Citokromet P450
Mbifamilja e citokromit P-450 (CYP-450) është përgjegjëse për oksidimin mikrosomal dhe është një grup enzimash me shumë izoforma (më shumë se 1000), të cilat jo vetëm metabolizojnë barnat, por marrin pjesë edhe në sintezën e hormoneve steroide, kolesterolit dhe të tjera. substancave.
Sasia më e madhe e citokromit gjendet në hepatocitet, si dhe në organe si zorrët, veshkat, mushkëritë, truri, zemra. Bazuar në homologjinë e sekuencave nukleotide dhe aminoacide, izoenzimat e citokromit ndahen në familje, të cilat, nga ana tjetër, ndahen në nënfamilje. Përfaqësuesit e familjeve të ndryshme ndryshojnë në specifikat e substratit dhe rregullatorët e aktivitetit (indukuesit dhe frenuesit). Megjithëse anëtarët individualë të familjeve mund të kenë specifika "të kryqëzuara" dhe induktorë dhe frenues "të kryqëzuar". Kështu, është treguar se ilaçi antiviral ritonavir metabolizohet nga shtatë enzima (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) dhe cimetidina frenon katër enzima (CYP2P3YA2, CYP2P3YA2, CYP2P3YA2, CYP2P3YA2, CYP2P3YA2, CYP2C19). Citokromet më të rëndësishme për biotransformimin e barnave janë CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Kontributi relativ i citokromeve të ndryshme dhe enzimave të tjera të detoksifikimit të fazës I në metabolizmin e barnave është paraqitur në figurën 7.2.2.
Çdo izoenzimë e citokromit P-450 kodohet nga gjeni i vet, i cili lokalizohet në kromozome të ndryshme. Disa nga këto gjene kanë pseudogjene (kopje të pashprehura) të vendosura afër tyre, të cilat e komplikojnë ndjeshëm testimin gjenetik.
Për shkak të polimorfizmit të gjeneve metabolike, aktiviteti i enzimave përkatëse mund të ndryshojë ndjeshëm midis individëve. Në varësi të këtyre karakteristikave ndërindividuale, dallohen tre grupe individësh, të ndryshëm në aktivitetin e një ose një tjetër enzime metabolike. Këta janë të ashtuquajturit metabolizues "të gjerë" - individë me një normë normale të metabolizmit të barnave (shumica e popullsisë), metabolizues "të ngadaltë" (individë me një shkallë të reduktuar të metabolizmit të barnave të caktuara) dhe "të shpejtë" (" tepër aktiv”) metabolizues - individë me një shkallë të rritur të biotransformimit të disa barnave. Përqindja e metabolizuesve "të ngadaltë" dhe "të shpejtë" për enzimat individuale metabolike zbulon dallime të rëndësishme ndërpopulluese. Në të njëjtën kohë, nuk ka gjithmonë një korrelacion të plotë midis gjenotipit dhe fenotipit në shkallën e metabolizmit të ilaçit, gjë që tregon nevojën për të përdorur kontrollin biokimik gjatë gjenotipizimit të enzimave metabolike.
Le të shqyrtojmë veçoritë funksionale të polimorfizmit të gjeneve kryesore të superfamiljeve të citokromit CYP-450 të përfshira në metabolizmin e barnave. Informacione të hollësishme në lidhje me vetitë e enzimave metabolike, karakteristikat e tyre të substratit dhe polimorfizmin gjenetik mund të gjenden në një seri monografish vendase dhe tekste shkollore mbi farmakogjenetikën klinike.
Familja P-450 CYP1 metabolizon një pjesë relativisht të vogël të ksenobiotikëve, më të rëndësishmit prej të cilëve janë hidrokarburet aromatike policiklike (PAH), përbërësit kryesorë të tymit të duhanit.
Një rol veçanërisht të rëndësishëm në këtë i takon gjeneve CYP1A1 dhe CYP1A2, të lokalizuara në kromozomin 15. Shprehja e të dy gjeneve rregullohet nga një kompleks i formuar nga receptori Ah me molekulën induktuese PAH, i cili depërton në bërthamë dhe stimulon në mënyrë specifike shprehjen e këto gjene.
CYP1A1 kodon një proteinë me aktivitet arilhidrokarbonat hidroksilazë, e cila kontrollon metabolizmin fillestar të PAH që çon në formimin e kancerogjenëve (për shembull, benzopireni, i cili formohet gjatë pirjes së duhanit). Polimorfizmi i gjenit të CYP1A1 shkaktohet nga mutacionet me tre pika: C4887A dhe A4889G në ekzonin 7 dhe T6235C në rajonin 3'-anësor. Zëvendësimi G4889(Val)+C6235 karakterizohet nga shfaqja e alelit "të shpejtë" *2B. Ka aktivitet 3 herë më të lartë në krahasim me alelin e tipit të egër. *2B ndodh në pothuajse 7% të Kaukazianëve dhe konsiderohet një faktor rreziku për kancerin e mushkërive. Është treguar se në prani të alelit *2B tek duhanpirësit, rreziku i zhvillimit të kancerit të mushkërive në krahasim me joduhanpirësit rritet me më shumë se shtatë herë. Rreziku bëhet edhe më i madh nëse, përveç alelit *2B të gjenit CYP1A1, individi duhanpirës ka edhe një alel "të mangët" të gjenit GSTM1. Alelet *2A (C6235) dhe *4 (A4887(Asp) shfaqen në popullatë me një frekuencë prej vetëm 1-3%.Për më tepër, aleli *2A shoqërohet me një predispozitë trashëgimore ndaj leuçemisë dhe rezistencë ndaj terapisë medikamentoze për këtë sëmundje. .
Produkti i gjenit CYP1A2 metabolizon vetëm PAH, por edhe komponime si kafeina, teofilina etj. Është treguar se prania e alelit *1A të gjenit CYP1A2 pengon metabolizmin e barnave si kafeina, deazepam, verapamil, metadon, teofilinë, estradiol.
Familja P-450 CYP2 përfaqësohet nga një grup enzimash funksionalisht më të rëndësishme që metabolizojnë një numër të madh ilaçesh të ndryshme. Aktiviteti i tyre tregon një varësi të theksuar nga polimorfizmi gjenetik.
Nënfamilja CYP2A është izoenzima më e rëndësishme e kësaj nënfamiljeje. Ai është i përfshirë në shndërrimin e nikotinës në kotininë, në hidroksilimin e kumarinës dhe ciklofosamidit dhe kontribuon në metabolizmin e ritonavirit, paracetamolit dhe acidit valproik. CYP2A6 është i përfshirë në bioaktivizimin e përbërësve të tymit të duhanit - nitrozaminave, të cilat shkaktojnë kancer të mushkërive. Gjeni CYP1A6 është i lokalizuar në kromozomin 19 në vendndodhjen 19q13.2. Gjeni shprehet kryesisht në mëlçi. Është treguar se aleli *4 i gjenit CYP1A6 është mbrojtës, d.m.th., lidhet me një rrezik më të ulët të kancerit të mushkërive. Prania e aleleve *2 dhe *3 shoqërohet me metabolizëm të reduktuar të kumarinës, i cili është i rëndësishëm gjatë dozimit të këtij ilaçi për shkak të hepatotoksicitetit të mundshëm.
