24.11.202227.05.2017

آکادمی پزشکی دولتی GOU VPO Tver وزارت بهداشت روسیه گروه ایمونولوژی بالینی با آلرژولوژی

مجتمع اصلی سازگاری هیستو

کمک آموزشی برای ایمونولوژی عمومی. Tver 2008.

محصولات

توسعه آموزشی و روش شناختی برای کلاس های عملی ایمونولوژی عمومی برای دانشجویان سال پنجم دانشکده های پزشکی و اطفال و همچنین برای دستیاران بالینی و پزشکان علاقه مند به ایمونولوژی.

گردآوری شده توسط دانشیار Yu.I. Budchanov.

رئیس بخش، پروفسور A.A. Mikhailenko

ایمونوژنتیک انگیزشی شاخه ای جدید و مهم از ایمونولوژی است. آشنایی با سیستم سازگاری بافتی

نه تنها در پیوند شناسی، بلکه برای درک تنظیم پاسخ ایمنی و تعامل سلول ها در پاسخ ایمنی ضروری است. تعیین آنتی ژن HLA در پزشکی قانونی، مطالعات ژنتیکی جمعیت و در مطالعه ژن مستعد ابتلا به بیماری ها استفاده می شود.

1. دانش آموز باید بداند: الف. ساختار سیستم HLA انسان.

B. آنتی ژن های HLA کلاس I، II و نقش آنها در برهمکنش های بین سلولی. ب- مفاهیم ژنوتیپ، فنوتیپ، هاپلوتیپ.

د. اهمیت تایپ HLA در پزشکی.

E. ارتباط بین آنتی ژن های HLA و تعدادی از بیماری های انسانی. 2. دانشجو باید بتواند:

استفاده از دانش به دست آمده از ایمونوژنتیک در عمل بالینی.

سوالاتی برای خودآمادگی در مورد موضوع درس:

1. مفهوم ژن ها و آنتی ژن های سازگاری بافتی. سیستم انسانی HLA نامگذاری، سازمان ژن (ژن های کلاس I، II، III).

2. آنتی ژن های کلاس I و III، نقش آنها در برهمکنش های بین سلولی، در ارائه آنتی ژنلنفوسیت های T، در پدیده تشخیص مضاعف.

3. مفهوم فنوتیپ HLA، ژنوتیپ، هاپلوتیپ. ویژگی های وراثت

4. روش های تحقیق و تایپ سازی سیستم HLA: سرولوژیکی، با واسطه سلولی، ژنی (واکنش زنجیره ای پلیمراز، پروب های DNA).

5. جنبه های عملی تایپ کردن آنتی ژن های HLA HLA در جمعیت، اهمیت بیولوژیکی.

6. HLA و بیماری های انسانی، مکانیسم های ارتباط.

ادبیات برای خودآموزی

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. ایمونولوژی. هنجار و آسیب شناسی. کتاب درسی. - 3

ed., M., Medicine, 2010. - 752 p. – [ص241 - 263].

2. خایتوف آر.ام. ایمونولوژی: کتاب درسی برای دانشجویان پزشکی. - م.: GEOTAR-Media, 2006. - 320p. - [با. 95-102].

3. بلوزروف E.S. ایمونولوژی بالینی و آلرژی.الف-عطا، 1992، ص. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. ایمونوژنتیک بالینی م.، 1983.

5. توسعه روشی. 6. سخنرانی.

ادبیات اضافی

Konenkov V.I. ایمونوژنتیک پزشکی و اکولوژیکی. نووسیبیرسک، 1999 Yarilin A.A. مبانی ایمونولوژی. م.، 1999، ص. 213-226.

آلکسیف L.P., Khaitov R.M. HLA و پزشکی نشست مشکلات مدرن آلرژولوژی، ایمونولوژی و ایمونوفارماکولوژی. م.، 2001، ص. 240-260.

می توانید جواب بدهید؟

(در خانه وارد شوید. خودکنترلی سؤالات دشوار را برای بحث مشخص می کند. در کلاس، صحت پاسخ ها را بررسی می کنید، آنها را تکمیل می کنید. سعی کنید به تنهایی پاسخ ها را پیدا کنید و نشان دهید که می توانید آن را انجام دهید.)

1. مجتمع اصلی سازگاری بافتی در کدام جفت کروموزوم در انسان قرار دارد؟ ……………….

2. سلول های کدام اندام ها و بافت ها حاوی سلول های پیوندی هستند؟ ………… آنتی ژن

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. مخفف HLA مخفف چیست؟ ………………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. آنتی ژن های سیستم HLA روی چه سلول هایی یافت نمی شود؟ ………………………….…

…………………………………………………………………………………………. .

5. MCGS از چه جایگاه‌ها و جایگاه‌هایی تشکیل شده است: کلاس I ………………… کلاس II…………………………………

کلاس سوم …………………………………………………………

6. محصولات ژنی کدام دسته از MHCها روی غشای سلولی بیان نمی شوند؟ ………………………….

7. برای تشخیص HLA کلاس II چه سلول هایی باید جدا شوند؟ …………………………………………….

8. آنتی ژن های HLA چگونه شناسایی می شوند؟ ………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. بیمار تایپ شده دارای 6 آنتی ژن ممکن است HLA-A، HLA-B، HLA-C. اسم چنین وضعیتی چیست؟ ……………………………….

10. چه آنتی ژن سازگاری بافتی اغلب در بیماران مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان یافت می شود؟

…………………….. .

11. چه ژن هایی در کلاس III HLA قرار دارند؟ ………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. چه زنجیره هایی آنتی ژن های کلاس I HLA را تشکیل می دهند؟ …………………….

13. آنتی ژن های کلاس II HLA از چه زنجیره هایی تشکیل شده اند؟ ……………………

14. لنفوسیت سیتوتوکسیک (CD8) یک پپتید خارجی را در کمپلکس با HLA از کدام کلاس تشخیص می دهد؟

…………………………. .

15. Th (CD4+) یک آنتی ژن خارجی ارائه شده توسط یک سلول دندریتیک یا یک ماکروفاژ را در ترکیب با HLA از کدام کلاس تشخیص می دهد؟ …..…………

اگر ترکیب ایزوآنتی ژنیک باشد، ترکیبات احتمالی آنتی ژن های گلبول قرمز در یک کودک چیست؟

گلبول های قرمز
پدر: AO، NM، ss، dd، Cc، Ee،		و مادران: AB، MM، SS، DD، Cc، EE.
پاسخ صحیح را انتخاب کنید.
	AO، MN، Ss، DD، CC، EE
	AA، MM، Ss، Dd، cc، ee
	OO، NN، Ss، Dd، CC، Ee
	AB، MN، Ss، Dd، cc، EE
	AO، NN، Ss، Dd، Cc، EE
	AB، MM، SS، Dd، cc، Ee
پاسخ صحیح دیگری ___، ___، ___، ___، ___، ___ بنویسید.			می توانید بیشتر انجام دهید؟
چند تا؟ …………. .

مرجع و مطالب نظری

مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC) سیستمی از ژن‌ها است که سنتز آنتی‌ژن‌هایی را کنترل می‌کنند که سازگاری بافتی را در طول پیوند اعضا تعیین می‌کنند و واکنش‌هایی را القا می‌کنند که باعث رد پیوند می‌شوند. ساختارهای سطحی غشای سلولی که باعث ایجاد واکنش می شوند

رد، نام گرفت آنتی ژن های سازگاری بافتی، و ژن های کد کننده آنها ژن های سازگاری بافتی - ژن های H (Histocompatibility) نامیده شدند. کشف آنتی ژن های سازگاری بافتی به عنوان پایه ای برای توسعه ایمونولوژی پیوند عمل کرد.

متعاقباً ثابت شد که کمپلکس اصلی سازگاری بافتی است

سیستم ژنتیکی اصلی که عملکرد سیستم ایمنی را تعیین می کند،

به خصوص سیستم T سیستم ایمنی. GCGC پاسخ ایمنی را تنظیم می کند، و توانایی را رمزگذاری می کندتشخیص "خود" و "بیگانه"، رد سلول های خارجی، توانایی سنتز تعدادی از

آنتی ژن های کلاسیک سیستم HLA به هیچ وجه در بافت چربی و روی گلبول های قرمز و همچنین در سلول های عصبی و تروفوبلاست شناسایی نمی شوند.

		طرح مکان ژن های سیستم HLA
		روی کروموزوم 6




DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

در انسان، سیستم اصلی سازگاری بافتی، سیستم HLA (Human Leukocyte Antigens) نامیده می شود. این سیستمی از ژن هاست که سنتز آنتی ژن های سازگاری بافتی را کنترل می کند. این شامل سه ناحیه است که در بازوی کوتاه کروموزوم ششم قرار دارند. به این مناطق می گویند: کلاس 1، کلاس 2، کلاس 3 (کلاس I، کلاس II، کلاس III) منطقه شامل ژن ها یا جایگاه ها می شود. نام هر ژن HLA حاوی حروف تعیین مکان (A، B، C) و یک شماره سریال است، به عنوان مثال: HLA-A3، HLA-B27، HLA-C2 و غیره. آنتی ژن های کدگذاری شده توسط ژن نیز دارای همان نام هستند.. در جایگاه D، 3 زیر لوکوس (DP، DQ، DR) شناسایی شد. (نمودار بالا را ببینید). 138 آنتی ژن HLA در لیست تایید شده توسط WHO وجود دارد. (با این حال، استفاده از تایپ DNA، یعنی توانایی مطالعه خود ژن ها، منجر به شناسایی بیش از 2000 آلل در سال های اخیر شده است).

کلاس I شامل جایگاه های HLA - A، -B و -C است. این سه جایگاه کمپلکس اصلی سازگاری بافتی انسان، سنتز آنتی ژن های پیوندی را کنترل می کنند که با روش های سرولوژیکی (CD - Serological Determined) قابل تعیین است. مولکول های آنتی ژن های کلاس I HLA از 2 زیر واحد تشکیل شده اند: زنجیره های α و β (شکل را ببینید). زنجیر سنگین یا α شامل 3 قطعه خارج سلولی - حوزه های α1، α2 و α3 (دامنه های خارج سلولی)، یک ناحیه کوچک متعلق به غشای سلولی (ناحیه گذر غشایی) و یک قطعه داخل سلولی (ناحیه سیتوپلاسمی) است. زنجیره سبک β2 میکروگلوبولین است که به صورت غیر کووالانسی به زنجیره α متصل است و به غشای سلولی متصل نیست.

حوزه های α1 و α2 شکافی را تشکیل می دهند که در آن یک پپتید (ناحیه آنتی ژن) به طول 10-8 اسید آمینه می تواند قرار گیرد. این افسردگی نامیده می شود شکاف اتصال به پپتید(از شکاف انگلیسی).

(آنتی ژن های کلاس I جدید HLA که اخیراً کشف شده اند شامل آنتی ژن های MIC و HLA-G هستند. در حال حاضر اطلاعات کمی در مورد آنها وجود دارد. لازم به ذکر است که HLA-G که غیرکلاسیک نامیده می شود، فقط شناسایی شده است.

بر روی سطح سلول های تروفوبلاست و تحمل ایمونولوژیک مادر را نسبت به آنتی ژن های جنینی فراهم می کند.)

منطقه کلاس 2 (منطقه D) سیستم HLA از 3 زیر لوکوس تشکیل شده است: DR، DQ، DP، کد کننده آنتی ژن های پیوند. این آنتی ژن ها متعلق به دسته آنتی ژن هایی هستند که با روش های سلولی شناسایی می شوند، یعنی واکنش کشت لنفوسیتی مخلوط (English mixed lymphocyte Culture - MLC). اخیراً، جایگاه‌های HLA-DM و -DN و همچنین ژن‌های TAP و LMP (که روی سلول‌ها بیان نمی‌شوند) جدا شده‌اند. کلاسیک ها DP، DQ، DR هستند.

پپتید ارائه شده با رنگ قرمز نشان داده شده است.

اخیراً آنتی بادی هایی به دست آمده اند که می توانند آنتی ژن های DR و DQ را شناسایی کنند. بنابراین، آنتی ژن های کلاس 2 در حال حاضر نه تنها با روش های سلولی، بلکه از نظر سرولوژیکی و همچنین آنتی ژن های کلاس 1 HLA تعیین می شوند.

مولکول های کلاس 2 HLA گلیکوپروتئین های هترودیمری هستند که از دو زنجیره α و β مختلف تشکیل شده اند (شکل را ببینید). هر زنجیره شامل 2 حوزه خارج سلولی α1 و β1 در انتهای N ترمینال، α2 و β2 (نزدیکتر به غشای سلولی) است. همچنین مناطق گذرنده و سیتوپلاسمی وجود دارد. حوزه‌های α1 و β1 شکافی را تشکیل می‌دهند که می‌تواند پپتیدها را تا 30 باقیمانده اسید آمینه متصل کند.

پروتئین های MHC-II روی همه سلول ها بیان نمی شوند. مولکول های HLA کلاس II به مقدار زیاد روی سلول های دندریتیک، ماکروفاژها و لنفوسیت های B وجود دارند، به عنوان مثال. بر روی آن دسته از سلول هایی که در طی پاسخ ایمنی با لنفوسیت های T کمکی تعامل دارند، با استفاده از

مولکول های HLA کلاس II

لنفوسیت های T

مقدار قابل توجهی

آنتی ژن های کلاس 2، اما هنگامی که با میتوژن تحریک می شوند، IL-2

شروع به بیان مولکول های کلاس 2 HLA می کنند.

