Bağışıklık sistemi. Vücut savunmasının uyarılabilir faktörleri (bağışıklık sistemi). Majör doku uygunluk kompleksi (MHC birinci ve ikinci sınıf). MHC I ve MHC II genleri.
Bağışıklık sistemi- vücut hücrelerinin yapısal ve genetik sabitliğini sağlayan bir dizi organ, doku ve hücre; vücudun ikinci savunma hattını oluşturur. Yabancı maddelerin yolundaki ilk bariyerin işlevleri, cilt ve mukoza zarları, yağ asitleri (derinin yağ bezlerinin salgılanmasının bir parçası olan) ve normal mikroflora olan mide suyunun yüksek asitliği tarafından gerçekleştirilir. vücut ve bulaşıcı ajanlara karşı spesifik olmayan koruma işlevlerini yerine getiren hücreler.
Bağışıklık sistemi milyonlarca farklı maddeyi tanıyabilir, yapı olarak benzer moleküller arasındaki ince farkları bile ortaya çıkarabilir. Sistemin optimal işleyişi, doğrudan temas yoluyla ve çözünür aracıların (bağışıklık sisteminin aracıları) katılımıyla gerçekleştirilen, lenfoid hücreler ve makrofajlar arasındaki ince etkileşim mekanizmaları tarafından sağlanır. sistem var bağışıklık hafızası, önceki antijenik maruziyetler hakkında bilgi depolar. Vücudun yapısal sabitliğini ("antijenik saflık") koruma ilkeleri, "dost veya düşman" olarak tanınmaya dayanır.
Bunu yapmak için, vücut hücrelerinin yüzeyinde bulunan glikoprotein reseptörleri (Ag) vardır. majör doku uygunluk kompleksi - WPC[İngilizceden. majör doku uygunluk kompleksi]. Bu antijenlerin yapısı bozulursa, yani "kendinde" bir değişiklik olursa, bağışıklık sistemi onları "yabancı" olarak görür.
MHC moleküllerinin spektrumu her organizma için benzersizdir ve biyolojik bireyselliğini belirler; bu, "kişinin kendi" ( doku uyumlu) "yabancı"dan (uyumsuz). İki ana sınıfın genlerini ve Ag'sini tahsis edin WPC.
Majör doku uygunluk kompleksi (MHC birinci ve ikinci sınıf). MHC I ve MHC II genleri.
I ve II sınıfı moleküller bağışıklık tepkisini kontrol eder. Yüzey farklılaşması CD-Ar hedef hücreleri tarafından birlikte tanınırlar ve sitotoksik T-lenfositlerin (CTL'ler) aracılık ettiği hücresel sitotoksisite reaksiyonlarında yer alırlar.
MHC sınıf I genleri doku Ag'yi belirlemek; Ag sınıfı MHC I Tüm çekirdekli hücrelerin yüzeyinde bulunur.
MHC sınıf II genleri timusa bağımlı Ag'ye kontrol tepkisi; Sınıf II antijenler ağırlıklı olarak, makrofajlar, monositler, B-lenfositler ve aktive edilmiş T-hücreleri dahil olmak üzere immünokompetan hücrelerin zarlarında eksprese edilir.
Makroorganizmanın hemen hemen tüm hücrelerinin sitoplazmik zarlarında, doku uygunluk antijenleri. Çoğu ait sistemeana iletişimdoku uygunluk pleksi, veya WPC(İngilizce'den kısaltılmış. Ana histouyumluluk karmaşık).
Histokompatibilite antijenleri, spesifik uygulanmasında önemli bir rol oynamaktadır. "dost veya düşman" tanıma Ve Edinilmiş bir bağışıklık tepkisinin indüksiyonu. Organ ve dokuların aynı tür içinde nakil sırasında uyumluluğunu, bağışıklık tepkisinin genetik olarak kısıtlanmasını (sınırlanmasını) ve diğer etkilerini belirlerler.
Biyolojik dünyanın bir fenomeni olarak MNS çalışmasında büyük değer, kurucular olan J. Dosse, P. Doherty, P. Gorer, G. Snell, R. Zinkernagel, R. V. Petrov'a aittir. immünogenetik.
MHC ilk olarak 1960'larda keşfedildi. tümör dokularının hatlar arası transplantasyonu girişiminde farelerin genetik olarak saf (inbred) hatları üzerinde yapılan deneylerde (P. Gorer, G. Snell). Farelerde bu kompleks H-2 olarak adlandırıldı ve 17. kromozoma eşlendi.
İnsanlarda MHC, bir süre sonra J. Dosse'nin eserlerinde tanımlanmıştır. O olarak etiketlendi HLA (İngilizce'den kısaltılmış.insan Lökosit Antijen ), çünkü lökositlerle ilişkilidir.
biyosentezHLAgenler tarafından belirlenir, 6. kromozomun kısa kolunun birkaç lokusunda aynı anda lokalize.
MHC karmaşık bir yapıya ve yüksek polimorfizme sahiptir. Kimyasal olarak, doku uygunluk antijenleri glikoproteinler, sitoplazmaya sıkıca bağlıhücrelerin matik zarı. Bireysel fragmanları immünoglobulin molekülleri ile yapısal homoloji ve bu nedenle aynı kişiye ait süper aile
Ayırt etmek MHC moleküllerinin iki ana sınıfı.
MHC sınıf I'in ağırlıklı olarak hücresel bir bağışıklık tepkisini indüklediği geleneksel olarak kabul edilmektedir.
MHC sınıf II - hümoral.
Ana sınıflar, birçok alelik gen tarafından kodlanan, yapıya benzer birçok antijeni birleştirir. Aynı zamanda, bir bireyin hücrelerinde her bir MHC geninin ürünlerinin ikiden fazla çeşidi ifade edilemez; bu, popülasyon heterojenliğini korumak ve hem bireyin hem de tüm popülasyonun bir bütün olarak hayatta kalması için önemlidir.
WPCBENsınıf farklı moleküler ağırlıklara sahip iki kovalent olmayan bağlı polipeptit zincirinden oluşur: bir ağır alfa zinciri ve bir hafif beta zinciri. Alfa zinciri, bir alan yapısı (al-, a2- ve a3-alanları), transmembran ve sitoplazmik olan bir hücre dışı bölgeye sahiptir. Beta zinciri, alfa zincirinin hücrenin sitoplazmik zarı üzerindeki ifadesinden sonra a3 alanına "yapışan" bir beta-2 mikroglobulindir.
Alfa zinciri, peptidler için yüksek bir sorpsiyon kapasitesine sahiptir. Bu özellik, antijen moleküllerinin soğurulmasından ve sunumundan sorumlu hiperdeğişken bir bölge olan "Bjorkman boşluğu" denen alanı oluşturan al- ve a2-alanları tarafından belirlenir. "Bjorkman boşluğu" MHC sınıf I, bu formda spesifik antikorlar tarafından kolayca tespit edilen bir nanopeptit içerir.
MHC sınıf I-antijen kompleksinin oluşum süreci devam eder hücre içi sürekli.
Kompozisyonu şunları içerir: herhangiendojen olarak sentezlenen peptidler, virüsler dahil. Kompleks başlangıçta özel bir proteinin yardımıyla endoplazmik retikulumda toplanır. proteazom, peptitlerin sitoplazmadan taşınması. Komplekse dahil edilen peptit, MHC sınıf I'e yapısal stabilite kazandırır. Yokluğunda, stabilizatörün işlevi şu şekilde gerçekleştirilir: refakatçi(kalneksin).
MHC sınıf I, yüksek oranda biyosentez ile karakterize edilir - işlem 6 saatte tamamlanır.
Bu kompleks ifade neredeyse yüzeyde tüm hücreler, eritrositler hariç nükleer olmayan hücreler yokturtvuet biyosentez) ve villöz trofoblast hücreleri (fetal reddin (“önlenmesi”)). MHC sınıf I'in yoğunluğu hücre başına 7000 moleküle ulaşır ve yüzeyinin yaklaşık %1'ini kaplar. Moleküllerin ekspresyonu, γ-interferon gibi sitokinlerin etkisi altında belirgin şekilde artar.
Şu anda, insanlarda HLAI sınıfının 200'den fazla farklı varyantı ayırt edilmektedir. 6. kromozomun üç ana alt bloğuna eşlenen genler tarafından kodlanırlar ve kalıtsaldırlar ve bağımsız olarak ifade edilirler: HLA-A, HLA-B ve HLA-C. Locus A, 60'tan fazla varyantı, B - 130 ve C - yaklaşık 40'ı birleştirir.
Bir bireyin HLA sınıf I için tiplendirilmesi, lenfositler üzerinde serolojik yöntemlerle - mikrolenfositolizin spesifik serumlarla reaksiyonunda - gerçekleştirilir. Teşhis için, multipar kadınların kan serumunda, masif kan transfüzyon tedavisi alan hastaların yanı sıra monoklonal olanlarda bulunan poliklonal spesifik antikorlar kullanılır.
Subloci genlerinin bağımsız kalıtımı göz önüne alındığında, popülasyonda HLAI sınıfının sonsuz sayıda tekrarlanmayan kombinasyonları oluşur. Bu nedenle, bir dizi gen açısından tamamen benzer olan tek yumurta ikizleri dışında, her kişi bir dizi doku uygunluk antijeni açısından kesinlikle benzersizdir.
Temel biyologlarakademik rol HLABENsınıf tanımladıkları şey biyolojik bireyness ("biyolojik pasaport") ve immünokompetan hücreler için "kendi" belirteçleri. Bir hücrenin virüs veya mutasyonla enfekte olması yapısını değiştirir.HLAIsınıf. Kapsamakyabancı veya değiştirilmiş peptidler MHC molekülüBENsınıfın atipik bir özelliği varBu organizmanın yapısı ve T-öldürücülerin (CO8) aktivasyonu için bir sinyaldir. + -lim-fositler). Farklı olan hücrelerBENsınıfyabancı olarak yok edildi.
MHC 1 -hücre içi enfeksiyonun tanınmasını kolaylaştırmak için.
WHC'nin yapısında ve işlevindeIII sınıfın bir takım temel farklılıkları vardır.
İlk olarak, daha karmaşık bir yapıya sahiptirler. Kompleks, benzer bir alan yapısına sahip iki kovalent olmayan bağlı polipeptit zincirinden (alfa zinciri ve beta zinciri) oluşur. Alfa zincirinin bir küresel bölgesi vardır ve beta zincirinin iki tane vardır. Transmembran peptidler olarak her iki zincir de üç bölümden oluşur - hücre dışı, zardan geçen ve sitoplazmik.
İkincisi, MHC sınıf II'deki "Bjorkman boşluğu" her iki zincir tarafından aynı anda oluşturulur. Daha büyük bir oligopeptit (12-25 amino asit kalıntısı) içerir ve ikincisi bu boşluğun içinde tamamen "gizlidir" ve bu durumda spesifik antikorlar tarafından tespit edilmez.
