuilibër të grupit të gjeneve ishte e pamjaftueshme. Nga ky këndvështrim, gjenet HLA janë shënues të thjeshtë të gjeneve të lidhura. Nga ana tjetër, ndërveprimi me alelet specifike HLA mund të kërkohet që një çrregullim i veçantë të shfaqet. Hipoteza e fundit do të kërkonte njohjen e një shkalle më të lartë të mutacioneve me shprehjen e gjeneve me defekt, e cila ndodh vetëm në kushtet e lidhjes me gjenet e caktuara HLA.

Sëmundja e Paget dhe ataksia spinocerebelare janë çrregullime të trashëguara autosomale dominante të lidhura me HLA; ato gjenden në disa anëtarë të familjes njëherësh. Sëmundja Hodgkin është një manifestim i një defekti trashëgues recesiv të lidhur me HLA. Nuk u gjet asnjë lidhje me HLA në këto sëmundje, gjë që sugjeron një shumësi fillestare të "themeluesve" të këtyre sëmundjeve me mutacione të shoqëruara me alele të ndryshme HLA.

Lidhja me HLA përcaktohet lehtësisht kur dominimi dhe tiparet recesive dallohen lehtësisht, d.m.th., kur ekspresiviteti është i lartë dhe procesi përcaktohet nga një defekt në gjenet e vetme. Në shumicën e asociacioneve, shënuesit HLA pasqyrojnë faktorët e rrezikut të përfshirë në zbatimin dhe modulimin e përgjigjes imune nën ndikimin e gjeneve të shumta. Një shembull i një sëmundjeje imunologjike poligjenike është alergjia atonike, në të cilën lidhja HLA mund të jetë e dukshme vetëm tek individët me nivele të ulëta të prodhimit të IgE të kontrolluara gjenetikisht (jo për shkak të HLA). Një shembull tjetër i këtij lloji është mungesa e IgA (shih Tabelën 63-3) e lidhur me HLA-DR3.

Rëndësia klinike e sistemit HLA. Vlera klinike e tipizimit HLA për diagnozë është e kufizuar në përcaktimin e B27 në diagnozën e spondilitit ankilozant; megjithatë në këtë rast vërehen 10% e rezultateve false pozitive dhe false negative. Studimi i HLA është i vlefshëm edhe në praktikën e konsultave gjenetike për zbulimin e hershëm të sëmundjeve në familjet me hemokromatozë idiopatike, hiperplazi kongjenitale të veshkave të shoqëruara me mungesë të hidroksilazës steroide, veçanërisht nëse HLA tipizimi kryhet në qelizat e marra me amniocentezë. Shkalla e lartë e polimorfizmit në sistemin HLA e bën atë një mjet të vlefshëm për testimin e barnave të ndryshme qelizore, veçanërisht në praktikën mjeko-ligjore. Disa sëmundje, si diabeti mellitus i tipit I dhe të tjera, për të cilat tregohen lidhjet HLA, kërkojnë studim shtesë të rolit të përbërësve të sistemit HLA në patogjenezën e këtyre sëmundjeve.