ضروری است

علامت گذاری،

هر 3 نوع اینترفرون

تا حد زیادی افزایش دهد

اصطلاح

مولکول های HLA از 1

روی غشای سلولی سلول های مختلف. بنابراین

γ-اینترفرون در

به طور قابل توجهی بیان مولکول های کلاس 1 را بر روی لنفوسیت های T و B و همچنین در سلول های تومور بدخیم (نوروبلاستوما و ملانوم) افزایش می دهد.

گاهی اوقات یک اختلال مادرزادی در بیان مولکول های HLA کلاس 1 یا 2 مشاهده می شود که منجر به ایجاد " سندرم لنفوسیتوی برهنه V". بیماران مبتلا به چنین اختلالاتی از ایمنی ناکافی رنج می برند و اغلب در دوران کودکی می میرند.

منطقه کلاس III حاوی ژن هایی است که محصولات آنها مستقیماً در پاسخ ایمنی نقش دارند. این شامل ژن‌های ساختاری برای اجزای مکمل C2 و C4، Bf (فاکتور پروپردین) و ژن‌های فاکتور نکروز تومور-TNF (TNF) است. این شامل ژن‌هایی است که سنتز ۲۱ هیدروکسیلاز را کد می‌کنند. بنابراین، محصولات کلاس 3 ژن HLA بر روی غشای سلولی بیان نمی شوند، اما در حالت آزاد هستند.

ترکیب آنتی ژنی HLA بافت های انسانی توسط ژن های آللی مربوط به هر یک از جایگاه ها تعیین می شود. یک کروموزوم می تواند تنها یک ژن از هر مکان را داشته باشد.

مطابق با الگوهای ژنتیکی اساسی، هر فردی یک ناقل است از هر لوکوزو بیش از دو آلل نباشدو ساب لوکوس (یکی در هر کروموزوم اتوزومی جفت شده). هاپلوتیپ (مجموعه ای از آلل ها در یک کروموزوم) حاوی یک آلل از هر یک از زیر لوکوس های HLA است. در عین حال، اگر فردی برای همه آلل های کمپلکس HLA هتروزیگوت باشد، بیش از دوازده آنتی ژن HLA در حین تایپ کردن (A, B, C, DR, DQ, DP - subloci) در او تشخیص داده نمی شود. اگر فردی برای برخی از آنتی ژن ها هموزیگوت باشد، تعداد آنتی ژن های کمتری در او تشخیص داده می شود، اما این تعداد نمی تواند کمتر از 6 باشد.

اگر سوژه تایپ شده دارای حداکثر تعداد ممکن آنتی ژن HLA باشد، به آن "خانه کامل" ("خانه کامل" آنتی ژن ها) می گویند.

وراثت ژن های HLA بر اساس نوع هم غالب، که در آن فرزندان در

غنی ترین آنتی ژن های HLA لنفوسیت ها هستند. بنابراین، تشخیص این آنتی ژن ها بر روی لنفوسیت ها انجام می شود. (به یاد داشته باشید که چگونه لنفوسیت ها را از خون محیطی جدا کنید).

مولکول های آنتی ژن های HLA-A، -B، -C حدود 1 درصد از پروتئین های سطح لنفوسیت ها را تشکیل می دهند که تقریباً برابر با 7 هزار مولکول است.

یکی از مهم ترین پیشرفت ها در ایمونولوژی، کشف نقش مرکزی MHC در پستانداران و انسان در تنظیم پاسخ ایمنی بوده است. در آزمایش‌های کاملاً کنترل‌شده، نشان داده شد که همان آنتی‌ژن باعث پاسخ ایمنی با ارتفاع‌های مختلف در ارگانیسم‌هایی با ژنوتیپ‌های مختلف می‌شود و برعکس، همان ارگانیسم می‌تواند به درجات مختلفی نسبت به آنتی‌ژن‌های مختلف واکنش نشان دهد. ژن هایی که این پاسخ ایمنی بسیار خاص را کنترل می کنند، ژن Ir (ژن های پاسخ ایمنی) نامیده می شوند. آنها در منطقه کلاس 2 سیستم HLA انسان قرار دارند. کنترل ژن Ir از طریق سیستم -T لنفوسیت ها انجام می شود.


مرکزی		سلولی	فعل و انفعالات			مصون	شما امتناع می کنید
اثر متقابل		مولکول های HLA،		بیان				سطوح
سلول های ارائه دهنده آنتی ژن		نمایندگی		برای شناخت		بیگانه		آنتی ژنیک
پپتید و گیرنده شناسایی آنتی ژن - TCR (گیرنده سلول T)					روی سطح لنفوسیت T
یاور. در	همزمان		به رسمیت شناختن		بیگانه			در جریان

شناسایی آنتی ژن های HLA خود

کمک کننده لنفوسیت T (CD4+) یک آنتی ژن خارجی را فقط در مجموعه با مولکول های سطحی سلول های ارائه دهنده آنتی ژن MHC کلاس 2 شناسایی می کند.

لنفوسیت های سیتوتوکسیک (T-effectors، CD8+) یک آنتی ژن را تشخیص دهد

به عنوان مثال، ماهیت ویروسی، در ترکیب با یک مولکول HLA از کلاس I سلول هدف. آنتی ژن های اگزوژن توسط مولکول های کلاس II HLA نشان داده می شوند.

درون زا - مولکول های کلاس I.

(بنابراین، فرآیند شناسایی خارجی توسط آنتی ژن های HLA خود محدود می شود. این مفهوم "تشخیص مضاعف" یا "تغییر خود شناسایی" است.)

نقش مهم سیستم HLA همچنین این است که سنتز فاکتورهای مکمل درگیر در مسیرهای کلاسیک (C2 و C4) و جایگزین (Bf) فعال سازی کمپلمان را کنترل می کند. کمبود تعیین شده ژنتیکی این اجزای مکمل می تواند مستعد ابتلا به بیماری های عفونی و خودایمنی باشد.

ارزش عملی HLA-typing پلی مورفیسم بالا سیستم HLA را به یک نشانگر عالی در مطالعات ژنتیکی جمعیت و مطالعه استعداد ژنتیکی به بیماری‌ها تبدیل می‌کند، اما در عین حال مشکلاتی را در انتخاب جفت‌های اهداکننده و گیرنده در پیوند اعضا و بافت ایجاد می‌کند.

مطالعات جمعیتی انجام شده در بسیاری از کشورهای جهان، تفاوت های مشخصی را در توزیع آنتی ژن های HLA در جمعیت های مختلف نشان داده است. ویژگی های توزیع HLA-

آنتی ژن ها در تحقیقات ژنتیکی برای مطالعه ساختار، منشاء و تکامل جمعیت های مختلف استفاده می شوند. به عنوان مثال، جمعیت گرجستان، متعلق به قفقازوییدهای جنوبی، دارای ویژگی های مشابهی از مشخصات ژنتیکی HLA با جمعیت یونانی، بلغاری و اسپانیایی است که نشان دهنده یک منشاء مشترک است.

تایپ آنتی ژن های HLA به طور گسترده در پزشکی قانونی برای حذف یا ایجاد پدری یا خویشاوندی استفاده می شود.

به ارتباط برخی بیماری ها با وجود یک یا آن آنتی ژن HLA در ژنوتیپ توجه کنید. این به این دلیل است که HLA به طور گسترده برای مطالعه پایه ژنتیکی استفاده می شود استعداد ابتلا به بیماری. اگر قبلاً فرض نمی شد، به عنوان مثال، بیماری مولتیپل اسکلروزیس مبنای ارثی دارد، اکنون، به لطف مطالعه ارتباط با سیستم HLA، واقعیت یک استعداد ارثی کاملاً ثابت شده است. استفاده كردن


	سیستم HLA، برای برخی از بیماری ها، نحوه وراثت نیز تعیین می شود.
مثلا،	انکیلوز کننده		اسپوندیلیت		اتوزومال غالب		وراثت،
هموکروماتوز و هیپرپلازی مادرزادی آدرنال - اتوزومال مغلوب. خیلی ممنون
	انجمن ها	انکیلوز کننده		اسپوندیلیت		آنتی ژن HLA-B27، تایپ HLA

در تشخیص موارد اولیه و نامشخص این بیماری استفاده می شود. نشانگرهای ژنتیکی دیابت ملیتوس وابسته به انسولین شناسایی شده است.

کار عملی

تعیین آنتی ژن HLA "در اهداکنندگان"

تایپ آنتی ژن های بافتی با استفاده از مجموعه ای از سرم ها، متشکل از 50 یا بیشتر سرم ضد لکوسیت (سرم های زنان چندزا، که از 10 تا 80 درصد واکنش های مثبت با لکوسیت های جنینی نشان می دهد، یا سرم داوطلبان ایمن شده انجام می شود.

انسان	لکوسیت های حاوی			آنتی ژن های خاص SD		سرم ها
زنان چندزا، در نتیجه ایمن سازی طبیعی با آنتی ژن های HLA شوهر در طول
حاملگی، در برخی موارد حاوی آنتی بادی برای HLA با تیتر به اندازه کافی بالا باشد.).
از نظر سرولوژیکی		آنتی ژن ها		سازگاری بافتی		تعیین کنید
لنفوسیتوتوکسیک		تست (انگلیسی)	تست لنفوسیتوتوکسیسیته).				تماس گرفت
کوچک لنفوسیتوتوکسیک			استفاده کنید		صحنه سازی		میکرو حجم
عناصر.

اصل آن بر اساس برهمکنش مولکول های HLA بر روی سطح لنفوسیت های فرد مورد بررسی با آنتی بادی های خاص ضد HLA و مکمل است که منجر به مرگ سلولی می شود. مرگ سلولی با میکروسکوپ نوری معمولی پس از رنگ آمیزی با رنگ های حیاتی تعیین می شود.

سوسپانسیون لنفوسیت ها با آنتی سرم به یک آنتی ژن خاص (HLA-B8، HLA-B27 و غیره) مخلوط می شوند، به مدت 1 ساعت در دمای 25 درجه سانتیگراد انکوبه می شوند، مکمل اضافه می شود و دوباره به مدت 2 ساعت در دمای 37 درجه سانتیگراد انکوبه می شود و سپس تریپان بلو یا ائوزین اضافه می شود. اگر آنتی ژن مربوط به آنتی بادی های موجود در سرم در لنفوسیت ها وجود داشته باشد، آنتی بادی ها در حضور کمپلمان به غشای لکوسیت آسیب می رسانند، رنگ به داخل سیتوپلاسم آنها نفوذ می کند و آنها به رنگ آبی یا قرمز رنگ می شوند (در صورت استفاده از ائوزین).

چه سلول هایی با تایپ HLA رنگ آمیزی می شوند؟

بر اساس نتایج تایپ، میزان سازگاری دهنده و گیرنده و امکان پیوند عضو یا بافت بین آنها مشخص می شود. اهدا کننده و گیرنده باید از نظر آنتی ژن های گلبول قرمز ABO و Rh، آنتی ژن های لکوسیتی سیستم HLA سازگار باشند. با این حال، در عمل یافتن اهداکننده و گیرنده کاملاً سازگار دشوار است. انتخاب به انتخاب مناسب ترین دونو کاهش می یابد. پیوند امکان پذیر است

ناسازگاری برای یکی از آنتی ژن های HLA، اما در پس زمینه سرکوب سیستم ایمنی قابل توجه است. انتخاب نسبت بهینه آنتی ژن های سازگاری بافتی بین دهنده و گیرنده به طور قابل توجهی عمر پیوند را افزایش می دهد.

این درس صفحات HLA را برای تایپ لکوسیت نشان خواهد داد. نحوه بدست آوردن سوسپانسیون خالص لنفوسیت ها از سلول های خون محیطی را به یاد بیاورید. به این فکر کنید که چگونه از محتویات چاه ها در برابر خشک شدن در طول واکنش محافظت کنید؟ سرم برای تایپ HLA چگونه بدست می آید؟

در حال حاضر، آنتی بادی های مونوکلونال تثبیت کننده مکمل (MAT) می توانند برای تایپ کمپلمان استفاده شوند. آنها هم در تست میکرولنفوسیتوتوکسیتی و هم در تست ایمونوفلورسانس استفاده می شوند. محاسبه واکنش هم با میکروسکوپ لومینسانس و هم با استفاده از فلوسایتومتر امکان پذیر است.

		روش مدرن		تعیین نوع DNA ژن HLA او
بر اساس انواع مختلف واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) و هیبریداسیون مولکولی.
	این روش ها		نهفته در	انباشته شدن لازم	تجزیه و تحلیل قابل توجه
تعداد			پلیمریزاسیون آن و در حال استفاده، پروب های مکمل
بخش هایی از DNA را تجزیه و تحلیل کرد. علاوه بر این، یکی از مزایای تایپ DNA این است که انجام نمی دهد
وجود لنفوسیت های زنده مورد نیاز است و از DNA هر سلولی استفاده می شود. ولی
DNA را می توان برای سال ها یا دهه ها ذخیره کرد. برای واکنش مورد نیاز است					گران

پروب های الیگونوکلئوتیدی، آغازگرها.

استفاده از روش ژنتیکی مولکولی - تایپ DNA، امکان گسترش قابل توجهی در درک پلی مورفیسم مکان های ژنتیکی شناخته شده قبلی سیستم HLA-A، B، C، DR، DQ، DP را فراهم کرد. علاوه بر این، ژن های جدید، به ویژه TAP، DM، LMP و دیگران کشف شده اند. ژن های HLA کلاس I - E، F، G، H کشف شده اند، اما عملکرد محصولات آنها هنوز نامشخص است. تا دسامبر 1998، تعداد آلل های شناسایی شده از ژن های کمپلکس HLA 942 بود و تا 31 دسامبر 2000، 1349 آلل با تایپ DNA ژنتیکی مولکولی شناسایی شدند و کشف آنها همچنان رو به رشد است.

