Το ανοσοποιητικό σύστημα. Επαγώγιμοι παράγοντες άμυνας του σώματος (ανοσοποιητικό σύστημα). Μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC πρώτης και δεύτερης κατηγορίας). Γονίδια MHC I και MHC II.
Το ανοσοποιητικό σύστημα- ένα σύνολο οργάνων, ιστών και κυττάρων που εξασφαλίζουν τη δομική και γενετική σταθερότητα των κυττάρων του σώματος. αποτελεί τη δεύτερη γραμμή άμυνας του οργανισμού. Οι λειτουργίες του πρώτου φραγμού στο δρόμο των ξένων παραγόντων εκτελούνται από το δέρμα και τους βλεννογόνους, τα λιπαρά οξέα (τα οποία αποτελούν μέρος της έκκρισης των σμηγματογόνων αδένων του δέρματος) και την υψηλή οξύτητα του γαστρικού υγρού, τη φυσιολογική μικροχλωρίδα του το σώμα, καθώς και τα κύτταρα που εκτελούν τις λειτουργίες της μη ειδικής προστασίας έναντι μολυσματικών παραγόντων.
Το ανοσοποιητικό σύστημαείναι ικανό να αναγνωρίσει εκατομμύρια διαφορετικές ουσίες, αποκαλύπτοντας ανεπαίσθητες διαφορές ακόμη και μεταξύ μορίων που έχουν παρόμοια δομή. Η βέλτιστη λειτουργία του συστήματος παρέχεται από λεπτούς μηχανισμούς αλληλεπίδρασης μεταξύ λεμφικών κυττάρων και μακροφάγων, που πραγματοποιούνται μέσω άμεσων επαφών και με τη συμμετοχή διαλυτών μεσολαβητών (μεσολαβητές του ανοσοποιητικού συστήματος). Το σύστημα έχει ανοσολογική μνήμη, αποθήκευση πληροφοριών σχετικά με προηγούμενες αντιγονικές εκθέσεις. Οι αρχές της διατήρησης της δομικής σταθερότητας του σώματος («αντιγονική καθαρότητα») βασίζονται στην αναγνώριση του «φίλου ή εχθρού».
Για να γίνει αυτό, υπάρχουν υποδοχείς γλυκοπρωτεΐνης (Ag) στην επιφάνεια των κυττάρων του σώματος, οι οποίοι αποτελούν κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας - WPC[από τα Αγγλικά. κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας]. Εάν παραβιαστεί η δομή αυτών των αντιγόνων, δηλαδή μια αλλαγή στο «δικό του», το ανοσοποιητικό σύστημα τα θεωρεί «ξένα».
Φάσμα μορίων MHCείναι μοναδικό για κάθε οργανισμό και καθορίζει τη βιολογική του ατομικότητα. αυτό σας επιτρέπει να διακρίνετε "το δικό του" ( ιστοσυμβατή) από το «ξένο» (ασυμβίβαστο). Κατανομή γονιδίων και Ag δύο κύριων τάξεων WPC.
Μείζον σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC πρώτης και δεύτερης κατηγορίας). Γονίδια MHC I και MHC II.
Μόρια I και II τάξεωνελέγχουν την ανοσολογική απόκριση. Συναναγνωρίζονται με επιφανειακή διαφοροποίηση των CD-Ar κυττάρων-στόχων και εμπλέκονται σε αντιδράσεις κυτταρικής κυτταροτοξικότητας που προκαλούνται από κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα (CTLs).
MHC κατηγορίας Ι γονίδιαπροσδιορισμός ιστού Ag; Ag class MHC Iυπάρχουν στην επιφάνεια όλων των εμπύρηνων κυττάρων.
MHC κατηγορίας II γονίδιαέλεγχος της απόκρισης σε εξαρτώμενο από τον θύμο Ag. Τα αντιγόνα τάξης II εκφράζονται κυρίως στις μεμβράνες ανοσοεπαρκών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των μακροφάγων, των μονοκυττάρων, των Β-λεμφοκυττάρων και των ενεργοποιημένων Τ-κυττάρων.
Στις κυτταροπλασματικές μεμβράνες σχεδόν όλων των κυττάρων του μακροοργανισμού, αντιγόνα ιστοσυμβατότητας. Τα περισσότερα ανήκουν στο σύστημακύρια κομσύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας, ή WPC(συντομογραφία από τα αγγλικά. Κύριος Υστοσυμβατότητα Συγκρότημα).
Τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας παίζουν βασικό ρόλο στην εφαρμογή ειδικών αναγνώριση του "φίλου ή εχθρού"Και πρόκληση επίκτητης ανοσολογικής απόκρισης.Καθορίζουν τη συμβατότητα οργάνων και ιστών κατά τη μεταμόσχευση στο ίδιο είδος, τον γενετικό περιορισμό (περιορισμό) της ανοσολογικής απόκρισης και άλλες επιδράσεις.
Μεγάλη αξία στη μελέτη του MNS, ως φαινομένου του βιολογικού κόσμου, ανήκει στους J. Dosse, P. Doherty, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel, R. V. Petrov, οι οποίοι έγιναν οι ιδρυτές ανοσογενετική.
Το MHC ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά τη δεκαετία του 1960. σε πειράματα σε γενετικά καθαρές (ενσωματωμένες) σειρές ποντικών σε μια προσπάθεια διασύνδεσης μεταμόσχευσης ιστών όγκου (P. Gorer, G. Snell). Σε ποντίκια, αυτό το σύμπλεγμα ονομάστηκε Η-2 και χαρτογραφήθηκε στο 17ο χρωμόσωμα.
Στους ανθρώπους, το MHC περιγράφηκε κάπως αργότερα στα έργα του J. Dosse. Επισημάνθηκε ως HLA (συντομογραφία από τα αγγλικά.ο άνθρωπος Λευκοκύτταρο Αντιγόνο ), αφού σχετίζεται με λευκοκύτταρα.
ΒιοσύνθεσηHLAκαθορίζεται από τα γονίδια, εντοπισμένο ταυτόχρονα σε αρκετούς τόπους του κοντού βραχίονα του 6ου χρωμοσώματος.
Το MHC έχει πολύπλοκη δομή και υψηλό πολυμορφισμό. Χημικά, τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας είναι γλυκοπρωτεΐνες, στενά συνδεδεμένο με το κυτταρόπλασμαματική μεμβράνη κυττάρων. Τα επιμέρους θραύσματά τους είναι δομική ομολογία με μόρια ανοσοσφαιρίνης και άρα ανήκουν στα ίδια υπεροικογένεια.
Διακρίνω δύο κύριες κατηγορίες μορίων MHC.
Είναι συμβατικά αποδεκτό ότι το MHC κατηγορίας Ι επάγει μια κυρίως κυτταρική ανοσολογική απόκριση.
MHC κατηγορίας II - χυμική.
Οι κύριες κατηγορίες ενώνουν πολλά αντιγόνα παρόμοια σε δομή, τα οποία κωδικοποιούνται από πολλά αλληλικά γονίδια. Ταυτόχρονα, δεν μπορούν να εκφραστούν περισσότερες από δύο ποικιλίες προϊόντων κάθε γονιδίου MHC στα κύτταρα ενός ατόμου, κάτι που είναι σημαντικό για τη διατήρηση της ετερογένειας του πληθυσμού και την επιβίωση τόσο ενός ατόμου όσο και ολόκληρου του πληθυσμού στο σύνολό του.
WPCΕγώτάξηαποτελείται από δύο μη ομοιοπολικά συνδεδεμένες πολυπεπτιδικές αλυσίδες με διαφορετικά μοριακά βάρη: μια βαριά αλυσίδα άλφα και μια ελαφριά βήτα αλυσίδα. Η αλυσίδα άλφα έχει μια εξωκυτταρική περιοχή με δομή τομέα (περιοχές al-, a2- και a3), διαμεμβρανική και κυτταροπλασματική. Η βήτα αλυσίδα είναι μια βήτα-2 μικροσφαιρίνη που «κολλάει» στην περιοχή a3 μετά την έκφραση της αλυσίδας άλφα στην κυτταροπλασματική μεμβράνη του κυττάρου.
Η άλφα αλυσίδα έχει υψηλή ικανότητα ρόφησης για πεπτίδια. Αυτή η ιδιότητα καθορίζεται από τις περιοχές al- και a2, οι οποίες σχηματίζουν το λεγόμενο «κενό Bjorkman» - μια υπερμεταβλητή περιοχή υπεύθυνη για την ρόφηση και την παρουσίαση των μορίων αντιγόνου. Το "Bjorkman gap" MHC κατηγορίας Ι περιέχει ένα νανοπεπτίδιο, το οποίο σε αυτή τη μορφή ανιχνεύεται εύκολα από συγκεκριμένα αντισώματα.
Η διαδικασία σχηματισμού του συμπλέγματος MHC κατηγορίας Ι-αντιγόνου προχωρά ενδοκυττάρια συνεχώς.
Η σύνθεσή του περιλαμβάνει όποιοςπεπτίδια που συντίθενται ενδογενώς,συμπεριλαμβανομένων των ιών. Το σύμπλεγμα αρχικά συναρμολογείται στο ενδοπλασματικό δίκτυο, όπου, με τη βοήθεια ειδικής πρωτεΐνης, πρωτεάσωμα,μεταφορά πεπτιδίων από το κυτταρόπλασμα. Το πεπτίδιο που περιλαμβάνεται στο σύμπλοκο προσδίδει δομική σταθερότητα στο MHC κατηγορίας Ι. Ελλείψει αυτού, η λειτουργία του σταθεροποιητή εκτελείται από συνοδός(καλνεξίνη).
Το MHC class I χαρακτηρίζεται από υψηλό ρυθμό βιοσύνθεσης - η διαδικασία ολοκληρώνεται σε 6 ώρες.
Αυτό το σύμπλεγμα εκφράζεταισχεδόν στην επιφάνεια όλα τα κύτταρα,εκτός από τα ερυθροκύτταρα τα μη πυρηνικά κύτταρα απουσιάζουνtvuetβιοσύνθεση) και κύτταρα τροφοβλάστης λαχνών («πρόληψη» εμβρυϊκής απόρριψης). Η πυκνότητα του MHC τάξης Ι φτάνει τα 7000 μόρια ανά κύτταρο και καλύπτουν περίπου το 1% της επιφάνειάς του. Η έκφραση των μορίων ενισχύεται σημαντικά υπό την επίδραση κυτοκινών, όπως η γ-ιντερφερόνη.
Επί του παρόντος, περισσότερες από 200 διαφορετικές παραλλαγές της κατηγορίας HLAI διακρίνονται στον άνθρωπο. Κωδικοποιούνται από γονίδια που χαρτογραφούνται σε τρεις κύριους υποτόπους του 6ου χρωμοσώματος και κληρονομούνται και εκφράζονται ανεξάρτητα: HLA-A, HLA-B και HLA-C. Το Locus A ενώνει περισσότερες από 60 παραλλαγές, το B - 130 και το C - περίπου 40.
Η τυποποίηση ενός ατόμου για HLA κατηγορίας Ι πραγματοποιείται σε λεμφοκύτταρα με ορολογικές μεθόδους - στην αντίδραση της μικρολεμφοκυττάρωσης με συγκεκριμένους ορούς. Για τη διάγνωση χρησιμοποιούνται πολύκλωνα ειδικά αντισώματα, τα οποία βρίσκονται στον ορό αίματος πολύτοκων γυναικών, ασθενών που έλαβαν μαζική θεραπεία μετάγγισης αίματος, καθώς και μονοκλωνικών.
Δεδομένης της ανεξάρτητης κληρονομικότητας των γονιδίων των υποτόπων, ένας άπειρος αριθμός μη επαναλαμβανόμενων συνδυασμών της κατηγορίας HLAI σχηματίζεται στον πληθυσμό. Επομένως, κάθε άτομο είναι αυστηρά μοναδικό ως προς ένα σύνολο αντιγόνων ιστοσυμβατότητας, με εξαίρεση τα πανομοιότυπα δίδυμα, τα οποία είναι απολύτως παρόμοια ως προς ένα σύνολο γονιδίων.
Βασικοί βιολόγοιακαδημαϊκό ρόλο HLAΕγώτάξηείναι ότι ορίζουν βιολογικό άτομοness («βιολογικό διαβατήριο»)και είναι δείκτες του "δικού" για ανοσοεπαρκή κύτταρα. Η μόλυνση ενός κυττάρου με ιό ή μετάλλαξη αλλάζει τη δομήHLAIτάξη. Που περιέχειξένα ή τροποποιημένα πεπτίδια MHC μόριοΕγώτάξη έχει μια άτυπηδομή αυτού του οργανισμού και είναι ένα σήμα για την ενεργοποίηση των T-killers (CO8 + -lim-φωτοκύτταρα). Κύτταρα που διαφέρουν σεΕγώτάξηκαταστράφηκε ως ξένο.
MHC 1 -για να διευκολυνθεί η αναγνώριση της ενδοκυτταρικής λοίμωξης.
Στη δομή και τη λειτουργία του WHCIIη τάξη έχει μια σειρά από θεμελιώδεις διαφορές.
Πρώτον, έχουν μια πιο περίπλοκη δομή. Το σύμπλοκο σχηματίζεται από δύο μη ομοιοπολικά συνδεδεμένες πολυπεπτιδικές αλυσίδες (άλφα αλυσίδα και βήτα αλυσίδα) που έχουν παρόμοια δομή περιοχής. Η αλυσίδα άλφα έχει μια σφαιρική περιοχή και η βήτα αλυσίδα έχει δύο. Και οι δύο αλυσίδες ως διαμεμβρανικά πεπτίδια αποτελούνται από τρία τμήματα - εξωκυτταρική, διαμεμβρανική και κυτταροπλασματική.
Δεύτερον, το «κενό Bjorkman» στην κατηγορία MHC II σχηματίζεται ταυτόχρονα και από τις δύο αλυσίδες. Περιέχει ένα μεγαλύτερο ολιγοπεπτίδιο (12-25 υπολείμματα αμινοξέων), και το τελευταίο είναι εντελώς «κρυμμένο» μέσα σε αυτό το κενό και σε αυτή την κατάσταση δεν ανιχνεύεται από συγκεκριμένα αντισώματα.
Τρίτον, η κατηγορία MHC II περιλαμβάνει πεπτίδιο που συλλαμβάνεται από το εξωκυτταρικό περιβάλλοναπό ενδοκυττάρωση,δεν συντίθεται από το ίδιο το κύτταρο.