Nënfamilja CYP2B. Të gjitha enzimat në këtë nënfamilje induktohen nga fenobarbitali. Enzima më e rëndësishme është CYP2B6, e cila metabolizon shumë ilaçe citotoksike (ciklofosfamidi), antiviralë (efavirenz dhe nevirapinë), antidepresivë (bupropion), anestetikë (propofol) dhe opioidë sintetikë (metadone), dhe gjithashtu është i përfshirë në metabolizmin e steroideve endogjene. Gjeni CYP2B6 lokalizohet në të njëjtin vend si gjeni CYP2A6 dhe shprehet kryesisht në mëlçi. Prania e aleleve të ngadalta të gjenit CYP2B6 (*2, *4, *5, *6) redukton shkallën e metabolizmit të barnave antivirale, gjë që çon në ulje të pastrimit dhe rrit rrezikun e komplikimeve nga sistemi nervor qendror.
Nënfamilja CYP2C luan një rol kyç në metabolizmin e shumë barnave. Një veti e zakonshme e këtyre izoenzimave është prania e aktivitetit të 4-hidrolazës kundër ilaçit antikonvulsant mefenitoinë.
Veçanërisht i rëndësishëm për farmakogjenetikën klinike është testimi i polimorfizmit të gjenit CYP2C9 që ndodhet në lokalizimin 10q24. Gjeni shprehet kryesisht në mëlçi dhe është metabolizuesi kryesor i frenuesve të receptorit të angiotenzinës (losartan dhe irbersartan). Nënshtresat e tij përfshijnë gjithashtu antikoagulantë (warfarin), barna për uljen e glukozës (glipizid), antikonvulsantët (fenitoinë, diazepam), antidepresivë (amitriptilinë, clomipramine, imipramine), frenuesit e pompës së protonit (omeprazol), barna josteroidale anti-inflamatore, ibuprofen, piroksikam), tolbutaminë. Siç u përmend, analiza e polimorfizmit të gjenit CYP2C9 ishte testi i parë gjenetik i miratuar zyrtarisht (shih më lart). Numri i individëve me aktivitet të reduktuar të kësaj enzime në popullatën vendase është deri në 20%. Në të njëjtën kohë, për të shmangur efektet anësore të padëshiruara, doza terapeutike e barnave të mësipërme në bartësit e aleleve *2 dhe *3 të gjenit CYP2C9 duhet të reduktohet me 2-4 herë.
Gjeni CYP2C19 lokalizohet në lokalizimin 10q24.1-q24.3 dhe shprehet në mëlçi. Produkti i tij proteinik është enzima kryesore në metabolizmin e frenuesve të pompës protonike (omeprazol) dhe antikonvulsantëve (proguanil, acid valproik, diazepam, barbiturate). Frekuenca e alelit të tij "të ngadaltë" (*2) në popullatën evropiane varion nga 5 në 200%.
Nënfamilja CYP2D. Citokromi CYP2D6 metabolizon rreth 20% të të gjithë barnave të njohura. Gjeni CYP2D6 është i lokalizuar në kromozomin 22 në vendndodhjen 22q13.1. Vendi kryesor i shprehjes së tij është mëlçia. Aktualisht, më shumë se 36 alele janë identifikuar në gjenin CYP2D6, disa prej tyre karakterizohen nga mungesa e një produkti proteinik, ndërsa të tjerët çojnë në shfaqjen e një enzime me veti të ndryshuara. Substratet e enzimës CYP2D6 janë medikamente të përdorura gjerësisht në praktikën klinike, si beta-bllokuesit, ilaqet kundër depresionit, substancat antipsikotropike, antiaritmikët, antipsikotikët, ilaçet antihipertensive, frenuesit e monooksidit të reduktazës, derivatet e morfinës, neurotransmetuesit (dopaminikët), analatezët (dopaminikë). Duke marrë parasysh që rreth 6-10% e kaukazianëve janë metabolizues të ngadaltë të kësaj enzime, ekziston një nevojë e dukshme për testimin gjenetik të CYP2D6 për të rregulluar dozat e këtyre barnave. Për më tepër, alelet "të dobësuara funksionalisht" të këtij gjeni shoqërohen me një predispozitë trashëgimore ndaj sëmundjeve të tilla serioze si kanceri i mushkërive, kanceri i zorrëve, etj.
Nënfamilja CYP2E. Citokromi CYP2E1 është një enzimë e induktueshme nga etanolinë. Substratet e tij janë tetrakloridi i karbonit, dimetilnitrozamina. Ka të dhëna që CYP2E1, së bashku me CYP1A2, është i përfshirë në shndërrimin e paracetamolit në N-acetilbenzoquinoneimine, i cili ka një efekt të fuqishëm hepatotoksik. Përveç kësaj, është izoenzima më e rëndësishme e grupit të citokromeve që oksidojnë kolesterolin lipoprotein me densitet të ulët, i cili, nga ana tjetër, çon në formimin e pllakave aterosklerotike. Gjeni CYP2E1 lokalizohet në lokalizimin 10q24.3-qter dhe shprehet në mëlçinë e njerëzve të rritur. Polimorfizmi Taq1 në gjenin CYP2E1 çon në një ulje të aktivitetit të kësaj enzime. Homozigotët M/M për alelin e dobësuar të gjenit CYP2E1 tregojnë ndjeshmëri të shtuar ndaj barnave të mësipërme për shkak të detoksifikimit të tyre të vonuar.
Familja e citokromit P-450 CYP3
Nënfamilja CYP3A është më e shumta. Ai përbën rreth 30% të të gjitha izoenzimave të citokromit P-450 në mëlçi dhe 70% të të gjitha izoenzimave në muret e traktit gastrointestinal. Enzimat më domethënëse janë CYP3A4 dhe CYP3A5, gjenet e të cilave lokalizohen në lokalizimin 7q22.1. Gjeni CYP3A4 shprehet kryesisht në mëlçi dhe CYP3A5 në traktin gastrointestinal.
Enzima CYP3A4 metabolizon mbi 60% të të gjitha barnave dhe luan një rol të madh në metabolizmin e testosteronit dhe estrogjeneve. Variantet alelike të gjenit CYP3A4 janë shumë të shumta, por të dhënat për efektin e tyre në farmakokinetikën e barnave përkatëse janë kontradiktore.
Enzima CYP3A5 metabolizon disa nga barnat me të cilët ndërvepron CYP3A4. Është treguar se prania e alelit *3 të gjenit CYP3A5 çon në një ulje të pastrimit të barnave të tilla si alprazalam, midazolam dhe saquinavir.
Paraoksonaza është një enzimë përgjegjëse për sintezën e paraoksonazës, një proteinë e plazmës së gjakut. Përveç kësaj, enzima inaktivizon komponimet organofosforike, organofosfatet, karbamatet dhe esteret e acidit acetik. Disa nga këto substanca janë agjentë kimikë të luftës - sarin, soman, tabun. Nga tre izoformat e njohura, enzima PON1 është më e rëndësishmja. Gjeni i tij lokalizohet në lokalizimin 7q21.3. Polimorfizmi më domethënës dhe i studiuar është zëvendësimi i glutaminës me argininë në pozicionin 192 (polimorfizmi L/M). Aleli M është treguar të jetë i lidhur me metabolizmin e reduktuar të komponimeve organofosforike.