نامگذاری HLA جدید. همانطور که قبلا ذکر شد، مولکول های کلاس 1 HLA از زنجیره های α و β تشکیل شده اند. و فقط چند شکلی استگونه‌های α-chain.pAllelic ژن‌های کدکننده یک نام چهار رقمی در نام‌گذاری جدید دریافت کردند (به عنوان مثال، HLA-A0201 به جای نام قبلی HLA-A2، و 12 (!) زیرگروه جدید این آنتی ژن (انواع آللی جدید ) با روش های زیست شناسی مولکولی شناسایی شدند که نام های A0201، A0202، A0203، ... را به A0212 دریافت کردند. HLA-B27 دارای 9 نوع ویژگی آللی است و فقط برخی از آنها با اسپوندیلیت آنکیلوزان همراه هستند (البته این باعث افزایش ارزش پیش آگهی آنها می شود).

کارایی پیوند کلیه آلوژنیک (براساس نتایج بقای سالانه در مراکز پیوندی که به انتخاب اهداکننده بر اساس ژنتیک مولکولی روی آورده اند.

مرکز هماهنگی اهدای عضو و موسسه ایمونولوژی.

حتی داده های چشمگیرتری که طی 2-3 سال گذشته در طول برنامه های ملی (عمدتاً در ایالات متحده) و بین المللی برای پیوند مغز استخوان آلوژنیک و "غیر مرتبط" به دست آمده است. به لطف انتقال انتخاب جفت های اهداکننده-گیرنده به تایپ DNA و ایجاد بانکی از اهداکنندگان ژنوتیپ HLA، شامل 1.5 میلیون نفر، میزان بقای سالانه مغز استخوان پیوند شده 10-20 درصد افزایش یافته است. 70-80٪ (!). به نوبه خود، این منجر به تعداد پیوند مغز استخواناز اهداکنندگان غیر مرتبط در ایالات متحده (که در حال حاضر بیشترین تعداد اهداکنندگان و گیرندگان ژنوتیپ شده را دارد) از سال 1993 تا 1997. بیش از 8 برابر افزایش یافته است.خیره کننده

اثر پیوندهای نامرتبط مغز استخوان صرفاً از طریق انتخاب جفت‌های اهداکننده-گیرنده کاملاً سازگار با HLA توسط تایپ‌سازی DNA به دست می‌آید.

متن زیر گزیده ای از کتاب آکادمیسین R.V. Petrov با عنوان "من یا نه من: موبایل های ایمونولوژیک" است. م.، 1983. - 272 ص.

کارل لندشتاینر با دریافت جایزه نوبل در سال 1930 در سخنرانی رسمی خود در این زمینه گفت که کشف آنتی ژن های جدید در سلول های بافت انسانی

علاقه نظری در میان سایر کاربردهای عملی، کاربردهای پزشکی قانونی را یافته است.

وضعیت زیر را تصور کنید: تشخیص هویت لکه خون ضروری است. خون کیست - انسان یا حیوان؟ نیازی به توضیح نیست که این وضعیت اغلب مربوط به پزشکی قانونی است. و حل مشکل اغلب به پاسخ سؤالات اصلی تحقیق تبدیل می شود. تنها راه پاسخ دادن به آن کمک سرم های ایمنی است. به هیچ وجه

سایر شاخص ها برای تشخیص بین خون یک فرد و مثلاً یک سگ غیرممکن است. روش های تحقیق میکروسکوپی یا بیوشیمیایی قدرتی ندارند.

پزشکان قانونی در زرادخانه خود مجموعه ای از سرم های ایمنی با ویژگی های مختلف دارند: در برابر پروتئین های انسان، اسب، مرغ، سگ، گاو، گربه و غیره. نقطه مورد مطالعه شسته می شود و سپس واکنش های بارش قرار می گیرد. در این مورد از کل مجموعه سرم های ایمنی استفاده می شود. کدام سرم باعث بارش می شود، نوع حیوان یا فرد متعلق به خون لکه مورد مطالعه است.

فرض کنیم این پزشک قانونی نتیجه می گیرد: "چاقو به خون انسان آغشته شده است." و مظنون قتل می گوید: «بله. اما این خون من است. چندی پیش انگشتم را با این چاقو بریدم. سپس معاینه ادامه می یابد. آنتی سرم های ضد گروه های خونی و آنتی ژن های HLA روی میز جرم شناسان ظاهر می شود. و ایمونولوژی دوباره پاسخ دقیق را می دهد: خون متعلق به گروه AB است، حاوی فاکتور M، Rh منفی، آنتی ژن های سازگاری بافتی مانند و غیره است. وضعیت نهایی است

توضیح داد. مشخصه حاصل کاملاً با خصوصیات آنتی ژنی خون فرد مشکوک مطابقت دارد. از این رو راست گفت که این خون اوست.

بگذارید روی یک موقعیت دیگر که مفهوم اخلاقی زیادی دارد، صحبت کنیم. تصور کنید که جنگ یا فاجعه دیگری والدین را از فرزندانشان جدا کرده است. بچه ها نام و نام خانوادگی خود را گم کردند. آیا واقعا غیرممکن است که فرزند خود را در میان دیگران پیدا کنید؟ از این گذشته، آنتی ژن های گلبول قرمز و HLA ارثی هستند. و اگر پدر و مادر عاملی نداشته باشند، فرزند نیز نمی تواند آن را داشته باشد. برعکس، اگر هر دو والدین از گروه A باشند، کودک نمی تواند گروه خونی B یا AB داشته باشد. همین امر در مورد آنتی ژن های HLA نیز صدق می کند. و با درجه بسیار بالایی از اطمینان.»

احراز اصالت بقایای اعضای خانواده سلطنتی نیکلاس دوم از این طریق و با استفاده از تایپ DNA انجام شد.

به عنوان مثال، در انگلستان، مسائل مربوط به تعیین پدر و مادر بسیار دقیق است. اما در آنجا اغلب با جنگ مرتبط نیست. قوانین سختگیرانه در مورد پدری با قوانین سختگیرانه در مورد ورثه و حقوق ارث سرمایه، عناوین، حقوق، امتیازات توضیح داده می شود.

تصور کنید یک لرد به عنوان وارث خود مرد جوانی را که توسط همسرش به دوش نمی آمد، اعلام کرد. آن وقت ممکن است لازم باشد ثابت شود که آن جوان پسر اوست. یا ناگهان آقایی ظاهر می شود که خود را پسر نامشروع و در نتیجه وارث یک میلیونر معرفی می کند. شاید درست باشد اما ممکن است این آقا کلاهبردار باشد. این سوال با تجزیه و تحلیل آنتی ژن های والدین و کودکان حل می شود.

توزیع آنتی ژن های HLA در نمایندگان نژادهای مختلف ملیت متفاوت بود. از سال 1966، مطالعه فشرده ساختار آنتی ژن های سازگاری بافتی، که توسط WHO آغاز شده است، در تمام کشورهای جهان انجام شده است. به زودی نقشه جهان با هیروگلیف های ایمونولوژیکی پوشانده شد که نشان می داد کجا و در چه ترکیبی آنتی ژن ها یافت می شوند.

HLA. اکنون شاید مانند ثور هیردال نیازی به تجهیز یک اکسپدیشن روی قایق نی برای اثبات مهاجرت جمعیت از آمریکای جنوبی به جزایر پلینزی نباشد. کافی است به یک اطلس مدرن از توزیع آنتی ژن های HLA نگاه کنیم و با اطمینان بگوییم که در هر دو منطقه جغرافیایی نشانگرهای ژنتیکی مشترکی وجود دارد.

پلی مورفیسم آنتی ژن های کلاسیک HLA - با روش های سرولوژیکی و با واسطه سلولی شناسایی می شود

هیبریداسیون کروموزومی نشان داده است که سیستم MHC روی بازوی کوتاه کروموزوم اتوزومی ششم انسان قرار دارد، در حالی که در موش ها در کروموزوم 17 قرار دارد.

برنج. 1. نمایش شماتیک کروموزوم 6.

کمپلکس اصلی سازگاری بافتی، بخش قابل توجهی از DNA را اشغال می کند، شامل تا 4 * 106 جفت باز یا حدود 50 ژن. ویژگی اصلی این کمپلکس پلی ژنیسیته قابل توجه (وجود چندین ژن غیر آللی نزدیک به هم است که محصولات پروتئینی آنها از نظر ساختاری مشابه هستند و عملکردهای یکسانی را انجام می دهند) و پلی مورفیسم برجسته - وجود بسیاری از اشکال آللی از همان ژن. تمام ژن های کمپلکس به صورت همزمان به ارث می رسند.

چند شکلی و چندشکلی (تنوع ساختاری) فردیت آنتی ژنی افراد یک گونه معین را تعیین می کند.

تمام ژن های MHC به سه گروه تقسیم می شوند. هر گروه شامل ژن هایی است که سنتز پلی پپتیدهای یکی از سه کلاس MHC (I، II و III) را کنترل می کنند (شکل 3.5). بین مولکول های دو کلاس اول تفاوت های ساختاری مشخصی وجود دارد، اما در عین حال، طبق طرح کلی ساختار، همه آنها از یک نوع هستند. در عین حال، هیچ شباهتی عملکردی یا ساختاری بین محصولات ژنی کلاس III از یک طرف و کلاس I و II از طرف دیگر یافت نشد. گروهی از بیش از 20 ژن کلاس III به طور کلی از نظر عملکردی ایزوله هستند - برخی از این ژن ها، به عنوان مثال، پروتئین های سیستم مکمل (C4، C2، فاکتور B) یا مولکول های دخیل در پردازش آنتی ژن را کد می کنند.

منطقه محلی سازی ژن های کد کننده مجموعه مولکول های MHC موش به عنوان H-2، برای انسان - HLA تعیین شده است.

HLA-A، HLA-B و HLA-C جایگاه‌های کروموزومی هستند که ژن‌های آن‌ها سنتز مولکول‌های «کلاسیک» (آنتی‌ژن‌های) کلاس I MHC انسانی را کنترل می‌کنند و زنجیره سنگین (زنجیره آلفا) را کد می‌کنند. ناحیه این مکان ها منطقه ای بیش از 1500 کیلوبایت را اشغال می کند.

سنتز مولکول ها (آنتی ژن ها) کلاس II MHC انسانی توسط ژن های ناحیه HLA-D کنترل می شود که حداقل شش نوع آلفا و ده نوع زنجیره بتا را کد می کند (شکل 3.5). این ژن ها سه جایگاه HLA-DP، HLA-DQ و HLA-DR را اشغال می کنند. بیشتر مولکول های کلاس II متعلق به محصولات بیان آنها هستند.

علاوه بر این، ناحیه HLA-D شامل ژن های HLA-LMP و HLA-TAP می باشد. پروتئین های با وزن مولکولی کوچک که توسط این ژن ها کنترل می شوند در تهیه یک آنتی ژن خارجی برای ارائه به سلول های T نقش دارند.

ژن های مکان های انسانی HLA-A، HLA-B و HLA-C زنجیره سنگین (زنجیره آلفا) مولکول های کلاسیک MHC کلاس I را رمزگذاری می کنند. علاوه بر این، ژن‌های اضافی متعددی در خارج از این مکان‌ها یافت شده‌اند که مولکول‌های "غیر کلاسیک" MHC کلاس I را کد می‌کنند و در مکان‌های HLA مانند HLA-X HLA-F، HLA-E، HLA-J، HLA-H، HLA قرار دارند. -G، HLA-F.

مولکول های مجتمع اصلی سازگاری بافتی.

سازماندهی فضایی مولکول های MHC با تجزیه و تحلیل پراش اشعه ایکس روشن شده است:

مولکول‌های کلاس I MHC (انواع آللی HLA: HLA-A، HLA-B، HLA-C) روی سطح سلول بیان می‌شوند و یک هترودایمر متشکل از یک زنجیره آلفا سنگین (45 کیلو دالتون) هستند که به‌صورت غیرکووالانسی به یک دامنه متصل هستند. بتا2-میکروگلوبولین (12 کیلو دالتون) که به صورت آزاد در سرم خون نیز یافت می شود، آنتی ژن های پیوندی کلاسیک نامیده می شوند.

زنجیره سنگین از یک بخش خارج سلولی (با تشکیل سه حوزه: آلفا1، آلفا2 و آلفا3)، یک بخش گذرنده و یک دامنه دم سیتوپلاسمی تشکیل شده است. هر دامنه خارج سلولی حاوی تقریباً 90 باقیمانده اسید آمینه است و با هم می توان آنها را با درمان با پاپائین از سطح سلول جدا کرد.

دامنه های آلفا2 و آلفا3 هر کدام دارای یک پیوند دی سولفید درون زنجیره ای هستند که به ترتیب 63 و 68 باقی مانده اسید آمینه را حلقه می کند.

دامنه آلفا3 از نظر توالی اسید آمینه با حوزه های ایمونوگلوبولین C همولوگ است و ترکیب دامنه آلفا3 شبیه ساختار چین خورده حوزه های ایمونوگلوبولین است.