Τέταρτος, WPCIIτάξη expressστην επιφάνεια ενός περιορισμένου αριθμούκύτταρα: δενδριτικά, Β-λεμφοκύτταρα, Τ-βοηθητικά, ενεργοποιημένα μακροφάγα, ιστός, επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα. Η ανίχνευση MHC κατηγορίας II σε άτυπα κύτταρα θεωρείται επί του παρόντος ως ανοσοπαθολογία.
Η βιοσύνθεση του MHC τάξης II λαμβάνει χώρα στο ενδοπλασματικό δίκτυο, το προκύπτον διμερές σύμπλοκο στη συνέχεια ενσωματώνεται στην κυτταροπλασματική μεμβράνη. Πριν συμπεριληφθεί το πεπτίδιο σε αυτό, το σύμπλοκο σταθεροποιείται με έναν συνοδό (καλνεξίνη). Το MHC τάξης II εκφράζεται στην κυτταρική μεμβράνη εντός μίας ώρας μετά την ενδοκυττάρωση του αντιγόνου. Η έκφραση του συμπλόκου μπορεί να ενισχυθεί από τη γ-ιντερφερόνη και να μειωθεί από την προσταγλανδίνη Π.χ
Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα, το ανθρώπινο σώμα χαρακτηρίζεται από έναν εξαιρετικά υψηλής κλάσης II πολυμορφισμό HLA, ο οποίος καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από τα δομικά χαρακτηριστικά της βήτα αλυσίδας. Το συγκρότημα περιλαμβάνει προϊόντα τριών κύριων τόπων: HLA DR, DQ και DP. Ταυτόχρονα, ο τόπος DR συνδυάζει περίπου 300 αλληλόμορφες μορφές, το DQ - περίπου 400 και το DP - περίπου 500.
Η παρουσία και ο τύπος των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας κατηγορίας ΙΙ προσδιορίζονται σε ορολογικές (μικρολυμφοκυτταροτοξικές δοκιμασίες) και αντιδράσεις κυτταρικής ανοσίας (μικτή καλλιέργεια λεμφοκυττάρων ή MCL). Ο ορολογικός προσδιορισμός του MHC τάξης II πραγματοποιείται σε Β-λεμφοκύτταρα χρησιμοποιώντας ειδικά αντισώματα που βρίσκονται στον ορό αίματος πολύτοκων γυναικών, ασθενών που έλαβαν μαζική θεραπεία μετάγγισης αίματος και επίσης συντέθηκαν με γενετική μηχανική. Η δοκιμή στο SCL αποκαλύπτει δευτερεύοντα συστατικά MHC κατηγορίας II που δεν είναι ορολογικά ανιχνεύσιμα. Πρόσφατα, η PCR χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο.
Ο βιολογικός ρόλος του MHCIIη τάξη είναι εξαιρετικά μεγάλη. Στην πραγματικότητα, αυτό το σύμπλεγμα εμπλέκεται σε επαγωγή που αποκτήθηκε από αυτόνλασπώδης απάντηση.Θραύσματα ενός μορίου αντιγόνου εκφράζονται στην κυτταροπλασματική μεμβράνη μιας ειδικής ομάδας κυττάρων, η οποία ονομάζεται κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο (APCs). Αυτός είναι ένας ακόμη στενότερος κύκλος μεταξύ κυττάρων ικανών να συνθέσουν MHC κατηγορίας II. Το πιο ενεργό APC θεωρείται το δενδριτικό κύτταρο, ακολουθούμενο από τα Β-λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα.
Τα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας είναι γλυκοπρωτεΐνες που βρίσκονται στην επιφάνεια όλων των κυττάρων. Αρχικά αναγνωρίστηκε ως τα κύρια αντιγόνα-στόχοι στις αντιδράσεις μοσχεύματος. Η μεταμόσχευση ιστού από ενήλικα δότη του ίδιου είδους (αλλομεταμόσχευση) ή άλλου είδους (ξενομεταμόσχευση) συνήθως έχει ως αποτέλεσμα την απόρριψή του. Πειράματα μοσχεύματος δέρματος μεταξύ διαφορετικών σειρών ποντικών έδειξαν ότι η απόρριψη του μοσχεύματος οφείλεται σε μια ανοσοαπόκριση σε ξένα αντιγόνα που βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων του. Αργότερα αποδείχθηκε ότι τα Τ κύτταρα εμπλέκονται σε αυτές τις αντιδράσεις. Οι αντιδράσεις στρέφονται ενάντια σε γενετικά «ξένες» παραλλαγές των γλυκοπρωτεϊνών της κυτταρικής επιφάνειας, που ονομάζονται μόρια ιστοσυμβατότητας (δηλαδή συμβατότητα ιστού).
Τα κύρια μόρια ιστοσυμβατότητας είναι μια οικογένεια γλυκοπρωτεϊνών που κωδικοποιούνται από τα γονίδια που αποτελούν κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (WPC - κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας). Μέσα στο MHC, εντοπίζονται γονίδια που ελέγχουν τα κύρια μεταμοσχευτικά αντιγόνα και γονίδια που καθορίζουν την ένταση της ανοσολογικής απόκρισης σε ένα συγκεκριμένο αντιγόνο, το λεγόμενο Ir γονίδια (ανοσολογική απόκριση). Μόρια MHC υπάρχουν στην κυτταρική επιφάνεια όλων των ανώτερων σπονδυλωτών. Βρέθηκαν για πρώτη φορά σε ποντίκια και ονομάστηκαν αντιγόνα Η2 ( ιστοσυμβατότητα-2). Στους ανθρώπους, ονομάζονται HLA(λευκοκύτταρο, που σχετίζονται με ανθρώπινα λευκοκύτταρα), αφού αρχικά βρέθηκαν σε λευκοκύτταρα.
Υπάρχουν δύο κύριες κατηγορίες μορίων MHC, καθεμία από τις οποίες είναι ένα σύνολο γλυκοπρωτεϊνών της κυτταρικής επιφάνειας. μόρια MHC κατηγορίας Ιεκφράζεται σε όλα σχεδόν τα κύτταρα, τα μόρια τάξη II- σε κύτταρα που εμπλέκονται στις ανοσολογικές αποκρίσεις (λεμφοκύτταρα, μακροφάγα). Τα μόρια της κατηγορίας Ι αναγνωρίζονται από τα κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα (δολοφόνοι), τα οποία πρέπει να αλληλεπιδράσουν με οποιοδήποτε κύτταρο του σώματος που έχει μολυνθεί από ιό, ενώ τα μόρια κατηγορίας ΙΙ αναγνωρίζονται από τους βοηθούς Τ (Tx), που αλληλεπιδρούν κυρίως με άλλα κύτταρα εμπλέκονται σε ανοσοαποκρίσεις, όπως τα Β-λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα (κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο).
Σύμφωνα με θεωρία κλωνικής επιλογής ανοσίας, στο σώμα υπάρχουν πολυάριθμες ομάδες (κλώνοι) λεμφοκυττάρων γενετικά προγραμματισμένων να ανταποκρίνονται σε ένα ή περισσότερα αντιγόνα. Επομένως, κάθε συγκεκριμένο αντιγόνο έχει επιλεκτική δράση, διεγείροντας μόνο εκείνα τα λεμφοκύτταρα που έχουν συγγένεια με τους καθοριστικούς της επιφάνειας.
Στην πρώτη συνάντηση με το αντιγόνο (το λεγόμενο. πρωταρχική απάντηση) τα λεμφοκύτταρα διεγείρονται και υφίστανται μετασχηματισμό σε βλαστικές μορφές που είναι ικανές να πολλαπλασιαστούν και να διαφοροποιηθούν σε ανοσοκύτταρα. Ως αποτέλεσμα του πολλαπλασιασμού, αυξάνεται ο αριθμός των λεμφοκυττάρων του αντίστοιχου κλώνου, που «αναγνώρισε» το αντιγόνο. Η διαφοροποίηση έχει ως αποτέλεσμα δύο τύπους κυττάρων - τελεστήςκαι κύτταρα μνήμη. Τα τελεστικά κύτταρα εμπλέκονται άμεσα στην απομάκρυνση ή την εξουδετέρωση ξένου υλικού. Τα τελεστικά κύτταρα περιλαμβάνουν ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα. Τα κύτταρα μνήμης είναι λεμφοκύτταρα που επιστρέφουν σε ανενεργή κατάσταση, αλλά μεταφέρουν πληροφορίες (μνήμη) σχετικά με μια συνάντηση με ένα συγκεκριμένο αντιγόνο. Με την επαναλαμβανόμενη εισαγωγή αυτού του αντιγόνου, είναι σε θέση να παρέχουν μια ταχεία ανοσοαπόκριση μεγαλύτερης έντασης (το λεγόμενο. δευτερεύουσα απόκριση) λόγω του αυξημένου πολλαπλασιασμού των λεμφοκυττάρων και του σχηματισμού ανοσοκυττάρων.
Ανάλογα με τον μηχανισμό καταστροφής του αντιγόνου, διακρίνεται η κυτταρική και η χυμική ανοσία.
Στο κυτταρική ανοσίαΤα τελεστικά κύτταρα είναι κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα ή φονικά λεμφοκύτταρα (δολοφόνοι). Εμπλέκονται άμεσα στην καταστροφή ξένων κυττάρων άλλων οργάνων ή παθολογικών ιδίων (για παράδειγμα, καρκινικών) κυττάρων και εκκρίνουν λυτικές ουσίες. Μια τέτοια αντίδραση αποτελεί τη βάση της απόρριψης ξένων ιστών σε συνθήκες μεταμόσχευσης ή υπό τη δράση χημικών (ευαισθητοποιητικών) ουσιών στο δέρμα που προκαλούν υπερευαισθησία (τη λεγόμενη υπερευαισθησία καθυστερημένου τύπου) και άλλες αντιδράσεις.
Στο χυμική ανοσίαΤα τελεστικά κύτταρα είναι κύτταρα πλάσματος που συνθέτουν και εκκρίνουν αντισώματα στο αίμα.
Μερικοί όροι από την πρακτική ιατρική:
· αγαμμασφαιριναιμία(αγαμμασφαιριναιμία; α- + γ-σφαιρίνες + γρ. χαΐμααίμα; συνώνυμο: υπογαμμασφαιριναιμία, σύνδρομο ανεπάρκειας αντισωμάτων) - το γενικό όνομα μιας ομάδας ασθενειών που χαρακτηρίζονται από απουσία ή απότομη μείωση του επιπέδου των ανοσοσφαιρινών στον ορό του αίματος.
· αυτοαντιγόνα(αυτο-+ αντιγόνα) - τα φυσιολογικά αντιγόνα του ίδιου του σώματος, καθώς και τα αντιγόνα που προκύπτουν υπό την επίδραση διαφόρων βιολογικών και φυσικοχημικών παραγόντων, σε σχέση με τα οποία σχηματίζονται αυτοαντισώματα.
· αυτοάνοση αντίδραση- την ανοσολογική απόκριση του οργανισμού στα αυτοαντιγόνα.
· αλλεργία (αλλεργίες; Ελληνικά αλλοςάλλο, διαφορετικό + Ergonδράση) - μια κατάσταση αλλοιωμένης αντιδραστικότητας του σώματος με τη μορφή αύξησης της ευαισθησίας του σε επαναλαμβανόμενη έκθεση σε οποιεσδήποτε ουσίες ή σε συστατικά των δικών του ιστών. Η αλλεργία βασίζεται σε μια ανοσολογική απόκριση που εμφανίζεται με βλάβη των ιστών.
· ενεργό ανοσίαανοσία που προκύπτει από την ανοσολογική απόκριση του σώματος στην εισαγωγή ενός αντιγόνου.
Τα κύρια κύτταρα που πραγματοποιούν ανοσολογικές αντιδράσεις είναι τα Τ- και Β-λεμφοκύτταρα (και τα παράγωγα των τελευταίων - πλασματοκύτταρα), τα μακροφάγα, καθώς και ένας αριθμός κυττάρων που αλληλεπιδρούν μαζί τους (μαστοκύτταρα, ηωσινόφιλα κ.λπ.).
· Λεμφοκύτταρα
Ο πληθυσμός των λεμφοκυττάρων είναι λειτουργικά ετερογενής. Υπάρχουν τρεις κύριοι τύποι λεμφοκυττάρων: Τ-λεμφοκύτταρα, Β-λεμφοκύτταρακαι το λεγόμενο μηδένλεμφοκύτταρα (0-κύτταρα). Τα λεμφοκύτταρα αναπτύσσονται από μη διαφοροποιημένους λεμφοειδείς προγόνους του μυελού των οστών και, κατά τη διαφοροποίηση, αποκτούν λειτουργικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά (παρουσία δεικτών, επιφανειακοί υποδοχείς) που ανιχνεύονται με ανοσολογικές μεθόδους. Τα 0-λεμφοκύτταρα (μηδενικά) στερούνται επιφανειακών δεικτών και θεωρούνται ως αποθεματικός πληθυσμός αδιαφοροποίητων λεμφοκυττάρων.
· Τ-λεμφοκύτταρα- ο πολυπληθέστερος πληθυσμός λεμφοκυττάρων, που αποτελεί το 70-90% των λεμφοκυττάρων του αίματος. Διαφοροποιούνται στον θύμο αδένα - θύμος (εξ ου και το όνομά τους), εισέρχονται στο αίμα και τη λέμφο και κατοικούν σε Τ-ζώνες στα περιφερειακά όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος - λεμφαδένες (βαθύ μέρος της φλοιώδους ουσίας), σπλήνα (περιαρτηριακά περιβλήματα λεμφικού οζίδια), σε μεμονωμένα και πολλαπλά ωοθυλάκια διαφόρων οργάνων, στα οποία σχηματίζονται Τ-ανοσοκύτταρα (ενεργός) και κύτταρα μνήμης Τ υπό την επίδραση αντιγόνων. Τα Τ-λεμφοκύτταρα χαρακτηρίζονται από την παρουσία στο πλάσμα ειδικών υποδοχέων που μπορούν να αναγνωρίσουν και να δεσμεύσουν ειδικά αντιγόνα. Αυτοί οι υποδοχείς είναι προϊόντα γονιδίων ανοσοαπόκρισης. Τα Τ-λεμφοκύτταρα παρέχουν κυτταρικόςανοσία, συμμετέχουν στη ρύθμιση της χυμικής ανοσίας, πραγματοποιούν την παραγωγή κυτοκινών υπό τη δράση αντιγόνων.