Aleli M dhe gjenotipi M/M rrisin rrezikun e zhvillimit të sëmundjes së Parkinsonit, veçanërisht në kombinim me alelin 5 të gjenit GSTP1 dhe shoqërohen me formimin e pllakave aterosklerotike.
Alkooli dhe dehidrogjenazat aldehide
Dehidrogjenaza e alkoolit është një enzimë kyçe në katabolizmin e etanolit dhe alkooleve të tjera, duke oksiduar alkoolet në aldehide. Tek të rriturit, gjeni ADH1B shprehet në mëlçi. Ekziston një dinamikë e caktuar e nivelit të shprehjes së saj në varësi të moshës. Gjeni ADH1B (ADH2) lokalizohet në lokalizimin 4q22. Polimorfizmi më i studiuar është G141A. Është treguar se aleli A shoqërohet me rritjen e aktivitetit të enzimës, gjë që çon në akumulimin e tepërt të produkteve metabolike të ndërmjetme - aldehideve, të cilat kanë një efekt toksik të theksuar. Individët me alelin A të gjenit ADH1B kanë ndjeshmëri të shtuar ndaj etanolit dhe janë më pak të ndjeshëm ndaj alkoolizmit.
Ekzistojnë gjithashtu dy dehidrogjenaza aldehide të pranishme në qelizat e mëlçisë: ALDH1 (citosolike) dhe ALDH2 (mitokondriale). Gjeni ALDH2 lokalizohet në vendndodhjen 12q24.2, produkti i tij luan një rol kyç në shndërrimin e aldehideve toksike në acidet karboksilike përkatëse, të cilat hiqen lehtësisht nga trupi. ALDH2 luan një rol të rëndësishëm në katabolizmin e alkoolit. Dihet se midis përfaqësuesve të racës së verdhë, dehja nga alkooli shkaktohet nga mungesa e ALDH2 në pothuajse 50% të popullsisë. Polimorfizmi në gjenin ALDH2 rezulton në zëvendësimin e Glu-së në pozicionin 487 të proteinës (alele ALDH2*1) me Lys (alele ALDH2*2). Aleli ALDH2*2 kodon një enzimë me aktivitet të reduktuar. Në heterozigotet, aktiviteti i enzimës zvogëlohet me 10 herë. Enzima ALDH2 është e përfshirë në patogjenezën e kancereve të ndryshme që lidhen me konsumimin e tepërt të alkoolit - karcinoma hepatocelulare, kanceri i ezofagut, faringut dhe zgavrës me gojë.
Marrja intensive e alkoolit në individë me variante alelike të pafavorshme të gjeneve ADH1B dhe ALDH2 mund të çojë në zhvillimin e shpejtë të komplikimeve të mëlçisë: sëmundje të alkoolit dhe cirrozë të mëlçisë.
P450 janë proteina të membranës.
Sistemi i citokromit P450 është i përfshirë në oksidimin e komponimeve të shumta, endogjene dhe ekzogjene. Enzimat e këtij grupi luajnë një rol të rëndësishëm në metabolizmin e steroideve, acideve biliare, acideve yndyrore të pangopura, metabolitëve fenolik, si dhe në neutralizimin e ksenobiotikëve (ilaçe, helme, barna).
Reaksionet që përfshijnë sistemin citokrom P450
Monooksigjenazat e varura nga citokrom P450 katalizojnë zbërthimin e substancave të ndryshme përmes hidroksilimi me pjesëmarrjen e dhuruesit të elektroneve NADP H dhe oksigjenit molekular. Në këtë reaksion, një atom oksigjeni i shtohet substratit dhe i dyti reduktohet në ujë.
Enzimat e familjes së citokromit P450, ndryshe nga hemoproteinat e tjera, të cilat zakonisht kanë një lloj aktiviteti dhe një funksion të përcaktuar rreptësisht, janë mjaft të ndryshme në funksione, lloje të aktivitetit enzimatik dhe shpesh kanë specifikë të ulët të substratit. P450 mund të shfaqin aktivitet të monooksigjenazës dhe oksigjenazës dhe për këtë arsye nganjëherë quhen oksidaza me funksion të përzier.
Reaksionet e oksigjenazës të katalizuara nga citokromi P450 janë shumë të ndryshme. Një nga reaksionet më të zakonshme të oksidimit të ksenobiotikëve është delkilimi oksidativ, i shoqëruar nga oksidimi i një grupi alkil të lidhur me atomet N, O ose S. Ky proces ndodh në rrjetin endoplazmatik (ER) të hepatociteve. Specifikimi i substratit të tyre është i ulët. Ata në mënyrë më efektive katalizojnë oksidimin e përbërjeve jopolare me unaza alifatike ose aromatike. Mëlçia P450, ndër të tjera, është e përfshirë në oksidimin e alkooleve në aldehidet përkatëse. Hidroksilimi i përbërjeve hidrofobike përmirëson tretshmërinë e tyre në ujë dhe nxit ekskretimin përmes veshkave. Në njerëz të ndryshëm, grupi i citokromeve P450 në ER ndryshon për shkak të karakteristikave gjenetike. Në këtë drejtim, studimi i sistemit enzimatik P450 ka një rëndësi të madhe për farmakologjinë. Të gjitha enzimat e tjera të familjes P450 janë të lokalizuara në * , dhe qendrat e tyre katalitike janë të kthyera drejt matricës.
Një lloj tjetër i zakonshëm i reagimit është hidroksilimi i përbërjeve ciklike (hidrokarburet aromatike, të ngopura dhe heterociklike). Enzimat e familjes P450 gjithashtu mund të katalizojnë reaksionet e hidroksilimit të përbërjeve alifatike, oksidimin N, deaminimin oksidativ dhe reaksionet e reduktimit të komponimeve nitro.
Gjenet e citokromit P450 të njeriut
| Familja | Funksione | Kompleksi | Titujt |
| CYP1 | metabolizmi i barnave dhe steroideve (veçanërisht estrogjenit) | 3 nënfamilje, 3 gjene, 1 pseudogjen | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| CYP2 | metabolizmin e barnave dhe steroideve | 13 nënfamilje, 16 gjene, 16 pseudogjene | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R2SW1, CYP2R1, CYP2 |
| CYP3 | metabolizmi i barnave dhe steroideve (përfshirë testosteronin) | 1 nënfamilje, 4 gjene, 2 pseudogjene | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| CYP4 | metabolizmi i acidit arachidonic | 6 nënfamilje, 12 gjene, 10 pseudogjene | CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 |
| CYP5 | sinteza e tromboksanit A 2 | 1 nënfamilje, 1 gjen | CYP5A1 (tromboksan A 2 sintaza) |
| CYP7 | biosinteza e acideve biliare, pjesëmarrja në metabolizmin e steroideve | 2 nënfamilje, 2 gjene | CYP7A1, CYP7B1 |
| CYP8 | të ndryshme | 2 nënfamilje, 2 gjene | CYP8A1 (sinteza e prostaciklinës), CYP8B1 (biosinteza e acidit biliar) |
| CYP11 | biosinteza e steroideve | 2 nënfamilje, 3 gjene | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| CYP17 | biosinteza e steroideve, 17-alfa hidroksilaza | 1 nënfamilje, 1 gjen | CYP17A1 |
| CYP19 | biosinteza e steroideve (aromataza, e cila sintetizon estrogjenin) | 1 nënfamilje, 1 gjen | CYP19A1 |
| 20 CYP | jo i instaluar | 1 nënfamilje, 1 gjen | CYP20A1 |
| CYP21 | biosinteza e steroideve | 2 nënfamilje, 1 gjen, 1 pseudogjen | CYP21A2 |
| CYP24 | biodegradimi i vitaminës D | 1 nënfamilje, 1 gjen | CYP24A1 |
| CYP26 | hidroksilimi i acidit retinolik | 3 nënfamilje, 3 gjene | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| CYP27 | të ndryshme | 3 nënfamilje, 3 gjene | CYP27A1 (biosinteza e acideve biliare), CYP27B1 (vitamina D 3 1-alfa-hidroksilazë, aktivizuese e vitaminës D 3), CYP27C1 (funksion i panjohur) |
| CYP39 | 7-alfa-hidroksilimi i 24-hidroksikolesterolit | 1 nënfamilje, 1 gjen | CYP39A1 |
| CYP46 | kolesterol 24-hidroksilaza | 1 nënfamilje, 1 gjen | CYP46A1 |
| CYP51 | biosinteza e kolesterolit | 1 nënfamilje, 1 gjen, 3 pseudogjene | CYP51A1 (14 alfa demetilaza lanosterol) |
Shkruani një përmbledhje në lidhje me artikullin "Citochrome P450"
Shënime
- , Me. 180-181.