بتا2-میکروگلوبولین (بتا2-m) برای بیان همه مولکول‌های MHC کلاس I ضروری است و دارای یک توالی بدون تغییر است، اما در موش‌ها به دو شکل وجود دارد که در جایگزینی یک اسید آمینه در موقعیت 85 متفاوت است. ساختار به دامنه C ایمونوگلوبولین ها. بتا2-میکروگلوبولین همچنین قادر است به صورت غیر کووالانسی با مولکول های کلاس I غیرکلاسیک، به عنوان مثال، با محصولات ژن CD1 تعامل داشته باشد.

بسته به گونه و هاپلوتیپ، بخش خارج سلولی زنجیره های سنگین MHC کلاس I به درجات مختلف گلیکوزیله می شود.

بخش گذرنده MHC کلاس I متشکل از 25 باقیمانده اسید آمینه عمدتاً آبگریز است و دولایه لیپیدی را پوشش می دهد، به احتمال زیاد در یک ترکیب آلفا-مارپیچ.

ویژگی اصلی مولکول های کلاس I - اتصال پپتیدها (آنتی ژن ها) و ارائه آنها به شکل ایمونوژن برای سلول های T - به حوزه های آلفا1 و آلفا2 بستگی دارد. این حوزه ها دارای نواحی آلفا-مارپیچ قابل توجهی هستند که هنگام تعامل با یکدیگر، یک حفره دراز (شکاف) را تشکیل می دهند که به عنوان یک محل اتصال برای آنتی ژن پردازش شده عمل می کند. کمپلکس آنتی ژنی به دست آمده با دامنه های آلفا1 و آلفا2، ایمنی زایی و توانایی آن را در تعامل با گیرنده های سلول T تشخیص دهنده آنتی ژن تعیین می کند.

کلاس I شامل آنتی ژن های A، آنتی ژن های AB و آنتی ژن های AC است.

آنتی ژن های کلاس I در سطح تمام سلول های هسته دار و پلاکت ها وجود دارد.

مولکول‌های کلاس II MHC هترودیمرهایی هستند که از زنجیره‌های آلفای سنگین و بتا سبک غیرکووالانسی ساخته شده‌اند.

تعدادی از حقایق نشان دهنده شباهت نزدیک زنجیره های آلفا و بتا از نظر ساختار کلی آنها است. قسمت خارج سلولی هر یک از زنجیره ها به دو حوزه (به ترتیب آلفا1، آلفا2 و بتا1، بتا2) تا می شود و توسط یک پپتید کوتاه به یک بخش گذرنده (تقریبا 30 باقیمانده اسید آمینه طولی) متصل می شود. بخش گذرنده به یک دامنه سیتوپلاسمی حاوی تقریباً 10-15 باقیمانده تبدیل می شود.

ناحیه اتصال آنتی ژنی مولکول های کلاس II MHC توسط نواحی آلفا-مارپیچ از زنجیره های برهم کنش مشابه مولکول های کلاس I تشکیل می شود، اما با یک تفاوت قابل توجه: حفره اتصال آنتی ژن مولکول های کلاس II MHC توسط دو حوزه یک تشکیل نمی شود. زنجیره آلفا، اما توسط دو دامنه از زنجیره های مختلف - دامنه آلفا1 و بتا1.

شباهت ساختاری کلی بین دو دسته مولکول MHC مشهود است. این یکنواختی سازمان فضایی کل مولکول، تعداد دامنه ها (چهار)، ساختار ساختاری محل اتصال آنتی ژن است.

در ساختار مولکول های کلاس II، حفره اتصال آنتی ژن بازتر از مولکول های کلاس I است، بنابراین پپتیدهای طولانی تری می توانند در آن جا شوند.

مهمترین عملکرد آنتی ژن های کلاس II MHC (HLA) اطمینان از تعامل بین لنفوسیت های T و ماکروفاژها در طول پاسخ ایمنی است. T-helperها یک آنتی ژن خارجی را تنها پس از پردازش آن توسط ماکروفاژها، ترکیب با آنتی ژن های HLA کلاس II و ظاهر شدن این کمپلکس در سطح ماکروفاژ، تشخیص می دهند.

آنتی ژن های کلاس II در سطح لنفوسیت های B، لنفوسیت های T فعال، مونوسیت ها، ماکروفاژها و سلول های دندریتیک وجود دارند.

ژن های MHC کلاس II پپتیدهای گذرنده غشایی (گلیکوپروتئین) را رمزگذاری می کنند. مولکول های آنتی ژن های سازگاری بافتی کلاس II (DR، DP، DQ)، و همچنین کلاس I، پروتئین های هترودیمری متشکل از یک زنجیره آلفا سنگین (33 کیلو دالتون) و یک زنجیره بتا سبک (26 کیلو دالتون) هستند که توسط ژن های HLA کدگذاری می شوند. مجتمع هر دو زنجیره دو حوزه تشکیل می دهند: آلفا1 و آلفا2 و همچنین بتا1 و بتا2.

محصولات MHC کلاس II عمدتاً با لنفوسیت های B و ماکروفاژها مرتبط هستند و به عنوان ساختارهای شناسایی برای کمک کنندگان T عمل می کنند.

ژن‌های MHC کلاس III که در داخل یا نزدیک به گروه ژن MHC قرار دارند، چندین مؤلفه مکمل را کنترل می‌کنند: C4 و C2، و همچنین فاکتور B که در پلاسمای خون قرار دارند و نه در سطح سلول. و بر خلاف مولکول های کلاس I و کلاس II MHC، در کنترل پاسخ ایمنی نقشی ندارند.

اصطلاح MHC کلاس IV برای توصیف مکان های خاص مرتبط با MHC استفاده می شود.

مطالعه بیان مولکول‌های MHC کلاس I و II بر روی انواع مختلف سلول، توزیع بافتی وسیع‌تری از مولکول‌های کلاس I را در مقایسه با مولکول‌های کلاس II نشان داد. در حالی که مولکول‌های کلاس I تقریباً بر روی تمام سلول‌های مورد مطالعه بیان می‌شوند، مولکول‌های کلاس II عمدتاً روی سلول‌های دارای قابلیت ایمنی یا سلول‌هایی که به طور نسبتاً غیر اختصاصی در تشکیل پاسخ ایمنی درگیر هستند، مانند سلول‌های اپیتلیال بیان می‌شوند.

روی میز. 1 داده هایی را در مورد ماهیت توزیع بافتی مولکول های MHC در موش و انسان ارائه می دهد.

برگه 1 توزیع بافتی مولکول های MHC کلاس I و II در موش و انسان

نوع سلول	موش های کمپلکس H-2		کمپلکس HLA انسانی
نوع سلول	کلاس I	کلاس II	کلاس I	کلاس II


تیموسیت ها
ماکروفاژها
گرانولوسیت ها
رتیکولوسیت ها
سلول های قرمز خون
پلاکت ها
فیبروبلاست ها
سلول های اپیتلیال
سلول های اپیدرمی


عضله قلب
عضله اسکلتی

جفت
اسپرم
تخمک ها
تروفوبلاست
بلاستوسیت ها
بافت جنینی

نمایش مولکول‌های کلاس I روی تقریباً همه انواع سلولی با نقش غالب این مولکول‌ها در رد پیوند آلوژنیک مرتبط است. مولکول های کلاس II در فرآیند رد بافت کمتر فعال هستند. داده‌های مقایسه‌ای در مورد میزان مشارکت مولکول‌های کلاس I و II MHC در برخی از پاسخ‌های ایمنی نشان می‌دهد که برخی از خواص MHC بیشتر با یکی از کلاس‌ها مرتبط است، در حالی که برخی دیگر ویژگی مشخصه هر دو کلاس است (جدول 2).

Tab. 2 مشارکت مولکول های MHC کلاس I و II در برخی از پاسخ های ایمنی

چارلز بی کارپنتر

آنتی ژن هایی که تفاوت های درون گونه ای را در افراد ایجاد می کنند به عنوان آلوآنتی ژن تعیین می شوند و هنگامی که در فرآیند رد پیوند بافت آلوژنیک قرار می گیرند، به عنوان آنتی ژن سازگاری بافتی (هیستوسازگاری) شناخته می شوند. Evolution یک منطقه واحد از ژن‌های سازگاری بافتی را که به هم مرتبط هستند، ثابت کرده است، که محصولات آن در سطح سلول، مانعی قوی برای پیوند آلو پیوند ایجاد می‌کنند. اصطلاحات "آنتی ژن های سازگاری بافتی اصلی" (آنتی ژن های سازگاری بافتی اصلی) و "کمپلکس ژن سازگاری بافتی اصلی" (MHC) (کمپلکس ژن سازگاری بافتی اصلی) به ترتیب به محصولات ژنی و ژن های این ناحیه کروموزومی اشاره دارند. برعکس، بسیاری از آنتی ژن های سازگاری بافتی جزئی توسط نواحی متعدد ژنوم کدگذاری می شوند. آنها مربوط به تفاوت های آلوآنتی ژنی ضعیف تر بین مولکول هایی هستند که عملکردهای مختلفی را انجام می دهند. ساختارهای حامل عوامل تعیین کننده MHC نقش مهمی در ایمنی و خودشناسی در طول تمایز سلولی و بافتی دارند. اطلاعات در مورد MHC-کنترل پاسخ ایمنی در آزمایشات روی حیوانات به دست آمد، زمانی که ژن های پاسخ ایمنی در داخل موش های MHC-in (H-2)، موش ها (RT1)، خوکچه هندی (GPLA) نقشه برداری شدند. در انسان، MHC HLA نامیده می شود. به حروف اختصاری HLA معانی مختلفی داده می شود و با توافق بین المللی، HLA برای تعیین مجموعه MHC انسان عمل می کند.

تعمیم های متعددی در مورد MHC می توان انجام داد. اول، در یک منطقه کوچک (کمتر از 2 سانتی مورگان) MHC سه دسته از محصولات ژنی را رمزگذاری می کند. مولکول‌های کلاس I که تقریباً توسط تمام سلول‌ها بیان می‌شوند، حاوی یک زنجیره پلی‌پپتیدی سنگین و یک زنجیره پلی‌پپتیدی سبک هستند و محصولاتی از سه مکان تکراری - HLA-A، HLA-B و HLA-C هستند. مولکول‌های کلاس II که بیان آن‌ها محدود به لنفوسیت‌های B، مونوسیت‌ها و لنفوسیت‌های T فعال است، حاوی دو زنجیره پلی‌پپتیدی (?و?) با اندازه نابرابر هستند و محصول چندین ژن به هم مرتبط هستند که در مجموع به عنوان منطقه HLA-D شناخته می‌شوند. . مولکول های کلاس III از اجزای مکمل C4، C2 و Bf هستند. دوم، مولکول های کلاس I و II با آنتی ژن کاذب یک کمپلکس تشکیل می دهند، یا آنتی ژن سازگاری بافتی و آنتی ژن کاذب با هم توسط لنفوسیت های T که گیرنده مناسبی برای آنتی ژن دارند، شناسایی می شوند. شناخت خود و غیر خود در شروع و در مرحله موثر پاسخ ایمنی مستقیماً توسط مولکول های کلاس I و II هدایت می شود. ثالثاً، هیچ محدودیت واضحی در مورد فعل و انفعالات بین سلولی شامل لنفوسیت های T سرکوبگر در انسان وجود ندارد، اما نقش ژن های HLA برای برخی از تظاهرات فعالیت سلول های T سرکوبگر بسیار مهم است. چهارم، ناحیه MHC حاوی ژن هایی برای سیستم های آنزیمی است که مستقیماً با ایمنی مرتبط نیستند، اما برای رشد و تکامل اسکلت مهم هستند. مکان های شناخته شده HLA روی بازوی کوتاه کروموزوم 6 در شکل نشان داده شده است. 63-1.

مکان های سیستم HLA. آنتی ژن های کلاس I. آنتی ژن های کلاس I HLA از طریق سرولوژی با استفاده از سرم های انسانی، عمدتاً از زنان چندزا، و تا حدی با استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال تعیین می شوند. آنتی ژن های کلاس I با تراکم های متفاوت در بسیاری از بافت های بدن، از جمله سلول های B، سلول های T و پلاکت ها وجود دارند، اما در گلبول های قرمز بالغ وجود ندارند. تعداد ویژگی های قابل تشخیص سرولوژیکی زیاد است و سیستم HLA چندشکلی ترین سیستم ژنتیکی شناخته شده انسان است. در کمپلکس HLA، سه جایگاه به وضوح برای آنتی ژن های HLA کلاس I قابل تشخیص سرولوژیکی تعریف شده است. هر آنتی ژن کلاس 1 حاوی یک زیر واحد 2 میکروگلوبولین (مول. وزنی 11500) و یک زنجیره سنگین (مول. وزنی 44000) است که دارای ویژگی آنتی ژنی است (شکل 63-2). 70 ویژگی A و B به خوبی تعریف شده و هشت ویژگی مکان C وجود دارد. نام HLA معمولاً در نام‌گذاری آنتی‌ژن‌های کمپلکس اصلی سازگاری بافتی استفاده می‌شود، اما ممکن است زمانی که زمینه اجازه می‌دهد حذف شود. آنتی ژن هایی که توسط WHO به طور غیر قطعی طبقه بندی شده اند با علامت w بعد از نام مکان مشخص می شوند. عددی که به دنبال تعیین مکان است به عنوان نام خود آنتی ژن عمل می کند. آنتی ژن های HLA در جمعیت های آفریقا، آسیا و اقیانوسیه در حال حاضر به خوبی تعریف نشده اند، اگرچه برخی از آنتی ژن های رایج مشترک در مردم اروپای غربی را شامل می شود. توزیع آنتی ژن های HLA در گروه های نژادی مختلف متفاوت است و می توان از آنها به عنوان نشانگرهای انسان شناختی در مطالعه بیماری ها و فرآیندهای مهاجرت استفاده کرد.