Στον πληθυσμό των Τ-λεμφοκυττάρων, διακρίνονται διάφορες λειτουργικές ομάδες κυττάρων: κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα (TC), ή T-killers(TK), Τ-βοηθοί(Tx), Τ-κατασταλτές(Τσ). Οι ΤΚ εμπλέκονται σε αντιδράσεις κυτταρικής ανοσίας, διασφαλίζοντας την καταστροφή (λύση) των ξένων κυττάρων και των δικών τους αλλοιωμένων κυττάρων (για παράδειγμα, καρκινικών κυττάρων). Οι υποδοχείς τους επιτρέπουν να αναγνωρίζουν τις πρωτεΐνες των ιών και των καρκινικών κυττάρων στην επιφάνειά τους. Ταυτόχρονα, η ενεργοποίηση του Tc (δολοφόνοι) συμβαίνει υπό την επίδραση του αντιγόνα ιστοσυμβατότηταςστην επιφάνεια ξένων κυττάρων.
Επιπλέον, τα Τ-λεμφοκύτταρα συμμετέχουν στη ρύθμιση της χυμικής ανοσίας με τη βοήθεια των Tx και Tc. Το Tx διεγείρει τη διαφοροποίηση των Β-λεμφοκυττάρων, το σχηματισμό πλασματοκυττάρων από αυτά και την παραγωγή ανοσοσφαιρινών (Ig). Το Tx έχει επιφανειακούς υποδοχείς που συνδέονται με πρωτεΐνες στο πλασμόλημα των Β κυττάρων και των μακροφάγων, διεγείροντας το Tx και τα μακροφάγα να πολλαπλασιαστούν, να παράγουν ιντερλευκίνες (πεπτιδικές ορμόνες) και τα Β κύτταρα για να παράγουν αντισώματα.
Έτσι, η κύρια λειτουργία του Tx είναι η αναγνώριση των ξένων αντιγόνων (που παρουσιάζονται από τα μακροφάγα), η έκκριση ιντερλευκινών που διεγείρουν τα Β-λεμφοκύτταρα και άλλα κύτταρα να συμμετέχουν στις ανοσολογικές αποκρίσεις.
· Η μείωση του αριθμού Tx στο αίμα οδηγεί σε εξασθένηση των αμυντικών αντιδράσεων του οργανισμού (τα άτομα αυτά είναι πιο επιρρεπή σε λοιμώξεις). Σημειώθηκε απότομη μείωση στον αριθμό του Tx σε άτομα που έχουν μολυνθεί από τον ιό του AIDS.
· Οι Tc είναι σε θέση να αναστέλλουν τη δραστηριότητα της Tx, των Β-λεμφοκυττάρων και των πλασματοκυττάρων. Συμμετέχουν σε αλλεργικές αντιδράσεις, αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι Tc καταστέλλουν τη διαφοροποίηση των Β-λεμφοκυττάρων.
Μία από τις κύριες λειτουργίες των Τ-λεμφοκυττάρων είναι η παραγωγή κυτοκίνες, που έχουν διεγερτική ή ανασταλτική δράση στα κύτταρα που εμπλέκονται στην ανοσολογική απόκριση (χημειοτακτικοί παράγοντες, ανασταλτικός παράγοντας μακροφάγων - MIF, μη ειδικές κυτταροτοξικές ουσίες κ.λπ.).
· φυσικοί δολοφόνοι. Μεταξύ των λεμφοκυττάρων στο αίμα, εκτός από τα προαναφερθέντα Tc, τα οποία εκτελούν τη λειτουργία των φονέων, υπάρχουν και οι λεγόμενοι φυσικοί δολοφόνοι (Hk, ΝΚ), τα οποία εμπλέκονται επίσης στην κυτταρική ανοσία. Αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας ενάντια στα ξένα κύτταρα, δρουν άμεσα, καταστρέφοντας γρήγορα τα κύτταρα. Τα ΝΚ στο ίδιο τους το σώμα καταστρέφουν τα καρκινικά κύτταρα και τα κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό. Οι Tc σχηματίζουν μια δεύτερη γραμμή άμυνας, καθώς απαιτείται χρόνος για να αναπτυχθούν από ανενεργά Τ λεμφοκύτταρα, επομένως τίθενται σε δράση αργότερα από το Hc. Τα ΝΚ είναι μεγάλα λεμφοκύτταρα με διάμετρο 12-15 μικρά, έχουν λοβωτό πυρήνα και αζουρόφιλα κοκκία (λυσοσώματα) στο κυτταρόπλασμα.
Ανάπτυξη Τ- και Β-λεμφοκυττάρων
· Πρόγονος όλων των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος είναι τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSC). Τα HSC εντοπίζονται στην εμβρυϊκή περίοδο στον σάκο του κρόκου, στο ήπαρ και στον σπλήνα. Στην τελευταία περίοδο της εμβρυογένεσης, εμφανίζονται στο μυελό των οστών και συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται στη μεταγεννητική ζωή. Τα HSC στον μυελό των οστών παράγουν ένα προγονικό κύτταρο λεμφοποιίας (λεμφοειδές πολυδύναμο προγονικό κύτταρο) που δημιουργεί δύο τύπους κυττάρων: προ-Τ κύτταρα (προγονικά κύτταρα Τ) και προ-Β κύτταρα (προγονικά κύτταρα Β).
Διαφοροποίηση Τ-λεμφοκυττάρων
Τα προ-Τ κύτταρα μεταναστεύουν από τον μυελό των οστών μέσω του αίματος στο κεντρικό όργανο του ανοσοποιητικού συστήματος, τον θύμο αδένα. Ακόμη και κατά την περίοδο της εμβρυϊκής ανάπτυξης δημιουργείται ένα μικροπεριβάλλον στον θύμο αδένα, το οποίο είναι σημαντικό για τη διαφοροποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων. Στη διαμόρφωση του μικροπεριβάλλοντος, ειδικός ρόλος αποδίδεται στα δικτυοεπιθηλιακά κύτταρα αυτού του αδένα, τα οποία είναι ικανά να παράγουν μια σειρά από βιολογικά δραστικές ουσίες. Τα προ-Τ κύτταρα που μεταναστεύουν στον θύμο αποκτούν την ικανότητα να ανταποκρίνονται σε μικροπεριβαλλοντικά ερεθίσματα. Τα προ-Τ κύτταρα στον θύμο πολλαπλασιάζονται, μετασχηματίζονται σε Τ-λεμφοκύτταρα που φέρουν χαρακτηριστικά αντιγόνα μεμβράνης (CD4+, CD8+). Τα Τ-λεμφοκύτταρα δημιουργούν και «παραδίδουν» στην κυκλοφορία του αίματος και στις εξαρτώμενες από τον θύμο ζώνες περιφερικών λεμφοειδών οργάνων 3 τύπων λεμφοκυττάρων: Tc, Tx και Tc. Τα «παρθένα» Τ-λεμφοκύτταρα που μεταναστεύουν από τον θύμο αδένα (παρθένα Τ-λεμφοκύτταρα) είναι βραχύβια. Η ειδική αλληλεπίδραση με ένα αντιγόνο σε περιφερειακά λεμφοειδή όργανα εκκινεί τις διαδικασίες πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησής τους σε ώριμα και μακρόβια κύτταρα (Τ-ενεργά και Τ-κύτταρα μνήμης), τα οποία αποτελούν την πλειοψηφία των ανακυκλοφορούντων Τ-λεμφοκυττάρων.
Δεν μεταναστεύουν όλα τα κύτταρα από τον θύμο αδένα. Μέρος των Τ-λεμφοκυττάρων πεθαίνει. Υπάρχει η άποψη ότι η αιτία του θανάτου τους είναι η προσκόλληση ενός αντιγόνου σε έναν ειδικό για το αντιγόνο υποδοχέα. Δεν υπάρχουν ξένα αντιγόνα στον θύμο αδένα, επομένως αυτός ο μηχανισμός μπορεί να χρησιμεύσει για την αφαίρεση των Τ-λεμφοκυττάρων που μπορούν να αντιδράσουν με τις δομές του ίδιου του σώματος, δηλ. εκτελούν τη λειτουργία προστασίας από αυτοάνοσες αντιδράσεις. Ο θάνατος ορισμένων λεμφοκυττάρων είναι γενετικά προγραμματισμένος (απόπτωση).
· Αντιγόνα διαφοροποίησης Τ κυττάρων. Στη διαδικασία διαφοροποίησης των λεμφοκυττάρων, στην επιφάνειά τους εμφανίζονται συγκεκριμένα μεμβρανικά μόρια γλυκοπρωτεϊνών. Τέτοια μόρια (αντιγόνα) μπορούν να ανιχνευθούν χρησιμοποιώντας ειδικά μονοκλωνικά αντισώματα. Έχουν ληφθεί μονοκλωνικά αντισώματα που αντιδρούν με ένα μόνο αντιγόνο κυτταρικής μεμβράνης. Χρησιμοποιώντας ένα σύνολο μονοκλωνικών αντισωμάτων, μπορούν να αναγνωριστούν υποπληθυσμοί λεμφοκυττάρων. Υπάρχουν σύνολα αντισωμάτων σε αντιγόνα διαφοροποίησης των ανθρώπινων λεμφοκυττάρων. Τα αντισώματα σχηματίζουν σχετικά λίγες ομάδες (ή «συστάδες»), καθεμία από τις οποίες αναγνωρίζει μια μεμονωμένη πρωτεΐνη κυτταρικής επιφάνειας. Έχει δημιουργηθεί μια ονοματολογία αντιγόνων διαφοροποίησης ανθρώπινων λευκοκυττάρων, που ανιχνεύονται από μονοκλωνικά αντισώματα. Αυτή η ονοματολογία CD ( CD - συστάδα διαφοροποίησης- συστάδα διαφοροποίησης) βασίζεται σε ομάδες μονοκλωνικών αντισωμάτων που αντιδρούν με τα ίδια αντιγόνα διαφοροποίησης.
· Έχουν ληφθεί πολυκλωνικά αντισώματα σε έναν αριθμό διαφοροποιητικών αντιγόνων ανθρώπινων Τ-λεμφοκυττάρων. Κατά τον προσδιορισμό του συνολικού πληθυσμού των Τ κυττάρων, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μονοκλωνικά αντισώματα ειδικοτήτων CD (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7).
· Είναι γνωστά διαφοροποιητικά αντιγόνα των Τ-κυττάρων, τα οποία είναι χαρακτηριστικά είτε για ορισμένα στάδια της οντογένεσης, είτε για υποπληθυσμούς που διαφέρουν ως προς τη λειτουργική δραστηριότητα. Έτσι, το CD1 είναι ένας δείκτης της πρώιμης φάσης της ωρίμανσης των Τ-κυττάρων στον θύμο αδένα. Κατά τη διαφοροποίηση των θυμοκυττάρων, οι δείκτες CD4 και CD8 εκφράζονται ταυτόχρονα στην επιφάνειά τους. Ωστόσο, στη συνέχεια, ο δείκτης CD4 εξαφανίζεται από ένα μέρος των κυττάρων και παραμένει μόνο στον υποπληθυσμό που έχει πάψει να εκφράζει το αντιγόνο CD8. Τα ώριμα κύτταρα CD4+ είναι Th. Το αντιγόνο CD8 εκφράζεται σε περίπου ⅓ των περιφερειακών Τ κυττάρων που ωριμάζουν από CD4+/CD8+ Τ λεμφοκύτταρα. Ο υποπληθυσμός των CD8+ Τ κυττάρων περιλαμβάνει κυτταροτοξικά και κατασταλτικά Τ λεμφοκύτταρα. Τα αντισώματα στις γλυκοπρωτεΐνες CD4 και CD8 χρησιμοποιούνται ευρέως για τη διάκριση και τον διαχωρισμό των Τ κυττάρων σε Tx και Tc, αντίστοιχα.
Εκτός από τα αντιγόνα διαφοροποίησης, είναι γνωστοί ειδικοί δείκτες των Τ-λεμφοκυττάρων.
· Οι υποδοχείς Τ-κυττάρων για αντιγόνα είναι ετεροδιμερή παρόμοια με αντισώματα που αποτελούνται από πολυπεπτιδικές α- και β-αλυσίδες. Κάθε μία από τις αλυσίδες έχει μήκος 280 αμινοξέα και το μεγάλο εξωκυτταρικό τμήμα κάθε αλυσίδας διπλώνεται σε δύο περιοχές που μοιάζουν με Ig: μία μεταβλητή (V) και μία σταθερή (C). Το ετεροδιμερές που μοιάζει με αντίσωμα κωδικοποιείται από γονίδια που συναρμολογούνται από διάφορα γονιδιακά τμήματα κατά την ανάπτυξη των Τ κυττάρων στον θύμο αδένα.
Διάκριση μεταξύ αντιγονοεξαρτώμενης και αντιγονοεξαρτώμενης διαφοροποίησης και εξειδίκευσης των Β- και Τ-λεμφοκυττάρων.
· Ανεξάρτητο από αντιγόνοΟ πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση είναι γενετικά προγραμματισμένοι για το σχηματισμό κυττάρων ικανών να δώσουν έναν συγκεκριμένο τύπο ανοσοαπόκρισης όταν συναντούν ένα συγκεκριμένο αντιγόνο λόγω της εμφάνισης ειδικών «υποδοχέων» στο πλασμόλημα των λεμφοκυττάρων. Λαμβάνει χώρα στα κεντρικά όργανα της ανοσίας (θύμος, μυελός των οστών ή θύλακας του Fabricius στα πτηνά) υπό την επίδραση συγκεκριμένων παραγόντων που παράγονται από κύτταρα που σχηματίζουν το μικροπεριβάλλον (δικτυωτό στρώμα ή δικτυοεπιθηλιακά κύτταρα στον θύμο αδένα).
· εξαρτώμενο από αντιγόνοΟ πολλαπλασιασμός και η διαφοροποίηση των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων συμβαίνει όταν συναντούν αντιγόνα σε περιφερειακά λεμφοειδή όργανα, με το σχηματισμό τελεστικών κυττάρων και κυττάρων μνήμης (διατηρώντας πληροφορίες σχετικά με το ενεργό αντιγόνο).
Τα προκύπτοντα Τ-λεμφοκύτταρα σχηματίζουν μια δεξαμενή μακρόβιος, επανακυκλοφορούντα λεμφοκύτταρα και Β-λεμφοκύτταρα - βραχύβιακύτταρα.
66. Χαρακτηριστικά των Β-λεμφοκυττάρων.