- , Me. 310-311.
- Danielson P. B.(Anglisht) // Metabolizmi aktual i drogës. - 2002. - Vëll. 3, nr. 6. - F. 561-597. - PMID 12369887.për të korrigjuar
- Ortiz de Montellano, Paul R. Citokromi P450: struktura, mekanizmi dhe biokimia. - Botimi i 3-të. - New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
- , Me. 348-349.
- .
Letërsia
- D. Nelson, M. Cox. Bazat e biokimisë së Lehninger: në 3 vëllime - M.: BINOM, 2014. - T. 2. - F. 348-349. - 636 s. - ISBN 978-5-94774-366-1.
- Britton G.. - Moskë: Mir, 1986. - 422 f. - 3050 kopje.
- Jan Kolman, Klaus-Heinrich Rehm.= Taschenatlas der Biochemie. - Moskë: Mir, 2000. - 470 f. - 7000 kopje.
- Ponomarenko T. M., Sychev D. A., Chikalo A. O., Berdnikova N. G., Kukes V. G.// Farmakokinetika dhe Farmakodinamika. - 2012. - Nr. 1. - fq 25-28.
Lidhjet
- .
- .
- .
Fragment që karakterizon Citokromin P450
Si kontesha ashtu edhe Sonya e kuptuan që Moska, zjarri i Moskës, sido që të ishte, natyrisht, nuk mund të kishte rëndësi për Natasha.Konti përsëri shkoi pas ndarjes dhe u shtri. Kontesha iu afrua Natashës, i preku kokën me dorën e saj të përmbysur, siç bënte kur vajza e saj ishte e sëmurë, më pas e preku ballin me buzët e saj, si për të zbuluar nëse kishte temperaturë dhe e puthi.
-Ti ke ftohtë. Po dridhesh gjithandej. Duhet të shkosh në shtrat”, tha ajo.
- Shkoni në shtrat? Po, në rregull, do të shkoj në shtrat. "Unë do të shkoj në shtrat tani," tha Natasha.
Meqenëse Natasha-s iu tha këtë mëngjes se Princi Andrei ishte plagosur rëndë dhe po shkonte me ta, vetëm në minutën e parë ajo pyeti shumë se ku? Si? A është lënduar rrezikshëm? dhe a lejohet ta shohë atë? Por pasi i thanë se nuk mund ta shihte, se ai ishte i plagosur rëndë, por se jeta e tij nuk ishte në rrezik, ajo, padyshim, nuk e besoi atë që i thanë, por u bind se sado që të thoshte, ajo do të përgjigjej të njëjtën gjë, nuk do të më pyeste dhe do të fliste. Gjatë gjithë rrugës, me sy të mëdhenj, të cilët kontesha i njihte aq mirë dhe shprehja e së cilës kontesha kishte aq frikë, Natasha u ul pa lëvizur në cep të karrocës dhe tani u ul në të njëjtën mënyrë në stolin ku u ul. Ajo po mendonte për diçka, diçka që po vendoste ose e kishte vendosur tashmë në mendjen e saj tani - kontesha e dinte këtë, por çfarë ishte, ajo nuk e dinte, dhe kjo e frikësoi dhe e mundoi.
- Natasha, zhvishu, e dashur, shtrihu në shtratin tim. (Vetëm kontesha kishte shtruar një shtrat në shtrat; unë Schoss dhe të dyja vajzat duhej të flinim në dysheme mbi bar.)
"Jo, mami, unë do të shtrihem këtu në dysheme," tha Natasha e zemëruar, shkoi te dritarja dhe e hapi. U dëgjua më qartë rënkimi i adjutantit nga dritarja e hapur. Ajo nxori kokën në ajrin e lagësht të natës dhe kontesha pa se si supet e saj të holla po dridheshin nga të qarat dhe duke rrahur në kornizë. Natasha e dinte që nuk ishte Princi Andrei që ankonte. Ajo e dinte që Princi Andrei ishte shtrirë në të njëjtën lidhje ku ishin ata, në një kasolle tjetër përtej korridorit; por kjo rënkim i tmerrshëm i pandërprerë e bëri të qante. Kontesha shkëmbeu shikime me Sonya.
"Shtrihu, i dashur, shtrihu, miku im," tha kontesha, duke prekur lehtë shpatullën e Natashës me dorën e saj. - Epo, shko në shtrat.
"Oh, po... Unë do të shkoj në shtrat tani," tha Natasha, duke u zhveshur me nxitim dhe duke hequr fijet e fundeve të saj. Pasi hoqi fustanin dhe veshi një xhaketë, ajo futi këmbët, u ul në shtratin e përgatitur në dysheme dhe, duke hedhur gërshetin e saj të shkurtër të hollë mbi supe, filloi ta gërsheton. Gishtat e hollë, të gjatë, të njohur shpejt, me shkathtësi u shkëputën, e gërshetuan dhe e lidhën gërshetin. Koka e Natashës u kthye me një gjest të zakonshëm, së pari në një drejtim, pastaj në tjetrin, por sytë e saj, të hapur me ethe, dukeshin të drejtë dhe të palëvizshëm. Kur kostumi i natës mbaroi, Natasha u zhyt në heshtje mbi çarçafin e shtrirë në sanë në buzë të derës.
"Natasha, shtrihu në mes," tha Sonya.
"Jo, unë jam këtu," tha Natasha. "Shkoni në shtrat," shtoi ajo me bezdi. Dhe ajo e futi fytyrën në jastëk.
Kontesha, unë Schoss dhe Sonya u zhveshën me nxitim dhe u shtrinë. Një llambë mbeti në dhomë. Por në oborr po shkëlqente nga zjarri i Malye Mytishchi, dy milje larg, dhe klithmat e dehura të njerëzve gumëzhinin në tavernë, të cilën kozakët e Mamonit e kishin thyer, në udhëkryq, në rrugë dhe rënkimi i pandërprerë. i adjutantit ende mund të dëgjohej.