Üçüncüsü, MHC sınıf II şunları içerir: hücre dışı ortamdan yakalanan peptitendositoz ile, hücrenin kendisi tarafından sentezlenmez.
Dördüncü, WPCIIIekspres sınıfsınırlı sayıda yüzeydehücreler: dendritik, B-lenfositleri, T-yardımcıları, aktive edilmiş makrofajlar, mast, epitel ve endotel hücreleri. MHC sınıf II'nin atipik hücrelerde saptanması şu anda bir immünopatoloji olarak kabul edilmektedir.
MHC sınıf II'nin biyosentezi endoplazmik retikulumda meydana gelir, ortaya çıkan dimerik kompleks daha sonra sitoplazmik membrana dahil edilir. Peptide dahil edilmeden önce, kompleks bir şaperon (kalneksin) ile stabilize edilir. MHC sınıf II, antijen endositozundan sonraki bir saat içinde hücre zarında eksprese edilir. Kompleksin ifadesi γ-interferon ile artırılabilir ve prostaglandin E g ile azaltılabilir.
Mevcut verilere göre, insan vücudu, büyük ölçüde beta zincirinin yapısal özellikleri tarafından belirlenen, son derece yüksek bir sınıf II HLA polimorfizmi ile karakterize edilir. Kompleks, üç ana lokusun ürünlerini içerir: HLA DR, DQ ve DP. Aynı zamanda, DR lokusu yaklaşık 300 alelik formu, DQ - yaklaşık 400 ve DP - yaklaşık 500'ü birleştirir.
Sınıf II doku uygunluk antijenlerinin varlığı ve tipi, serolojik (mikrolenfositotoksik test) ve hücresel bağışıklık reaksiyonlarında (lenfositlerin karışık kültürü veya MCL) belirlenir. Sınıf II MHC'nin serolojik tiplendirmesi, multipar kadınların, yoğun kan transfüzyon tedavisi alan hastaların kan serumunda bulunan ve ayrıca genetik mühendisliği ile sentezlenen spesifik antikorlar kullanılarak B-lenfositleri üzerinde gerçekleştirilir. SCL'de yapılan testler, serolojik olarak tespit edilemeyen sınıf II MHC'nin küçük bileşenlerini ortaya çıkarır. Son zamanlarda, PCR giderek artan bir şekilde kullanılmaktadır.
MHC'nin biyolojik rolüIII sınıf son derece geniştir. Aslında bu kompleks onun tarafından elde edilen indüksiyonçamurlu cevap Bir antijen molekülünün parçaları, adı verilen özel bir hücre grubunun sitoplazmik zarında ifade edilir. antijen sunan hücreler (APC'ler). Bu, MHC sınıf II'yi sentezleyebilen hücreler arasında daha da dar bir dairedir. En aktif APC'nin dendritik hücre olduğu kabul edilir, bunu B-lenfosit ve makrofaj izler.
Histokompatibilite antijenleri, tüm hücrelerin yüzeyinde bulunan glikoproteinlerdir. Başlangıçta aşı reaksiyonlarında ana hedef antijenler olarak tanımlanırlar. Aynı türden (allotransplantasyon) veya başka bir türden (ksenotransplantasyon) yetişkin bir donörden doku nakli genellikle reddedilmesine neden olur. Farklı fare türleri arasındaki deri aşılama deneyleri, aşı reddinin, fare hücrelerinin yüzeyinde bulunan yabancı antijenlere karşı bir bağışıklık tepkisinden kaynaklandığını gösterdi. Daha sonra T hücrelerinin bu reaksiyonlara dahil olduğu gösterildi. Reaksiyonlar, hücre yüzeyi glikoproteinlerinin genetik olarak "yabancı" varyantlarına yöneliktir, bunlara histo-uyumluluk molekülleri (yani, doku uyumluluğu) adı verilir.
Ana doku uygunluk molekülleri, oluşturan genler tarafından kodlanan bir glikoprotein ailesidir. majör doku uygunluk kompleksi (WPC - majör doku uygunluk kompleksi). MHC içinde, ana transplantasyon antijenlerini kontrol eden genler ve sözde belirli bir antijene karşı bağışıklık yanıtının yoğunluğunu belirleyen genler lokalizedir. IR genleri (bağışıklık tepkisi). MHC molekülleri, tüm yüksek omurgalıların hücre yüzeyinde bulunur. İlk önce farelerde bulundular ve H2 antijenleri olarak adlandırıldılar ( doku uyumluluğu-2). İnsanlarda bunlara denir HLA(lökosit, insan lökosit ilişkili), çünkü orijinal olarak lökositlerde bulundular.
Her biri bir dizi hücre yüzeyi glikoproteini olan iki ana MHC molekülü sınıfı vardır. moleküller MHC sınıf I hemen hemen tüm hücrelerde, moleküllerde eksprese edilir sınıf II- bağışıklık yanıtlarında yer alan hücrelerde (lenfositler, makrofajlar). Sınıf I moleküller, vücudun virüs bulaşmış herhangi bir hücresi ile etkileşime girmesi gereken sitotoksik T hücreleri (öldürücüler) tarafından tanınırken, sınıf II moleküller, esas olarak diğer hücrelerle etkileşime giren T yardımcıları (Tx) tarafından tanınır. B-lenfositler ve makrofajlar (antijen sunan hücreler) gibi bağışıklık tepkilerinde yer alır.
Buna göre bağışıklığın klonal seçilim teorisi Vücutta, genetik olarak bir veya daha fazla antijene yanıt vermek üzere programlanmış çok sayıda lenfosit grubu (klonları) vardır. Bu nedenle, her spesifik antijen, yalnızca yüzey belirleyicileri için bir afiniteye sahip olan lenfositleri uyaran seçici bir etkiye sahiptir.
Antijen ile ilk görüşmede (sözde. birincil tepki) lenfositler uyarılır ve çoğalma ve immünositlere farklılaşma yeteneğine sahip patlama formlarına dönüşür. Proliferasyonun bir sonucu olarak, ilgili klonun antijeni "tanıyan" lenfosit sayısı artar. Farklılaşma iki tip hücre ile sonuçlanır - efektör ve hücreler hafıza. Efektör hücreler, yabancı maddelerin ortadan kaldırılması veya nötralizasyonunda doğrudan rol oynar. Efektör hücreler, aktive edilmiş lenfositleri ve plazma hücrelerini içerir. Hafıza hücreleri, aktif olmayan bir duruma dönen, ancak belirli bir antijenle karşılaşma hakkında bilgi (hafıza) taşıyan lenfositlerdir. Bu antijenin tekrar tekrar sokulmasıyla, daha yüksek yoğunlukta hızlı bir bağışıklık tepkisi sağlayabilirler (sözde. ikincil yanıt) lenfositlerin çoğalması ve immünositlerin oluşumu nedeniyle.
Antijen yıkım mekanizmasına bağlı olarak, hücresel bağışıklık ve hümoral bağışıklık ayırt edilir.
-de hücresel bağışıklık efektör hücreler, sitotoksik T-lenfositler veya öldürücü lenfositlerdir (öldürücüler). Diğer organların yabancı hücrelerinin veya patolojik kendi (örneğin tümör) hücrelerinin yok edilmesinde doğrudan rol oynarlar ve litik maddeler salgılarlar. Böyle bir reaksiyon, transplantasyon koşullarında veya cilt üzerinde aşırı duyarlılığa (gecikmiş tip aşırı duyarlılık olarak adlandırılan) ve diğer reaksiyonlara neden olan kimyasal (hassaslaştırıcı) maddelerin etkisi altında yabancı dokuların reddedilmesinin temelini oluşturur.
-de hümoral bağışıklık Efektör hücreler, antikorları sentezleyen ve kana salgılayan plazma hücreleridir.
Pratik tıptan bazı terimler:
· agammaglobulinemi(agammaglobulinemi; a- + gama globulinler + gr. haima kan; eşanlamlı: hipogammaglobulinemi, antikor eksikliği sendromu) - kan serumundaki immünoglobulinlerin yokluğu veya keskin bir şekilde azalması ile karakterize edilen bir hastalık grubunun genel adı;
· otoantijenler(oto- + antijenler) - vücudun kendi normal antijenlerinin yanı sıra, otoantikorların oluştuğu çeşitli biyolojik ve fiziko-kimyasal faktörlerin etkisi altında ortaya çıkan antijenler;
· otoimmün reaksiyon- vücudun otoantijenlere karşı bağışıklık tepkisi;
· alerji (alerji; Yunan allos diğer, farklı + Ergon eylem) - herhangi bir maddeye veya kendi dokularının bileşenlerine tekrar tekrar maruz kalmaya duyarlılığında bir artış şeklinde organizmanın değiştirilmiş bir reaktivite durumu; Alerji, doku hasarı ile ortaya çıkan bir bağışıklık tepkisine dayanır;
· aktif bağışıklık vücudun bir antijenin girmesine karşı bağışıklık tepkisinden kaynaklanan bağışıklık;
Bağışıklık reaksiyonlarını gerçekleştiren ana hücreler, T- ve B-lenfositleri (ve ikincisinin türevleri - plazma hücreleri), makrofajların yanı sıra bunlarla etkileşime giren bir dizi hücredir (mast hücreleri, eozinofiller, vb.).
· Lenfositler
Lenfosit popülasyonu fonksiyonel olarak heterojendir. Üç ana lenfosit türü vardır: T-lenfositler, B lenfositleri ve sözde sıfır lenfositler (0-hücreler). Lenfositler, farklılaşmamış lenfoid kemik iliği progenitörlerinden gelişir ve farklılaşma üzerine, immünolojik yöntemlerle tespit edilen fonksiyonel ve morfolojik özellikler (belirteçlerin varlığı, yüzey reseptörleri) kazanır. 0-lenfositler (boş) yüzey belirteçlerinden yoksundur ve farklılaşmamış lenfositlerin yedek popülasyonu olarak kabul edilir.
· T-lenfositler- kandaki lenfositlerin %70-90'ını oluşturan, en çok sayıda lenfosit popülasyonu. Timus bezinde farklılaşırlar - timus (dolayısıyla isimleri), kan ve lenf içine girerler ve bağışıklık sisteminin periferik organlarında T bölgelerini doldururlar - lenf düğümleri (kortikal maddenin derin kısmı), dalak (lenfoid periarteriyel kılıflar) nodüller), antijenlerin etkisi altında T-immünositleri (efektör) ve T-hafıza hücrelerinin oluştuğu çeşitli organların tekli ve çoklu foliküllerinde. T-lenfositler, antijenleri spesifik olarak tanıyabilen ve bağlayabilen özel reseptörlerin plazmalemması üzerindeki varlığı ile karakterize edilir. Bu reseptörler, bağışıklık yanıtı genlerinin ürünleridir. T-lenfositleri sağlar hücresel bağışıklık, hümoral bağışıklığın düzenlenmesine katılmak, antijenlerin etkisi altında sitokin üretimini gerçekleştirmek.