Τα Β-λεμφοκύτταρα είναι τα κύρια κύτταρα που εμπλέκονται στη χυμική ανοσία. Στον άνθρωπο, σχηματίζονται από το SCM του κόκκινου μυελού των οστών, στη συνέχεια εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος και στη συνέχεια κατοικούν στις Β-ζώνες των περιφερειακών λεμφοειδών οργάνων - τον σπλήνα, τους λεμφαδένες, τα λεμφοειδή ωοθυλάκια πολλών εσωτερικών οργάνων. Το αίμα τους περιέχει το 10-30% του συνολικού πληθυσμού των λεμφοκυττάρων.
Τα Β-λεμφοκύτταρα χαρακτηρίζονται από την παρουσία επιφανειακών υποδοχέων ανοσοσφαιρίνης (SIg ή MIg) για αντιγόνα στο πλάσμα. Κάθε Β κύτταρο περιέχει 50.000-150.000 αντιγονοειδικά μόρια SIg. Στον πληθυσμό των Β-λεμφοκυττάρων υπάρχουν κύτταρα με διάφορα SIg: η πλειοψηφία (⅔) περιέχει IgM, ένας μικρότερος αριθμός (⅓) περιέχει IgG και περίπου το 1-5% περιέχει IgA, IgD, IgE. Στην πλασματική μεμβράνη των Β-λεμφοκυττάρων, υπάρχουν επίσης υποδοχείς για το συμπλήρωμα (C3) και τους υποδοχείς Fc.
Κάτω από τη δράση του αντιγόνου, τα Β-λεμφοκύτταρα στα περιφερειακά λεμφοειδή όργανα ενεργοποιούνται, πολλαπλασιάζονται, διαφοροποιούνται σε κύτταρα πλάσματος, συνθέτοντας ενεργά αντισώματα διαφόρων τάξεων που εισέρχονται στο αίμα, τη λέμφο και το υγρό των ιστών.
Διαφοροποίηση Β-λεμφοκυττάρων
Οι πρόδρομοι των Β-λεμφοκυττάρων (προ-Β κύτταρα) αναπτύσσονται περαιτέρω σε πτηνά στον θύλακα του Fabricius (bursa), από όπου προήλθε το όνομα Β-λεμφοκύτταρα, σε ανθρώπους και θηλαστικά - στον μυελό των οστών.
Ο σάκος Fabricius (bursa Fabricii) - το κεντρικό όργανο της ανοσοποίησης στα πτηνά, όπου εμφανίζεται η ανάπτυξη των Β-λεμφοκυττάρων, βρίσκεται στην κλοάκα. Η μικροσκοπική του δομή χαρακτηρίζεται από την παρουσία πολυάριθμων πτυχών καλυμμένων με επιθήλιο, στο οποίο εντοπίζονται λεμφοειδείς όζοι, οριοθετημένοι από μια μεμβράνη. Τα οζίδια περιέχουν επιθηλιοκύτταρα και λεμφοκύτταρα σε διάφορα στάδια διαφοροποίησης. Κατά την εμβρυογένεση, σχηματίζεται μια εγκεφαλική ζώνη στο κέντρο του ωοθυλακίου και στην περιφέρεια (εκτός της μεμβράνης) μια φλοιώδης ζώνη, στην οποία πιθανώς μεταναστεύουν λεμφοκύτταρα από την εγκεφαλική ζώνη. Λόγω του γεγονότος ότι μόνο Β-λεμφοκύτταρα σχηματίζονται στον θύλακα του Fabricius σε πτηνά, είναι ένα βολικό αντικείμενο για τη μελέτη της δομής και των ανοσολογικών χαρακτηριστικών αυτού του τύπου λεμφοκυττάρων. Η υπερμικροσκοπική δομή των Β-λεμφοκυττάρων χαρακτηρίζεται από την παρουσία ομάδων ριβοσωμάτων με τη μορφή ροζέτες στο κυτταρόπλασμα. Αυτά τα κύτταρα έχουν μεγαλύτερους πυρήνες και λιγότερο πυκνή χρωματίνη από τα Τ-λεμφοκύτταρα λόγω της αυξημένης περιεκτικότητας σε ευχρωματίνη.
Τα Β-λεμφοκύτταρα διαφέρουν από άλλους τύπους κυττάρων ως προς την ικανότητά τους να συνθέτουν ανοσοσφαιρίνες. Τα ώριμα Β-λεμφοκύτταρα εκφράζουν Ig στην κυτταρική μεμβράνη. Τέτοιες μεμβρανικές ανοσοσφαιρίνες (MIg) λειτουργούν ως ειδικοί για το αντιγόνο υποδοχείς.
Τα προ-Β κύτταρα συνθέτουν ενδοκυτταρική κυτταροπλασματική IgM αλλά στερούνται επιφανειακών υποδοχέων ανοσοσφαιρίνης. Τα Β λεμφοκύτταρα παρθένου μυελού των οστών έχουν υποδοχείς IgM στην επιφάνειά τους. Τα ώριμα Β-λεμφοκύτταρα φέρουν στην επιφάνειά τους υποδοχείς ανοσοσφαιρίνης διαφόρων τάξεων - IgM, IgG κ.λπ.
Τα διαφοροποιημένα Β-λεμφοκύτταρα εισέρχονται στα περιφερειακά λεμφοειδή όργανα, όπου, υπό τη δράση των αντιγόνων, ο πολλαπλασιασμός και περαιτέρω εξειδίκευση των Β-λεμφοκυττάρων συμβαίνει με το σχηματισμό πλασματοκυττάρων και Β-κυττάρων μνήμης (VP).
Κατά την ανάπτυξή τους, πολλά Β κύτταρα μεταπηδούν από την παραγωγή αντισωμάτων μιας κατηγορίας σε παραγωγή αντισωμάτων άλλης κατηγορίας. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται αλλαγή κλάσης. Όλα τα Β κύτταρα ξεκινούν τη δράση σύνθεσης αντισωμάτων τους παράγοντας μόρια IgM, τα οποία ενσωματώνονται στην πλασματική μεμβράνη και χρησιμεύουν ως υποδοχείς αντιγόνου. Στη συνέχεια, ακόμη και πριν αλληλεπιδράσουν με το αντιγόνο, τα περισσότερα από τα Β κύτταρα προχωρούν στην ταυτόχρονη σύνθεση των μορίων IgM και IgD. Όταν ένα παρθένο κύτταρο Β αλλάζει από την παραγωγή μόνο του IgM που συνδέεται με τη μεμβράνη σε την ταυτόχρονη παραγωγή IgM και IgD που συνδέεται με τη μεμβράνη, η αλλαγή είναι πιθανό να οφείλεται σε μια αλλαγή στην επεξεργασία του RNA.
Όταν διεγείρονται με ένα αντιγόνο, ορισμένα από αυτά τα κύτταρα ενεργοποιούνται και αρχίζουν να εκκρίνουν αντισώματα IgM, τα οποία κυριαρχούν στην πρωτογενή χυμική απόκριση.
Άλλα διεγερμένα από αντιγόνο κύτταρα μεταπηδούν στην παραγωγή αντισωμάτων IgG, IgE ή IgA. Τα κύτταρα Β μνήμης φέρουν αυτά τα αντισώματα στην επιφάνειά τους και τα ενεργά Β κύτταρα τα εκκρίνουν. Τα μόρια IgG, IgE και IgA αναφέρονται συλλογικά ως αντισώματα δευτερεύουσας τάξης επειδή φαίνεται να σχηματίζονται μόνο μετά από πρόκληση αντιγόνου και κυριαρχούν στις δευτερογενείς χυμικές αποκρίσεις.
Με τη βοήθεια μονοκλωνικών αντισωμάτων, κατέστη δυνατός ο εντοπισμός ορισμένων αντιγόνων διαφοροποίησης, τα οποία, ακόμη και πριν από την εμφάνιση κυτταροπλασματικών μ-αλυσίδων, καθιστούν δυνατή την απόδοση των λεμφοκυττάρων που τα φέρουν στη σειρά Β-κυττάρων. Έτσι, το αντιγόνο CD19 είναι ο πιο πρώιμος δείκτης που επιτρέπει σε κάποιον να αποδώσει ένα λεμφοκύτταρο στη σειρά Β-κυττάρων. Υπάρχει σε προ-Β κύτταρα του μυελού των οστών, σε όλα τα περιφερικά Β κύτταρα.
Το αντιγόνο που ανιχνεύεται από μονοκλωνικά αντισώματα της ομάδας CD20 είναι ειδικό για τα Β-λεμφοκύτταρα και χαρακτηρίζει τα μεταγενέστερα στάδια διαφοροποίησης.
Στις ιστολογικές τομές, το αντιγόνο CD20 ανιχνεύεται σε Β-κύτταρα των βλαστικών κέντρων των λεμφοειδών όζων, στη φλοιώδη ουσία των λεμφαδένων. Τα Β-λεμφοκύτταρα φέρουν επίσης έναν αριθμό άλλων δεικτών (π.χ. CD24, CD37).
67. Τα μακροφάγα παίζουν σημαντικό ρόλο τόσο στη φυσική όσο και στην επίκτητη ανοσία του οργανισμού. Η συμμετοχή των μακροφάγων στη φυσική ανοσία εκδηλώνεται στην ικανότητά τους να φαγοκυττάρουν και στη σύνθεση μιας σειράς δραστικών ουσιών - πεπτικά ένζυμα, συστατικά του συστήματος συμπληρώματος, φαγοκυτταρίνη, λυσοζύμη, ιντερφερόνη, ενδογενές πυρετογόνο κ.λπ., τα οποία είναι τα κύρια. παράγοντες φυσικής ανοσίας. Ο ρόλος τους στην επίκτητη ανοσία συνίσταται στην παθητική μεταφορά αντιγόνου σε ανοσοεπαρκή κύτταρα (Τ- και Β-λεμφοκύτταρα), στην επαγωγή ειδικής απόκρισης στα αντιγόνα. Τα μακροφάγα εμπλέκονται επίσης στην παροχή ανοσολογικής ομοιόστασης ελέγχοντας την αναπαραγωγή κυττάρων που χαρακτηρίζονται από έναν αριθμό ανωμαλιών (κύτταρα όγκου).
Για τη βέλτιστη ανάπτυξη των ανοσολογικών αποκρίσεων υπό τη δράση των περισσότερων αντιγόνων, η συμμετοχή των μακροφάγων είναι απαραίτητη τόσο στην πρώτη επαγωγική φάση της ανοσίας, όταν διεγείρουν τα λεμφοκύτταρα, όσο και στην τελική της φάση (παραγωγική), όταν συμμετέχουν στην παραγωγή αντισώματα και καταστροφή του αντιγόνου. Τα αντιγόνα που φαγοκυτταρώνονται από τα μακροφάγα προκαλούν ισχυρότερη ανοσολογική απόκριση από εκείνα που δεν φαγοκυτταρώνονται από αυτά. Ο αποκλεισμός των μακροφάγων με την εισαγωγή ενός εναιωρήματος αδρανών σωματιδίων (για παράδειγμα, πτωμάτων) στο σώμα των ζώων εξασθενεί σημαντικά την ανοσολογική απόκριση. Τα μακροφάγα είναι ικανά να φαγοκυτταρώνουν τόσο διαλυτά (για παράδειγμα, πρωτεΐνες) όσο και σωματιδιακά αντιγόνα. Τα σωματιδιακά αντιγόνα προκαλούν ισχυρότερη ανοσολογική απόκριση.
Ορισμένοι τύποι αντιγόνων, όπως οι πνευμονιόκοκκοι, που περιέχουν ένα συστατικό υδατάνθρακα στην επιφάνεια, μπορούν να φαγοκυτταρωθούν μόνο μετά από προκαταρκτική οψωνισμός. Η φαγοκυττάρωση διευκολύνεται πολύ εάν οι αντιγονικοί καθοριστικοί παράγοντες ξένων κυττάρων οψωνιστούν, δηλ. συνδέεται με ένα αντίσωμα ή ένα σύμπλεγμα αντισώματος-συμπληρώματος. Η διαδικασία οψωνοποίησης παρέχεται από την παρουσία υποδοχέων στη μεμβράνη των μακροφάγων που δεσμεύουν μέρος του μορίου αντισώματος (θραύσμα Fc) ή μέρος του συμπληρώματος (C3). Μόνο αντισώματα της κατηγορίας IgG μπορούν να συνδεθούν απευθείας στη μεμβράνη των μακροφάγων στον άνθρωπο όταν είναι σε συνδυασμό με το αντίστοιχο αντιγόνο. Το IgM μπορεί να συνδεθεί στη μεμβράνη των μακροφάγων παρουσία συμπληρώματος. Τα μακροφάγα είναι σε θέση να «αναγνωρίζουν» διαλυτά αντιγόνα, όπως η αιμοσφαιρίνη.
Στον μηχανισμό της αναγνώρισης αντιγόνου, δύο στάδια συνδέονται στενά μεταξύ τους. Το πρώτο βήμα είναι η φαγοκυττάρωση και η πέψη του αντιγόνου. Στο δεύτερο στάδιο, τα φαγολυσοσώματα των μακροφάγων συσσωρεύουν πολυπεπτίδια, διαλυτά αντιγόνα (λευκωματίνες ορού) και σωματιδιακά βακτηριακά αντιγόνα. Αρκετά εισαγόμενα αντιγόνα μπορούν να βρεθούν στα ίδια φαγολυσοσώματα. Η μελέτη της ανοσογονικότητας διαφόρων υποκυτταρικών κλασμάτων αποκάλυψε ότι ο πιο ενεργός σχηματισμός αντισωμάτων προκαλείται από την εισαγωγή λυσοσωμάτων στο σώμα. Το αντιγόνο βρίσκεται επίσης στις κυτταρικές μεμβράνες. Το μεγαλύτερο μέρος του επεξεργασμένου αντιγονικού υλικού που εκκρίνεται από τα μακροφάγα έχει διεγερτική επίδραση στον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κλώνων Τ- και Β-λεμφοκυττάρων. Μια μικρή ποσότητα αντιγονικού υλικού μπορεί να αποθηκευτεί σε μακροφάγα για μεγάλο χρονικό διάστημα με τη μορφή χημικών ενώσεων που αποτελούνται από τουλάχιστον 5 πεπτίδια (πιθανώς σε σχέση με RNA).
Στις Β-ζώνες των λεμφαδένων και του σπλήνα, υπάρχουν εξειδικευμένα μακροφάγα (δενδριτικά κύτταρα), στην επιφάνεια πολυάριθμων διεργασιών των οποίων αποθηκεύονται πολλά αντιγόνα που εισέρχονται στο σώμα και μεταδίδονται στους αντίστοιχους κλώνους των Β-λεμφοκυττάρων. Στις Τ-ζώνες των λεμφικών ωοθυλακίων, εντοπίζονται διαδικτυακά κύτταρα που επηρεάζουν τη διαφοροποίηση των κλώνων των Τ-λεμφοκυττάρων.