برنج. 63-1. نمایش شماتیک کروموزوم 6.

محلی سازی ناحیه HLA در ناحیه 21 بازوی کوتاه نشان داده شده است. جایگاه‌های HLA-A، HLA-B و HLA-C زنجیره‌های سنگین کلاس I (44000) را کد می‌کنند، در حالی که زنجیره سبک 2-میکروگلوبولین (11500) از مولکول‌های کلاس I توسط ژن روی کروموزوم 15 کدگذاری می‌شود. HLA- منطقه D (کلاس II) در رابطه با جایگاه های A، B و C با ژن های مرتبط نزدیک برای اجزای مکمل C4A، C4B، Bf و C2 در ناحیه B-D، سانترومر قرار دارد. ترتیب ژن های مکمل مشخص نشده است. هر مولکول کلاس II ناحیه D توسط زنجیره های β و β تشکیل می شود. آنها در سطح سلول در مناطق مختلف (DP، DQ، و DR) وجود دارند. رقم قبل از شخصیت ها؟ و؟، یعنی ژن های مختلفی برای زنجیره هایی از این نوع وجود دارد، به عنوان مثال، برای DR سه ژن؟-زنجیره وجود دارد، بنابراین مولکول های بیان شده می توانند 1??, 2?? یا 3؟؟. آنتی ژن های DRw52 (MT2) و DRw53 (MT3) روی زنجیره 2? قرار دارند، در حالی که DR روی زنجیره l? است. DR غیر چندشکلی است، در حالی که مولکول های آنتی ژن DQ در هر دو زنجیره β و β چند شکل هستند (2?2?). سایر انواع DQ (1?1?) دارای چندشکلی محدود هستند. پلی مورفیسم DP با زنجیره های ب مرتبط است. طول کل ناحیه HLA حدود 3 سانتی متر است.

از آنجایی که کروموزوم ها جفت هستند، هر فرد دارای حداکثر شش آنتی ژن HLA-A، HLA-B و HLA-C است که از نظر سرولوژیکی قابل تشخیص است که از هر یک از والدین، سه آنتی ژن وجود دارد. هر یک از این مجموعه ها به عنوان یک هاپلوتیپ تعیین می شوند و مطابق با وراثت ساده مندلی، یک چهارم فرزندان هاپلوتیپ های یکسان دارند، نیمی از هاپلوتیپ های رایج هستند و یک چهارم بقیه کاملاً ناسازگار هستند (شکل 63-3). اهمیت نقش این مجموعه ژنی در پاسخ پیوند با این واقعیت تأیید می شود که انتخاب جفت های اهدا کننده- گیرنده بر اساس هاپلوتیپ در بین فرزندان یک نسل بهترین نتایج را در پیوند کلیه ارائه می دهد - حدود 85-90٪ از طول. بقای مدت (به فصل 221 مراجعه کنید).

آنتی ژن های کلاس II ناحیه HLA-D در مجاورت جایگاه کلاس I در بازوی کوتاه کروموزوم 6 قرار دارد (شکل 63-1 را ببینید). این ناحیه یک سری از مولکول‌های کلاس II را رمزگذاری می‌کند که هر کدام شامل یک زنجیره β (می‌گویند جرم 29000) و زنجیره β (جرم مول 34000) است (شکل 63-2 را ببینید). ناسازگاری در این ناحیه، به ویژه در آنتی ژن های DR، پاسخ تکثیری لنفوسیت ها را در شرایط آزمایشگاهی تعیین می کند. واکنش لنفوسیتی مخلوط (MLR) با سطح تکثیر در کشت لنفوسیتی مخلوط (MLC) ارزیابی می شود و حتی اگر آنتی ژن های HLA-A، HLA-B و HLA-C یکسان باشند، ممکن است مثبت باشد (شکل 63-3 را ببینید). آنتی ژن های HLA-D با استفاده از لنفوسیت های محرک استاندارد هموزیگوت برای HLA-D و غیرفعال شدن توسط اشعه ایکس یا میتومایسین C برای ایجاد یک پاسخ یک جهته شناسایی می شوند. 19 آنتی ژن از این قبیل (HLA-Dwl-19) با استفاده از سلول های تایپ هموزیگوت شناسایی شده اند.

تلاش‌ها برای تعیین HLA-D با روش‌های سرولوژیکی، ابتدا تشخیص یک سری آنتی‌ژن‌های مرتبط با D (DR) بیان شده بر روی مولکول‌های کلاس II لنفوسیت‌های B، مونوسیت‌ها و لنفوسیت‌های T فعال شده را ممکن کرد. سپس سایر سیستم‌های آنتی ژنی مرتبط با هم توصیف شدند که نام‌های مختلفی دریافت کردند (MB، MT، DC، SB). هویت گروه‌های منفرد مولکول‌های کلاس II اکنون مشخص شده است و ژن‌های زنجیره‌های β- و β- مربوطه جدا شده و توالی‌یابی شده‌اند. نقشه ژن کلاس II نشان داده شده در شکل. 63-1 نشان دهنده حداقل تعداد ژن ها و مناطق مولکولی است. اگر چه یک مولکول با جرم II ممکن است حاوی DR باشد؟ از هاپلوتیپ یکی از والدین، و DR؟ - از دیگری (ترانس تکمیلی)، ترکیبات خارج از هر یک از مناطق DP، DQ، DR، اگر غیرممکن نباشد، نادر است. مولکول های DR و تا حدی DQ می توانند به عنوان محرک برای MLR اولیه عمل کنند. MLR ثانویه به عنوان یک آزمایش اولیه لنفوسیتی (PLT) تعریف می شود و به جای 6-7 روز برای پاسخ اولیه، 24-36 ساعت نتیجه می دهد. آلوآنتی‌ژن‌های DP به دلیل توانایی آنها در تحریک تحریک PLT کشف شدند، اگرچه آنها MLR اولیه را ارائه نمی‌کنند. اگرچه لنفوسیت های B و لنفوسیت های T فعال، هر سه مجموعه مولکول کلاس II را بیان می کنند، آنتی ژن های DQ در 90-60٪ مونوسیت های DP و DR مثبت بیان نمی شوند.

برنج. 63-2. نمایش شماتیک مولکول های سطح سلولی کلاس I و II.

مولکول های کلاس I از دو زنجیره پلی پپتیدی تشکیل شده اند. زنجیر سنگین با اسکله. با وزن 44000 از غشای پلاسمایی عبور می کند. ناحیه بیرونی آن شامل سه حوزه (α1، α2 و α3) است که توسط پیوندهای دی سولفیدی تشکیل شده است. زنجیر سبک با مول. با جرم 11500 (?2-میکروگلوبولین، ?2mu) توسط کروموزوم 15 کدگذاری می شود و به صورت غیر کووالانسی به زنجیره سنگین مرتبط است. همسانی اسید آمینه بین مولکول های کلاس I 80-85٪ است، که در مناطق β1 و β2 به 50٪ کاهش می یابد، که احتمالاً مربوط به مناطق پلی مورفیسم آلوآنتی ژنیک است. مولکول‌های کلاس II توسط دو زنجیره پلی‌پسیدی غیرکووالانسی به هم پیوسته تشکیل می‌شوند، زنجیره β با یک پایه. با جرم 34000 و ب-زنجیره با جرم مول 29000. هر زنجیره شامل دو حوزه تشکیل شده توسط پیوندهای دی سولفیدی است (از S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rector ، نیویورک: سامیدرز، 1985).

برنج. 63-3. ناحیه HLA کروموزوم 6: وراثت هاپلوتیپ های HLA. هر بخش کروموزومی از ژن های مرتبط به عنوان هاپلوتیپ تعیین می شود و هر فرد از هر والدین یک هاپلوتیپ را به ارث می برد. نمودار آنتی ژن های A، B و C هاپلوتیپ های a و b را برای این فرد فرضی نشان می دهد. در زیر، نامگذاری هاپلوتیپ ها مطابق با متن فاش شده است. اگر یک مرد با هاپلوتیپ ab با زنی با هاپلوتیپ cd ازدواج کند، فرزندان فقط می توانند چهار نوع باشند (از نظر HLA). اگر در طول میوز یکی از والدین دچار نوترکیبی شود (با خطوط شکسته مشخص شده است) ، این منجر به تشکیل هاپلوتیپ تغییر یافته می شود. فراوانی هاپلوتیپ های تغییر یافته در کودکان به عنوان اندازه گیری فاصله هاگ ژنتیکی عمل می کند (فرکانس نوترکیبی 1% == 1 سانتی متر؛ به شکل 63-1 مراجعه کنید) (از D. B. Carpenter. Kidney International, D)78. 14.283).

ژنتیک مولکولی. هر زنجیره پلی پپتیدی از مولکول های کلاس I و II شامل چندین ناحیه چند شکلی علاوه بر یک تعیین کننده آنتی ژنی "خصوصی" است که با استفاده از آنتی سرم تعیین می شود. سنجش لنفولیز با واسطه سلولی (CML) ویژگی سلول‌های T کشنده (TK) را که در MLR تکثیر می‌شوند، با آزمایش بر روی سلول‌های هدف اهداکنندگانی که سلول‌های تحریک‌کننده MLR ارائه نکرده‌اند، اندازه‌گیری می‌کند. سیستم های آنتی ژنی تعیین شده با این روش، همبستگی نزدیک اما ناقصی را با آنتی ژن های کلاس 1 "خاص" نشان می دهند. شبیه سازی سلولی سیتوتوکسیک مجموعه ای از تعیین کننده های هدف چندشکلی را بر روی مولکول های HLA نشان داده است که برخی از آنها با استفاده از آلوآنتی سرا و آنتی بادی های مونوکلونال بدست آمده از ایمن سازی قابل شناسایی نیستند. سلول های انسانی موش برخی از این معرف ها را می توان برای شناسایی عوامل تعیین کننده HLA "خاصی" استفاده کرد، در حالی که برخی دیگر تعیین کننده های "عمومی" (که گاهی اوقات سوپرتایپینگ نامیده می شود) را هدف قرار می دهند. یکی از این سیستم های آنتی ژن HLA-B "متداول" دارای دو آلل Bw4 و Bw6 است. اکثر HLA-Bهای "خصوصی" با Bw4 یا Bw6 مرتبط هستند. سیستم های دیگر با زیرگروه های آنتی ژن های HLA مرتبط هستند. به عنوان مثال، زنجیره های سنگین HLA-B مثبت حاوی نواحی اضافی مشترک برای B7، B27، Bw22 و B40 یا B5، B15، B18 و Bw35 هستند. انواع دیگری از تعیین کننده های آنتی ژنی همپوشانی وجود دارد که با واکنش آنتی بادی های مونوکلونال با محل مشترک زنجیره های سنگین HLA-A و HLA-B مشهود است. مطالعه توالی اسید آمینه و نقشه‌های pstid برخی از مولکول‌های HLA نشان داد که نواحی بیش‌متغیر آنتی‌ژن‌های کلاس I در حوزه β1 خارجی (شکل 63-2 را ببینید) و ناحیه مجاور دامنه β2 متمرکز شده‌اند. توالی های متغیر مولکول های کلاس II برای مکان های مختلف متفاوت است. به طور قابل توجهی، دامنه α3 کلاس I، دامنه α2 کلاس II و دامنه β2 کلاس II، و همچنین بخشی از مولکول غشایی T8 (Leu 2) که در فعل و انفعالات بین سلولی دخیل است (به فصل 62 مراجعه کنید)، اسید آمینه قابل توجهی را نشان می دهند. همسانی توالی با مناطق ثابت ایمونوگلوبولین ها این فرضیه در مورد شکل گیری تکاملی خانواده ای از محصولات ژنی را تأیید می کند که عملکردهای شناسایی ایمنی را انجام می دهند. در مطالعه DNA ژنومی HLA برای مولکول‌های کلاس I و II، توالی‌های معمولی اگزون-اینترون یافت شد و اگزون‌ها برای پپتیدهای سیگنال (5 اینچ) هر یک از حوزه‌ها، بخش آبگریز گذرنده و بخش سیتوپلاسمی شناسایی شدند (3). "). پروب‌های cDNA برای اکثر زنجیره‌های HLA در دسترس هستند، و استفاده از هضم‌های آنزیمی برای ارزیابی وضعیت پلی‌مورفیسم طول قطعه محدود (RFLP) داده‌هایی را به دست آورده است که با سنجش‌های سرولوژیکی کلاس 11 در MLR مرتبط است. با این حال، فراوانی (20-30) ژن کلاس 1 ارزیابی پلی مورفیسم توسط RFLP را دشوار می کند. بسیاری از این ژن‌ها بیان نمی‌شوند (شبه‌زا)، اگرچه برخی ممکن است با جایگاه‌های کلاس I دیگری مطابقت داشته باشند که فقط روی سلول‌های T فعال بیان می‌شوند. عملکرد آنها ناشناخته است. توسعه آزمایش‌های خاص برای جایگاه‌های HLA-A و HLA-B به درک این مشکل نسبتاً پیچیده کمک می‌کند.