Natasha dëgjoi për një kohë të gjatë tingujt e brendshëm dhe të jashtëm që vinin tek ajo dhe nuk lëvizi. Ajo dëgjoi së pari lutjen dhe psherëtimat e nënës së saj, kërcitjen e shtratit të saj poshtë saj, gërhitjen e njohur fërshëllimë të m me Schoss, frymëmarrjen e qetë të Sonyas. Pastaj kontesha i thirri Natashës. Natasha nuk iu përgjigj.
"Ai duket se po fle, mami," u përgjigj Sonya në heshtje. Kontesha, pasi heshti për pak, thirri përsëri, por askush nuk iu përgjigj.
Menjëherë pas kësaj, Natasha dëgjoi edhe frymëmarrjen e nënës së saj. Natasha nuk lëvizi, përkundër faktit se këmba e saj e vogël e zhveshur, pasi kishte shpëtuar nga nën batanije, ishte e ftohtë në dyshemenë e zhveshur.
Sikur të festonte fitoren mbi të gjithë, një kriket bërtiti në të çarë. Gjeli këndoi larg dhe njerëzit e dashur iu përgjigjën. Britmat u shuan në tavernë, dëgjohej vetëm qëndrimi i të njëjtit adjutant. Natasha u ngrit në këmbë.
- Sonya? A je duke fjetur? Nëna? – pëshpëriti ajo. Askush nuk u përgjigj. Natasha u ngrit ngadalë dhe me kujdes, u kryqëzua dhe u fut me kujdes me këmbën e saj të ngushtë dhe fleksibël të zbathur në dyshemenë e ndotur dhe të ftohtë. Dërrasa e dyshemesë kërciti. Ajo, duke lëvizur shpejt këmbët, vrapoi disa hapa si një kotele dhe kapi kllapin e ftohtë të derës.
I dukej se diçka e rëndë, që godiste në mënyrë të barabartë, po trokiste në të gjitha muret e kasolles: ishte zemra e saj, e ngrirë nga frika, nga tmerri dhe dashuria, duke rrahur, duke shpërthyer.
Ajo hapi derën, kaloi pragun dhe hyri në tokën e lagësht e të ftohtë të korridorit. I ftohti mbërthyes e freskoi atë. Ajo ndjeu njeriun e fjetur me këmbën e saj të zbathur, e shkeli dhe hapi derën e kasolles ku ishte shtrirë Princi Andrei. Ishte errësirë në këtë kasolle. Në cepin e pasmë të krevatit, mbi të cilin ishte shtrirë diçka, mbi një stol ishte një qiri dhjamor që ishte djegur si një kërpudha e madhe.
Natasha, në mëngjes, kur i treguan asaj për plagën dhe praninë e Princit Andrei, vendosi që ajo ta shihte atë. Ajo nuk e dinte se për çfarë ishte, por e dinte se takimi do të ishte i dhimbshëm dhe ishte akoma më e bindur se ishte e nevojshme.
Gjithë ditën ajo jetoi vetëm me shpresën se natën do ta shihte atë. Por tani, kur erdhi ky moment, tmerri i asaj që do të shihte e pushtoi. Si u gjymtua? Çfarë mbeti prej tij? A ishte ai si ajo rënkimi e pandërprerë e adjutantit? Po, ai ishte i tillë. Ai ishte në imagjinatën e saj personifikimi i kësaj rënkimi të tmerrshme. Kur ajo pa një masë të errët në qoshe dhe ngatërroi gjunjët e tij të ngritur nën batanije për shpatullat e tij, ajo imagjinoi një lloj trupi të tmerrshëm dhe u ndal e tmerruar. Por një forcë e parezistueshme e tërhoqi përpara. Ajo bëri me kujdes një hap, pastaj një tjetër dhe e gjeti veten në mes të një kasolle të vogël e të rrëmujshme. Në kasolle, nën ikonat, një person tjetër ishte shtrirë në stola (ishte Timokhin), dhe dy persona të tjerë ishin shtrirë në dysheme (këta ishin mjeku dhe shërbëtori).
Shërbëtori u ngrit në këmbë dhe pëshpëriti diçka. Timokhin, duke vuajtur nga dhimbja në këmbën e tij të plagosur, nuk flinte dhe shikoi me të gjithë sytë pamjen e çuditshme të një vajze me një këmishë të varfër, xhaketë dhe kapele të përjetshme. Fjalët e përgjumura dhe të frikësuara të shërbëtorit; "Çfarë ju duhet, pse?" - ata vetëm e detyruan Natashën t'i afrohej shpejt asaj që ishte shtrirë në qoshe. Pavarësisht se sa i frikshëm apo i ndryshëm nga njeriu ishte ky trup, ajo duhej ta shihte atë. Ajo kaloi shërbëtorin: kërpudha e djegur e qiririt ra dhe ajo pa qartë Princin Andrei të shtrirë me krahët e shtrirë në batanije, ashtu siç e kishte parë gjithmonë.
Ai ishte i njëjti si gjithmonë; por ngjyra e përflakur e fytyrës së tij, sytë e tij të shkëlqyeshëm, të fiksuar me entuziazëm mbi të, dhe veçanërisht qafa e butë e fëmijës që dilte nga jaka e palosur e këmishës, i dhanë atij një pamje të veçantë, të pafajshme, fëminore, të cilën, megjithatë, ajo nuk e kishte parë kurrë. në Princ Andrei. Ajo iu afrua dhe me një lëvizje të shpejtë, fleksibël dhe rinore u gjunjëzua.
Ai buzëqeshi dhe i zgjati dorën asaj.
Për Princin Andrei, kanë kaluar shtatë ditë që kur u zgjua në stacionin e veshjes së fushës Borodino. Gjatë gjithë kësaj kohe ai ishte pothuajse në pavetëdije të vazhdueshme. Temperatura dhe pezmatimi i zorrëve të dëmtuara, sipas mendimit të mjekut që udhëtonte me të plagosurin, duhet ta kishin marrë me vete. Por në ditën e shtatë ai hëngri me gëzim një fetë bukë me çaj dhe mjeku vuri re se ethet e përgjithshme ishin ulur. Princi Andrei rifitoi vetëdijen në mëngjes. Natën e parë pas largimit nga Moska ishte mjaft e ngrohtë dhe Princi Andrei mbeti të kalonte natën në një karrocë; por në Mytishchi vetë i plagosuri kërkoi ta çonin dhe t'i jepnin çaj. Dhimbja e shkaktuar nga transportimi në kasolle e bëri Princin Andrei të rënkonte me zë të lartë dhe të humbiste përsëri ndjenjat. Kur e shtrinë në një shtrat kampi, ai u shtri për një kohë të gjatë me sy mbyllur pa lëvizur. Pastaj i hapi dhe i pëshpëriti në heshtje: "Çfarë duhet të kem për çaj?" Ky kujtim për detajet e vogla të jetës e mahniti doktorin. Ai ndjeu pulsin dhe, për habinë dhe pakënaqësinë e tij, vuri re se pulsi ishte më i mirë. Për pakënaqësinë e tij, mjeku e vuri re këtë, sepse, nga përvoja e tij, ai ishte i bindur se Princi Andrei nuk mund të jetonte dhe se nëse ai nuk do të vdiste tani, do të vdiste me vuajtje të mëdha pak kohë më vonë. Me princin Andrei ata mbanin majorin e regjimentit të tij, Timokhin, i cili u bashkua me ta në Moskë me hundë të kuqe dhe u plagos në këmbë në të njëjtën Betejë të Borodinos. Me ta hipën një mjek, shërbëtori i princit, karrocieri i tij dhe dy urdhra.