Gjenetika e kompleksit kryesor të histokompatibilitetit
Në vitet 20 të shekullit të 20-të, u krye një punë në shkallë të gjerë në Laboratorin Jackson (Bar Harbor, SHBA) për të marrë linja minjsh gjenetikisht të pastra përmes ngjizjes afatgjatë. Në eksperimentet me transplantimin interline të tumorit, punonjësit e këtij laboratori J.D. G.D. Little, G. Snell dhe studiues të tjerë amerikanë kanë vërtetuar ekzistencën e disa dhjetëra (më shumë se 30) lokacione gjenetike, ndryshimi në të cilin shkakton refuzimin e indeve të transplantuara. Ato u përcaktuan si lokacione histokompatibiliteti (H-loci, nga anglishtja Histocompatibility). Në të njëjtën kohë, imunologu anglez P. Gorer zgjidhi një problem të ngjashëm duke studiuar grupet e gjakut të minjve. Në vitin 1948, në një punë të përbashkët të J. Snell dhe P. Gorer, u përshkrua lokusi i histokompatibilitetit, i cili përcakton reagimin më të rëndë të refuzimit. U emërua H-2 sepse korrespondonte me gjenin për grupin e dytë të gjakut të minjve. Struktura komplekse e këtij kompleksi gjenetik, duke përfshirë një numër shumë të madh gjenesh, u krijua shpejt. Në atë kohë, natyra imunologjike e refuzimit të transplantit ishte vërtetuar tashmë dhe ishte e qartë se efekti i papajtueshmërisë në H-lokus ishte për shkak të dallimeve në antigjenet e koduara nga gjenet e këtij lokali. Antigjene të tillë u quajtën aloantigjene, ose antigjene të histopërputhshmërisë.
Në vitet 60 të shekullit XX, imunohematologu francez J. Dausset përshkroi disa antigjene leukocitare të ngjashme me disa produkte alelike të H-2. Së shpejti, J. Dosset, së bashku me specialistë të tjerë në gjenetikën e transplantimit, bazuar në një analizë të të dhënave të grumbulluara deri në atë kohë në aloantigjenet njerëzore, postuluan ekzistencën tek njerëzit e një kompleksi gjenetik të ngjashëm me vendndodhjen H-2 të minjve. Disa aloantigjene, të zbuluara më parë përmes përdorimit të serumeve nga gratë që kanë lindur disa herë, u identifikuan se i përkasin këtij kompleksi. Këto serume përmbanin antitrupa ndaj aloantigjeneve fetale. Kompleksi gjenetik i zbuluar u emërua HLA (për antigjenet e leukociteve njerëzore). Komplekse të ngjashme u gjetën në të gjithë gjitarët dhe zogjtë e studiuar. Në lidhje me këtë, u prezantua një emërtim i përgjithshëm për komplekset gjenetike të këtij lloji - MHC (nga kompleksi Major histocompatibility). Ky emërtim u transferua në produktet e gjeneve - antigjenet MHC.
Kompleksi H-2 është i lokalizuar në kromozomin 17 të miut; Kompleksi HLA - në krahun e shkurtër të kromozomit njerëzor 6 (6p). Struktura e vendndodhjes HLA njerëzore është paraqitur në mënyrë skematike në Fig. 3.28. Ajo merr shumë

Oriz. 3.28. Harta e gjeneve kryesore të kompleksit të histopërputhshmërisë (MHC) duke përdorur si shembull kompleksin e antigjenit leukocitor njerëzor (HLA). Seksioni i kromozomit është i ndarë në 4 segmente, të paraqitura në mënyrë sekuenciale në figurë. Në të djathtë janë numrat e nukleotideve 3' të secilit segment.

hapësirë ​​- 4 milionë çifte nukleotide dhe përmban më shumë se 200 gjene. Ekzistojnë 3 klasa të gjeneve MHC - I, II dhe III. Produktet e gjeneve të klasës I dhe II, të vendosura përkatësisht në pjesët 3' dhe 5' të kompleksit, përfshihen në refuzimin e transplanteve të papajtueshme dhe paraqitjen e antigjenit në qelizat T. Fillimisht, ato u ndanë sipas induksionit të imunitetit kryesisht humoral (klasa I) ose qelizor (klasa II, i përshkruar disi më vonë se klasa I) nga produktet e tyre. Ekzistojnë 2 grupe të gjeneve të klasës I. E para është formuar nga gjenet A, B dhe C, të karakterizuara nga një polimorfizëm i lartë i paparë - njihen disa qindra nga format e tyre alelike (për shembull, HLA-B - 830) - shih tabelën. 3.7. Këto janë gjene klasike të klasës I. Një grup tjetër formohet nga gjenet jo klasike E, F, G, H (gjenet me polimorfizëm të kufizuar). Vetëm produktet e gjeneve klasike të klasës I përfshihen në paraqitjen e antigjenit në limfocitet T.
Tabela 3.7. Polimorfizmi i gjeneve të antigjenit të leukociteve njerëzore (HLA).

Fundi i tryezës. 3.7

Klasa	Locus	Numri i aleleve të identifikuar nga tipizimi i ADN-së
II	HLA-DRA	3
	HLA-DRB1	463
	HLA-DRB2-9	82
	HLA-DQA1	34
	HLA-DQB1	78
	HLA-DPA1	23
	HLA-DPB1	125
	HLA-DOA	12
	HLA-DOB	9
	HLA-DMA	4
	HLA-DMB	7
Total		2478