T-lenfosit popülasyonunda, birkaç fonksiyonel hücre grubu ayırt edilir: sitotoksik lenfositler (TC) veya T-katiller(TK), T yardımcıları(Teks), T-bastırıcılar(Ç) TK, yabancı hücrelerin ve kendi değiştirilmiş hücrelerinin (örneğin, tümör hücreleri) yok edilmesini (lizisini) sağlayan hücresel bağışıklık reaksiyonlarında yer alır. Reseptörler, yüzeylerindeki virüslerin ve tümör hücrelerinin proteinlerini tanımalarına izin verir. Aynı zamanda, Tc'nin (katillerin) aktivasyonu, etkisi altında gerçekleşir. doku uygunluk antijenleri yabancı hücrelerin yüzeyinde.
Ek olarak, T-lenfositleri, Tx ve Tc yardımıyla hümoral bağışıklığın düzenlenmesinde yer alır. Tx, B lenfositlerinin farklılaşmasını, bunlardan plazma hücrelerinin oluşumunu ve immünoglobulinlerin (Ig) üretimini uyarır. Tx, B hücrelerinin ve makrofajların plazmolemması üzerindeki proteinlere bağlanan, Tx ve makrofajları çoğalmaları, interlökinler (peptit hormonları) üretmeleri ve B hücrelerinin antikor üretmeleri için uyaran yüzey reseptörlerine sahiptir.
Bu nedenle, Tx'in ana işlevi, yabancı antijenlerin (makrofajlar tarafından sunulan) tanınması, B-lenfositleri ve diğer hücrelerin bağışıklık tepkilerine katılmasını uyaran interlökinlerin salgılanmasıdır.
· Kandaki Tx sayısının azalması vücudun savunma reaksiyonlarının zayıflamasına yol açar (bu kişiler enfeksiyonlara karşı daha hassastır). AIDS virüsü bulaşmış kişilerde Tx sayısında keskin bir düşüş kaydedildi.
· Tc, Tx, B-lenfositleri ve plazma hücrelerinin aktivitesini inhibe edebilir. Alerjik reaksiyonlarda, aşırı duyarlılık reaksiyonlarında yer alırlar. Tc, B lenfositlerinin farklılaşmasını baskılar.
T-lenfositlerin ana işlevlerinden biri, üretimdir. sitokinler, bağışıklık tepkisinde yer alan hücreler üzerinde uyarıcı veya inhibe edici etkiye sahip olan (kemotaktik faktörler, makrofaj inhibe edici faktör - MIF, spesifik olmayan sitotoksik maddeler, vb.).
· doğal öldürücüler. Kandaki lenfositler arasında, yukarıda açıklanan ve öldürücü işlevi gören Tc'ye ek olarak, doğal öldürücüler (Hk, NK), ayrıca hücresel bağışıklıkta da yer alırlar. Yabancı hücrelere karşı ilk savunma hattını oluştururlar, hemen harekete geçerek hücreleri hızla yok ederler. NK kendi vücudunda tümör hücrelerini ve virüs bulaşmış hücreleri yok eder. Tc ikinci bir savunma hattı oluşturur, çünkü aktif olmayan T-lenfositlerden gelişmeleri zaman alır, bu nedenle Hc'den sonra harekete geçerler. NK, 12-15 mikron çapında büyük lenfositlerdir, loblu bir çekirdeğe ve sitoplazmada azurofilik granüllere (lizozomlar) sahiptir.
T- ve B-lenfositlerinin gelişimi
· Bağışıklık sisteminin tüm hücrelerinin atası hematopoietik kök hücredir (HSC). HSC'ler embriyonik dönemde yolk kesesi, karaciğer ve dalakta lokalizedir. Embriyogenezin sonraki döneminde kemik iliğinde görünürler ve doğum sonrası yaşamda çoğalmaya devam ederler. Kemik iliğindeki HSC'ler, iki tür hücre oluşturan bir lenfopoietik progenitör hücre (lenfoid multipotent progenitör hücre) üretir: pre-T hücreleri (T hücrelerinin ataları) ve pre-B hücreleri (B hücrelerinin ataları).
T-lenfositlerin farklılaşması
Pre-T hücreleri kemik iliğinden kan yoluyla bağışıklık sisteminin merkezi organı olan timus bezine göç eder. Embriyonik gelişim döneminde bile, timus bezinde T-lenfositlerin farklılaşması için önemli olan bir mikro ortam yaratılır. Mikroçevrenin oluşumunda, bu bezin bir dizi biyolojik olarak aktif madde üretebilen retiküloepitelyal hücrelerine özel bir rol verilir. Timusa göç eden Pre-T hücreleri, mikroçevresel uyaranlara yanıt verme yeteneği kazanır. Timustaki pre-T hücreleri çoğalır, karakteristik membran antijenlerini (CD4+, CD8+) taşıyan T-lenfositlere dönüşür. T-lenfositleri, 3 tip lenfositin kan dolaşımına ve periferik lenfoid organlarının timusa bağımlı bölgelerine "sağlar": Tc, Tx ve Tc. Timustan göç eden "bakir" T-lenfositleri (virgile T-lenfositleri) kısa ömürlüdür. Periferik lenfoid organlardaki bir antijen ile spesifik etkileşim, bunların çoğalma ve yeniden dolaşımdaki T-lenfositlerin çoğunu oluşturan olgun ve uzun ömürlü hücrelere (T-efektör ve T-hafıza hücreleri) farklılaşma süreçlerini başlatır.
Tüm hücreler timus bezinden göç etmez. T-lenfositlerin bir kısmı ölür. Ölümlerinin nedeninin, bir antijenin antijene özgü bir reseptöre bağlanması olduğu kanısındayız. Timusta yabancı antijen yoktur, bu nedenle bu mekanizma vücudun kendi yapılarıyla reaksiyona girebilen T-lenfositleri uzaklaştırmaya hizmet edebilir, örn. otoimmün reaksiyonlara karşı koruma işlevini yerine getirir. Bazı lenfositlerin ölümü genetik olarak programlanmıştır (apoptoz).
· T hücresi farklılaşma antijenleri. Lenfositlerin farklılaşma sürecinde, yüzeylerinde spesifik membran glikoprotein molekülleri belirir. Bu tür moleküller (antijenler), spesifik monoklonal antikorlar kullanılarak tespit edilebilir. Yalnızca bir hücre zarı antijeni ile reaksiyona giren monoklonal antikorlar elde edilmiştir. Bir dizi monoklonal antikor kullanılarak, lenfositlerin alt popülasyonları tanımlanabilir. İnsan lenfositlerinin farklılaşma antijenlerine karşı antikor setleri vardır. Antikorlar, her biri tek bir hücre yüzey proteinini tanıyan nispeten az sayıda grup (veya "küme") oluşturur. Monoklonal antikorlar tarafından tespit edilen insan lökositlerinin farklılaşma antijenlerinin bir terminolojisi oluşturulmuştur. Bu CD terminolojisi ( CD - farklılaşma kümesi- farklılaşma kümesi), aynı farklılaşma antijenleriyle reaksiyona giren monoklonal antikor gruplarına dayanır.
· İnsan T-lenfositlerinin bir dizi ayırt edici antijenine karşı poliklonal antikorlar elde edilmiştir. T hücrelerinin toplam popülasyonunu belirlerken, CD özgüllüklerine (CD2, CD3, CDS, CD6, CD7) sahip monoklonal antikorlar kullanılabilir.
· T-hücrelerinin ya ontogenezin belirli aşamaları için ya da işlevsel aktivite bakımından farklılık gösteren alt popülasyonlar için karakteristik olan farklılaşan antijenleri bilinmektedir. Yani, CD1, timusta T-hücresi olgunlaşmasının erken evresinin bir belirtecidir. Timositlerin farklılaşması sırasında, CD4 ve CD8 belirteçleri aynı anda yüzeylerinde ifade edilir. Bununla birlikte, daha sonra, CD4 işaretleyici, hücrelerin bir kısmından kaybolur ve yalnızca CD8 antijenini ifade etmeyi bırakan alt popülasyonda kalır. Olgun CD4+ hücreleri Th'dir. CD8 antijeni, CD4+/CD8+ T lenfositlerinden olgunlaşan periferik T hücrelerinin yaklaşık ⅓'ünde eksprese edilir. CD8+ T hücrelerinin alt popülasyonu, sitotoksik ve baskılayıcı T lenfositleri içerir. CD4 ve CD8 glikoproteinlerine yönelik antikorlar, T hücrelerini sırasıyla Tx ve Tc'ye ayırmak ve ayırmak için yaygın olarak kullanılır.
Farklılaşma antijenlerine ek olarak, T-lenfositlerin spesifik belirteçleri de bilinmektedir.
· Antijenler için T-hücre reseptörleri, polipeptit α- ve β-zincirlerinden oluşan antikor benzeri heterodimerlerdir. Zincirlerin her biri 280 amino asit uzunluğundadır ve her zincirin büyük hücre dışı kısmı iki Ig benzeri alana katlanır: bir değişken (V) ve bir sabit (C). Antikor benzeri heterodimer, timusta T hücrelerinin gelişimi sırasında birkaç gen segmentinden toplanan genler tarafından kodlanır.
B- ve T-lenfositlerinin antijenden bağımsız ve antijene bağımlı farklılaşmasını ve uzmanlaşmasını ayırt edin.
· antijenden bağımsızçoğalma ve farklılaşma, lenfositlerin plazmolemması üzerinde özel "reseptörlerin" ortaya çıkması nedeniyle, belirli bir antijenle karşılaştıklarında, belirli bir türde bağışıklık tepkisi verebilen hücrelerin oluşumu için genetik olarak programlanmıştır. Bağışıklığın merkezi organlarında (timüs, kemik iliği veya kuşlarda Fabricius bursası), mikroçevreyi oluşturan hücreler (timüsteki retiküler stroma veya retiküloepitelyal hücreler) tarafından üretilen spesifik faktörlerin etkisi altında gerçekleşir.
· antijen bağımlı T- ve B-lenfositlerinin çoğalması ve farklılaşması, periferik lenfoid organlarda antijenlerle karşılaştıklarında, efektör hücrelerin ve hafıza hücrelerinin (hareket eden antijen hakkında bilgi tutan) oluşumu ile meydana gelir.
Ortaya çıkan T-lenfositler bir havuz oluşturur uzun ömürlü, dolaşımdaki lenfositler ve B lenfositler - kısa ömürlü hücreler.