Princit Andrey iu dha çaj. Piu me lakmi, duke parë derën përpara me sy të ethshëm, sikur përpiqej të kuptonte dhe të kujtonte diçka.
- Nuk dua më. A është Timokhin këtu? - ai pyeti. Timokhin u zvarrit drejt tij përgjatë stolit.
- Unë jam këtu, Shkëlqesi.
- Si është plaga?
- E imja atëherë? Asgjë. A je ti? "Princi Andrei filloi të mendojë përsëri, sikur të kujtonte diçka.
- A mund të marr një libër? - tha ai.
- Cilin libër?
- Ungjill! nuk kam.
Doktori premtoi se do ta merrte dhe filloi të pyeste princin se si ndihej. Princi Andrei me ngurrim, por me mençuri iu përgjigj të gjitha pyetjeve të mjekut dhe më pas tha se duhej t'i vinte një jastëk, përndryshe do të ishte e vështirë dhe shumë e dhimbshme. Mjeku dhe shërbëtori ngritën pallton me të cilën ishte i mbuluar dhe, duke u ndjerë nga era e rëndë e mishit të kalbur që përhapej nga plaga, filluan të ekzaminojnë këtë vend të tmerrshëm. Doktori ishte shumë i pakënaqur me diçka, ndryshoi diçka ndryshe, e ktheu të plagosurin në mënyrë që ai rënkoi përsëri dhe, nga dhimbja gjatë kthimit, përsëri humbi ndjenjat dhe filloi të tërbonte. Ai vazhdoi të fliste për ta marrë këtë libër për të sa më shpejt të ishte e mundur dhe për ta vendosur atje.
Drapkina O.M.
i>Akademik Ivashkin V.T.: – Oksana Mikhailovna, ju keni mundësinë të paraqisni mesazhin tuaj "Citokrom P450 dhe farmakokinetika e barnave". Ju lutem!
Profesor Drapkina O.M.:– Sot pata rastin të flas për citokrom P450 dhe ndërveprime të mundshme medikamentesh. Dhe, në thelb, do të them menjëherë se do të prek çështjen e ndërveprimit midis frenuesve të pompës protonike dhe klopidogrelit. Ka shumë botime për këtë temë. Në përgjithësi, gjithçka nuk është ende plotësisht e qartë, por unë do të përpiqem të paraqes këndvështrimin tim për këtë problem.
Pra, nëse po flasim për ndërveprimet e barnave, atëherë ne mund ose duhet së pari, me sa duket, të përcaktojmë se ndërveprimet e barnave janë një ndryshim në efektin farmakologjik të një ose më shumë barnave (drogave) kur përdoren njëkohësisht ose në mënyrë sekuenciale.
Dhe ashtu si në përgjithësi të gjitha ndërveprimet në jetë mund të ndahen, po ashtu edhe ndërveprimet e barnave mund të ndahen në:
- efekt sensibilizues;
- veprim aditiv;
- ato momente kur ndodh përmbledhja e veprimit;
- dhe fuqizimin e efekteve.
E gjithë kjo i përket klasës së sinergjisë, kur ndodh një reagim miqësor i drogës, ose antagonizëm.
Llojet e ndërveprimeve të barnave ndahen gjithashtu sipas farmakokinetikës klinike në:
– farmaceutike, që nënkupton ndërveprime të ndryshme jashtë organizmit;
- farmakokinetike - ky është një ndryshim në karakteristikat farmakokinetike të substancave medicinale;
– farmakodinamike, kur ndodh një ndryshim në një nga barnat e përdorura.
Të gjitha barnat që përdor pacienti ynë, që ne përdorim me ju, kalojnë në të njëjtën rrugë. Ka dy faza.
Faza I është faza e oksidimit. Dhe pikërisht këtu sistemi i citokromit P450 luan një rol të madh, ose rolin kryesor.
Dhe faza II, në të cilën mund të dallohen edhe disa nënfaza të tilla, duke përfunduar me metilim dhe konjugim me substanca të ndryshme të paraqitura në rrëshqitje.
Duhet thënë se sistemi i citokrom P450 është një sistem shumë kompleks; është një sistem oksidimi mikrozomal. Nëse, ose për shkak të këtij sistemi, ne vazhdojmë të jetojmë dhe jetojmë gjatë, dhe ne përpiqemi të sigurojmë që pacientët tanë të jetojnë gjatë, sepse rruga kryesore e detoksifikimit dhe metabolizmit të barnave, dhe përveç kësaj, kjo është mënyra kryesore dhe mundësia kryesore për t'i bërë substancat të tretshme dhe për t'i nxjerrë ato nga trupi.
Lokalizimi kryesor është mëlçia, megjithëse ky sistem është i përfaqësuar në disa organe të tjera. Dhe, siç thashë tashmë, detyra kryesore është që të bëhen sisteme komplekse, për t'i bërë substancat më pak toksike dhe më të tretshme në mënyrë që ato të ekskretohen nga veshkat.
Do të përpiqem të ilustroj shkurtimisht se si funksionon citokrom P450. Ky është një sistem i fuqishëm. Është aq i fuqishëm sa mund të thyejë një atom oksigjeni, d.m.th. O 2, ndaje atë në dy elektrone dhe fut një elektron në një ksenobiotik, ose në një ilaç që është pak i tretshëm. Pra, ne kemi një substancë të dobët të tretshme, ose ksenobiotik, ka oksigjen O 2, dhe ka një agjent reduktues universal NADP + H +. Ky H+ është gjithashtu i nevojshëm që të jepet një proton shtesë. Dhe si rezultat i transformimit përmes sistemit të citokromit P450, shohim se si rezultat i këtij reagimi, formohet uji, agjenti reduktues i oksiduar NADP dhe tashmë një ksenobiotik, në të cilin janë ndërtuar protoni dhe elektroni i oksigjenit. Ky ksenobiotik tashmë mund të ekskretohet si një substancë e tretshme.
Puna kryesore në këtë familje të madhe, e përbërë nga izoforma të ndryshme të citokromit P450, natyrisht, puna kryesore bie në CYP3A4, që është pothuajse 34%. Por sot do të fokusohem më shumë tek izoforma që është përgjegjëse për 8% të metabolizmit dhe frenuesi i pompës protonike, në pjesën më të madhe ai metabolizohet edhe me ndihmën e citokromit dhe izoformës së tij CYP2C19. Metabolizohet gjithashtu nga citokromi dhe izoforma e tij CYP2C19.
Karakteristikat e tij janë të tilla që përbën një sasi të vogël, vetëm rreth 1% të grupit të citokromeve të mëlçisë, ndërsa, siç tregohet në rrëshqitjen e mëparshme, metabolizon rreth 8% të barnave. Karakterizohet nga polimorfizmi gjenetik dhe metabolizmi i tij është studiuar kryesisht mbi omeprazolin, kështu që dy slajdet e ardhshme do të paraqesin kinetikën dhe transformimin e omeprazolit. Janë punime të studiuara me nënshtresa të tjera, të cilat janë paraqitur në këtë sllajd. Por për klinikën tonë, natyrisht, metabolizmi i warfarinës është me interes më të madh, pasi ka gjithnjë e më shumë pacientë të tillë me fibrilacion atrial, propranolol dhe frenues të pompës protonike.