Έτσι, τα μακροφάγα εμπλέκονται άμεσα στη συνεργατική αλληλεπίδραση των κυττάρων (Τ- και Β-λεμφοκύτταρα) στις ανοσολογικές αποκρίσεις του σώματος.
Κάρολος σι . Ξυλουργός (Κάρολος ΣΕ . ξυλουργός)
Τα αντιγόνα που παρέχουν ενδοειδικές διαφορές σε άτομα ορίζονται ως αλλοαντιγόνα και όταν περιλαμβάνονται στη διαδικασία απόρριψης αλλογενών μοσχευμάτων ιστού, γίνονται γνωστά ως αντιγόνα ιστοσυμβατότητας (ιστοσυμβατότητας). Η Evolution έχει καθορίσει μια ενιαία περιοχή στενά συνδεδεμένων γονιδίων ιστοσυμβατότητας, των οποίων τα προϊόντα στην κυτταρική επιφάνεια παρέχουν ένα ισχυρό εμπόδιο στην αλλομεταμόσχευση. Οι όροι "μείζονα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας" (μείζονα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας) και "σύμπλεγμα κύριου γονιδίου ιστοσυμβατότητας" (MHC) (σύμπλεγμα κύριου γονιδίου ιστοσυμβατότητας) αναφέρονται αντίστοιχα στα γονιδιακά προϊόντα και γονίδια αυτής της χρωμοσωμικής περιοχής. Πολλά ελάσσονα αντιγόνα ιστοσυμβατότητας, αντίθετα, κωδικοποιούνται από πολλαπλές περιοχές του γονιδιώματος. Αντιστοιχούν σε ασθενέστερες αλλοαντιγονικές διαφορές μεταξύ μορίων που εκτελούν διάφορες λειτουργίες. Οι δομές που φέρουν καθοριστικούς παράγοντες MHC παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανοσία και την αυτοαναγνώριση κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης των κυττάρων και των ιστών. Πληροφορίες σχετικά με τον έλεγχο MHC της ανοσοαπόκρισης λήφθηκαν σε πειράματα σε ζώα, όταν τα γονίδια ανοσοαπόκρισης χαρτογραφήθηκαν μέσα στα MHC-σε ποντίκια (H-2), αρουραίους (RT1), ινδικά χοιρίδια (GPLA). Στους ανθρώπους, το MHC ονομάζεται HLA. Στα επιμέρους γράμματα της συντομογραφίας HLA δίνονται διαφορετικές σημασίες και με διεθνή συμφωνία, το HLA χρησιμεύει για τον προσδιορισμό του ανθρώπινου συμπλέγματος MHC.
Μπορούν να γίνουν αρκετές γενικεύσεις σχετικά με το MHC. Πρώτον, σε μια μικρή περιοχή (λιγότερο από 2 εκατοστά) το MHC κωδικοποιεί τρεις κατηγορίες γονιδιακών προϊόντων. Τα μόρια της κατηγορίας Ι, που εκφράζονται σχεδόν από όλα τα κύτταρα, περιέχουν μία βαριά και μία ελαφριά πολυπεπτιδική αλυσίδα και είναι προϊόντα τριών αναδιπλασιασμένων τόπων - HLA-A, HLA-B και HLA-C. Τα μόρια της κατηγορίας ΙΙ, των οποίων η έκφραση περιορίζεται σε Β-λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα και ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα, περιέχουν δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες (a και b) άνισου μεγέθους και είναι προϊόντα πολλών στενά συνδεδεμένων γονιδίων, που συλλογικά αναφέρονται ως ζώνη HLA-D . Τα μόρια της κατηγορίας III είναι συστατικά συμπληρώματος C4, C2 και Bf. Δεύτερον, τα μόρια της τάξης Ι και ΙΙ σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα με το ψευδοαντιγόνο ή το αντιγόνο ιστοσυμβατότητας και το ψευδοαντιγόνο αναγνωρίζονται μαζί από Τ-λεμφοκύτταρα που έχουν κατάλληλο υποδοχέα για το αντιγόνο. Η αναγνώριση του εαυτού και του μη εαυτού στην αρχή και στη φάση τελεστή της ανοσολογικής απόκρισης κατευθύνεται άμεσα από μόρια των κατηγοριών I και II. Τρίτον, δεν υπάρχουν σαφείς περιορισμοί στις μεσοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν κατασταλτικά Τ-λεμφοκύτταρα στους ανθρώπους, αλλά ο ρόλος των γονιδίων HLA είναι αρκετά σημαντικός για ορισμένες εκδηλώσεις κατασταλτικής δραστηριότητας Τ-κυττάρων. Τέταρτον, η περιοχή MHC περιέχει γονίδια για ενζυμικά συστήματα που δεν σχετίζονται άμεσα με την ανοσία, αλλά είναι σημαντικά για την ανάπτυξη και την ανάπτυξη του σκελετού. Οι γνωστοί τόποι HLA στον βραχύ βραχίονα του χρωμοσώματος 6 φαίνονται στο 63-1.
Τόποι του συστήματος HLA.Αντιγόνα κατηγορίας I. Τα αντιγόνα HLA τάξης Ι προσδιορίζονται ορολογικά χρησιμοποιώντας ανθρώπινους ορούς, κυρίως από πολύτοκες γυναίκες, και σε μικρότερο βαθμό χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα. Τα αντιγόνα κατηγορίας Ι ταξιδεύουν σε ποικίλες πυκνότητες σε πολλούς ιστούς του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των Β κυττάρων, των Τ κυττάρων και των αιμοπεταλίων, αλλά όχι στα ώριμα ερυθροκύτταρα. Ο αριθμός των ορολογικά ανιχνεύσιμων ειδικοτήτων είναι μεγάλος και το σύστημα HLA είναι το πιο πολυμορφικό από τα γνωστά ανθρώπινα γενετικά συστήματα. Εντός του συμπλέγματος HLA, τρεις τόποι ορίζονται σαφώς για ορολογικά ανιχνεύσιμα αντιγόνα HLA τάξης Ι. Κάθε αντιγόνο κατηγορίας 1 περιέχει μια υπομονάδα b2-μικροσφαιρίνης (mol. wt. 11500) και μια βαριά αλυσίδα (mol. wt. 44000) που φέρει αντιγονική εξειδίκευση (63-2). Υπάρχουν 70 καλά καθορισμένες ειδικότητες Α και Β και οκτώ ειδικότητες θέσεων C. Η ονομασία HLA χρησιμοποιείται συνήθως για την ονομασία αντιγόνων μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας, αλλά μπορεί να παραλειφθεί όταν το επιτρέπει το πλαίσιο. Τα αντιγόνα που ταξινομούνται από τον ΠΟΥ χωρίς συμπέρασμα χαρακτηρίζονται με ένα w μετά το όνομα του τόπου. Ο αριθμός που ακολουθεί τον προσδιορισμό του τόπου χρησιμεύει ως το όνομα του ίδιου του αντιγόνου. Τα αντιγόνα HLA των πληθυσμών της Αφρικής, της Ασίας και της Ωκεανίας δεν είναι επί του παρόντος καλά καθορισμένα, αν και περιλαμβάνουν μερικά από τα κοινά αντιγόνα που είναι κοινά σε άτομα δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής. Η κατανομή των αντιγόνων HLA είναι διαφορετική σε διαφορετικές φυλετικές ομάδες και μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως ανθρωπολογικοί δείκτες στη μελέτη ασθενειών και διαδικασιών μετανάστευσης.
63-1. Σχηματική αναπαράσταση του χρωμοσώματος 6.
Δείχνεται ο εντοπισμός της ζώνης HLA στην περιοχή 21 του βραχίονα βραχίονα. Οι τόποι HLA-A, HLA-B και HLA-C κωδικοποιούν βαριές αλυσίδες κατηγορίας Ι (44.000), ενώ η ελαφριά αλυσίδα b2-μικροσφαιρίνης (11.500) των μορίων κατηγορίας Ι κωδικοποιείται από το γονίδιο στο χρωμόσωμα 15. Το HLA- Η ζώνη D (κατηγορία II) βρίσκεται κεντρομερές σε σχέση με τους τόπους A, B και C με στενά συνδεδεμένα γονίδια για τα συστατικά του συμπληρώματος C4A, C4B, Bf και C2 στην περιοχή B-D. Η σειρά των γονιδίων του συμπληρώματος δεν έχει τεκμηριωθεί. Κάθε μόριο τάξης II της περιοχής D σχηματίζεται από α- και β-αλυσίδες. Ταξιδεύουν στην επιφάνεια του κυττάρου σε διαφορετικές περιοχές (DP, DQ και DR). Ο αριθμός που προηγείται των χαρακτήρων a και b σημαίνει ότι υπάρχουν διαφορετικά γονίδια για αυτόν τον τύπο αλυσίδας, για παράδειγμα, για το DR υπάρχουν τρία γονίδια β-αλυσίδας, επομένως τα εκφραζόμενα μόρια μπορεί να είναι 1ba, 2ba ή 3ba. Τα αντιγόνα DRw52(MT2) και DRw53(MT3) βρίσκονται στην αλυσίδα 2b, ενώ το DR στην αλυσίδα lb. Το DR είναι μη πολυμορφικό, ενώ τα μόρια αντιγόνου DQ είναι πολυμορφικά τόσο σε α- όσο και σε β-αλυσίδες (2a2b). Άλλοι τύποι DQ (1a1b) έχουν περιορισμένο πολυμορφισμό. Ο πολυμορφισμός DP σχετίζεται με β-αλυσίδες. Το συνολικό μήκος της περιοχής HLA είναι περίπου 3 cm.
Επειδή τα χρωμοσώματα είναι ζευγαρωμένα, κάθε άτομο έχει έως και έξι ορολογικά ανιχνεύσιμα αντιγόνα HLA-A, HLA-B και HLA-C, τρία από κάθε γονέα. Καθένα από αυτά τα σύνολα χαρακτηρίζεται ως απλότυπος και σύμφωνα με την απλή Μεντελική κληρονομικότητα, το ένα τέταρτο των απογόνων έχουν πανομοιότυπους απλότυπους, οι μισοί αποτελούν μέρος των κοινών απλοτύπων και το υπόλοιπο τέταρτο είναι εντελώς ασύμβατα (63-3). Η σημασία του ρόλου αυτού του συμπλέγματος γονιδίων στην απόκριση του μοσχεύματος επιβεβαιώνεται από το γεγονός ότι η επιλογή απλότυπου των ζευγών δότη-λήπτη μεταξύ των απογόνων μιας γενιάς παρέχει τα καλύτερα αποτελέσματα στη μεταμόσχευση νεφρού - περίπου 85-90% της μακροπρόθεσμης επιβίωσης (κεφ. 221).
αντιγόνα κατηγορίας II. Η ζώνη HLA-D γειτνιάζει με τους τόπους κατηγορίας I στο κοντό βραχίονα του 6ου χρωμοσώματος (63-1). Αυτή η περιοχή κωδικοποιεί μια σειρά από μόρια τάξης II, το καθένα από τα οποία περιέχει μια αλυσίδα α (μοριακό βάρος 29.000) και μια β-αλυσίδα (μοριακό βάρος 34.000) (63-2). Η ασυμβατότητα σε αυτή την περιοχή, ειδικά στα αντιγόνα DR, καθορίζει την πολλαπλασιαστική απόκριση των λεμφοκυττάρων in vitro. Η μικτή αντίδραση λεμφοκυττάρων (MLR) αξιολογείται με βάση το επίπεδο πολλαπλασιασμού σε μεικτή λεμφοκυτταρική καλλιέργεια (MLC) και μπορεί να είναι θετική ακόμη και όταν είναι πανομοιότυπη για τα αντιγόνα HLA-A, HLA-B και HLA-C (63-3). Τα αντιγόνα HLA-D ανιχνεύονται χρησιμοποιώντας τυπικά διεγερτικά λεμφοκύτταρα ομόζυγα για το HLA-D και απενεργοποιημένα με ακτίνες Χ ή μιτομυκίνη C για να προσδώσουν μια μονοκατευθυντική απόκριση. Υπάρχουν 19 τέτοια αντιγόνα (HLA-Dwl-19) που ανιχνεύονται χρησιμοποιώντας ομόζυγα κύτταρα τυποποίησης.
Οι προσπάθειες προσδιορισμού του HLA-D με ορολογικές μεθόδους κατέστησαν αρχικά δυνατή την ανίχνευση μιας σειράς D-συνδεδεμένων (DR) αντιγόνων που εκφράζονται σε μόρια κατηγορίας ΙΙ λεμφοκυττάρων Β, μονοκυττάρων και ενεργοποιημένων Τ λεμφοκυττάρων. Στη συνέχεια περιγράφηκαν άλλα στενά συνδεδεμένα αντιγονικά συστήματα, τα οποία έλαβαν διάφορες ονομασίες (MB, MT, DC, SB). Η ταυτότητα μεμονωμένων ομάδων μορίων τάξης ΙΙ έχει πλέον τεκμηριωθεί και τα γονίδια των αντίστοιχων α - και οι β-αλυσίδες απομονώνονται και αλληλουχούνται. Ο χάρτης γονιδίων κατηγορίας II που φαίνεται στο 63-1 αντικατοπτρίζει τον ελάχιστο αριθμό γονιδίων και μοριακών περιοχών. Αν και το μόριο μάζας II μπορεί να περιέχει DRa από τον απλότυπο ενός από τους γονείς και DRb από τον άλλο (μετασυμπλήρωση), η συνδυαστική συμπεριφορά εκτός καθεμίας από τις περιοχές DP, DQ, DR είναι σπάνια, αν όχι αδύνατη. Τα μόρια DR, και σε κάποιο βαθμό το DQ, μπορούν να χρησιμεύσουν ως ερεθίσματα για την πρωτογενή MLR. Η δευτερογενής MLR ορίζεται ως δοκιμασία εκκίνησης με λεμφοκύτταρα (PLT) και καταλήγει σε 24-36 ώρες αντί για 6-7 ημέρες για μια πρωτογενή απόκριση. Τα αλλοαντιγόνα DP ανακαλύφθηκαν λόγω της ικανότητάς τους να προκαλούν διέγερση PLT, αν και δεν προσδίδουν πρωτογενή MLR. Αν και τα Β-λεμφοκύτταρα και τα ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα εκφράζουν και τα τρία σετ μορίων τάξης II, τα αντιγόνα DQ δεν εκφράζονται στο 60-90% των θετικών σε DP και DR μονοκυττάρων.