66. B lenfositlerinin özellikleri.
B-lenfositleri, hümoral bağışıklıkta yer alan ana hücrelerdir. İnsanlarda, kırmızı kemik iliğinin SCM'sinden oluşurlar, sonra kan dolaşımına girerler ve daha sonra periferik lenfoid organların - dalak, lenf düğümleri, birçok iç organın lenfoid folikülleri - B bölgelerini doldururlar. Kanları, tüm lenfosit popülasyonunun% 10-30'unu içerir.
B-lenfositleri, plazmalemma üzerindeki antijenler için yüzey immünoglobulin reseptörlerinin (SIg veya MIg) varlığı ile karakterize edilir. Her bir B hücresi, 50.000-150.000 antijene özgü SIg molekülü içerir. B-lenfosit popülasyonunda, çeşitli SIg'ye sahip hücreler vardır: çoğunluğu (⅔) IgM içerir, daha küçük bir sayı (⅓) IgG içerir ve yaklaşık %1-5'i IgA, IgD, IgE içerir. B-lenfositlerinin plazma zarında ayrıca kompleman (C3) ve Fc reseptörleri için reseptörler vardır.
Antijenin etkisi altında, periferik lenfoid organlardaki B-lenfositleri aktive edilir, çoğalır, plazma hücrelerine farklılaşır, aktif olarak kan, lenf ve doku sıvısına giren çeşitli sınıflardaki antikorları sentezler.
B lenfositlerinin farklılaşması
B-hücresi öncülleri (B-hücreleri öncesi), insanlarda ve memelilerde - kemik iliğinde B-lenfositleri adının geldiği bursa Fabricius'taki (bursa) kuşlarda daha fazla gelişir.
Fabricius Torbası (bursa Fabricii) - B lenfositlerinin gelişiminin meydana geldiği kuşlarda immünopoezin merkezi organı kloakta bulunur. Mikroskobik yapısı, içinde bir zarla sınırlanmış lenfoid nodüllerin bulunduğu, epitel ile kaplı çok sayıda kıvrımın varlığı ile karakterize edilir. Nodüller, farklılaşmanın çeşitli aşamalarında epiteliyositler ve lenfositler içerir. Embriyogenez sırasında, folikülün merkezinde bir beyin bölgesi oluşur ve periferde (zarın dışında) bir kortikal bölge oluşur ve muhtemelen içine beyin bölgesinden lenfositler göç eder. Kuşlarda Fabricius bursasında sadece B-lenfositlerinin oluşması nedeniyle, bu tür lenfositlerin yapısını ve immünolojik özelliklerini incelemek için uygun bir nesnedir. B-lenfositlerin ultramikroskopik yapısı, sitoplazmada rozet şeklinde ribozom gruplarının varlığı ile karakterize edilir. Bu hücreler, artan ökromatin içeriği nedeniyle T-lenfositlerinden daha büyük çekirdeklere ve daha az yoğun kromatine sahiptir.
B lenfositleri, immünoglobulinleri sentezleme yetenekleri bakımından diğer hücre tiplerinden farklıdır. Olgun B-lenfositleri, hücre zarında Ig ifade eder. Bu tür membran immünoglobulinleri (MIg), antijene özgü reseptörler olarak işlev görür.
Pre-B hücreleri, hücre içi sitoplazmik IgM'yi sentezler ancak yüzey immünoglobulin reseptörlerinden yoksundur. Kemik iliği virgil B lenfositlerinin yüzeylerinde IgM reseptörleri bulunur. Olgun B lenfositleri, yüzeylerinde çeşitli sınıflardaki immünoglobulin reseptörlerini taşır - IgM, IgG, vb.
Farklılaşmış B-lenfositleri, antijenlerin etkisi altında, plazma hücrelerinin ve hafıza B-hücrelerinin (VP) oluşumu ile B-lenfositlerinin çoğalması ve daha fazla uzmanlaşmasının meydana geldiği periferik lenfoid organlara girer.
Gelişmeleri sırasında birçok B hücresi, bir sınıfa ait antikorlar üretmekten diğer sınıflara ait antikorlar üretmeye geçer. Bu işleme sınıf değiştirme denir. Tüm B hücreleri, plazma zarına dahil edilen ve antijen reseptörleri olarak görev yapan IgM moleküllerini üreterek antikor sentez aktivitesine başlar. Daha sonra, antijenle etkileşime girmeden önce bile, B hücrelerinin çoğu, IgM ve IgD moleküllerinin eşzamanlı sentezine geçer. Bir virgil B hücresi tek başına zara bağlı IgM üretmekten eş zamanlı olarak zara bağlı IgM ve IgD üretmeye geçtiğinde, geçiş muhtemelen RNA işlemesindeki bir değişiklikten kaynaklanmaktadır.
Bir antijen ile uyarıldığında, bu hücrelerin bir kısmı aktive olur ve birincil hümoral yanıtta baskın olan IgM antikorlarını salgılamaya başlar.
Antijenle uyarılan diğer hücreler, IgG, IgE veya IgA antikorları üretmeye geçer; Hafıza B hücreleri bu antikorları yüzeylerinde taşır ve aktif B hücreleri bunları salgılar. IgG, IgE ve IgA molekülleri topluca ikincil sınıf antikorlar olarak anılır çünkü bunlar yalnızca antijen yüklemesinden sonra oluşuyor gibi görünür ve ikincil hümoral tepkilerde baskındır.
Monoklonal antikorların yardımıyla, sitoplazmik µ-zincirlerinin ortaya çıkmasından önce bile, onları taşıyan lenfositi B-hücre hattına atfetmeyi mümkün kılan belirli farklılaşma antijenlerini belirlemek mümkün olmuştur. Bu nedenle, CD19 antijeni, kişinin bir lenfositi B hücre serisine atfetmesine izin veren en eski belirteçtir. Kemik iliğindeki pre-B hücrelerinde, tüm periferik B hücrelerinde bulunur.
CD20 grubunun monoklonal antikorları tarafından tespit edilen antijen, B lenfositlerine özgüdür ve farklılaşmanın sonraki aşamalarını karakterize eder.
Histolojik kesitlerde, CD20 antijeni, lenf düğümlerinin kortikal maddesinde, lenfoid nodüllerin germinal merkezlerinin B hücrelerinde saptanır. B-lenfositleri ayrıca bir dizi başka (örneğin, CD24, CD37) belirteç taşır.
67. Makrofajlar, vücudun hem doğal hem de kazanılmış bağışıklığında önemli bir rol oynar. Makrofajların doğal bağışıklığa katılımı, fagositoz yapma yeteneklerinde ve bir dizi aktif maddenin - sindirim enzimleri, tamamlayıcı sistemin bileşenleri, fagositin, lizozim, interferon, endojen pirojen vb. Doğal bağışıklık faktörleri. Edinilmiş bağışıklıktaki rolleri, antijenlere spesifik bir yanıtın indüklenmesinde, antijenin bağışıklığı yeterli hücrelere (T- ve B-lenfositler) pasif transferinden oluşur. Makrofajlar ayrıca, bir takım anormallikler (tümör hücreleri) ile karakterize edilen hücrelerin çoğalmasını kontrol ederek bağışıklık homeostazının sağlanmasında rol oynar.
Çoğu antijenin etkisi altında bağışıklık tepkilerinin optimal gelişimi için, makrofajların hem lenfositleri uyardıklarında bağışıklığın ilk endüktif fazında hem de üretime katıldıklarında son fazında (üretken) katılımı gereklidir. antikorlar ve antijenin yıkımı. Makrofajlar tarafından fagositozlanan antijenler, onlar tarafından fagositozlanmayanlardan daha güçlü bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarır. Hayvanların vücuduna inert partiküllerin (örneğin karkaslar) bir süspansiyonunun sokulmasıyla makrofajların bloke edilmesi, bağışıklık tepkisini önemli ölçüde zayıflatır. Makrofajlar, hem çözünür (örneğin proteinler) hem de partikül antijenleri fagositize edebilir. Corpusküler antijenler, daha güçlü bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarır.
Yüzeyde bir karbonhidrat bileşeni içeren pnömokoklar gibi bazı antijen türleri, ancak ön hazırlıktan sonra fagositize edilebilir. opsonizasyon. Yabancı hücrelerin antijenik determinantları opsonize edilirse fagositoz büyük ölçüde kolaylaştırılır, yani; bir antikora veya bir antikor-tamamlayıcı kompleksine bağlıdır. Opsonizasyon işlemi, antikor molekülünün bir kısmını (Fc fragmanı) veya tamamlayıcının bir kısmını (C3) bağlayan makrofaj zarı üzerinde reseptörlerin varlığı ile sağlanır. Sadece IgG sınıfındaki antikorlar, karşılık gelen antijenle kombinasyon halinde olduklarında insanlarda makrofaj zarına doğrudan bağlanabilir. IgM, tamamlayıcı varlığında makrofaj zarına bağlanabilir. Makrofajlar, hemoglobin gibi çözünür antijenleri "tanıyabilir".
Antijen tanıma mekanizmasında iki aşama birbiriyle yakından ilişkilidir. İlk adım fagositoz ve antijenin sindirimidir. İkinci aşamada, makrofaj fagolizozomları polipeptitleri, çözünür antijenleri (serum albüminleri) ve korpüsküler bakteriyel antijenleri biriktirir. Tanıtılan birkaç antijen, aynı fagolizozomlarda bulunabilir. Çeşitli hücre altı fraksiyonlarının immünojenisitesine ilişkin çalışma, en aktif antikor oluşumunun, lizozomların vücuda girmesinden kaynaklandığını ortaya çıkardı. Antijen hücre zarlarında da bulunur. Makrofajlar tarafından salgılanan işlenmiş antijen materyalinin çoğu, T- ve B-lenfosit klonlarının çoğalması ve farklılaşması üzerinde uyarıcı bir etkiye sahiptir. Az miktarda antijenik materyal, en az 5 peptidden oluşan (muhtemelen RNA ile bağlantılı olarak) kimyasal bileşikler şeklinde makrofajlarda uzun süre saklanabilir.
Lenf düğümlerinin ve dalağın B bölgelerinde, vücuda giren ve karşılık gelen B lenfosit klonlarına iletilen birçok antijenin depolandığı çok sayıda işlemin yüzeyinde özel makrofajlar (dendritik hücreler) vardır. Lenfatik foliküllerin T-bölgelerinde, T-lenfosit klonlarının farklılaşmasını etkileyen iç içe geçen hücreler bulunur.
Böylece makrofajlar, vücudun bağışıklık yanıtlarında hücrelerin (T- ve B-lenfositler) işbirliğine dayalı etkileşimine doğrudan dahil olurlar.