Gjenet e klasës II MHC përfshijnë gjithashtu disa variante. Produktet e gjeneve DR (a dhe b), DP (a dhe b) dhe DQ (a dhe b), që kodojnë zinxhirët polipeptidë përkatës të molekulave, janë të përfshirë drejtpërdrejt në paraqitjen e antigjenit. Në të gjitha rastet, gjenet e zinxhirit β karakterizohen nga polimorfizëm dukshëm më i lartë se gjenet e zinxhirit α. Zbulimi i mëvonshëm i këtyre gjeneve shoqërohet me vështirësi në identifikimin e produkteve të tyre: serumet nga gratë shumëpare të përdorura për të identifikuar produktet MHC përmbajnë antitrupa ndaj molekulave MHC pothuajse ekskluzivisht të klasës I. Me ndihmën e tyre, u identifikuan vetëm variante aloantigjenike të gjenit HLA-DRB. Për të identifikuar molekulat e klasës II, u përdor një kulturë e përzier limfocitesh (d.m.th., një reagim i qelizave T), i cili ofron shumë më pak mundësi për të zbuluar hollësitë e dallimeve antigjenike. Aktualisht, antigjenet e të dy klasave përcaktohen nga reaksioni zinxhir i polimerazës (d.m.th., gjenet përcaktohen dhe jo produktet e tyre, si më parë). Klasa II përfshin disa gjene me një nivel të ulët polimorfizmi, produktet e të cilave nuk paraqesin antigjenin, por janë të përfshirë në përpunimin e tij ndërqelizor (gjenet TAP, LMP) ose kontribuojnë në përfshirjen e peptidit antigjenik në molekulat MHC-II. HLA-DM, HLA-DO) .
Gjenet MHC të klasës III, siç është përmendur tashmë, nuk janë të përfshirë në molekulat e histokompatibilitetit dhe paraqitjen e tyre. Ato kodojnë disa komponentë të komplementit, citokinat e familjes së faktorit të nekrozës së tumorit dhe proteinat e goditjes nga nxehtësia.
Struktura e vendndodhjes H-2 të miut është e ngjashme me strukturën e vendndodhjes HLA njerëzore të përshkruar më sipër. Dallimi kryesor ka të bëjë me lokalizimin e gjeneve të klasës I (K dhe D), të cilat janë të ndara në hapësirë ​​në minj, ndërsa vendndodhja e gjeneve të klasës II (A, E) dhe III korrespondon me atë në vendndodhjen HLA njerëzore.

Molekulat MHC janë produkte polimorfike të klasave të kompleksit kryesor të histopërputhshmërisë I dhe II
Megjithë ngjashmërinë e konsiderueshme në strukturën e përgjithshme të molekulave MHC të klasës I dhe II, ato kanë një numër dallimesh. Një diagram i strukturës së domenit të këtyre molekulave është paraqitur në Fig. 3.29. Molekulat e të dy llojeve formohen nga dy zinxhirë polipeptidikë që përmbajnë 1-3 domene (Tabela 3.8). Çdo domen përmban rreth 90 mbetje aminoacide. Molekulat MHC të klasës I dhe II kanë pesha molekulare të ngjashme, rreth 60 kDa.

Oriz. 3.29. Skema e strukturës së molekulave MHC

Tabela 3.8. Karakteristikat e vargjeve polipeptide të molekulave HLA të klasit I dhe II

Molekula	Emri i zinxhirit	asaj O RRETH asaj S o A	Jashtëqelizore domenet	1 I O. g 1 | Ф Z, 2 ? *^j në z. z n *	Numri Lidhjet S-S	Numri i mbetjeve në domene
						1 I RRETH N F h f in I 3 CQ Q	1 Ju S f S « « 3 dhe unë ajo shch N rreth.	une* Një n * ^ m O dhe 2 o? n S I Y I 2
HLA klasa I	"1	45	ab ^ a3	ka	2	90-90-90	25	30
	v2-mikro globlin	12	v2-mikro globulina	Nr	0	100	-	-
HLA klasa II	A	33-35	ai, a2	ka	1	90-90	25	ndryshon
	V	29	Pi, v2	ka	2	90-90	25	ndryshon