Pra, mund të themi, ose të modelojmë situatën, se ekzistojnë tre modele të mundshme të ndërveprimeve drogë-drogë.
E para është kur një medikament dhe një medikament i dytë, i cili është një induktor i citokromit (për shembull, fenobarbitali), çojnë në një përshpejtim të metabolizmit dhe një ulje të jetëgjatësisë në plazmën e gjakut të ilaçit që tregohet i pari në këtë rrëshqitje.
Situata e dytë është kur një person përdor një frenues citokromi (për shembull, fluorokinolone) krahas ilaçit ose me ilaçin. Kjo çon në një ngadalësim të metabolizmit dhe një rritje të kohës së "jetës" në plazmën e gjakut.
Ekziston gjithashtu një situatë ku dy barna metabolizohen nga e njëjta izoformë e sistemit CYP të citokromit P450, ilaçi 1 dhe ilaçi 2, me ç'rast metabolizmi i të dy barnave ngadalësohet. Kjo është pikërisht skema që do të shqyrtoj më së shumti sot.
Unë kam thënë tashmë se citokrom P450 CYP2C19, agjenti i tij shënues është omeprazoli, dhe për këtë arsye efekti i omeprazolit në sistemin e citokromit P450 është studiuar shumë mirë. Dihet se frenon, se nxit dhe metabolizohet.
Ka omeprazole të ndryshme. Ne njohim dekstrorotator dhe levorotator. Por në fakt, përkundër shumë publikimeve që izomerët levorotatorë kanë veti paksa të ndryshme dhe metabolizëm paksa të ndryshëm. Citokromi P450, përkatësisht izoforma CYP2C19, është përgjegjëse si për metabolizmin e omeprazolit - si për izomerin dekstrorotator ashtu edhe atë levorrotator, të cilin ne e njohim si esomeprazol.
Siç thashë, kontributi i polimorfizmave gjenetike është i rëndësishëm. Kjo është afërsisht 3% e popullsisë. Kjo çon në faktin se përqendrimi i omeprazolit rritet në plazmën e gjakut dhe, në përputhje me rrethanat, sa më i lartë të jetë përqendrimi i omeprazolit, aq më i madh është rreziku i ndërveprimeve të barnave, për shembull, me klopidogrelin, i cili gjithashtu metabolizohet nga sistemi i citokromit P450. konkretisht nga izoforma CYP2C19.
Studimet e fundit kanë treguar se jeta e një personi me sindromë koronare akute mund të varet edhe nga aktiviteti i këtij citokromi, prandaj personat me metabolizëm të reduktuar të citokromit P450 kanë një prognozë më të rëndë dhe një rrezik më të lartë të trombozës së stentit dhe infarkteve të përsëritura të miokardit. Në racën Kaukaziane kjo është afërsisht 2%, dhe Mongoloidët kanë pak më shumë nga këta metabolizues të ngadaltë.
Nëse tani prekim farmakokinetikën e klopidogrelit, atëherë dimë gjithashtu se kjo është një substancë joaktive dhe për t'u shndërruar në një derivat aktiv të tiolit të klopidogrelit, është e nevojshme që klopidogreli të kalojë nëpër mëlçi, përmes sistemit CYP2C19. ndaj kësaj substance joaktive, duke u kthyer në një fazë të ndërmjetme në 2-okso-klopidogrel. Dhe vetëm atëherë ky derivat i tiolit mund të lidhet në mënyrë të pakthyeshme me receptorët e induktuar nga ATP në trombocitet.
Kështu, duket se ndërveprimi farmakodinamik i klopidogrelit, i ilustruar disa sllajde më herët, varet jo vetëm nga fakti se e njëjta izoformë citokrom është e ngarkuar, por edhe nga doza. Sa më e lartë, për shembull, doza e omeprazolit ose një frenuesi tjetër të pompës protonike, aq më e ulët është doza e metabolitit aktiv të klopidogrelit, dhe rrjedhimisht, aq më i madh është rreziku i zhvillimit të trombozës në këta pacientë.
Shtrohet pyetja: çfarë të bëjmë? Klopidogrel nuk mund të përdoret te pacientët, për shembull. Ose duhet ta zëvendësoni klopidogrelin me aspirinë. Ju mund të hiqni omeprazolin ose të zëvendësoni omeprazolin me frenues të tjerë të pompës protonike (PPI). Më duket se dy pyetjeve të para, veçanërisht pyetjes së parë, do t'i përgjigjemi negativisht. Zëvendësimi ose mospërdorimi i klopidogrelit është i pamundur, sepse statistikat tregojnë se gjithnjë e më shumë po vendosen stenta, po ashtu ka edhe shumë sëmundje koronare me komplikacione të ndryshme. Prandaj, të gjitha të dhënat, këtu është një nga studimet - studimi CURE, tregoi se përdorimi i terapisë me trombocitet me dy komponentë (clopidogrel + aspirinë) ul rrezikun e zhvillimit të infarktit akut të miokardit me 31%. Të njëjtat të dhëna ose të ngjashme u gjetën në studimin ACAPRI, i cili tregoi që herët se klopidogrel ishte po aq efektiv sa aspirina.
Pyetja e dytë është: a ka një ndërveprim të mundshëm klinikisht të rëndësishëm midis PPI-ve dhe aspirinës? Rezulton se në vitin 2011 u botua një punë që tregoi se ndërveprimet klinike janë gjithashtu të mundshme midis aspirinës dhe frenuesve të pompës së protonit. Dhe ky studim tregoi se në rreth 50,000 pacientë me infarkt akut të miokardit, nëse merrnin një PPI, rreziku i infarktit akut të miokardit rritej me 46%.
Dhe së fundi, klopidogrel. Besohet, veçanërisht pas studimit ACAPRI, se klopidogrel është po aq efektiv dhe duket të jetë më i sigurt. Por, megjithatë, edhe kjo siguri pak më e madhe lidhet ende me faktin se ekziston rreziku i zhvillimit të ulçerës gastroduodenale. Rreziku rritet veçanërisht me përdorimin e kombinuar të klopidogrelit dhe aspirinës, ai është 7 herë më i lartë. Dhe, në përputhje me rrethanat, PPI-të me siguri mund të ndihmojnë këtu.
Mundësia e administrimit profilaktik të frenuesve të pompës protonike është vërtetuar në shumë studime. Këtu janë edhe statistikat. PPI-të e kombinuara me përdorimin e barnave anti-inflamatore jo-steroide reduktojnë gjakderdhjen gastrointestinale me 37%. Dhe ne shohim se doza të ulëta të aspirinës tek pacientët, të cilat ne, përafërsisht, i mbulojmë me frenues të pompës protonike, gjithashtu reduktojnë rrezikun e gjakderdhjes mesatarisht me rreth një të tretën.
Kështu, rekomandimet që ne jemi dhënë aktualisht tregojnë se PPI (jo omeprazol) janë të indikuar për pacientët me stenta koronare të instaluara në arteriet koronare, që marrin klopidogrel, të cilët janë mbi 65 vjeç, të cilët kanë një histori të sëmundjes së ulçerës peptike dhe të cilët kanë faktorë të tjerë të rrezikut të shtuar të gjakderdhjes gastrointestinale. Kjo, në fakt, është shkalla e Kryqëzatës për të cilën foli sot profesor Zateishchikov. Janë kryer shumë meta-analiza. Dhe në fakt, tani në rekomandimet i lihet edhe dëshirës së mjekut se cilin PPI të zgjedhë, por, megjithatë, ato meta-analiza të paraqitura në këtë rrëshqitje tregojnë se PPI-të ende ulin aktivitetin e klopidogrelit dhe në një masë më të vogël ndikojnë kinetika e citokromit P450 CYP2C19, përkatësisht rabeprazolit dhe pantoprazolit.