Charles B . marangoz (Charles İÇİNDE . marangoz)
Bireylerde tür içi farklılıklar sağlayan antijenlere alloantijen adı verilir ve allojenik doku greftlerinin reddi sürecine dahil edildiklerinde doku uyumluluğu (histokompatibilite) antijenleri olarak bilinir hale gelirler. Evrim, hücre yüzeyindeki ürünleri allotransplantasyona güçlü bir engel oluşturan, yakından bağlantılı doku uygunluk genlerinin tek bir bölgesini sabitlemiştir. "Majör doku uygunluk antijenleri" (majör doku uygunluk antijenleri) ve "majör doku uygunluk gen kompleksi" (MHC) (majör doku uygunluk gen kompleksi) terimleri sırasıyla bu kromozomal bölgenin gen ürünlerine ve genlerine karşılık gelir. Çok sayıda küçük histo-uyumluluk antijeni, tersine, genomun birçok bölgesi tarafından kodlanır. Çeşitli işlevleri yerine getiren moleküller arasındaki daha zayıf alloantijenik farklılıklara karşılık gelirler. MHC determinantlarını taşıyan yapılar, hücre ve doku farklılaşması sırasında bağışıklık ve kendini tanımada önemli rol oynar. Bağışıklık yanıtının MHC-kontrolüne ilişkin bilgiler, hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde, farelerde (H-2), sıçanlarda (RT1), kobaylarda (GPLA) bağışıklık yanıtı genleri MHC-içinde haritalandığında elde edildi. İnsanlarda MHC, HLA olarak adlandırılır. HLA kısaltmasının bireysel harflerine farklı anlamlar verilmiştir ve uluslararası anlaşma ile HLA, insan MHC kompleksini belirlemeye hizmet eder.
MHC hakkında çeşitli genellemeler yapılabilir. İlk olarak, küçük bir bölgede (2 santimorgandan daha az) MHC, üç sınıf gen ürünü kodlar. Hemen hemen tüm hücreler tarafından eksprese edilen Sınıf I moleküller, bir ağır ve bir hafif polipeptit zinciri içerir ve üç kopyalanmış lokusun (HLA-A, HLA-B ve HLA-C) ürünleridir. Ekspresyonu B-lenfositleri, monositler ve aktifleştirilmiş T-lenfositleri ile sınırlı olan Sınıf II moleküller, eşit olmayan boyutta iki polipeptit zinciri (a ve b) içerir ve toplu olarak HLA-D bölgesi olarak anılan birkaç yakın bağlantılı genin ürünleridir. . Sınıf III moleküller, C4, C2 ve Bf'nin tamamlayıcı bileşenleridir. İkincisi, sınıf I ve II moleküller psödoantijenle bir kompleks oluşturur veya doku uygunluk antijeni ve psödoantijen, antijen için uygun bir reseptöre sahip olan T-lenfositleri tarafından birlikte tanınır. Bağışıklık tepkisinin başlangıcında ve efektör fazında kendinin ve kendi olmayanın tanınması doğrudan sınıf I ve II molekülleri tarafından yönetilir. Üçüncüsü, insanlarda baskılayıcı T-lenfositleri içeren hücreler arası etkileşimlerde net kısıtlamalar yoktur, ancak baskılayıcı T-hücresi aktivitesinin bazı belirtileri için HLA genlerinin rolü oldukça önemlidir. Dördüncüsü, MHC bölgesi, doğrudan bağışıklıkla ilgili olmayan, ancak iskeletin büyümesi ve gelişmesi için önemli olan enzim sistemleri için genler içerir. 6. kromozomun kısa kolundaki bilinen HLA lokusları 63-1'de gösterilmiştir.
HLA sisteminin lokusları. Sınıf I antijenler HLA sınıf I antijenleri serolojik olarak insan serumları kullanılarak, özellikle çok doğurmuş kadınlardan ve daha az ölçüde monoklonal antikorlar kullanılarak belirlenir. Sınıf I antijenler, B hücreleri, T hücreleri ve trombositler dahil olmak üzere birçok vücut dokusunda değişen yoğunluklarda hareket eder, ancak olgun eritrositlerde dolaşmaz. Serolojik olarak saptanabilen özgüllüklerin sayısı fazladır ve HLA sistemi, bilinen insan genetik sistemlerinin en polimorfik olanıdır. HLA kompleksi içinde, serolojik olarak saptanabilen HLA sınıf I antijenleri için üç lokus açıkça tanımlanmıştır. Her sınıf 1 antijen, antijenik özgünlük (63-2) taşıyan bir b2-mikroglobulin alt birimi (mol. ağ. 11500) ve bir ağır zincir (mol. ağ. 44000) içerir. 70 iyi tanımlanmış A ve B özgüllüğü ve sekiz C lokus özgüllüğü vardır.HLA tanımlaması, başlıca histokompatibilite kompleksi antijenlerinin adlandırılmasında yaygın olarak kullanılır, ancak içerik izin verdiğinde atlanabilir. WHO tarafından kesin olmayan bir şekilde sınıflandırılan antijenler, lokus adından sonra bir w ile belirtilir. Lokus tanımını takip eden sayı, antijenin kendi adı olarak işlev görür. Afrika, Asya ve Okyanusya popülasyonlarının HLA antijenleri, Batı Avrupa kökenli insanlarda yaygın olan bazı yaygın antijenleri içermelerine rağmen şu anda iyi tanımlanmamıştır. HLA antijenlerinin dağılımı farklı ırk gruplarında farklıdır ve hastalık ve göç süreçlerinin araştırılmasında antropolojik belirteçler olarak kullanılabilirler.
63-1. 6. kromozomun şematik gösterimi.
Kısa kolun 21. bölgesindeki HLA bölgesinin lokalizasyonu gösterilmektedir. HLA-A, HLA-B ve HLA-C lokusları sınıf I ağır zincirleri (44.000) kodlarken, sınıf I moleküllerin b2-mikroglobulin hafif zinciri (11.500) kromozom 15 üzerindeki gen tarafından kodlanır. HLA- D bölgesi (sınıf II), B-D bölgesindeki tamamlayıcı bileşenler C4A, C4B, Bf ve C2 için yakından bağlantılı genlerle A, B ve C lokuslarına göre sentromerde bulunur. Tamamlayıcı genlerin sırası belirlenmemiştir. D bölgesinin her sınıf II molekülü, a- ve b-zincirlerinden oluşur. Hücre yüzeyinde farklı alanlarda (DP, DQ ve DR) dolaşırlar. a ve b karakterlerinden önceki sayı, bu tür zincir için farklı genler olduğu anlamına gelir; örneğin, DR için üç b-zinciri geni vardır, dolayısıyla ifade edilen moleküller 1ba, 2ba veya 3ba olabilir. DRw52(MT2) ve DRw53(MT3) antijenleri 2b zincirinde, DR ise lb zincirindedir. DR polimorfik değildir, DQ antijen molekülleri ise hem a hem de b zincirlerinde polimorfiktir (2a2b). Diğer DQ tipleri (1a1b) sınırlı polimorfizme sahiptir. DP polimorfizmi, b-zincirleri ile ilişkilidir. HLA bölgesinin toplam uzunluğu yaklaşık 3 cm'dir.
Kromozomlar eşleştirilmiş olduğundan, her birey, her bir ebeveynden üç adet olmak üzere, altı adede kadar serolojik olarak saptanabilir HLA-A, HLA-B ve HLA-C antijenine sahiptir. Bu setlerin her biri bir haplotip olarak tanımlanır ve basit Mendel kalıtımına göre, yavruların dörtte biri aynı haplotiplere sahiptir, yarısı ortak haplotiplerin bir parçasıdır ve geri kalan dörtte biri tamamen uyumsuzdur (63-3). Bu gen kompleksinin nakil yanıtındaki rolünün önemi, bir neslin yavruları arasında donör-alıcı çiftlerinin haplotip seçiminin böbrek naklinde en iyi sonuçları sağladığı gerçeğiyle doğrulanır - uzun süreli hayatta kalmanın yaklaşık% 85-90'ı (bölüm 221).
sınıf II antijenleri. HLA-D bölgesi, 6. kromozomun (63-1) kısa kolundaki sınıf I lokuslarına komşudur. Bu bölge, her biri bir a-zinciri (molekül ağırlığı 29.000) ve bir b-zinciri (molekül ağırlığı 34.000) içeren bir dizi sınıf II molekülü kodlar (63-2). Bu bölgedeki, özellikle DR antijenlerindeki uyumsuzluk, lenfositlerin in vitro proliferatif yanıtını belirler. Karışık lenfositik reaksiyon (MLR), karışık lenfosit kültüründeki (MLC) proliferasyon düzeyi ile değerlendirilir ve HLA-A, HLA-B ve HLA-C antijenleri için aynı olduğunda bile pozitif olabilir (63-3). HLA-D antijenleri, HLA-D için homozigot olan ve tek yönlü bir yanıt vermek üzere x-ışınları veya mitomisin C ile etkisiz hale getirilen standart uyarıcı lenfositler kullanılarak saptanır. Homozigot tipleme hücreleri kullanılarak tespit edilen bu tür 19 antijen (HLA-Dwl-19) vardır.
HLA-D'yi serolojik yöntemlerle belirleme girişimleri, ilk olarak, B lenfositlerinin, monositlerin ve aktive edilmiş T lenfositlerinin sınıf II moleküllerinde eksprese edilen bir dizi D-bağlı (DR) antijenin saptanmasını mümkün kıldı. Daha sonra, çeşitli isimler (MB, MT, DC, SB) alan, yakından bağlantılı diğer antijenik sistemler tarif edildi. Sınıf II moleküllerin bireysel gruplarının kimliği artık belirlenmiştir ve bunlara karşılık gelen genler - ve b-zincirleri izole edilir ve sıralanır. 63-1'de gösterilen sınıf II gen haritası, minimum gen sayısını ve moleküler bölgeleri yansıtır. Kütle II molekülü, ebeveynlerden birinin haplotipinden DRa ve diğerinden DRb (transkomplementasyon) içerebilse de, DP, DQ, DR bölgelerinin her birinin dışındaki kombinatorikler, imkansız değilse de nadirdir. DR molekülleri ve bir dereceye kadar DQ, birincil MLR için uyarıcı görevi görebilir. İkincil MLR, bir lenfosit hazır testi (PLT) olarak tanımlanır ve birincil yanıt için 6-7 gün yerine 24-36 saat içinde sonuçlanır. DP alloantijenleri, birincil MLR sağlamasalar da, PLT stimülasyonunu indükleme yeteneklerinden dolayı keşfedilmiştir. B-lenfositleri ve aktive edilmiş T-lenfositleri, sınıf II moleküllerin üç setini de ifade etse de, DQ antijenleri, DP- ve DR-pozitif monositlerin %60-90'ında ifade edilmez.
63-2. Sınıf I ve II hücre yüzey moleküllerinin şematik gösterimi.