مکمل (کلاس III). ژن های ساختاری برای سه جزء مکمل C4، C2 و Bf در ناحیه HLA-B-D وجود دارند (شکل 63-1 را ببینید). اینها دو جایگاه C4 هستند که C4A و C4B را کد می کنند، که در ابتدا به ترتیب به عنوان آنتی ژن های گلبول قرمز راجرز و چیدو توصیف می شوند. این آنتی ژن ها در واقع توسط مولکول های C4 از پلاسما جذب شدند. سایر اجزای مکمل با HLA پیوند محکمی ندارند. هیچ تلاقی بین ژن های C2، Bf و C4 توصیف نشده است. همه آنها توسط یک بخش بین HLA-B و HLA-DR با طول حدود 100 کیلوبایت کدگذاری می شوند. دو آلل C2، چهار آلل Bf، هفت آلل C4A و سه آلل C4B وجود دارد، علاوه بر این، آلل های QO خاموش در هر مکان وجود دارد. چندشکلی استثنایی هیستوتیپ های کمپلمان (کمپلوتیپ) این سیستم را برای تحقیقات ژنتیکی مناسب می کند.

جدول 63-1. رایج ترین هاپلوتین های HLA

روی میز. شکل 63-1 چهار هاپلوتیپ رایج موجود در افراد با اصل و نسب اروپای غربی را نشان می دهد. نتایج MLR در افراد نامرتبط که برای سازگاری برای این هاپلوتیپ‌ها انتخاب می‌شوند منفی هستند، در حالی که اگر افراد نامرتبط فقط برای سازگاری HLA-DR و DQ مطابقت داشته باشند، معمولاً واکنش رخ می‌دهد. چنین هاپلوتیپ های مشترک یکسانی ممکن است بدون تغییر از یک جد منتخب باشند.

سایر ژن های کروموزوم 6. کمبود استروئید 21-هیدروکسیلاز، یک صفت اتوزومال مغلوب، باعث سندرم هیپرپلازی مادرزادی آدرنال می شود (فصل 325 و 333). ژن این آنزیم در ناحیه HLA-B-D قرار دارد. ژن 21 هیدروکسیلاز مجاور ژن C4A در افراد مبتلا به سندرم مذکور به همراه C4A (C4AQO) حذف می شود و ژن HLA-B با تبدیل B13 به Bw47 نادر که فقط در موارد تغییر یافته یافت می شود، قابل تبدیل است. هاپلوتیپ ها برخلاف کمبود 21 هیدروکسیلاز مرتبط با HLA دیرهنگام، هیپرپلازی مادرزادی آدرنال مرتبط با کمبود 21 بتا هیدروکسیلاز مرتبط با HLA نیست. چندین مطالعه خانوادگی نشان داده اند که هموکروماتوز ایدیوپاتیک، یک بیماری اتوزومال مغلوب، با HLA مرتبط است (به فصل 310 مراجعه کنید). اگرچه پاتوژنز اختلالات جذب آهن در دستگاه گوارش ناشناخته است، مشخص شده است که ژن هایی که این فرآیند را تعدیل می کنند در نزدیکی ناحیه HLA-A قرار دارند.

برنج. 63-4. طرحی از نقش نسبی آنتی ژن های HLA-A، HLA-B، HLA-C و HLA-D در شروع پاسخ آلویمیون و در تشکیل سلول های موثر و آنتی بادی ها.

دو دسته اصلی از لنفوسیت های T آنتی ژن ها را تشخیص می دهند: Tk - پیش سازهای سلول های "قاتل" سیتوتوکسیک و سلول های کمکی Tx که به توسعه پاسخ سیتوتوکسیک کمک می کنند. Tx همچنین به لنفوسیت های B در ایجاد پاسخ IgG "بالغ" کمک می کند. توجه به این نکته مهم است که TK معمولاً آنتی ژن های کلاس I را تشخیص می دهد، در حالی که سیگنال Th عمدتاً توسط HLA-D تولید می شود که ارتباط نزدیکی با آنتی ژن های کلاس II دارد (از C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).

ژن های پاسخ ایمنی یک مطالعه آزمایشگاهی در مورد پاسخ به آنتی ژن های پلی پپتیدی مصنوعی، هموسیانین، کلاژن و سم کزاز نشان داد که منطقه HLA-D شبیه به منطقه H-2 است. من در موش ارائه قطعات آنتی ژنی روی سطح ماکروفاژها یا سایر سلول‌های دارای مولکول‌های کلاس II مستلزم شناخت توأم مولکول کلاس II + کمپلکس آنتی ژن توسط لنفوسیت‌های T دارای گیرنده (های) مناسب است (به فصل 62 مراجعه کنید). هسته اصلی این فرضیه "self-)-X" یا "خود تغییر یافته" این است که پاسخ ایمنی وابسته به T، عمل T-helpers/inducers (Tx) تنها در صورتی انجام می شود که تعیین کننده های کلاس II مربوطه سنتز شوند. ژن های دومی ژن های Ir هستند. از آنجا که تعیین کننده های آلوژنیک کلاس I به عنوان تغییر یافته شناخته می شوند، MLP آلوژنیک مدلی از سیستم ایمنی است که در آن وجود یک آنتی ژن کاذب اختیاری است (شکل 63-4). مراحل موثر ایمنی نیازمند شناخت یک آنتی ژن کاذب در ترکیب با ساختارهای خود است. دومی در انسان، و همچنین در موش، مولکول هایی از آنتی ژن های سازگاری بافتی کلاس I هستند. رده های سلولی انسانی آلوده به آنفلوآنزا توسط لنفوسیت های T سیتوتوکسیک ایمنی (TC) لیز می شوند تنها در صورتی که سلول های پاسخ دهنده و هدف در جایگاه های HLA-A و HLA-B یکسان باشند. MLR آلوژنیک همچنین به عنوان مدلی برای تشکیل لنفوسیت های T سیتوتوکسیک محدود با کلاس I عمل می کند (شکل 63-4 را ببینید). جزئیات محدودیت برای مولکول‌ها و اپی‌توپ‌های کلاس I و II مختلف را می‌توان با استفاده از سلول‌های اولیه که منبسط و شبیه‌سازی شده‌اند جدا کرد. برای مثال، در سطح سلول های ارائه دهنده آنتی ژن، یک کلون Th داده شده، یک قطعه آنتی ژنی کمپلکس شده با ناحیه خاصی از یک مولکول کلاس II را از طریق گیرنده Ti تشخیص می دهد. عناصر محدود کننده برخی از آنتی ژن های میکروبی آلل های DR و Dw هستند.

سرکوب پاسخ ایمنی (یا سطح پاسخ پایین) به گرده سرو، آنتی ژن های استرپتوکوک و آنتی ژن های شیستوزوم غالب و مرتبط با HLA است که نشان دهنده وجود ژن های سرکوب کننده ایمنی (Is) است. وجود ارتباط آللی خاص HLA با سطح پاسخ ایمنی نیز نشان داده شد، به عنوان مثال، برای آنتی ژن دانه کرچک Ra5 - با DR2 و برای کلاژن - با DR4.

ارتباط با بیماری ها اگر کمپلکس اصلی سازگاری بافتی عملکرد بیولوژیکی مهمی داشته باشد، آن عملکرد چیست؟ یک فرضیه این است که در نظارت ایمنی سلول های نئوپلاستیکی که در طول زندگی فرد ظاهر می شوند، نقش دارد. اهمیت این سیستم در دوران بارداری بسیار زیاد است، زیرا همیشه ناسازگاری بافتی بین مادر و جنین وجود دارد. درجه بالایی از پلی مورفیسم ممکن است به بقای گونه ها در مواجهه با تعداد زیادی از عوامل میکروبی موجود در محیط کمک کند. تحمل به "خود" (خودتحمل) می تواند به آنتی ژن های میکروبی منتقل شود و در نتیجه حساسیت بالا منجر به عفونت های کشنده شود، در حالی که پلی مورفیسم در سیستم HLA به این واقعیت کمک می کند که بخشی از جمعیت عوامل خطرناک را به عنوان خارجی تشخیص دهند و شامل یک مقدار کافی می شود. پاسخ . این فرضیه ها نقش HLA را به مزایای بقای سیستم تحت فشار انتخاب مرتبط می کند.هر یک از این فرضیه ها دارای پشتیبانی هستند.

یک شواهد مهم از نقش کمپلکس HLA در ایمونوبیولوژی، کشف ارتباط مثبت برخی از فرآیندهای پاتولوژیک با آنتی ژن های HLA بود. مطالعه این ارتباط با کشف ژن های پاسخ ایمنی مرتبط با کمپلکس H-2 در موش تحریک شد. روی میز. 63-3 مهم ترین ارتباط HLA و بیماری را خلاصه می کند.

مشخص شده است که فراوانی بروز HLA-B27 در برخی از بیماری های روماتیسمی، به ویژه در اسپوندیلیت آنکیلوزان، یک بیماری کاملاً خانوادگی، افزایش می یابد. آنتی ژن B27 تنها در 7 درصد از مردم اروپای غربی وجود دارد، اما در 80 تا 90 درصد از بیماران مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان یافت می شود. از نظر خطر نسبی، این بدان معنی است که این آنتی ژن مسئول استعداد ابتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان است که در ناقلین آن 87 برابر بیشتر از جمعیت عمومی است. به طور مشابه، درجه بالایی از ارتباط با آنتی ژن B27 در یووئیت حاد قدامی، سندرم رایتر و آرتریت واکنشی در حداقل سه عفونت باکتریایی (یرسینیوز، سالمونلوز و سوزاک) نشان داده شده است. اگرچه شکل رایج آرتریت روماتوئید نوجوانان نیز با B27 همراه است، نوع بیماری با سندرم مفصلی خفیف و عنبیه با B27 همراه است. در آرتریت پسوریاتیک نوع مرکزی، B27 شایع تر است، در حالی که Bw38 با هر دو نوع مرکزی و محیطی همراه است. پسوریازیس با Cw6 همراه است. بیماران مبتلا به آرتریت دژنراتیو یا نقرس هیچ تغییری در فراوانی آنتی ژن ها نشان نمی دهند.

بیشتر ارتباط های دیگر با بیماری ها مشخصه آنتی ژن های HLA-D است. به عنوان مثال، آنتروپاتی حساس به گلوتن در کودکان و بزرگسالان با آنتی ژن DR3 مرتبط است (خطر نسبی 21) درصد واقعی بیماران مبتلا به این آنتی ژن در مقایسه با 63 تا 96 درصد متغیر است. به 22-27 درصد در گروه شاهد. همان آنتی ژن بیشتر در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن فعال و درماتیت هرپتی فرمیس یافت می شود که از آنتروپاتی حساس به گلوتن نیز رنج می برند. دیابت ملیتوس وابسته به انسولین نوجوانان (نوع I) با DR3 و DR4 همراه است و با DR2 ارتباط منفی دارد در 25-17 درصد بیماران مبتلا به دیابت نوع I، یک آلل نادر Bf (M) یافت شد. دیابت با شروع در بزرگسالی (نوع II) هیچ ارتباطی با HLA ندارد. پرکاری تیروئید در ایالات متحده با B8 و Dw3 همراه است، در حالی که در جمعیت ژاپنی با Bw35 همراه است. بررسی گسترده تر از نمایندگان سالم و بیمار نژادهای مختلف به روشن شدن موضوع نشانگرهای HLA جهانی کمک می کند. به عنوان مثال، آنتی ژن B27 که در افراد سالم ژاپنی نادر است، در بیماران مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان رایج است. به طور مشابه، DR4 نشانگر دیابت نوع I در همه نژادها است. گاهی اوقات نشانگر HLA به وضوح تنها با بخشی از علائم درون سندرم همراه است. به عنوان مثال، میاستنی گراویس به طور قابل توجهی با آنتی ژن های B8 و DR3 در بیماران بدون تیموم مرتبط است، و مولتیپل اسکلروزیس با آنتی ژن DR2 در افراد دارای سیر سریع پیشرونده بیماری مرتبط است. سندرم Goodpasture همراه با آسیب خود ایمنی به غشای پایه گلومرولی، گلومرولونفریت غشایی ایدیوپاتیک، منعکس کننده فرآیندهای خود ایمنی با تشکیل آنتی بادی برای آنتی ژن های گلومرولی، و همچنین نفریت غشایی ناشی از طلا، تا حد زیادی با HLA-DR مرتبط هستند.

جدول 63-3. بیماری های مرتبط با آنتی ژن های HLA

گرفتن نامتعادل اگرچه توزیع آلل های HLA در جمعیت های نژادی و قومی متفاوت است، اما مشخصه ترین ویژگی ژنتیک جمعیت آنتی ژن های HLA وجود عدم تعادل پیوندی برای برخی آنتی ژن های A و B، B و C، B، D و جایگاه های مکمل است. عدم تعادل پیوندی به این معنی است که آنتی ژن‌های مکان‌های نزدیک به هم بیشتر از آنچه که از فرض ارتباط تصادفی انتظار می‌رود، با هم پیدا می‌شوند. یک مثال کلاسیک از عدم تعادل پیوندی، ارتباط آنتی ژن موضعی AHLA-A1 با آنتی ژن موضعی HLA-B8 B در افراد اروپای غربی است. حضور همزمان A1 و B8 که بر اساس فراوانی ژن های آنها محاسبه می شود، باید با فرکانس 0.17 مشاهده شود. 0.11، یعنی تقریباً 0.02. در حالی که فراوانی مشاهده شده همزیستی آنها 0.08 است، یعنی 4 برابر بیشتر از حد انتظار و تفاوت بین این مقادیر 0.06 است. آخرین مقدار با دلتا (?) نشان داده می شود و به عنوان معیاری برای عدم تعادل عمل می کند. عدم تعادل پیوندی سایر هاپلوتیپ های A- و B-loci نیز یافت شد: A3 و B7، A2 و B12، A29 و B12، A11 و Bw35. AT 8). و همچنین برای آنتی ژن های جایگاه B و C. آنتی ژن های HLA قابل تشخیص سرولوژیکی به عنوان نشانگر برای ژن های هاپلوتیپ کامل در یک خانواده و به عنوان نشانگر برای ژن های خاص در یک جمعیت عمل می کنند، اما فقط در حضور عدم تعادل پیوند.