Efekti i ndërveprimit është vërejtur në shumë vepra. Unë kam mbledhur disa prej tyre. Së pari, një studim me 26 pacientë fillimisht tregoi se një dozë ngarkuese e klopidogrelit plus lansoprazol rezultoi në një ulje prej 13% të përqendrimeve të klopidogrelit.
Një tjetër studim premtues - pacientët (tashmë 300 prej tyre) me sindromën koronare akute, pas angioplastikës, klopidogrel me pantoprazol - një rënie statistikisht jo e besueshme në efektin e klopidogrelit në trombocitet.
Së fundi, një studim retrospektiv i më shumë se 16,000 pacientëve që iu nënshtruan angioplastikës, klopidogreli me një PPI tregoi gjithashtu një rrezik në rritje për arritjen e pikës përfundimtare të përbërë.
Studimi i mëposhtëm është një studim mjaft i famshëm Ho et al., gjithashtu një studim kohorte retrospektiv, pacientët me sindromë koronare akute. Ata u ndoqën për 3 vjet. Ata morën klopidogrel për 3 vjet. U vu re vdekshmëri e shtuar dhe ACS përsëritëse, d.m.th. infarkti i miokardit, në grupin e pacientëve që morën PPI së bashku me klopidogrel, me 25%.
Në Kanada, këto të dhëna u konfirmuan gjithashtu. Më shumë se 13,000 pacientë me ACS. Një rritje e vdekshmërisë u vu re me përdorimin e klopidogrelit në kombinim me një PPI (ky ishte omeprazol) me 40%. Përjashtim ishin pacientët që morën rabeprazol dhe pantoprazol, të cilat kishin një efekt më të vogël në CYP2C19, dhe një rritje e vdekshmërisë gjithashtu nuk u vu re me bllokuesit H2.
Përveç kësaj, ka pasur studime që kanë treguar ndryshime në funksionin e trombociteve, shtypje të funksionit të trombociteve, kur klopidogrel është përdorur së bashku me aspirinë dhe më pas këtij kombinimi i është shtuar omeprazol. Pra, në këta pacientë që morën omeprazol, në ditën e 7-të pati një rritje të ndjeshme të reaktivitetit të trombociteve. Kështu, rabeprazoli dhe pantoprazoli janë ilaçet, për mendimin tim, që duhet të përdoren nga pacientët në terapi të dyfishtë antitrombocitare.
Dhe gjithashtu disa konfirmime. Studimi i Sharara, i cili vendosi të shikojë nëse klopidogrel me rabeprazol ose klopidogrel me esoprazol ndikon në vetitë antitrombocitare. Doli se përqindja e pacientëve, vazoreaktiviteti i të cilëve ndryshoi ishte më i madh në grupin e klopidogrelit me omeprazol.
Dhe studimi i radhës është i fundit në të cilin do të fokusohem. Studiuesit vendosën një qëllim për të parë efektin e rabeprazolit në vetitë antitrombocitare të klopidogrelit. Ne e njohim rabeprazolin si një ilaç pariet që vlerësohet në praktikën tonë klinike. Është vlerësuar indeksi i reaktivitetit të trombociteve. Dhe doli, kur shikuam dhe krahasuam grupin me placebo, grupin me omeprazol dhe grupin me rabeprazol, nuk kishte ndryshime, d.m.th. ndryshimet nuk janë statistikisht të rëndësishme. Megjithatë, kur shikuam dhe vlerësuam pacientët që iu përgjigjën mirë terapisë me klopidogrel, rezultoi se në grupin e rabeprazolit, ky ndryshim në indeksin e reaktivitetit të trombociteve ishte pothuajse i njëjtë si në placebo. Por në omeprazol ishte 43.2%. Një shifër e vogël (–47,3% dhe –43,2%), por kishte një karakteristikë statistikisht domethënëse, e cila tregonte se në grupin e omeprazolit indeksi i reaktivitetit të trombociteve ishte vërtet i ndryshuar.
Prandaj, nëse një pacient vjen tek ne me terapi të dyfishtë të trombociteve, hapi i parë është vlerësimi i rrezikut të barnave anti-inflamatore josteroidale dhe antitrombociteve. Ne i ndajmë ato në pacientë me rrezik të lartë, rrezik mesatar dhe rrezik të ulët kur nuk ka faktorë rreziku. Pra, rrezik i lartë. Historia e ulçerës së komplikuar, faktorë të shumtë rreziku. Rrezik mesatar është mosha mbi 65 vjeç, doza e lartë e NSAIDs.
Dhe në përputhje me rrethanat, duke përmbledhur të gjitha këto rekomandime, unë propozoj skemën e mëposhtme. PPI-të gjatë marrjes së barnave antitrombocitare, dua të them përsëri - rabeprazoli, pariet, duhet t'u përshkruhet të gjithë pacientëve me një histori të komplikimeve ulcerative, pa gjakderdhje, atyre me histori të gjakderdhjes gastrointestinale, të gjithë atyre që aktualisht marrin antitrombocitet të dyfishtë. terapi, terapi shoqëruese antikoagulante dhe ka një nga faktorët e rrezikut, për shembull, mosha, trajtimi me kortikosteroide ose shfaqja e manifestimeve të sëmundjes së refluksit gastroezofageal.
Çfarë është një pacient i shekullit të 21-të? Kryesisht kemi të bëjmë me pacientë mbi 65 vjeç. Pra, si është ky pacient? Ky pacient ka bllokuar pothuajse gjithçka që mund të bllokohet. Duke përdorur bllokuesit e kanalit të kalciumit dhe beta-bllokuesit dhe agjentët që ndikojnë në sistemin renin-angiotensin-aldosterone, ne bllokuam receptorët përkatës. Aspirina dhe klopidogrel janë ciklooksigjenazë dhe trombocitet, gjithashtu të bllokuara. Zoti na ruajt nëse këta pacientë janë akoma obezë dhe Zoti na ruajt nëse përdor barna që ulin nivelin e orlistatit (frenues i lipazës pankreatike). Reduktaza HMC-CoA gjithashtu u bllokua me rosuvastatin dhe u bllokua me metforminë. Prandaj, më shumë se 50 pacientë që vijnë tek ne mbi 6 vjeç marrin më shumë se 5 medikamente. Prandaj, ndërveprimet e drogës këtu janë të pashmangshme. Dhe sigurisht, në këtë rast është më mirë të zgjidhni një ilaç që nuk do ose do të ndërhyjë në një masë më të vogël në funksionimin e citokromit P450. Prandaj, në këtë kurs midis Scylla dhe Charybdis, në një pacient me terapi të dyfishtë antitrombocitare ose edhe me terapi të vetme trombocitare, nga njëra anë, ka një ulçerë dhe gjakderdhje, nga ana tjetër, një ulje të ngjarjeve koronare, ndoshta rabeprazol. (pariet) mund të ndihmojë. Faleminderit per vemendjen!
| (0) |