Sınıf I moleküller iki polipeptit zincirinden oluşur. Ayaklı ağır zincir. 44.000 ağırlığındaki plazma zarından geçer; dış bölümü, disülfit bağları tarafından oluşturulan üç alandan (a1, a2 ve a3) oluşur. Mol ile hafif zincir. 11500 kütleye sahip (b2-mikroglobulin, b2mu) kromozom 15 tarafından kodlanır ve ağır zincire kovalent olmayan bir şekilde bağlanır. Sınıf I moleküller arasındaki amino asit homolojisi %80-85'tir ve muhtemelen alloantijenik polimorfizm bölgelerine karşılık gelen a 1 ve a 2 bölgelerinde %50'ye düşer. Sınıf II moleküller, kovalent olarak bağlı olmayan iki polipstid zincirinden oluşur, ayaklı bir zincir. 34.000 kütleye ve 29.000 mol kütleye sahip bir b-zincirine sahiptir. Rektör, New York: Samiders, 1985).
63-3. 6. kromozomun HLA bölgesi: HLA haplotiplerinin kalıtımı. Bağlı genlerin her bir kromozomal bölümü bir haplotip olarak belirlenir ve her birey, her bir ebeveynden bir haplotip alır. Diyagram, bu varsayımsal birey için a ve b haplotiplerinin A, B ve C antijenlerini göstermektedir; aşağıda, haplotiplerin tanımları metne uygun olarak açıklanmaktadır. Ab haplotipli bir erkek, cd haplotipli bir kadınla evlenirse, yavru sadece dört tip olabilir (HLA açısından). Mayoz sırasında ebeveynlerden biri rekombinasyona uğrarsa (kesik çizgilerle işaretlenmiştir), bu, değiştirilmiş bir haplotip oluşumuna yol açar. Çocuklarda değiştirilmiş haplotiplerin sıklığı, genetik cadı üzerindeki mesafelerin bir ölçüsü olarak hizmet eder (%1 rekombinasyon frekansı == 1 cM; 63-1) (H. W. Carpenter. Kidney International, D)78. 14.283).
Moleküler genetik. Sınıf I ve II moleküllerinin her bir polipeptit zinciri, antisera kullanılarak belirlenen bir "özel" antijenik belirleyiciye ek olarak birkaç polimorfik bölge içerir. Hücre aracılı lenfoliz (KML) tahlili, MLR uyarıcı hücreler sağlamayan donörlerden alınan hedef hücreler üzerinde test ederek MLR'de çoğalan öldürücü T hücrelerinin (TK) özgüllüğünü ölçer. Bu yöntemle belirlenen antijenik sistemler, "belirli" sınıf 1 antijenlerle yakın ancak eksik bir korelasyon gösterir Sitotoksik hücre klonlaması, HLA molekülleri üzerinde bir dizi polimorfik hedef belirleyici ortaya çıkarmıştır, bunlardan bazıları, alloantisera ve bağışıklama ile elde edilen monoklonal antikorlar kullanılarak saptanamaz. insan hücrelerinin kümesi. Bu reaktiflerden bazıları "belirli" HLA determinantlarını tanımlamak için kullanılabilirken, diğerleri daha "genel" (bazen süper tiplendirme olarak adlandırılır) determinantları hedefler. Böyle bir "yaygın" HLA-B antijenleri sisteminin iki aleli vardır, Bw4 ve Bw6. Çoğu "özel" HLA-B, Bw4 veya Bw6 ile ilişkilidir. Diğer sistemler, HLA antijenlerinin alt grupları ile ilişkilidir. Örneğin, HLA-B pozitif ağır zincirler, B7, B27, Bw22 ve B40 veya B5, B15, B18 ve Bw35 için ortak ek bölgeler içerir. HLA-A ve HLA-B'nin ağır zincirlerinde ortak olan bir bölge ile monoklonal antikorların reaksiyonu ile kanıtlandığı üzere, örtüşen başka antijenik determinant türleri vardır. Bazı HLA moleküllerinin amino asit dizisi ve pstid haritalarının incelenmesi, sınıf I antijenlerinin hiperdeğişken bölgelerinin dış a 1 -alanında (63-2) ve a2 -alanının bitişik bölgesinde yoğunlaştığını göstermiştir. Sınıf II moleküllerinin değişken dizileri, farklı lokuslar için farklıdır. Sınıf I'in bir 3-alanı, sınıf II'nin 2-alanı ve b2-alanının yanı sıra hücreler arası etkileşimlerde yer alan T8 (Leu 2) zar molekülünün bir parçasının (bölüm 62) gösterilmesi dikkat çekicidir. sabit immünoglobulin alanları ile önemli amino asit dizisi homolojisi. Bu, immünolojik tanıma işlevlerini taşıyan bir gen ürünleri ailesinin evrimsel oluşumu hakkındaki hipotezi doğrular. Sınıf I ve II molekülleri için HLA genomik DNA çalışmasında, tipik ekzon-intron dizileri bulundu ve alanların her birinin sinyal peptitleri (5), transmembran hidrofobik segment ve sitoplazmik segment (3) için ekzonlar tanımlandı. . Çoğu HLA zinciri için cDNA probları mevcuttur ve restriksiyon fragman uzunluğu polimorfizmi (RFLP) durumunu değerlendirmek için enzimatik özetlerin kullanılması, MLR'deki sınıf 11 serolojik testler ile ilişkili veriler vermiştir. Bununla birlikte, sınıf 1 genlerinin bolluğu (20-30) RFLP ile polimorfizm değerlendirmesini zorlaştırır. Bu genlerin birçoğu ifade edilmez (psödojenler), ancak bazıları yalnızca aktive edilmiş T hücrelerinde ifade edilen ek sınıf I lokuslarına karşılık gelebilir; işlevleri bilinmemektedir. HLA-A ve HLA-B lokusları için özel testlerin geliştirilmesi bu oldukça karmaşık sorunun anlaşılmasına yardımcı olacaktır.
Tamamlayıcı (sınıf III). Üç tamamlayıcı bileşen C4, C2 ve Bf'nin yapısal genleri, HLA-B-D bölgesinde (63-1) hareket eder. Bunlar başlangıçta sırasıyla eritrosit antijenleri Rodgers ve Chido olarak tanımlanan C4A ve C4B'yi kodlayan iki C4 lokusudur. Bu antijenler aslında plazmadan C4 molekülleri tarafından emildi. Komplementin diğer bileşenlerinin HLA ile sıkı bir bağı yoktur. C2, Bf ve C4 genleri arasında hiçbir geçiş tarif edilmemiştir. Hepsi yaklaşık 100 kb uzunluğunda HLA-B ve HLA-DR arasında bir bölüm tarafından kodlanmıştır. İki C2 aleli, dört Bf, yedi C4A ve üç C4B aleli vardır, ayrıca her lokusta sessiz QO aleli vardır. Tamamlayıcı histotiplerin (komplotipler) istisnai polimorfizmi, bu sistemi genetik araştırma için uygun hale getirir.
Tablo 63-1. En yaygın HLA haplotinleri
Masada. Şekil 63-1, Batı Avrupa kökenli bireylerde bulunan en yaygın dört haplotipi göstermektedir. Bu haplotipler için uyumluluk için seçilen ilgisiz bireylerde MLR sonuçları negatifken, genellikle ilgisiz bireyler yalnızca HLA-DR ve DQ uyumluluğu için eşleştirilirse bir reaksiyon oluşur. Bu tür özdeş ortak haplotipler, değişmeden tek bir atadan türemiş olabilir.
6. kromozomun diğer genleri. Otozomal resesif bir özellik olan steroid 21-hidroksilaz eksikliği konjenital adrenal hiperplazi sendromuna neden olur (bölüm 325 ve 333). Bu enzimin geni HLA-B-D bölgesinde bulunur. C4A genine bitişik 21-hidroksilaz geni, bahsedilen sendromdan mustarip bireylerde C4A (C4AQO) ile birlikte silinir ve HLA-B geni, B 13'ün sadece değiştirilmiş olarak bulunan nadir Bw47'ye dönüştürülmesiyle dönüştürülebilir. haplotipler. Geç başlangıçlı HLA'ya bağlı 21-hidroksilaz eksikliğinden farklı olarak, 21b-hidroksilaz eksikliği olan konjenital adrenal hiperplazi HLA'ya bağlı değildir. Çeşitli aile çalışmaları, otozomal resesif bir hastalık olan idiyopatik hemokromatozun HLA ile bağlantılı olduğunu göstermiştir (bölüm 310). Gastrointestinal sistemdeki demir absorpsiyon bozukluklarının patogenezi bilinmemekle birlikte, bu süreci modüle eden genlerin HLA-A bölgesinin yakınında yer aldığı tespit edilmiştir.
| Tablo 63-2. Genetik kusurların bağlantısı | ||
| yerelleştirme | keşfedilebilir |
|
| haplotipler |
||
| C2 eksikliği | Aw25, B18, BfS, DR2 |
|
| 21-OH eksikliği | A3, Bw47, BfF, DR7 |
|
| 21-OH eksikliği (geç belirti) | ||
| idiyopatik hemokromatoz | ||
| Paget hastalığı | ||
| Spino-serebellar ataksi | ||
| Hodgkin hastalığı | ||
63-4. HLA-A, HLA-B, HLA-C ve HLA-D antijenlerinin alloimmün tepkinin başlatılmasında ve efektör hücreler ve antikorların oluşumundaki göreli rolünün şeması.
İki ana T lenfosit sınıfı antijenleri tanır: Tk - sitotoksik "öldürücü" hücrelerin öncüleri ve sitotoksik bir yanıtın gelişmesine katkıda bulunan Tx yardımcı hücreler. Tx ayrıca "olgun" bir IgG yanıtının geliştirilmesinde B-lenfositlerine yardım sağlar. TK'nin genellikle sınıf I antijenleri tanıdığına dikkat etmek önemlidir, oysa Th için sinyal ağırlıklı olarak sınıf II antijenlerle yakından ilişkili olan HLA-D tarafından üretilir (C.B. Carpenter'dan. - Kidney International, 1978, 14, 283).
bağışıklık yanıtı genleri. Sentetik polipeptit antijenleri, hemosiyanin, kollajen ve tetanoz toksoidine verilen yanıtın in vitro bir çalışması, HLA-D bölgesinin H-2 bölgesine benzer olduğunu ortaya çıkardı. Ben farede. Makrofajların veya sınıf II molekülleri taşıyan diğer hücrelerin yüzeyinde antijenik fragmanların sunumu, uygun reseptör(ler)i taşıyan T-lenfositler tarafından sınıf II molekül + antijen kompleksinin eşleştirilmiş olarak tanınmasını gerektirir (bölüm 62). Bu "kendi kendine-)-X" veya "değiştirilmiş benlik" hipotezinin özü, T'ye bağlı bağışıklık tepkisinin, T yardımcılarının / indükleyicilerinin (Tx) etkisinin, yalnızca ilgili sınıf II determinantlarının sentezlenmesi durumunda gerçekleştirilmesidir. İkincisinin genleri, Ir-genleridir. Sınıf I allojenik determinantlar zaten değiştirilmiş olarak kabul edildiğinden, allojenik MLP, psödoantijen geçişinin isteğe bağlı olduğu bir bağışıklık sistemi modelidir (63-4). Bağışıklığın efektör fazları, bir psödoantijenin kendi yapılarıyla kombinasyon halinde tanınmasını gerektirir. Sonuncusu insanlarda olduğu kadar farelerde de, sınıf I doku uygunluk antijenlerinin molekülleridir. İnfluenza ile enfekte olmuş insan hücre dizileri, yalnızca yanıt veren ve hedef hücreler HLA-A ve HLA-B lokuslarında aynıysa, immün sitotoksik T-lenfositleri (TC) tarafından parçalanır. Allojenik MLR ayrıca sınıf I ile sınırlı sitotoksik T-lenfositlerin (63-4) oluşumu için bir model görevi görür. Çeşitli sınıf I ve II moleküller ve epitoplar için kısıtlama ayrıntıları, genişletilmiş ve klonlanmış hazır hücreler kullanılarak izole edilebilir. Örneğin, antijen sunan hücreler seviyesinde, belirli bir Th klonu, Ti reseptörü yoluyla bir sınıf II molekülünün spesifik bir bölgesi ile kompleks oluşturan bir antijenik fragmanı tanır. Bazı mikrobiyal antijenler için kısıtlayıcı unsurlar, DR ve Dw alelleridir.