عدم تعادل پیوندی قابل توجه است زیرا چنین پیوندهای ژنی می توانند عملکردهای خاصی را ایجاد کنند. فشار انتخاب در طول تکامل ممکن است یک عامل اصلی در حفظ ترکیبات ژنی خاص در ژنوتیپ ها باشد. به عنوان مثال، یک نظریه وجود دارد که A1 و B8، و همچنین برخی از عوامل تعیین کننده D و مناطق دیگر، یک مزیت انتخابی در مواجهه با اپیدمی های بیماری هایی مانند طاعون یا آبله فراهم می کنند. با این حال، این امکان نیز وجود دارد که نوادگان افرادی که از چنین اپیدمی‌هایی جان سالم به در برده‌اند، مستعد ابتلا به بیماری‌های دیگر باقی بمانند، زیرا مجموعه ژنی منحصربه‌فرد آنها پاسخ مناسبی به سایر عوامل محیطی ارائه نمی‌دهد. مشکل اصلی این فرضیه در این فرض نهفته است که انتخاب بر روی چندین ژن به طور همزمان عمل می کند و در نتیجه وقوع مقادیر مشاهده شده P را تضمین می کند، با این حال، نیاز به برهمکنش های پیچیده بین محصولات مکان های مختلف مجتمع MHC فقط وجود دارد. پیوند اولیه برای پدیده های مشاهده شده، و انتخاب می تواند عدم تعادل پیوند چندگانه را افزایش دهد. حفظ برخی از هاپلوتیپ‌های رایج که در بالا نام‌گذاری شد، این دیدگاه را تأیید می‌کند.

از سوی دیگر، فرضیه انتخاب نیازی به توضیح عدم تعادل پیوند ندارد. هنگامی که جمعیتی فاقد برخی آنتی ژن ها با جمعیت دیگری تلاقی داده می شود که با فراوانی بالای این آنتی ژن ها در تعادل مشخص می شود. ممکن است پس از چندین نسل ظاهر شود. مثل رشد؟ برای A1 و B8، که در جمعیت های شرق به غرب، از هند تا غرب اروپا یافت می شود، می توان بر اساس مهاجرت و جذب جمعیت توضیح داد. در گروه‌های کوچک، عدم تعادل می‌تواند به دلیل سازگاری، اثرات بنیان‌گذار و رانش ژنتیکی باشد. در نهایت، برخی از موارد عدم تعادل پیوندی نتیجه عبور غیر تصادفی در طول میوز است، زیرا بخش های کروموزوم می توانند کم و بیش شکننده باشند. چه فشار انتخاب باشد و چه محدودیت های متقاطع، عدم تعادل پیوند می تواند طی چند نسل ناپدید شود. تعداد زیادی ارتباط غیرتصادفی در مجموعه ژن HLA وجود دارد و تعیین علل آنها می‌تواند بینشی در مورد مکانیسم‌های زمینه‌ای حساسیت به بیماری ارائه دهد.

کلاچ و تداعی ها. روی میز. 63-2 بیماری هایی را فهرست می کند که به عنوان نمونه ای از پیوند HLA عمل می کنند، زمانی که صفات ارثی در داخل خانواده با هاپلوتیپ های مربوطه مشخص می شوند. به عنوان مثال، کمبود C2، 21-هیدروکسیلاز، هموکروماتوز ایدیوپاتیک به صورت مغلوب با کمبود نسبی در هتروزیگوت ها به ارث می رسد. این اختلالات ژنتیکی نیز مرتبط با HLA هستند و در اثر افزایش برخی از آلل های HLA در افراد مبتلا غیر مرتبط ایجاد می شوند. کمبود C2 معمولاً به هاپلوتیپ های HLA-Aw 25، B 18، B55، D / DR2 مرتبط است و در هموکروماتوز ایدیوپاتیک، هم پیوند و هم ارتباط قوی بین HLA-A3 و B14 آشکار می شود. درجه بالایی از عدم تعادل پیوندی در این مورد ناشی از جهش در فردی است که منبع آن بوده است. علاوه بر این، دوره زمانی مورد نیاز برای بازگشت مخزن ژنی به حالت تعادل کافی نبود. از این منظر، ژن های HLA نشانگرهای ساده ژن های مرتبط هستند. از سوی دیگر، تعامل با آلل های HLA خاص ممکن است برای بروز یک اختلال خاص مورد نیاز باشد. فرضیه دوم مستلزم شناسایی نرخ بالاتری از جهش با بیان ژن‌های معیوب است، که تنها در شرایط ارتباط با برخی از ژن‌های HLA رخ می‌دهد.

بیماری پاژه و آتاکسی نخاعی اختلالات ارثی اتوزومال غالب مرتبط با HLA هستند. آنها به طور همزمان در چندین عضو خانواده یافت می شوند. بیماری هوچکین تظاهر نقص ارثی مغلوب مرتبط با HLA است. هیچ ارتباطی با HLA در این بیماری ها یافت نشده است، که نشان می دهد کثرت اولیه ایجاد کننده این بیماری ها با جهش های مرتبط با آلل های HLA مختلف است.

زمانی که غلبه و مغلوب بودن صفات به آسانی قابل تشخیص باشد، یعنی زمانی که بیان بالا باشد و فرآیند با نقص در ژن های منفرد مشخص شود، پیوند به HLA به راحتی مشخص می شود. در اکثر انجمن ها، نشانگرهای HLA منعکس کننده عوامل خطر دخیل در اجرا و تعدیل پاسخ ایمنی تحت تأثیر چندین ژن هستند. نمونه ای از یک بیماری ایمنی چند ژنی، آلرژی آتونیک است که در آن ارتباط با HLA ممکن است فقط در افرادی با سطوح پایین تولید IgE کنترل شده ژنتیکی (نه به دلیل HLA) آشکار باشد. نمونه دیگری از این نوع کمبود IgA (به جدول 63-3 مراجعه کنید) مرتبط با HLA-DR3 است.

اهمیت بالینی سیستم HLA اهمیت بالینی تایپ HLA برای تشخیص محدود به تعیین B27 در تشخیص اسپوندیلیت آنکیلوزان است. اما در این حالت 10 درصد نتایج مثبت کاذب و منفی کاذب وجود دارد. مطالعه HLA همچنین در انجام مشاوره ژنتیکی برای تشخیص زودهنگام بیماری‌ها در خانواده‌های مبتلا به هموکروماتوز ایدیوپاتیک، هیپرپلازی مادرزادی آدرنال مرتبط با کمبود استروئید هیدروکسیلاز، به ویژه اگر تایپ HLA روی سلول‌های به‌دست‌آمده از آمنیوسنتز انجام شود، ارزشمند است. درجه بالای پلی مورفیسم در سیستم HLA آن را به ابزاری ارزشمند برای آزمایش آماده سازی سلولی مختلف، به ویژه در پزشکی قانونی تبدیل می کند. برخی از بیماری ها، مانند دیابت نوع I و سایر بیماری ها که ارتباط HLA برای آنها مشخص شده است، نیاز به مطالعه بیشتر در مورد نقش اجزای سیستم HLA در پاتوژنز این بیماری ها دارد.

ژنتیک مجتمع اصلی سازگاری بافتی
در دهه 20 قرن بیستم، کار در مقیاس بزرگ در آزمایشگاه جکسون (بار هاربر، ایالات متحده آمریکا) برای به دست آوردن خطوط ژنتیکی خالص موش از طریق همخونی طولانی مدت انجام شد. در آزمایشات پیوند بین خطی تومورها، کارکنان این آزمایشگاه J.D. Little (G.D. Little)، J. Snell (G. Snell) و سایر محققان آمریکایی وجود چندین ده (بیش از 30) جایگاه ژنتیکی را ثابت کرده اند که تفاوت آنها باعث رد بافت های پیوند شده می شود. آنها به عنوان مکان سازگاری بافتی (H-loci، از انگلیسی Histocompatibility) تعیین شدند. در همان زمان، پی گورر، ایمونولوژیست انگلیسی، مشکل مشابهی را با مطالعه گروه های خونی موش ها حل کرد. در سال 1948، در کار مشترک J. Snell و P. Gorer، مکان سازگاری بافتی توصیف شد که قوی ترین واکنش رد را تعیین می کند. H-2 نامگذاری شد زیرا با ژن گروه خونی دوم موش مطابقت داشت. ساختار پیچیده این مجموعه ژنتیکی که شامل تعداد بسیار زیادی ژن است، به زودی مشخص شد. در آن زمان، ماهیت ایمونولوژیک رد پیوند قبلاً اثبات شده بود، و واضح بود که اثر ناسازگاری در لوکوس‌های H به دلیل تفاوت در آنتی ژن‌های کدگذاری شده توسط ژن‌های این مکان بود. چنین آنتی ژن هایی به نام آلوآنتی ژن یا آنتی ژن های سازگاری بافتی شناخته شدند.
در دهه 1960، ایمونوهماتولوژیست فرانسوی J. Dausset چندین آنتی ژن لکوسیتی مشابه برخی از محصولات آللی H-2 را توصیف کرد. به زودی، J. Dosset، همراه با سایر متخصصان ژنتیک پیوند، بر اساس تجزیه و تحلیل داده‌های جمع‌آوری‌شده تا آن زمان روی آلوآنتی‌ژن‌های انسانی، وجود یک مجموعه ژنتیکی مشابه با جایگاه H-2 در موش‌ها را در انسان فرض کردند. چندین آلوآنتی ژن که قبلاً از طریق استفاده از سرم های زنانی که بارها زایمان کرده بودند کشف شده بود، متعلق به این مجموعه شناسایی شد. این سرم ها حاوی آنتی بادی هایی برای آلوآنتی ژن های جنینی بودند. مجموعه ژنتیکی کشف شده HLA (برای آنتی ژن های لکوسیت انسانی) نام گرفت. مجتمع های مشابه در تمام پستانداران و پرندگان مورد مطالعه یافت شد. در این راستا، یک نام گذاری کلی برای مجتمع های ژنتیکی از این نوع - MHC (از مجتمع بافت سازگاری اصلی) معرفی شد. این نامگذاری به محصولات ژنی - آنتی ژن های MHC نیز منتقل شد.
کمپلکس H-2 روی کروموزوم 17 موش قرار دارد. کمپلکس HLA در بازوی کوتاه کروموزوم 6 انسان (6p) قرار دارد. ساختار مکان HLA انسان به صورت شماتیک در شکل نشان داده شده است. 3.28. بسیار بزرگ را اشغال می کند

برنج. 3.28. نقشه ژنی مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC) با استفاده از کمپلکس آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA) به عنوان مثال. بخش کروموزوم به 4 بخش تقسیم می شود که در شکل به ترتیب ارائه شده است. در سمت راست تعداد 3'-نوکلئوتیدهای هر بخش وجود دارد

فضا - 4 میلیون جفت باز و حاوی بیش از 200 ژن است. 3 کلاس از ژن های MHC وجود دارد - I، II و III. رد پیوندهای ناسازگار و ارائه آنتی ژن به سلول های T شامل محصولات ژن کلاس I و II است که به ترتیب در قسمت های 3' و 5' کمپلکس قرار دارند. در ابتدا، آنها بر اساس القاء توسط محصولاتشان از ایمنی عمدتا هومورال (کلاس I) یا سلولی (کلاس II، که کمی دیرتر از I توصیف شد) تقسیم شدند. 2 گروه از ژن های کلاس I وجود دارد. اولین مورد توسط ژن‌های A، B و C تشکیل می‌شود که با پلی‌مورفیسم بی‌سابقه‌ای بالا مشخص می‌شوند - صدها شکل آللی آنها شناخته شده است (به عنوان مثال، HLA-B - 830) - جدول را ببینید. 3.7. اینها ژنهای کلاسیک کلاس I هستند. گروهی دیگر توسط ژن های غیرکلاسیک E، F، G، H (ژن هایی با پلی مورفیسم محدود) تشکیل می شوند. فقط محصولات کلاسیک ژن کلاس I در ارائه آنتی ژن به لنفوسیت های T نقش دارند.
جدول 3.7. پلی مورفیسم های ژن آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA).