63-2. Σχηματική αναπαράσταση μορίων κυτταρικής επιφάνειας κατηγορίας Ι και ΙΙ.
Τα μόρια της κατηγορίας Ι αποτελούνται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες. Βαριά αλυσίδα με προβλήτα. βάρους 44.000 διέρχεται από την πλασματική μεμβράνη. Το εξωτερικό του τμήμα αποτελείται από τρεις περιοχές (a 1, a 2 και a 3) που σχηματίζονται από δισουλφιδικούς δεσμούς. Ελαφριά αλυσίδα με mol. με μάζα 11500 (b2-μικροσφαιρίνη, b2mu) κωδικοποιείται από το χρωμόσωμα 15 και είναι μη ομοιοπολικά συνδεδεμένο με τη βαριά αλυσίδα. Η ομολογία αμινοξέων μεταξύ των μορίων της κατηγορίας Ι είναι 80-85%, μειώνοντας στο 50% στις περιοχές a 1 και a 2, οι οποίες πιθανώς αντιστοιχούν στις περιοχές του αλλοαντιγονικού πολυμορφισμού. Τα μόρια της κατηγορίας ΙΙ σχηματίζονται από δύο μη ομοιοπολικά συνδεδεμένες πολυψιδικές αλυσίδες, α-αλυσίδα με προβλήτα. με μάζα 34.000 και β-αλυσίδα με μοριακή μάζα 29.000. Κάθε αλυσίδα περιέχει δύο τομείς που σχηματίζονται από δισουλφιδικούς δεσμούς (από S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rector, Νέα Υόρκη: Samiders, 1985).
63-3. Περιοχή HLA του χρωμοσώματος 6: κληρονομικότητα απλοτύπων HLA. Κάθε χρωμοσωμικό τμήμα συνδεδεμένων γονιδίων ορίζεται ως απλότυπος και κάθε άτομο κληρονομεί έναν απλότυπο από κάθε γονέα. Το διάγραμμα δείχνει τα αντιγόνα A, B και C των απλοτύπων a και b για αυτό το υποθετικό άτομο. παρακάτω, οι ονομασίες των απλοτύπων αποκαλύπτονται σύμφωνα με το κείμενο. Εάν ένα αρσενικό με απλότυπο ab παντρευτεί μια γυναίκα με απλότυπο cd, ο απόγονος μπορεί να είναι μόνο τεσσάρων τύπων (από την άποψη του HLA). Εάν κατά τη διάρκεια της μείωσης ένας από τους γονείς υποβληθεί σε ανασυνδυασμό (σημειωμένες με σπασμένες γραμμές), τότε αυτό οδηγεί στο σχηματισμό ενός αλλοιωμένου απλότυπου. Η συχνότητα των αλλαγμένων απλοτύπων στα παιδιά χρησιμεύει ως μέτρο των αποστάσεων στο γενετικό χάγκ (1% συχνότητα ανασυνδυασμού == 1 cm, 63-1) (από H. W. Carpenter. Kidney International, D)78. 14.283).
Μοριακή γενετική. Κάθε πολυπεπτιδική αλυσίδα μορίων τάξης Ι και II περιέχει πολλές πολυμορφικές περιοχές επιπλέον ενός «ιδιωτικού» αντιγονικού προσδιοριστή που προσδιορίζεται χρησιμοποιώντας αντιορούς. Η δοκιμασία κυτταροδιαμεσολαβούμενης λεμφόλυσης (CML) καθορίζει την ειδικότητα των φονικών Τ κυττάρων (TK) που πολλαπλασιάζονται σε MLR δοκιμάζοντας σε κύτταρα στόχους από δότες που δεν έχουν παράσχει κύτταρα διεγερτικά MLR. Τα αντιγονικά συστήματα που προσδιορίζονται με αυτή τη μέθοδο δείχνουν μια στενή αλλά ατελή συσχέτιση με «ιδιωτικά» αντιγόνα τάξης 1. Η κυτταροτοξική κυτταρική κλωνοποίηση επέτρεψε την ανίχνευση ενός συνόλου πολυμορφικών καθοριστικών στόχων σε μόρια HLA, μερικά από τα οποία δεν μπορούν να ανιχνευθούν χρησιμοποιώντας αλλοαντισέρια και μονοκλωνικά αντισώματα που λαμβάνεται με ανοσοποίηση ανθρώπινων κυττάρων ποντικών. Μερικά από αυτά τα αντιδραστήρια μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό «συγκεκριμένων» καθοριστικών παραγόντων HLA, ενώ άλλα στοχεύουν περισσότερους «γενικούς» (μερικές φορές αποκαλούμενους υπερτύπους) προσδιοριστές. Ένα τέτοιο σύστημα «κοινών» αντιγόνων HLA-B έχει δύο αλληλόμορφα, Bw4 και Bw6. Τα περισσότερα "ιδιωτικά" HLA-B συνδέονται είτε με το Bw4 είτε με το Bw6. Άλλα συστήματα συνδέονται με υποομάδες αντιγόνων HLA. Για παράδειγμα, οι θετικές HLA-B βαριές αλυσίδες περιέχουν πρόσθετες περιοχές κοινές στα B7, B27, Bw22 και B40 ή B5, B15, B18 και Bw35. Υπάρχουν και άλλοι τύποι επικαλυπτόμενων αντιγονικών καθοριστικών παραγόντων, όπως αποδεικνύεται από την αντίδραση μονοκλωνικών αντισωμάτων με μια θέση κοινή στις βαριές αλυσίδες των HLA-A και HLA-B. Η μελέτη της αλληλουχίας αμινοξέων και των χαρτών pstid ορισμένων μορίων HLA έδειξε ότι οι υπερμεταβλητές περιοχές των αντιγόνων τάξης Ι συγκεντρώνονται στην εξωτερική περιοχή a 1 (63-2) και στην γειτονική περιοχή της α 2-περιοχής. Οι μεταβλητές αλληλουχίες μορίων τάξης II είναι διαφορετικές για διαφορετικούς τόπους. Είναι αξιοσημείωτο ότι ένας τομέας 3 κατηγορίας I, ένας τομέας 2 κατηγορίας II και b 2, καθώς και ένα μέρος του μορίου μεμβράνης T8 (Leu 2) που εμπλέκεται σε διακυτταρικές αλληλεπιδράσεις (κεφ. 62), δείχνουν σημαντική ομολογία αλληλουχίας αμινοξέων με σταθερές περιοχές ανοσοσφαιρινών. Αυτό επιβεβαιώνει την υπόθεση για τον εξελικτικό σχηματισμό μιας οικογένειας γονιδιακών προϊόντων που φέρουν τις λειτουργίες της ανοσολογικής αναγνώρισης. Στη μελέτη του γονιδιωματικού DNA HLA για μόρια των κατηγοριών I και II, βρέθηκαν τυπικές αλληλουχίες εξωνίου-ιντρονίου και ταυτοποιήθηκαν εξόνια για πεπτίδια σήματος (5) καθενός από τους τομείς, το διαμεμβρανικό υδρόφοβο τμήμα και το κυτταροπλασματικό τμήμα (3). . Οι ανιχνευτές cDNA είναι διαθέσιμοι για τις περισσότερες αλυσίδες HLA και η χρήση ενζυματικών χωνευμάτων για την αξιολόγηση της κατάστασης του πολυμορφισμού μήκους περιοριστικού θραύσματος (RFLP) έχει δώσει δεδομένα που συσχετίζονται με ορολογικούς προσδιορισμούς κατηγορίας 11 στο MLR. Ωστόσο, η αφθονία (20-30) των γονιδίων κατηγορίας 1 καθιστά δύσκολη την αξιολόγηση του πολυμορφισμού από το RFLP. Πολλά από αυτά τα γονίδια δεν εκφράζονται (ψευδογόνα), αν και μερικά μπορεί να αντιστοιχούν σε πρόσθετους τόπους τάξης Ι που εκφράζονται μόνο σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα. οι λειτουργίες τους είναι άγνωστες. Η ανάπτυξη ειδικών δοκιμών για τους τόπους HLA-A και HLA-B θα βοηθήσει στην κατανόηση αυτού του μάλλον πολύπλοκου προβλήματος.
Συμπλήρωμα (κατηγορία III). Τα δομικά γονίδια των τριών συστατικών του συμπληρώματος C4, C2 και Bf ταξιδεύουν στη ζώνη HLA-B-D (63-1). Πρόκειται για δύο τόπους C4 που κωδικοποιούν τα C4A και C4B, που αρχικά περιγράφηκαν ως τα αντιγόνα των ερυθροκυττάρων Rodgers και Chido, αντίστοιχα. Αυτά τα αντιγόνα στην πραγματικότητα απορροφήθηκαν από το πλάσμα από μόρια C4. Τα άλλα συστατικά του συμπληρώματος δεν έχουν στενό δεσμό με το HLA. Δεν έχει περιγραφεί διασταύρωση μεταξύ των γονιδίων C2, Bf και C4. Όλα κωδικοποιούνται από ένα τμήμα μεταξύ HLA-B και HLA-DR με μήκος περίπου 100 kb. Υπάρχουν δύο αλληλόμορφα C2, τέσσερα Bf, επτά C4A και τρία αλληλόμορφα C4B, επιπλέον, υπάρχουν σιωπηλά αλληλόμορφα QO σε κάθε θέση. Ο εξαιρετικός πολυμορφισμός των ιστοτύπων του συμπληρώματος (complotypes) καθιστά αυτό το σύστημα κατάλληλο για γενετική έρευνα.
Πίνακας 63-1. Οι πιο κοινές απλοτίνες HLA
Στον πίνακα. Το Σχήμα 63-1 δείχνει τους τέσσερις πιο συνηθισμένους απλότυπους που βρίσκονται σε άτομα δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής. Τα αποτελέσματα της MLR σε άσχετα άτομα που επιλέγονται για συμβατότητα για αυτούς τους απλότυπους είναι αρνητικά, ενώ μια αντίδραση συνήθως εμφανίζεται εάν ταιριάζουν άσχετα άτομα μόνο για συμβατότητα HLA-DR και DQ. Τέτοιοι πανομοιότυποι κοινοί απλότυποι μπορεί να προέρχονται αμετάβλητοι από έναν μόνο πρόγονο.
Άλλα γονίδια του 6ου χρωμοσώματος. Η ανεπάρκεια της στεροειδούς 21-υδροξυλάσης, ενός αυτοσωμικού υπολειπόμενου χαρακτηριστικού, προκαλεί το σύνδρομο της συγγενούς υπερπλασίας των επινεφριδίων (κεφ. 325 και 333). Το γονίδιο για αυτό το ένζυμο βρίσκεται στην περιοχή HLA-B-D. Το γονίδιο 21-υδροξυλάσης που βρίσκεται δίπλα στο γονίδιο C4A διαγράφεται σε άτομα που πάσχουν από το αναφερόμενο σύνδρομο, μαζί με το C4A (C4AQO), και το γονίδιο HLA-B μπορεί να μετατραπεί με τη μετατροπή του B 13 σε σπάνιο Bw47, που βρίσκεται μόνο σε αλλοιωμένη απλότυπους. Σε αντίθεση με την όψιμη έναρξη ανεπάρκειας 21-υδροξυλάσης που συνδέεται με HLA, η συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων με έλλειψη 21b-υδροξυλάσης δεν συνδέεται με HLA. Αρκετές οικογενειακές μελέτες έχουν δείξει ότι η ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση, μια αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος, συνδέεται με το HLA (κεφ. 310). Αν και η παθογένεια των διαταραχών της απορρόφησης του σιδήρου στη γαστρεντερική οδό είναι άγνωστη, έχει διαπιστωθεί ότι τα γονίδια που ρυθμίζουν αυτή τη διαδικασία βρίσκονται κοντά στην περιοχή HLA-A.
| Πίνακας 63-2. Σύνδεση γενετικών ανωμαλιών | ||
| Εντοπισμός | ανιχνεύσιμο |
|
| απλότυπους |
||
| Ανεπάρκεια C2 | Aw25, B18, BfS, DR2 |
|
| Ανεπάρκεια 21-ΟΗ | A3, Bw47, BfF, DR7 |
|
| Ανεπάρκεια 21-ΟΗ (όψιμη εκδήλωση) | ||
| Ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση | ||
| Νόσος Paget | ||
| Σπονιοπαρεγκεφαλιδική αταξία | ||
| Νόσος Hodgkin | ||
63-4. Σχήμα του σχετικού ρόλου των αντιγόνων HLA-A, HLA-B, HLA-C και HLA-D στην έναρξη της αλλοάνοσης απόκρισης και στο σχηματισμό τελεστικών κυττάρων και αντισωμάτων.
Δύο κύριες κατηγορίες Τ λεμφοκυττάρων αναγνωρίζουν τα αντιγόνα: Tk - πρόδρομοι κυτταροτοξικών κυττάρων «δολοφόνων» και Tx βοηθητικά κύτταρα που συμβάλλουν στην ανάπτυξη κυτταροτοξικής απόκρισης. Το Tx παρέχει επίσης βοήθεια στα Β-λεμφοκύτταρα στην ανάπτυξη μιας «ώριμης» απόκρισης IgG. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η ΤΚ αναγνωρίζει συνήθως αντιγόνα τάξης Ι, ενώ το σήμα για το Th δημιουργείται κυρίως από το HLA-D, το οποίο συνδέεται στενά με αντιγόνα τάξης II (από το C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).