Në molekulat e klasës I, zinxhirët polipeptidë janë shumë të ndryshëm nga njëri-tjetri. Zinxhiri a përbëhet nga tre domene jashtëqelizore, nga të cilat i treti (në afërsi të membranës) i përket superfamiljes së imunoglobulinave dhe 2 të tjerat kanë një strukturë të ndryshme, të cilën do ta shqyrtojmë më poshtë. a-Zinxhiri është i ankoruar në membranë; përveç regjionit transmembranor ka një regjion të shkurtër citoplazmatik (30 mbetje) që nuk ka aktivitet enzimatik dhe nuk shoqërohet me enzima. Zinxhiri β, i quajtur edhe P2-mikroglobulina, i përket superfamiljes së imunoglobulinave. Ai është i lidhur në mënyrë jokovalente me domenin a3 të zinxhirit a dhe nuk ka një rajon transmembranor. p2-Mikroglobulina është e koduar nga një gjen i vendosur jashtë kompleksit MHC (në kromozomin 15). Struktura e përshkruar është karakteristike për molekulat njerëzore HLA-A, HLA-B dhe HLA-C, si dhe molekulat H-2K dhe H-2D të miut dhe molekulat MHC-I të të gjitha specieve të tjera të kafshëve.
Molekulat MHC-II gjithashtu kanë të njëjtën strukturë për HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR të njeriut, si dhe H-2A dhe H-2E të miut. Ato përbëhen nga 2 zinxhirë të një strukture të ngjashme - a dhe p. Të dy zinxhirët depërtojnë në membranë, kanë 2 domene në pjesën jashtëqelizore dhe një rajon të shkurtër (12-15 mbetje) citoplazmike. Domenet a2 dhe p2 ngjitur me membranën i përkasin superfamiljes së imunoglobulinave dhe domenet distale aj dhe Pj janë strukturalisht të ngjashme me domenet a1 dhe a2 të molekulave MHC-I.
Kështu, të gjitha molekulat MHC përmbajnë gjithsej 2 domene afër membranës të superfamiljes së imunoglobulinave dhe 2 domene distale të një strukture tjetër (të ngjashme). Domenet distale në molekulat MHC-I formohen nga një zinxhir (a), dhe në molekulat MHC-II - nga zinxhirë të ndryshëm (a dhe p). Janë këto domene distale të molekulave MHC që lidhin peptidin antigjenik dhe luajnë një rol kyç në formimin e ligandit TCR.
Struktura skematike e zgavrave të lidhjes së antigjenit (ose brazda, çarje - nga anglishtja - brazdë) është paraqitur në Fig. 3.30. Zgavrat kanë një fund dhe mure. Pjesa e poshtme është një zonë e sheshtë e veshur me pjesën e fletës p (N-terminal) të domeneve të zinxhirit polipeptid, ndërsa muret formohen nga pjesët α-spiral C-terminale të domeneve. Në molekulat MHC-I, e gjithë kjo strukturë formohet nga një zinxhir i vazhdueshëm polipeptid i domeneve a1 dhe a2 të një zinxhiri të vetëm, ndërsa në molekulat MHC-II zgavra e lidhjes me peptidet formohet nga domenet e dy zinxhirëve të ndryshëm (a1- dhe Pj-domenet e zinxhirëve përkatës), ngjitur me njëri-tjetrin në rajonin e pjesës së poshtme të brazdës së strukturuar.
Më lart folëm për polimorfizmin jashtëzakonisht të lartë të molekulave klasike MHC të të dy klasave: ekzistojnë disa qindra variante alelike të gjeneve dhe, rrjedhimisht, produktet e tyre proteinike. Nëse mbivendosim vendndodhjen e mbetjeve të ndryshme të aminoacideve në diagramin e molekulave MHC, rezulton se, së pari, ato janë të vendosura kryesisht në domenet distale (a1 dhe a2 - në molekulat MHC-I, a1 dhe Pj - në MHC- molekulat II), së dyti, së dyti, ato lidhen pothuajse ekskluzivisht me muret e zgavrës që lidh antigjenin. Në molekulat MHC-II, ndryshueshmëria mbizotëron në pjesën e mureve që formohet nga domeni r. Kështu, kjo zgavër ka një organizim standard, por në varësi të gjenotipit MHC, detajet e imta të strukturës së saj ndryshojnë. Afiniteti i peptideve të ndryshme për lidhjen me antigjenin