Sedir poleni, streptokok antijenleri ve şistozom antijenlerine karşı bağışıklık yanıtının baskılanması (ya da düşük düzeyde yanıt) baskındır ve bağışıklık baskılayıcı genlerin (Is) varlığını gösteren HLA ile bağlantılıdır. HLA'nın bağışıklık tepkisi seviyesi ile spesifik alelik ilişkilerinin varlığı, örneğin, hint fasulyesi antijeni Ra5 için - DR2 ile ve kollajen için - DR4 ile de gösterilmiştir.
Hastalıklarla dernekler. Eğer majör doku uygunluk kompleksi önemli bir biyolojik fonksiyona sahipse, bu fonksiyon nedir? Bir hipotez, bir bireyin yaşamı boyunca ortaya çıkan neoplastik hücrelerin bağışıklık gözetiminde rol oynadığı yönündedir. Anne ile fetüs arasında her zaman doku uyuşmazlığı olduğu için bu sistemin gebelikte önemi büyüktür. Yüksek derecede polimorfizm, çevrede dolaşan çok sayıda mikrobiyal ajan karşısında türlerin hayatta kalmasına da katkıda bulunabilir. HLA sistemindeki polimorfizm, popülasyonun bir kısmının tehlikeli ajanları yabancı olarak tanımasına ve yeterli miktarda içermesine katkıda bulunurken, "kendine" tolerans (self-tolerans) mikrobiyal antijenlere geçebilir ve bu da ölümcül enfeksiyonlara yol açan yüksek duyarlılıkla sonuçlanabilir. yanıt Bu hipotezler, HLA'nın rolünü, seçim baskısı altında hayatta kalan sistemin faydalarına bağlar.Bu hipotezlerin her birinin bir miktar desteği vardır.
HLA kompleksinin immünobiyolojideki rolünün önemli bir kanıtı, bazı patolojik süreçlerin HLA antijenleri ile pozitif bir ilişkisinin keşfedilmesiydi. Bu ilişkilerin incelenmesi, farelerde H-2 kompleksine bağlı bağışıklık tepkisi genlerinin keşfedilmesiyle teşvik edildi. Masada. 63-3, en önemli HLA ve hastalık ilişkilerini özetlemektedir.
Açıkça ailesel bir hastalık olan ankilozan spondilit başta olmak üzere bazı romatizmal hastalıklarda HLA-B27 görülme sıklığının arttığı tespit edilmiştir. B27 antijeni, Batı Avrupa kökenli insanların sadece %7'sinde bulunurken, ankilozan spondilitli hastaların %80-90'ında bulunur. Göreceli olarak, bu antijenin, taşıyıcılarında genel popülasyona göre 87 kat daha fazla olan ankilozan spondilit gelişimine yatkınlıktan sorumlu olduğu anlamına gelir. Benzer şekilde, akut ön üveitte, Reiter sendromunda ve en az üç bakteriyel enfeksiyonda (yersiniosis, salmonellosis ve gonore) reaktif artritte B27 antijeni ile yüksek derecede ilişki gösterilmiştir. Jüvenil romatoid artritin yaygın formu da B27 ile ilişkilendirilse de, hafif eklem sendromu ve iritis ile seyreden hastalık tipi B27 ile ilişkilidir. Santral tipteki psoriatik artritte B27 daha sık görülürken, Bw38 hem santral hem de periferik tiplerle ilişkilidir. Sedef hastalığı Cw6 ile ilişkilidir. Dejeneratif artrit veya gut hastalarında antijen sıklığında herhangi bir değişiklik görülmez.
Hastalıklarla olan diğer ilişkilerin çoğu HLA-D antijenlerinin karakteristiğidir.Örneğin, çocuklarda ve yetişkinlerde glütene duyarlı enteropati, DR3 antijeni ile ilişkilidir (21'e göre). kontrollerde %22-27'ye. Aynı antijen, aynı zamanda glütene duyarlı enteropatiden de muzdarip olan aktif kronik hepatit ve dermatitis herpetiformis hastalarında daha sık bulunur. Jüvenil insüline bağımlı diabetes mellitus (tip I) DR3 ve DR4 ile ilişkilidir ve DR2 ile negatif ilişkilidir.Tip I diyabetli hastaların %17-25'inde nadir bir allel Bf (M) bulundu. Yetişkinlikte başlayan diyabetin (tip II) HLA ile ilişkisi yoktur. ABD'de hipertiroidizm B8 ve Dw3 ile ilişkilendirilirken, Japon popülasyonunda Bw35 ile ilişkilidir. Çeşitli ırkların sağlıklı ve hasta temsilcilerinden oluşan daha geniş bir anket, evrensel HLA belirteçleri sorununu netleştirmeye yardımcı olacaktır. Örneğin sağlıklı Japon bireylerinde nadir bulunan B27 antijeni, ankilozan spondilitli hastalarda sık görülür. Benzer şekilde DR4, tüm ırklarda yaprak biti tip I diyabet için bir belirteçtir. Bazen HLA belirteci, sendrom içindeki semptomların yalnızca bir kısmı ile açıkça ilişkilidir. Örneğin miyastenia gravis, timoma olmayan hastalarda B8 ve DR3 antijenleri ile önemli ölçüde daha güçlü bir şekilde ilişkilidir ve multipl skleroz, hastalığın hızla ilerleyen seyri olan kişilerde DR2 antijeni ile ilişkilidir. Glomerüler bazal membranlardaki otoimmün hasarla ilişkili Goodpasture sendromu, glomerüler antijenlere karşı antikorların oluşumu ile otoimmün süreçleri yansıtan idiyopatik membranöz glomerülonefrit ve ayrıca altın kaynaklı membranöz nefrit, büyük ölçüde HLA-DR ile ilişkilidir.
Tablo 63-3. HLA antijenleri ile ilişkili hastalıklar
| Hastalıklar | Göre | |||
| romatoid | ||||
| Ankilozan spondilit | ||||
| Reiter sendromu | ||||
| Akut ön üveit | ||||
| Reaktif artrit (Yersinia, Salmonella, Gonococcus) | ||||
| Psoriatik artrit (merkezi) | ||||
| Psoriatik artrit (periferik) | ||||
| Jüvenil romatoid artrit | ||||
| Hafif eklem sendromlu jüvenil artrit | ||||
| Romatizmal eklem iltihabı | ||||
| Sjögren sendromu | ||||
| Sistemik lupus eritematoz | ||||
| Sistemik lupus eritematozus (bir sonucu olarak | ||||
| apressin alarak) | ||||
| gastrointestinal | ||||
| glutene duyarlı enteropati | ||||
| Kronik aktif hepatit | ||||
| Ülseratif kolit | ||||
| hematolojik | ||||
| idiyopatik hemokromatoz | ||||
| pernisiyöz anemi | ||||
| Dermatit herpetiformis | ||||
| sedef hastalığı | ||||
| Psoriasis vulgaris (Japon popülasyonunda) | ||||
| Pemfigus vulgaris (Avrupa popülasyonunda) | ||||
| behçet hastalığı | ||||
| Endokrin | ||||
| Tip I diyabet | ||||
| hipertiroidizm | ||||
| Ginertiroidizm (Japon popülasyonunda) | ||||
| Hastalıklar | En yakın ilişkili antijenler | Göre |
||
| adrenal yetmezlik | ||||
| Subakut tiroidit (de Quervain) | ||||
| Hashimoto tiroiditi | ||||
| H eurolojik | ||||
| miyastenia gravis | ||||
| Multipl skleroz | ||||
| Manik depresif bozukluk | ||||
| Şizofreni | ||||
| böbrek | ||||
| İdiyopatik membranöz glomerülo- | ||||
| Goodpasture hastalığı (anti-GMB) | ||||
| Minimal değişiklik hastalığı (steroid | ||||
| Polikistik böbrek hastalığı | ||||
| IgA nefropatisi | ||||
| Altının Neden Olduğu Nefropati | ||||
| bulaşıcı | ||||
| Tüberküloid cüzzam (Asya kıçında | ||||
| tam felç | ||||
| Virüs aşısına zayıf yanıt | ||||
| bağışıklık yetmezliği | ||||
| IgA eksikliği (kan bağışçıları) | ||||
Dengesiz kavrama HLA alellerinin dağılımı ırksal ve etnik popülasyonlarda farklılık gösterse de, HLA antijenlerinin popülasyon genetiğinin en karakteristik özelliği, bazı A ve B, B ve C, B, D antijenleri ve kompleman lokusları için bağlantı dengesizliğinin varlığıdır. Bağlantı dengesizliği, yakından bağlantılı lokuslardan gelen antijenlerin, rastgele ilişki varsayımından beklenenden daha sık bir arada bulunması anlamına gelir. Bağlantı dengesizliğinin klasik bir örneği, Batı Avrupa kökenli bireylerde AHLA-A1 lokus antijeninin HLA-B8 B lokus antijeni ile ilişkisidir. Genlerinin frekanslarına göre hesaplanan A1 ve B8'in eşzamanlı varlığı, 0.17 sıklıkta gözlemlenmelidir. 0,11, yani yaklaşık 0,02. Oysa bir arada bulunmalarının gözlenen sıklığı 0,08 yani beklenenden 4 kat fazla ve bu değerler arasındaki fark 0,06. Son değer delta (D) ile gösterilir ve dengesizliğin bir ölçüsü olarak işlev görür. Diğer A- ve B-loci haplotipleri için de bağlantı dengesizliği bulundu: A3 ve B7, A2 ve B12, A29 ve B12, A11 ve Bw35.AT 8); yanı sıra B ve C lokuslarının antijenleri için. Serolojik olarak saptanabilir HLA antijenleri, bir aile içindeki tüm haplotip genleri için belirteçler olarak ve bir popülasyondaki spesifik genler için belirteçler olarak hizmet eder, ancak yalnızca bağlantı dengesizliği varlığında.