γονίδια ανοσοαπόκρισης. Μια in vitro μελέτη της απόκρισης σε συνθετικά πολυπεπτιδικά αντιγόνα, αιμοκυανίνη, κολλαγόνο και ανατοξίνη τετάνου αποκάλυψε ότι η ζώνη HLA-D είναι παρόμοια με την περιοχή H-2. Εγώ στο ποντίκι. Η παρουσίαση αντιγονικών θραυσμάτων στην επιφάνεια μακροφάγων ή άλλων κυττάρων που φέρουν μόρια τάξης II απαιτεί συζευγμένη αναγνώριση του συμπλέγματος μορίου τάξης II + αντιγόνου από Τ λεμφοκύτταρα που φέρουν τον κατάλληλο υποδοχέα (κεφ. 62). Ο πυρήνας αυτής της υπόθεσης «αυτο-)-Χ» ή «αλλαγμένος εαυτός» είναι ότι η Τ-εξαρτώμενη ανοσολογική απόκριση, η δράση των Τ-βοηθών/επαγωγέων (Tx) πραγματοποιείται μόνο εάν συντεθούν οι αντίστοιχοι καθοριστικοί παράγοντες κατηγορίας II. Τα γονίδια του τελευταίου είναι τα γονίδια Ir. Επειδή οι αλλογενείς προσδιοριστές κατηγορίας Ι αναγνωρίζονται ως ήδη αλλοιωμένοι, το αλλογενές MLP είναι ένα μοντέλο του ανοσοποιητικού συστήματος στο οποίο η διέλευση ψευδοαντιγόνου είναι προαιρετική (63-4). Οι τελεστικές φάσεις της ανοσίας απαιτούν την αναγνώριση ενός ψευδοαντιγόνου σε συνδυασμό με τις δικές του δομές. Τα τελευταία στον άνθρωπο, καθώς και στα ποντίκια, είναι μόρια αντιγόνων ιστοσυμβατότητας κατηγορίας Ι. Οι μολυσμένες με γρίπη ανθρώπινες κυτταρικές σειρές λύονται από ανοσοκυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα (TC) μόνο εάν τα κύτταρα που αποκρίνονται και τα κύτταρα στόχοι είναι πανομοιότυπα στους τόπους HLA-A και HLA-B. Το αλλογενές MLR χρησιμεύει επίσης ως μοντέλο για το σχηματισμό κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων περιορισμένης κατηγορίας Ι (63-4). Λεπτομέρειες περιορισμού για διάφορα μόρια και επιτόπους κατηγορίας Ι και ΙΙ μπορούν να απομονωθούν με τη χρήση αρχικών κυττάρων που έχουν διασταλθεί και κλωνοποιηθεί. Για παράδειγμα, στο επίπεδο των κυττάρων που παρουσιάζουν αντιγόνο, ένας δεδομένος κλώνος Th αναγνωρίζει ένα αντιγονικό θραύσμα συμπλεγμένο με μια συγκεκριμένη περιοχή ενός μορίου τάξης II μέσω του υποδοχέα Ti. Περιοριστικά στοιχεία για ορισμένα μικροβιακά αντιγόνα είναι τα αλληλόμορφα DR και Dw.
Η καταστολή της ανοσοαπόκρισης (ή, χαμηλό επίπεδο απόκρισης) στη γύρη κέδρου, τα στρεπτοκοκκικά αντιγόνα και τα αντιγόνα σχιστοσωμάτων είναι κυρίαρχη και συνδέεται με το HLA, το οποίο υποδηλώνει την ύπαρξη γονιδίων ανοσοκαταστολής (Is). Η παρουσία ειδικών αλληλικών συσχετισμών του HLA με το επίπεδο της ανοσολογικής απόκρισης φάνηκε επίσης, για παράδειγμα, για το αντιγόνο Ra5 του καστοριού - με DR2 και για κολλαγόνο - με DR4.
Συσχετισμοί με ασθένειες.Εάν το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας έχει μια σημαντική βιολογική λειτουργία, ποια είναι αυτή η λειτουργία; Μια υπόθεση είναι ότι παίζει ρόλο στην ανοσολογική επιτήρηση των νεοπλασματικών κυττάρων που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου. Η σημασία αυτού του συστήματος κατά την εγκυμοσύνη είναι μεγάλη, αφού υπάρχει πάντα ιστική ασυμβατότητα μεταξύ μητέρας και εμβρύου. Ένας υψηλός βαθμός πολυμορφισμού μπορεί επίσης να συμβάλει στην επιβίωση των ειδών απέναντι σε έναν τεράστιο αριθμό μικροβιακών παραγόντων που περιπλανιούνται στο περιβάλλον. Η ανοχή στον «εαυτό» (self-tolerance) μπορεί να περάσει σε μικροβιακά αντιγόνα, με αποτέλεσμα υψηλή ευαισθησία που οδηγεί σε θανατηφόρες λοιμώξεις, ενώ ο πολυμορφισμός στο σύστημα HLA συμβάλλει στο γεγονός ότι μέρος του πληθυσμού αναγνωρίζει τους επικίνδυνους παράγοντες ως ξένους και περιλαμβάνει επαρκή ανταπόκριση. Αυτές οι υποθέσεις συνδέουν τον ρόλο του HLA με τα οφέλη του συστήματος που επιβιώνει υπό την πίεση επιλογής.Κάθε μία από αυτές τις υποθέσεις έχει κάποια υποστήριξη.
Μια σημαντική απόδειξη του ρόλου του συμπλέγματος HLA στην ανοσοβιολογία ήταν η ανακάλυψη θετικής συσχέτισης ορισμένων παθολογικών διεργασιών με τα αντιγόνα HLA. Η μελέτη αυτών των συσχετισμών διεγέρθηκε από την ανακάλυψη γονιδίων ανοσοαπόκρισης που συνδέονται με το σύμπλεγμα Η-2 σε ποντίκια. Στον πίνακα. 63-3 συνοψίζει τις πιο σημαντικές συσχετίσεις HLA και ασθενειών.
Έχει διαπιστωθεί ότι η συχνότητα εμφάνισης του HLA-B27 είναι αυξημένη σε ορισμένες ρευματικές παθήσεις, ιδιαίτερα στην αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, μια ασθένεια σαφώς οικογενούς φύσης. Το αντιγόνο Β27 υπάρχει μόνο στο 7% των ατόμων δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής, αλλά βρίσκεται στο 80-90% των ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Σε σχέση με αυτό σημαίνει ότι αυτό το αντιγόνο είναι υπεύθυνο για την ευαισθησία στην ανάπτυξη αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας, η οποία είναι 87 φορές υψηλότερη στους φορείς της από ότι στον γενικό πληθυσμό. Ομοίως, έχει αποδειχθεί υψηλός βαθμός συσχέτισης με το αντιγόνο Β27 στην οξεία πρόσθια ραγοειδίτιδα, στο σύνδρομο Reiter και στην αντιδραστική αρθρίτιδα σε τουλάχιστον τρεις βακτηριακές λοιμώξεις (γερσινίωση, σαλμονέλωση και γονόρροια). Αν και η κοινή μορφή της νεανικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σχετίζεται επίσης με τη Β27, ο τύπος της νόσου με ήπιο αρθρικό σύνδρομο και ιρίτιδα σχετίζεται με τη Β27. Στην ψωριασική αρθρίτιδα κεντρικού τύπου, η B27 είναι πιο συχνή, ενώ η Bw38 σχετίζεται τόσο με κεντρικούς όσο και με περιφερικούς τύπους. Η ψωρίαση σχετίζεται με το Cw6. Οι ασθενείς με εκφυλιστική αρθρίτιδα ή ουρική αρθρίτιδα δεν παρουσιάζουν καμία αλλαγή στη συχνότητα των αντιγόνων.
Οι περισσότερες άλλες συσχετίσεις με ασθένειες είναι χαρακτηριστικές των αντιγόνων HLA-D. Για παράδειγμα, η ευαίσθητη στη γλουτένη εντεροπάθεια σε παιδιά και ενήλικες σχετίζεται με το αντιγόνο DR3 (σε σχέση με 21) Το πραγματικό ποσοστό των ασθενών με αυτό το αντιγόνο κυμαίνεται από 63 έως 96% σε σύγκριση σε 22-27% στους ελέγχους. Το ίδιο αντιγόνο εντοπίζεται συχνότερα σε ασθενείς με ενεργή χρόνια ηπατίτιδα και ερπητοειδή δερματίτιδα, οι οποίοι πάσχουν επίσης από εντεροπάθεια ευαίσθητη στη γλουτένη. Ο νεανικός ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης (τύπου Ι) σχετίζεται με DR3 και DR4 και σχετίζεται αρνητικά με DR2. Στο 17-25% των ασθενών με διαβήτη τύπου Ι, βρέθηκε ένα σπάνιο αλληλόμορφο Bf (M). Ο διαβήτης με έναρξη στην ενήλικη ζωή (τύπου II) δεν έχει καμία σχέση με το HLA. Ο υπερθυρεοειδισμός στις ΗΠΑ σχετίζεται με B8 και Dw3, ενώ στον ιαπωνικό πληθυσμό σχετίζεται με Bw35. Μια ευρύτερη έρευνα σε υγιείς και άρρωστους εκπροσώπους διαφόρων φυλών θα βοηθήσει να διευκρινιστεί το ζήτημα των καθολικών δεικτών HLA. Για παράδειγμα, το αντιγόνο Β27, το οποίο είναι σπάνιο σε υγιή Ιάπωνα άτομα, είναι κοινό σε ασθενείς με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα. Ομοίως, το DR4 είναι δείκτης για διαβήτη αφίδων τύπου Ι σε όλες τις φυλές. Μερικές φορές ο δείκτης HLA συνδέεται σαφώς μόνο με ένα μέρος των συμπτωμάτων εντός του συνδρόμου. Για παράδειγμα, η βαριά μυασθένεια σχετίζεται σημαντικά πιο έντονα με τα αντιγόνα B8 και DR3 σε ασθενείς χωρίς θυμώμα και η σκλήρυνση κατά πλάκας σχετίζεται με το αντιγόνο DR2 σε άτομα με ταχέως προοδευτική πορεία της νόσου. Το σύνδρομο Goodpasture που σχετίζεται με αυτοάνοση βλάβη στις βασικές μεμβράνες των σπειραμάτων, η ιδιοπαθής μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα, που αντικατοπτρίζει αυτοάνοσες διεργασίες με το σχηματισμό αντισωμάτων στα σπειραματικά αντιγόνα, καθώς και η επαγόμενη από χρυσό μεμβρανώδη νεφρίτιδα, σχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με το HLA-DR.
Πίνακας 63-3. Ασθένειες που σχετίζονται με αντιγόνα HLA
| Ασθένειες | Σχετικό με | |||
| Ρευματώδης | ||||
| Αγκυλωτική σπονδυλίτιδα | ||||
| σύνδρομο Reiter | ||||
| Οξεία πρόσθια ραγοειδίτιδα | ||||
| Αντιδραστική αρθρίτιδα (Yersinia, Salmonella, Gonococcus) | ||||
| Ψωριασική αρθρίτιδα (κεντρική) | ||||
| Ψωριασική αρθρίτιδα (περιφερική) | ||||
| Νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα | ||||
| Νεανική αρθρίτιδα με ήπιο αρθρικό σύνδρομο | ||||
| Ρευματοειδής αρθρίτιδα | ||||
| σύνδρομο Sjögren | ||||
| Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος | ||||
| Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ως αποτέλεσμα του | ||||
| λήψη απρεσίνης) | ||||
| Γαστρεντερικό | ||||
| Ευαίσθητη στη γλουτένη εντεροπάθεια | ||||
| Χρόνια ενεργή ηπατίτιδα | ||||
| Ελκώδης κολίτιδα | ||||
| Αιματολογικά | ||||
| Ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση | ||||
| κακοήθης αναιμία | ||||
| Ερπητοειδής δερματίτιδα | ||||
| Η κοινή ψωρίαση | ||||
| Η κοινή ψωρίαση (στον ιαπωνικό πληθυσμό) | ||||
| Pemphigus vulgaris (στον ευρωπαϊκό πληθυσμό) | ||||
| Νόσος Behçet | ||||
| Ενδοκρινική | ||||
| Διαβήτης τύπου Ι | ||||
| Υπερθυρεοειδισμός | ||||
| Γενερθυρεοειδισμός (στον ιαπωνικό πληθυσμό) | ||||
| Ασθένειες | Τα πιο στενά συνδεδεμένα αντιγόνα | Σχετικό με |
||
| Ανεπάρκεια αδρεναλίνης | ||||
| Υποξεία θυρεοειδίτιδα (de Quervain) | ||||
| Θυρεοειδίτιδα Hashimoto | ||||
| H ευλογική | ||||
| βαρεία μυασθένεια | ||||
| Πολλαπλή σκλήρυνση | ||||
| Μανιοκαταθλιπτική διαταραχή | ||||
| Σχιζοφρένεια | ||||
| Νεφρών | ||||
| Ιδιοπαθή μεμβρανώδη σπειράματα | ||||
| Νόσος του Goodpasture (anti-GMB) | ||||
| Νόσος ελάχιστης αλλαγής (στεροειδές | ||||
| Πολυκυστική νεφρική νόσο | ||||
| Νεφροπάθεια IgA | ||||
| Νεφροπάθεια που προκαλείται από χρυσό | ||||
| μολυσματικός | ||||
| Φυματιώδης λέπρα (στον ασιατικό κώλο | ||||
| πλήρης παράλυση | ||||
| Κακή ανταπόκριση στο εμβόλιο κατά του ιού | ||||
| ανοσοανεπάρκεια | ||||
| Ανεπάρκεια IgA (αιμοδότες) | ||||
Μη ισορροπημένο κράτημα.Αν και η κατανομή των αλληλόμορφων HLA ποικίλλει σε φυλετικούς και εθνοτικούς πληθυσμούς, το πιο χαρακτηριστικό γνώρισμα της πληθυσμιακής γενετικής των αντιγόνων HLA είναι η παρουσία ανισορροπίας σύνδεσης για ορισμένα αντιγόνα A και B, B και C, B, D και τους τόπους του συμπληρώματος. Η ανισορροπία σύνδεσης σημαίνει ότι αντιγόνα από στενά συνδεδεμένους τόπους βρίσκονται μαζί πιο συχνά από ό,τι θα αναμενόταν από την υπόθεση της τυχαίας συσχέτισης. Ένα κλασικό παράδειγμα ανισορροπίας σύνδεσης είναι η σύνδεση του αντιγόνου θέσης AHLA-A1 με το αντιγόνο του τόπου HLA-B8 B σε άτομα Δυτικοευρωπαϊκής καταγωγής. Η ταυτόχρονη παρουσία των Α1 και Β8, που υπολογίζεται με βάση τις συχνότητες των γονιδίων τους, θα πρέπει να παρατηρείται με συχνότητα 0,17. 0,11, δηλαδή περίπου 0,02. Ενώ η παρατηρούμενη συχνότητα συνύπαρξής τους είναι 0,08, δηλαδή 4 φορές μεγαλύτερη από την αναμενόμενη και η διαφορά μεταξύ αυτών των τιμών είναι 0,06. Η τελευταία τιμή συμβολίζεται δέλτα (D) και χρησιμεύει ως μέτρο μη ισορροπίας. Βρέθηκε επίσης ανισορροπία σύνδεσης άλλων απλοτύπων Α- και Β-τόπων: Α3 και Β7, Α2 και Β12, Α29 και Β12, Α11 και Bw35. AT 8). καθώς και για αντιγόνα των θέσεων Β και C. Τα ορολογικά ανιχνεύσιμα αντιγόνα HLA χρησιμεύουν ως δείκτες για ολόκληρα γονίδια απλότυπου εντός μιας οικογένειας και ως δείκτες για συγκεκριμένα γονίδια σε έναν πληθυσμό, αλλά μόνο με την παρουσία ανισορροπίας σύνδεσης.