Oriz. 3.30. Modele tre-dimensionale të strukturës së molekulave të kompleksit kryesor të histokompatibilitetit. Modelet hapësinore të molekulave MHC të paraqitura nga këndvështrime të ndryshme (pas Bjorkman et al, 1987)

hendeku i molekulave MHC ndryshon në një gamë të gjerë. Një afinitet prej rreth 10-5 M konsiderohet mjaft i lartë.
Le të theksojmë një rrethanë shumë të rëndësishme në lidhje me ndryshueshmërinë e molekulave kryesore të sistemit imunitar. Një nivel jashtëzakonisht i lartë ndryshueshmërie është karakteristik si për strukturat njohëse të antigjenit (antitrupat, TCR) ashtu edhe për molekulat MHC të përfshira në ndërtimin e ligandit TCR. Megjithatë, të gjitha variantet e antitrupave dhe TCR (rreth 106) janë të pranishme në një organizëm, duke qenë produktet e gjeneve të pranishme njëkohësisht në të, ndërkohë që ndryshueshmëria e molekulave MHC manifestohet në

niveli i popullatave njerëzore dhe shtazore, ndërsa në çdo organizëm specifik nuk mund të ketë më shumë se 2 variante molekulash - produkte të gjeneve alelike. Nëse marrim parasysh se një person ka 8 gjene MHC shumë polimorfike (A, B, C, si dhe p-gjenet DP, DQ dhe DR dhe a-gjenet DP dhe DQ), atëherë numri i varianteve të zinxhirëve polipeptidikë MHC nuk mund të kalojë 16.
Molekulat MHC-I dhe MHC-II janë të pranishme në sipërfaqen e qelizës, por ndryshojnë ndjeshëm në shpërndarjen e indeve. Molekulat MHC-I janë të pranishme pothuajse në të gjitha qelizat me bërthama të trupit dhe mungojnë në eritrocitet dhe qelizat trofoblaste vilë. Çdo qelizë zakonisht përmban rreth 7000 molekula MHC-I. Dendësia e tyre e shprehjes mund të ndryshojë nën ndikimin e faktorëve të ndryshëm, në veçanti të citokinave. Molekulat MHC-II janë të pranishme në sipërfaqen e një numri të kufizuar llojesh qelizash. Ato shprehen kryesisht në APC - qelizat dendritike, limfocitet B dhe makrofagët e aktivizuar. Përmbajtja e molekulave në sipërfaqen e këtyre qelizave ndryshon shumë. Një qelizë dendritike zakonisht përmban rreth 100,000 molekula MHC-II. Në kushte të caktuara (për shembull, gjatë inflamacionit), ato mund të shfaqen në sipërfaqen e qelizave të tjera të aktivizuara - epiteliale, endoteliale, etj. Induktuesi klasik i molekulave MHC-II është IFNy. Një tipar i molekulave të membranës MHC është shkëmbimi i shpejtë i tyre në sipërfaqen e qelizës, veçanërisht karakteristik për MHC-I (koha e rinovimit të molekulës është rreth 6 orë).
Një grup i veçantë i molekulave që paraqesin antigjen formohet nga homologët e produkteve MHC-I - molekulat CD1 (CD1a, CD1b, CD1c dhe CD1d), të koduara nga pesë gjene polimorfikë (CD1 A-D) të lokalizuara tek njerëzit në kromozomin 1. Në strukturën e tyre, Molekulat CD1 janë të ngjashme me MHC-I (homologjia është 20-25%). Ata kanë një strukturë të ngjashme domeni (domenet aj, a2 dhe a3). CD1 janë proteina transmembranore të lidhura me molekulën p2-mikroglobulinë. Pesha molekulare e pjesës proteinike të kompleksit CDl është 33 kDa. Domenet aj dhe a2 formojnë një zgavër të lidhjes me antigjenin, të mbyllur në të dy skajet (si në molekulat MHC-I). Kapaciteti i tij është pak më i madh se ai i molekulave MHC-I. CD1 lidh lipidet bakteriale dhe autologe (diacilgliceroli, acidi mikolik, etj.) dhe lipopeptidet. CD1d ndryshon nga molekulat e tjera CD1 në një numër karakteristikash. Kjo molekulë lidh glikolipide autologe. Ligandi i tij më i njohur është a-galaktosilceramidi. Molekulat CD1a, CD1b dhe CD1c shprehen në sipërfaqen e qelizave dendritike, monociteve dhe makrofagëve, dhe tek njerëzit CD1c shërben si shënues i të gjithë popullatës së qelizave dendritike dhe CD^ - i qelizave Langerhans. CD1d shprehet në sasi të vogla në qelizat dendritike (përveç qelizave Langerhans), monocitet dhe makrofagët.