Bağlantı dengesizliği önemlidir, çünkü bu tür gen ilişkileri belirli işlevleri üretebilir. Evrim sırasındaki seçim baskısı, genotiplerde belirli gen kombinasyonlarının korunmasında önemli bir faktör olabilir. Örneğin, A1 ve B8'in yanı sıra D ve diğer bölgelerin bazı belirleyicilerinin veba veya çiçek hastalığı gibi salgın hastalıklar karşısında seçici bir avantaj sağladığına dair bir teori var. Bununla birlikte, bu tür salgınlardan kurtulan insanların torunlarının, benzersiz gen kompleksleri diğer çevresel faktörlere yeterli tepkiyi vermediği için başka hastalıklara karşı duyarlı olmaları da mümkündür. Bu hipotezin ana zorluğu, seçimin aynı anda birkaç gen üzerinde hareket ettiği ve böylece gözlemlenen P değerlerinin ortaya çıkmasını sağladığı varsayımında yatmaktadır, ancak MHC kompleksinin farklı lokuslarının ürünleri arasındaki karmaşık etkileşimlere duyulan ihtiyaç sadece gözlemlenen fenomen için ilk bağlantı ve seçim, çoklu bağlantı dengesizliğini artırabilir. Yukarıda adı geçen bazı yaygın haplotiplerin tutulması bu görüşü desteklemektedir.
Öte yandan, seçilim hipotezinin bağlantı dengesizliğini açıklaması gerekmez. Bazı antijenlerden yoksun bir popülasyon, dengede bu antijenlerin yüksek frekansına sahip olan bir başkasıyla çaprazlandığında, D birkaç nesil sonra ortaya çıkabilir. Örneğin, Hindistan'dan Batı Avrupa'ya doğu-batı yönündeki popülasyonlarda bulunan A1 ve B8 için D'deki artış, nüfus göçü ve asimilasyon temelinde açıklanabilir. Küçük gruplarda dengesizlik uyumluluktan, kurucu etkilerden ve genetik sürüklenmeden kaynaklanabilir. Son olarak, bazı bağlantı dengesizliği vakaları, kromozom bölümleri az ya da çok kırılgan olabileceğinden, mayoz sırasında rastgele olmayan geçişin sonucudur. İster seçim baskısı, ister geçiş kısıtlamaları olsun, bağlantı dengesizliği birkaç nesil içinde ortadan kalkabilir. HLA gen kompleksinde çok sayıda rastgele olmayan ilişki vardır ve bunların nedenlerinin belirlenmesi, hastalık duyarlılığının altında yatan mekanizmalar hakkında fikir verebilir.
Debriyaj ve dernekler. Masada. 63-2, kalıtsal özellikler ilgili haplotiplerle aile içinde işaretlendiğinde, HLA bağının bir örneği olarak hizmet eden hastalıkları listeler. Örneğin, C2, 21-hidroksilaz eksikliği, idiyopatik hemokromatoz, heterozigotlarda kısmi eksiklik ile resesif bir şekilde kalıtılır. Bu genetik bozukluklar ayrıca HLA ile ilişkilidir ve ilgisiz etkilenen kişilerde belirli HLA alellerinin fazlalığından kaynaklanır. C2 eksikliği genellikle HLA-Aw 25, B 18, B55, D/DR2 haplotipleri ile bağlantılıdır ve idiyopatik hemokromatozda HLA-A3 ve B 14 arasında hem bağlantı hem de güçlü bir ilişki kendini gösterir. bu durum, kaynağı olarak hizmet eden kişideki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır; ayrıca gen havuzunun tekrar denge durumuna gelmesi için gereken süre yetersizdi. Bu açıdan HLA genleri, bağlantılı genlerin basit belirteçleridir. Öte yandan, belirli bir bozukluğun ortaya çıkması için belirli HLA alelleri ile etkileşim gerekebilir. İkinci hipotez, yalnızca bazı HLA genleri ile bağlantı koşulu altında meydana gelen, kusurlu genlerin ekspresyonu ile daha yüksek oranda mutasyonların tanınmasını gerektirecektir.
Paget hastalığı ve spinal ataksi, HLA bağlantılı, otozomal dominant kalıtsal bozukluklardır; aynı anda birkaç aile üyesinde bulunurlar. Hodgkin hastalığı, HLA'ya bağlı resesif kalıtsal bir kusurun bir tezahürüdür. Bu hastalıklarda hiçbir HLA ilişkisi bulunamamıştır, bu da farklı HLA alelleri ile ilişkili mutasyonlara sahip bu hastalıkların kökenlerinin başlangıçta çok sayıda olduğunu düşündürür.
HLA'ya bağlantı, özelliklerin baskınlığının ve resesifliğinin ayırt edilmesi kolay olduğunda, yani ekspresyon yüksek olduğunda ve süreç, tek genlerdeki bir kusur tarafından belirlendiğinde kolayca belirlenir. Çoğu birliktelikte, HLA belirteçleri, çoklu genlerin etkisi altında bağışıklık tepkisinin uygulanması ve modülasyonunda yer alan faktörleri yansıtır. Poligenik bir bağışıklık hastalığına bir örnek, HLA ile ilişkinin yalnızca düşük genetik olarak kontrol edilen (HLA'ya bağlı olmayan) IgE üretimi seviyeleri olan kişilerde görülebildiği atonik alerjidir. Bu türden başka bir örnek, HLA-DR3 ile ilişkili IgA eksikliğidir (Tablo 63-3).
HLA sisteminin klinik önemi. Tanı için HLA tiplemesinin klinik önemi, ankilozan spondilit tanısında B27'nin saptanması ile sınırlıdır; ancak bu durumda yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçların %10'u vardır. HLA çalışması, özellikle amniyosentez ile elde edilen hücreler üzerinde HLA tiplemesi yapılırsa, idiyopatik hemokromatozis, steroid hidroksilaz eksikliği ile ilişkili konjenital adrenal hiperplazi bulunan ailelerde hastalıkların erken teşhisi için genetik danışmanlık pratiğinde de değer taşır. HLA sistemindeki yüksek derecede polimorfizm, onu özellikle adli tıpta çeşitli hücre preparatlarının test edilmesi için değerli bir araç haline getirir. HLA ilişkilerinin endike olduğu tip I diabetes mellitus ve diğerleri gibi bazı hastalıklar, bu hastalıkların patogenezinde HLA sistemi bileşenlerinin rolünün daha fazla araştırılmasını gerektirir.
1967'de C. Barnard tarafından gerçekleştirilen ilk insan kalp nakli ve ardından gelen yüzlerce nakil sırasında, cerrahlar nakil reddi sorunuyla karşı karşıya kaldı. Asıl zorluğun, artık iyi gelişmiş olan operasyon tekniğinde değil, immünolojik mekanizmalar nedeniyle dokuların uyumsuzluğunda yattığı ortaya çıktı. Bu nedenle, insanlarda, rastgele bir donörden alınan nakil alıcılarının hayatta kalma süresi 10,5 gün iken, tek yumurta ikizleri arasında yapılan nakiller değiştirilir. (izograftlar), kök salmak. Bunun nedeni, hücrelerin yüzeyinde antijen adı verilen antijenlerin bulunmasıdır. transplantasyon antijenleri veya doku uygunluk antijenleri. Transplantasyon antijenlerinin çoğu lökositlerde bulunur, ancak diğer tüm çekirdekli hücrelerde de bulunurlar (deri hücreleri, akciğerler, karaciğer, böbrekler, bağırsaklar, kalp vb.). Bu antijenleri kodlayan genlere denir. doku uyumluluk genleri. Lökositlerin transplantasyon antijenlerini kontrol eden genler sistemine Major Histocompatibility Complex (MHC) denir. Histokompatibilite genleri birlikte baskındır.
Transplantasyonun etkinliği sadece lökosit ve eritrosit antijenlerine değil, aynı zamanda minör doku uygunluk sistemi. Monozigotik ikizler arasındaki nakiller kök salmaktadır. Ancak erkek ve kız kardeşlerde MHC haplotipleri uyuşursa ancak minör doku uygunluk sistemleri uyuşmazsa deri greftleri reddedilir.
İmmünoglobulinler ve T-hücresi reseptörlerinden sonra, majör histokompatibilite kompleksi proteinleri, tüm proteinlerin en çeşitlisidir. MHC proteinlerinin iki sınıfı vardır. Sınıf I proteinler hemen hemen tüm hücrelerin yüzeyinde bulunur. Bir protein molekülü iki polipeptit zincirinden oluşur: büyük ve küçük. sincaplar
MHC sınıf II, bazı hücrelerin (B-" lenfositler, makrofajlar, özelleşmiş epitel., Hücreler) yüzeyinde bulunur ve molekülleri yaklaşık olarak eşit polipeptit-* zincirlerinden oluşur. MHC proteinleri, immünoglobulinler ile bazı benzerliklere sahiptir. MHC proteinleri yabancı doku reddinde değil, T hücrelerinin antijene reaksiyonu yönündedir.Sitotoksik T hücreleri, bir hücrenin yüzeyinde MHC sınıf I proteinleri ile birlikte yer alıyorsa antijeni tanıyabilirler.Yardımcı T hücreleri, antijeni MHC sınıf P proteinleri ile kombinasyon halinde tanır.Bu tür çift uyarım, MHC-o kısıtlaması olarak adlandırılır.İlk kez, fare H-2'nin ana doku uyumluluğu sistemi, 1936'da P. Gorer tarafından keşfedildi. H-2'ye göre, tüm kromozomlarda yer alan birçok doku uyumluluk lokusu bulundu.
1980'de D. Snell, J. Dosset ve B. Benatzeraff, "insan doku uyumluluğu gen sisteminin modern anlayışına yol açan araştırmanın çeşitli yönleri" nedeniyle Nobel Ödülü'nü aldı. D. Snell, doku uyumluluğunun temel genetik yasalarını formüle etti ve farelerde H-2 lokusunun ince yapısı hakkında veriler elde etti.
H-2 sistemi oldukça iyi anlaşılmıştır ve bu nedenle diğer hayvan türlerinde MHC'yi incelemek için iyi bir model olarak hizmet eder. H-2 kompleksi, 17. kromozom üzerinde yer alan 0.35 cm uzunluğunda birbirine yakın birkaç lokus içerir. H-2 kompleksi beş bölgeye ayrılmıştır: K, I, S, G, D (Şekil 56).