Η ανισορροπία σύνδεσης είναι σημαντική επειδή τέτοιες γονιδιακές συσχετίσεις μπορούν να δημιουργήσουν ορισμένες λειτουργίες. Η πίεση επιλογής κατά την εξέλιξη μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας στη διατήρηση ορισμένων συνδυασμών γονιδίων σε γονότυπους. Για παράδειγμα, υπάρχει μια θεωρία ότι το A1 και το B8, καθώς και ορισμένοι καθοριστικοί παράγοντες του D και άλλων περιοχών, παρέχουν ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα απέναντι σε επιδημίες ασθενειών όπως η πανώλη ή η ευλογιά. Ωστόσο, είναι επίσης πιθανό οι απόγονοι των ανθρώπων που επέζησαν από τέτοιες επιδημίες να παραμένουν επιρρεπείς σε άλλες ασθένειες, επειδή το μοναδικό γονιδιακό τους σύμπλεγμα δεν παρέχει επαρκή ανταπόκριση σε άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η κύρια δυσκολία αυτής της υπόθεσης έγκειται στην υπόθεση ότι η επιλογή δρα σε πολλά γονίδια ταυτόχρονα και έτσι διασφαλίζει την εμφάνιση των παρατηρούμενων τιμών του P, ωστόσο, η ανάγκη για πολύπλοκες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των προϊόντων διαφορετικών τόπων του συμπλέγματος MHC είναι μόνο ο αρχικός σύνδεσμος για τα παρατηρούμενα φαινόμενα και η επιλογή μπορεί να ενισχύσει την ανισορροπία πολλαπλών συνδέσεων. Η διατήρηση ορισμένων κοινών απλοτύπων που αναφέρονται παραπάνω υποστηρίζει αυτήν την άποψη.
Από την άλλη πλευρά, η υπόθεση επιλογής δεν χρειάζεται να εξηγήσει την ανισορροπία σύνδεσης. Όταν ένας πληθυσμός που δεν έχει κάποια αντιγόνα διασταυρώνεται με έναν άλλο που έχει υψηλή συχνότητα αυτών των αντιγόνων σε ισορροπία, το D μπορεί να εμφανιστεί μετά από αρκετές γενιές. Για παράδειγμα, η αύξηση του D για τα Α1 και Β8 που βρέθηκε σε πληθυσμούς σε κατεύθυνση ανατολής-δύσης από την Ινδία στη Δυτική Ευρώπη μπορεί να εξηγηθεί με βάση τη μετανάστευση και την αφομοίωση του πληθυσμού. Σε μικρές ομάδες, η ανισορροπία μπορεί να οφείλεται σε συμβατότητα, ιδρυτικά αποτελέσματα και γενετική μετατόπιση. Τέλος, ορισμένες περιπτώσεις ανισορροπίας σύνδεσης είναι αποτέλεσμα μη τυχαίας διασταύρωσης κατά τη διάρκεια της μείωσης, καθώς τα τμήματα των χρωμοσωμάτων μπορεί να είναι περισσότερο ή λιγότερο εύθραυστα. Είτε πρόκειται για πίεση επιλογής είτε για περιορισμούς διασταύρωσης, η ανισορροπία σύνδεσης μπορεί να εξαφανιστεί μέσα σε λίγες γενιές. Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός μη τυχαίων συσχετίσεων στο σύμπλεγμα γονιδίων HLA και ο προσδιορισμός των αιτιών τους μπορεί να παρέχει πληροφορίες για τους μηχανισμούς που υποκρύπτουν την ευαισθησία στη νόσο.
Συμπλέκτης και συνειρμοί.Στον πίνακα. Το 63-2 παραθέτει ασθένειες που χρησιμεύουν ως παράδειγμα σύνδεσης HLA, όταν τα κληρονομικά χαρακτηριστικά σημειώνονται εντός της οικογένειας με τους αντίστοιχους απλότυπους. Για παράδειγμα, ανεπάρκεια C2, 21-υδροξυλάσης, ιδιοπαθής αιμοχρωμάτωση κληρονομούνται με υπολειπόμενο τρόπο με μερική ανεπάρκεια στους ετεροζυγώτες. Αυτές οι γενετικές διαταραχές σχετίζονται επίσης με το HLA και προκαλούνται από την περίσσεια ορισμένων αλληλόμορφων HLA σε μη συγγενικά προσβεβλημένα άτομα. Η ανεπάρκεια C2 συνήθως συνδέεται με τους απλότυπους HLA-Aw 25, B 18, B55, D / DR2 και στην ιδιοπαθή αιμοχρωμάτωση εκδηλώνεται τόσο σύνδεση όσο και ισχυρή συσχέτιση μεταξύ HLA-A3 και B 14. Υψηλός βαθμός ανισορροπίας σύνδεσης σε αυτή η περίπτωση προκαλείται από μεταλλάξεις στο άτομο που χρησίμευσε ως πηγή της. Επιπλέον, η χρονική περίοδος που απαιτείται για την επιστροφή της δεξαμενής γονιδίων σε κατάσταση ισορροπίας ήταν ανεπαρκής. Από αυτή την άποψη, τα γονίδια HLA είναι απλοί δείκτες συνδεδεμένων γονιδίων. Από την άλλη πλευρά, μπορεί να απαιτείται αλληλεπίδραση με συγκεκριμένα αλληλόμορφα HLA για την εκδήλωση μιας συγκεκριμένης διαταραχής. Η τελευταία υπόθεση θα απαιτούσε την αναγνώριση υψηλότερου ποσοστού μεταλλάξεων με την έκφραση ελαττωματικών γονιδίων, η οποία εμφανίζεται μόνο υπό την προϋπόθεση της σύνδεσης με ορισμένα γονίδια HLA.
Η νόσος του Paget και η αταξία της σπονδυλικής στήλης είναι κληρονομικές διαταραχές που συνδέονται με το HLA. βρίσκονται σε πολλά μέλη της οικογένειας ταυτόχρονα. Η νόσος Hodgkin είναι μια εκδήλωση υπολειπόμενου κληρονομικού ελαττώματος που συνδέεται με HLA. Δεν έχουν βρεθεί συσχετισμοί HLA σε αυτές τις ασθένειες, υποδηλώνοντας μια αρχική πολλαπλότητα προκλητών αυτών των ασθενειών με μεταλλάξεις που σχετίζονται με διαφορετικά αλληλόμορφα HLA.
Η σύνδεση με το HLA προσδιορίζεται εύκολα όταν η κυριαρχία και η υπολειπτικότητα των χαρακτηριστικών είναι εύκολο να διακριθούν, δηλαδή όταν η εκφραστικότητα είναι υψηλή και η διαδικασία καθορίζεται από ένα ελάττωμα σε μεμονωμένα γονίδια. Στις περισσότερες συσχετίσεις, οι δείκτες HLA αντικατοπτρίζουν τους παράγοντες που εμπλέκονται στην εφαρμογή και τη ρύθμιση της ανοσολογικής απόκρισης υπό την επίδραση πολλαπλών γονιδίων. Ένα παράδειγμα πολυγονιδιακής ανοσολογικής νόσου είναι η ατονική αλλεργία, στην οποία η συσχέτιση με το HLA μπορεί να είναι εμφανής μόνο σε άτομα με χαμηλά γενετικά ελεγχόμενα (όχι λόγω HLA) επίπεδα παραγωγής IgE. Ένα άλλο παράδειγμα αυτού του είδους είναι η ανεπάρκεια IgA (Πίνακας 63-3) που σχετίζεται με το HLA-DR3.
Κλινική σημασία του συστήματος HLA.Η κλινική σημασία του τύπου HLA για τη διάγνωση περιορίζεται στον προσδιορισμό του Β27 στη διάγνωση της αγκυλοποιητικής σπονδυλίτιδας. Ωστόσο, σε αυτή την περίπτωση, υπάρχουν 10% ψευδώς θετικών και ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων. Η μελέτη του HLA έχει επίσης αξία στην πρακτική της γενετικής συμβουλευτικής για την έγκαιρη ανίχνευση ασθενειών σε οικογένειες με ιδιοπαθή αιμοχρωμάτωση, συγγενή υπερπλασία των επινεφριδίων που σχετίζεται με ανεπάρκεια στεροειδούς υδροξυλάσης, ειδικά εάν ο τύπος HLA πραγματοποιείται σε κύτταρα που λαμβάνονται με αμνιοπαρακέντηση. Ο υψηλός βαθμός πολυμορφισμού στο σύστημα HLA το καθιστά πολύτιμο εργαλείο για τη δοκιμή διαφόρων κυτταρικών παρασκευασμάτων, ειδικά στην ιατροδικαστική. Ορισμένες ασθένειες, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι και άλλες, για τις οποίες ενδείκνυνται συσχετίσεις HLA, απαιτούν περαιτέρω μελέτη του ρόλου των συστατικών του συστήματος HLA στην παθογένεση αυτών των ασθενειών.
Κατά την πρώτη μεταμόσχευση ανθρώπινης καρδιάς που πραγματοποιήθηκε το 1967 από τον C. Barnard, και εκατοντάδες επακόλουθες μεταμοσχεύσεις, οι χειρουργοί αντιμετώπισαν το πρόβλημα της απόρριψης μοσχεύματος. Αποδείχθηκε ότι η κύρια δυσκολία δεν έγκειται στην τεχνική της επέμβασης, η οποία είναι πλέον καλά ανεπτυγμένη, αλλά στην ασυμβατότητα των ιστών λόγω ανοσολογικών μηχανισμών. Έτσι, στους ανθρώπους, η επιβίωση των ληπτών μοσχευμάτων που λαμβάνονται από έναν τυχαίο δότη είναι 10,5 ημέρες, ενώ τα μοσχεύματα ανταλλάσσονται μεταξύ πανομοιότυπων διδύμων (ισομοσχεύματα),ριζοβολώ. Αυτό οφείλεται στην παρουσία αντιγόνων στην επιφάνεια των κυττάρων, που ονομάζονται αντιγόνα μεταμόσχευσηςή αντιγόνα ιστοσυμβατότητας.Τα περισσότερα μεταμοσχευτικά αντιγόνα βρίσκονται στα λευκοκύτταρα, αλλά βρίσκονται επίσης σε όλα τα άλλα εμπύρηνα κύτταρα (κύτταρα του δέρματος, των πνευμόνων, του ήπατος, των νεφρών, των εντέρων, της καρδιάς κ.λπ.). Τα γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα αντιγόνα ονομάζονται γονίδια συμβατότητας ιστών.Το σύστημα γονιδίων που ελέγχει τα μεταμοσχευτικά αντιγόνα των λευκοκυττάρων ονομάζεται Κύριο Σύμπλεγμα Ιστοσυμβατότητας (MHC). Τα γονίδια ιστοσυμβατότητας είναι συνεπικρατή.
Η αποτελεσματικότητα της μεταμόσχευσης εξαρτάται όχι μόνο από τα αντιγόνα λευκοκυττάρων και ερυθροκυττάρων, αλλά και από μικρό σύστημα ιστοσυμβατότητας.Οι μεταμοσχεύσεις μεταξύ μονοζυγωτικών διδύμων ριζώνουν. Ωστόσο, σε αδελφούς και αδελφές, εάν οι απλότυποι MHC ταιριάζουν, αλλά τα δευτερεύοντα συστήματα ιστοσυμβατότητας δεν ταιριάζουν, τα δερματικά μοσχεύματα απορρίπτονται.
Μετά τις ανοσοσφαιρίνες και τους υποδοχείς Τ-κυττάρων, οι πρωτεΐνες του κύριου συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας είναι οι πιο διαφορετικές από όλες τις πρωτεΐνες. Υπάρχουν δύο κατηγορίες πρωτεϊνών MHC. Οι πρωτεΐνες κατηγορίας Ι βρίσκονται στην επιφάνεια σχεδόν όλων των κυττάρων. Ένα μόριο πρωτεΐνης αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες: μια μεγάλη και μια μικρή. σκίουροι
Τα MHC κατηγορίας II υπάρχουν στην επιφάνεια ορισμένων κυττάρων (Β-" λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, εξειδικευμένα επιθηλιακά κύτταρα) και το μόριό τους αποτελείται από περίπου ίσες αλυσίδες πολυπεπτιδίου*. Οι πρωτεΐνες MHC έχουν κάποιες ομοιότητες με τις ανοσοσφαιρίνες. Ο κύριος ρόλος των πρωτεϊνών MHC δεν είναι στην απόρριψη ξένου ιστού, αλλά στην κατεύθυνση της αντίδρασης των Τ κυττάρων στο αντιγόνο. Τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα μπορούν να αναγνωρίσουν το αντιγόνο εάν βρίσκεται μαζί με πρωτεΐνες MHC κατηγορίας Ι στην επιφάνεια ενός κυττάρου. Βοηθητικά Τ κύτταρα αναγνωρίζουν το αντιγόνο σε συνδυασμό με πρωτεΐνες MHC κατηγορίας P. Αυτή η διπλή διέγερση ονομάζεται περιορισμός MHC-o. Για πρώτη φορά, το κύριο σύστημα ιστικής συμβατότητας του ποντικού H-2 ανακαλύφθηκε από τον P. Gorer το 1936. Εκτός από το H -2, βρέθηκαν πολλοί τόποι συμβατότητας ιστών που βρίσκονται σε όλα τα χρωμοσώματα.
Το 1980, οι D. Snell, J. Dosset και B. Benatzeraff έλαβαν το βραβείο Νόμπελ για «διάφορες πτυχές της έρευνας που οδήγησαν στη σύγχρονη κατανόηση του ανθρώπινου γονιδιακού συστήματος ιστοσυμβατότητας». Ο D. Snell διατύπωσε τους βασικούς γενετικούς νόμους της συμβατότητας των ιστών και έλαβε δεδομένα για τη λεπτή δομή του τόπου H-2 σε ποντίκια.
Το σύστημα H-2 είναι αρκετά κατανοητό και επομένως χρησιμεύει ως καλό μοντέλο για τη μελέτη του MHC σε άλλα ζωικά είδη. Το σύμπλεγμα H-2 περιλαμβάνει αρκετούς στενά συνδεδεμένους τόπους μήκους 0,35 cm που βρίσκονται στο 17ο χρωμόσωμα. Το σύμπλεγμα Η-2 χωρίζεται σε πέντε περιοχές: K, I, S, G, D (Εικ. 56).