انتهای جدول. 3.7

کلاس	مکان	تعداد آلل های شناسایی شده با تایپ DNA
II	HLA-DRA	3
	HLA-DRB1	463
	HLA-DRB2-9	82
	HLA-DQA1	34
	HLA-DQB1	78
	HLA-DPA1	23
	HLA-DPB1	125
	HLA-DOA	12
	HLA-DOB	9
	HLA-DMA	4
	HLA-DMB	7
جمع		2478

ژن های کلاس II MHC نیز شامل چندین گونه می باشند. محصولات ژن‌های DR (a و b)، DP (a و b) و DQ (a و c) که زنجیره‌های پلی پپتیدی مربوطه مولکول‌ها را کد می‌کنند، مستقیماً در ارائه آنتی‌ژن نقش دارند. در همه موارد، ژن های زنجیره β با پلی مورفیسم به طور قابل توجهی بالاتر از ژن های زنجیره α مشخص می شوند. کشف بعدی این ژن‌ها با مشکلاتی در شناسایی محصولات آن‌ها همراه است: سرم‌های زنان متعددی که برای تشخیص محصولات MHC استفاده می‌شوند حاوی آنتی‌بادی‌هایی برای مولکول‌های MHC هستند که تقریباً منحصراً از کلاس I هستند. آنها فقط انواع آلوآنتی ژنیک ژن HLA-DRB را نشان دادند. کشت مخلوط لنفوسیت ها (یعنی واکنش سلول T) برای تعیین مولکول های کلاس II استفاده شد که فرصت بسیار کمتری برای تشخیص ظرافت های تفاوت های آنتی ژنی فراهم می کند. در حال حاضر، آنتی ژن‌های هر دو دسته در واکنش زنجیره‌ای پلیمراز تعیین می‌شوند (یعنی ژن‌ها هستند که تعیین می‌شوند و نه محصولات آنها، مانند قبل). کلاس II شامل چندین ژن با سطح کم پلی مورفیسم است که محصولات آنها آنتی ژن را ارائه نمی کنند، اما در پردازش - پردازش درون سلولی آن نقش دارند (ژن های TAP، LMP) یا به ادغام پپتید آنتی ژنی در MHC-II کمک می کنند. مولکول ها (HLA-DM، HLA-DO).
ژن‌های کلاس III MHC، همانطور که قبلاً ذکر شد، در مولکول‌های سازگاری بافتی و نمایش آنها نقشی ندارند. آنها برخی از اجزای مکمل، سیتوکین های خانواده فاکتور نکروز تومور و پروتئین های شوک حرارتی را رمزگذاری می کنند.
ساختار مکان H-2 موش شبیه به مکان HLA انسانی است که در بالا توضیح داده شد. تفاوت اصلی مربوط به محلی سازی ژن های کلاس I (K و D) است که از نظر فضایی در موش ها از هم جدا شده اند، در حالی که مکان ژن های کلاس II (A, E) و III مطابق با مکان ژن HLA انسانی است.

مولکول های MHC محصولات چندشکل از کلاس های اصلی سازگاری بافتی کلاس I و II هستند
علیرغم شباهت قابل توجهی در طرح کلی ساختار مولکول های MHC کلاس I و II، آنها تعدادی تفاوت دارند. طرح ساختار دامنه این مولکول ها در شکل نشان داده شده است. 3.29. مولکول های هر دو نوع توسط دو زنجیره پلی پپتیدی حاوی 1-3 دامنه تشکیل می شوند (جدول 3.8). هر دامنه حاوی حدود 90 باقی مانده اسید آمینه است. مولکول های MHC کلاس I و II وزن مولکولی مشابهی دارند - حدود 60 کیلو دالتون.

برنج. 3.29. طرح ساختار مولکول های MHC

جدول 3.8. خصوصیات زنجیره های پلی پپتیدی مولکول های کلاس I و II HLA

مولکول	نام زنجیر	به او O در باره به او اس o A	خارج سلولی دامنه ها	1 من O. g 1 \| F Z، 2؟ ^مین در آقای s n	عدد کراوات S-S	تعداد باقیمانده ها در دامنه ها
مولکول	نام زنجیر	به او O در باره به او اس o A	خارج سلولی دامنه ها	1 من O. g 1 \| F Z، 2؟ ^مین در آقای s n	عدد کراوات S-S	1 من در باره اچ اف ساعت f w I 3 CQ Q	1 یو اس f S « « 3 و من او sch N o.	من* A n *^m O و 2 o؟ n S I Y I 2
HLA کلاس I	"1	45	ab ^ a3	وجود دارد	2	90-90-90	25	30
HLA کلاس I	v2-micro گلوبلین	12	v2-micro گلوبولین	خیر	0	100	-	-
HLA کلاس II	آ	33-35	ai، a2	وجود دارد	1	90-90	25	متفاوت است
HLA کلاس II	V	29	پی، نسخه 2	وجود دارد	2	90-90	25	متفاوت است

در مولکول های کلاس I، زنجیره های پلی پپتیدی بسیار متفاوت از یکدیگر هستند. زنجیره a از سه حوزه خارج سلولی تشکیل شده است که سومین حوزه (در مجاورت غشاء) به ابرخانواده ایمونوگلوبولین ها تعلق دارد و 2 حوزه دیگر ساختار متفاوتی دارند که در ادامه به بررسی آنها می پردازیم. a-زنجیره در غشاء لنگر انداخته است. علاوه بر غشا، دارای یک ناحیه سیتوپلاسمی کوتاه (30 باقیمانده) است که فعالیت آنزیمی ندارد و با آنزیم ها مرتبط نیست. زنجیره β که P2-microglobulin نیز نامیده می شود، متعلق به ابرخانواده ایمونوگلوبولین ها است. به صورت غیر کووالانسی به حوزه α3 زنجیره α متصل است و ناحیه گذرنده ندارد. p2-میکروگلوبولین توسط یک ژن واقع در خارج از کمپلکس MHC (روی کروموزوم 15) کدگذاری می شود. ساختار توصیف شده مشخصه مولکول های HLA-A، HLA-B و HLA-C انسان و همچنین مولکول های H-2K و H-2D موش و مولکول های MHC-I سایر گونه های جانوری است.
مولکول‌های MHC-II نیز ساختار مشابهی برای HLA-DP، HLA-DQ، HLA-DR و همچنین H-2A و H-2E موش دارند. آنها شامل 2 زنجیره از یک ساختار مشابه - a و p. هر دو زنجیره به غشاء نفوذ می کنند، دارای 2 دامنه در قسمت خارج سلولی و یک ناحیه سیتوپلاسمی کوتاه (12-15 باقیمانده). حوزه‌های a2 و p2 مجاور غشاء به ابرخانواده ایمونوگلوبولین‌ها تعلق دارند، در حالی که دامنه‌های aj و Pj دیستال از نظر ساختاری شبیه به حوزه‌های a1 و a2 مولکول‌های MHC-I هستند.
بنابراین، تمام مولکول‌های MHC در مجموع حاوی 2 حوزه نزدیک به غشاء از ابرخانواده ایمونوگلوبولین و 2 حوزه دیستال ساختار دیگر (مشابه) هستند. دامنه های دیستال در مولکول های MHC-I توسط یک زنجیره منفرد (a) تشکیل می شوند، در حالی که در مولکول های MHC-II توسط زنجیره های مختلف (a و p) تشکیل می شوند. این حوزه های دیستال مولکول های MHC هستند که به پپتید آنتی ژنی متصل می شوند و نقش کلیدی در تشکیل لیگاند TCR دارند.
به طور شماتیک، ساختار حفره های اتصال آنتی ژن (یا شیارها، شکاف ها - از انگلیسی - شیار) در شکل نشان داده شده است. 3.30. حفره ها دارای پایین و دیواره هستند. پایین یک ناحیه مسطح است که با بخش P (N ترمینال) حوزه های زنجیره پلی پپتیدی پوشانده شده است، در حالی که دیواره ها توسط بخش های a-مارپیچ C ترمینال این حوزه ها تشکیل شده اند. در مولکول های MHC-I، کل این ساختار توسط یک زنجیره پلی پپتیدی پیوسته از a1 و a2-دامنه های یک زنجیره تک تشکیل می شود، در حالی که در مولکول های MHC-II حفره اتصال پپتید توسط حوزه های دو زنجیره مختلف (a1) تشکیل می شود. - و Pj-دامنه های زنجیره های مربوطه) در مجاورت یکدیگر در ناحیه پایین ساختار V شیار.
در بالا در مورد چندشکلی بسیار بالای مولکول های کلاسیک MHC هر دو کلاس صحبت کردیم: چندین صد نوع آللی ژن و در نتیجه محصولات پروتئینی آنها وجود دارد. اگر محل بقایای اسید آمینه متغیر را روی طرح مولکول های MHC قرار دهیم، معلوم می شود که اولاً، آنها عمدتاً در حوزه های دیستال قرار دارند (a1 و a2 - در مولکول های MHC-I، a1 و Pj - در MHC- مولکول های II)، ثانیاً، ثانیاً، آنها تقریباً منحصراً با دیواره های حفره اتصال آنتی ژن مرتبط هستند. در مولکول های MHC-II، تنوع در بخشی از دیواره های تشکیل شده توسط دامنه p غالب است. بنابراین، این حفره دارای یک سازمان استاندارد است، اما بسته به ژنوتیپ MHC، جزئیات ریز ساختار آن متفاوت است. میل ترکیبی پپتیدهای مختلف برای اتصال آنتی ژن

برنج. 3.30. مدل‌های سه‌بعدی ساختار مولکول‌های مجتمع اصلی سازگاری بافتی. مدل‌های فضایی مولکول‌های مجتمع اصلی سازگاری بافتی، ارائه شده از زوایای مختلف (طبق نظر بیورکمن و همکاران، 1987)

شکاف مولکول های MHC در محدوده وسیعی متفاوت است. میل ترکیبی از مرتبه 10-5 M بسیار زیاد در نظر گرفته می شود.
اجازه دهید بر یک شرایط بسیار مهم در مورد تغییرپذیری مولکول های کلیدی سیستم ایمنی تاکید کنیم. سطح فوق العاده بالایی از تنوع مشخصه ساختارهای شناسایی آنتی ژن (آنتی بادی ها، TCR) و مولکول های MHC است که در ساخت لیگاند TCR نقش دارند، در حالی که تنوع مولکول های MHC در

سطح جمعیت انسان و حیوان، در حالی که در هر ارگانیسم خاص نمی تواند بیش از 2 نوع مولکول - محصولات ژن های آللی وجود داشته باشد. اگر در نظر بگیریم که یک فرد دارای 8 ژن MHC بسیار چندشکل (A، B، C، و همچنین ژن‌های p DP، DQ و DR و ژن‌های a DP و DQ) است، تعداد انواع زنجیره‌های پلی پپتیدی MHC وجود دارد. نمی تواند از 16 تجاوز کند.
مولکول های MHC-I و MHC-II در سطح سلول وجود دارند، اما در توزیع بافتی تفاوت قابل توجهی دارند. مولکول‌های MHC-I تقریباً در تمام سلول‌های هسته‌دار بدن وجود دارند و در گلبول‌های قرمز و سلول‌های تروفوبلاست پرز وجود ندارند. هر سلول معمولاً حاوی حدود 7000 مولکول MHC-I است. چگالی بیان آنها می تواند تحت تأثیر عوامل مختلف، به ویژه سیتوکین ها، تغییر کند. مولکول های MHC-II روی سطح تعداد محدودی از انواع سلول ها وجود دارند. آنها در درجه اول بر روی APC - سلول های دندریتیک، لنفوسیت های B و ماکروفاژهای فعال بیان می شوند. محتوای مولکول ها در سطح این سلول ها بسیار متفاوت است. یک سلول دندریتیک معمولاً حاوی حدود 100000 مولکول MHC-II است. تحت شرایط خاص (به عنوان مثال، در هنگام التهاب)، آنها می توانند روی سطح سایر سلول های فعال - اپیتلیال، اندوتلیال و غیره ظاهر شوند. القا کننده کلاسیک مولکول های MHC-II IFNy است. یکی از ویژگی های مولکول های غشایی MHC تبادل سریع آنها در سطح سلول است که به ویژه مشخصه MHC-I است (زمان تجدید مولکول حدود 6 ساعت است).
گروه خاصی از مولکول های ارائه دهنده آنتی ژن توسط همولوگ های محصولات MHC-I - مولکول های CD1 (CD1a، CD1b، CD1c و CD1d) تشکیل می شوند که توسط پنج ژن چندشکلی (CD1 A-D) بومی سازی شده در انسان روی کروموزوم 1 کدگذاری می شوند. مولکول های CD1 مشابه MHC-I هستند (همسانی 20-25٪ است). آنها ساختار دامنه مشابهی دارند (دامنه های aj، a2 و a3). CD1 - پروتئین های غشایی مرتبط با مولکول p2-microglobulin. وزن مولکولی بخش پروتئینی کمپلکس CDl 33 کیلو دالتون است. حوزه های aj و a2 یک حفره اتصال آنتی ژن را تشکیل می دهند که در هر دو انتها بسته شده است (مانند مولکول های MHC-I). ظرفیت آن تا حدودی بیشتر از مولکول های MHC-I است. CD1 به لیپیدهای باکتریایی و اتولوگ (دی اسیل گلیسرول، اسید مایکولیک و غیره) و لیپوپپتیدها متصل می شود. CD1d با سایر مولکولهای CD1 در تعدادی ویژگی متفاوت است. این مولکول به گلیکولیپیدهای اتولوگ متصل می شود. شناخته شده ترین لیگاند آن a-galactosylceramide است. مولکول‌های CD1a، CD1b و CD1c روی سطح سلول‌های دندریتیک، مونوسیت‌ها و ماکروفاژها بیان می‌شوند که CD1c به عنوان نشانگر برای کل جمعیت سلول‌های دندریتیک در انسان و CD^ برای سلول‌های لانگرهانس عمل می‌کند. CD1d به مقدار کم در سلول های دندریتیک (به جز سلول های لانگرهانس)، مونوسیت ها و ماکروفاژها بیان می شود.

مجتمع اصلی سازگاری هیستو

کمک آموزشی برای ایمونولوژی عمومی. Tver 2008.

مولکول های مجتمع اصلی سازگاری بافتی.

ارائه برای درس جغرافیا با موضوع: کشورهای آفریقایی - ارائه

نقل قول هایی از کتاب "شهر سیاه" بوریس آکونین

هارت، فرانسیس برت (برت هارت)