کمپلکس اصلی سازگاری بافتی انسانی hla مسئول آن است. کمپلکس اصلی سازگاری بافتی

فهرست مطالب موضوع "عوامل مقاومت غیراختصاصی بدن. اینترفرون (ifn) سیستم ایمنی. سلول های سیستم ایمنی":

سیستم ایمنی بدن. عوامل القایی دفاعی بدن (سیستم ایمنی). کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MHC کلاس 1 و 2). ژن های MHC I و MHC II.

سیستم ایمنی بدن- مجموعه ای از اندام ها، بافت ها و سلول ها که ثبات ساختاری و ژنتیکی سلول های بدن را تضمین می کند. دومین خط دفاعی بدن را تشکیل می دهد. وظایف اولین سد در برابر عوامل خارجی توسط پوست و غشاهای مخاطی، اسیدهای چرب (بخشی از ترشح غدد چربی پوست) و اسیدیته بالای شیره معده، میکرو فلور طبیعی بدن و همچنین سلول ها انجام می شود. که عملکردهای محافظت غیر اختصاصی در برابر عوامل عفونی را انجام می دهند.

سیستم ایمنی بدنقادر به تشخیص میلیون ها ماده مختلف، شناسایی تفاوت های ظریف حتی بین مولکول هایی که از نظر ساختار مشابه هستند. عملکرد بهینه سیستم با مکانیسم های ظریف تعامل بین سلول های لنفاوی و ماکروفاژها که از طریق تماس مستقیم و با مشارکت واسطه های محلول (واسطه های سیستم ایمنی) انجام می شود، تضمین می شود. سیستم دارد حافظه ایمنی، ذخیره اطلاعات مربوط به مواجهه های آنتی ژنی قبلی. اصول حفظ ثبات ساختاری بدن ("خلوص آنتی ژنی") بر اساس شناخت "دوست یا دشمن" است.

برای این منظور، در سطح سلول های بدن گیرنده های گلیکوپروتئینی (Ag) وجود دارد که این گیرنده ها را تشکیل می دهند. کمپلکس اصلی سازگاری بافتی - MNS[از انگلیسی کمپلکس اصلی سازگاری بافتی]. اگر ساختار این Ag ها مختل شود، یعنی "خود" تغییر کند، سیستم ایمنی آنها را "خارجی" می داند.

طیف مولکول های MHCبرای هر ارگانیسم منحصر به فرد است و فردیت بیولوژیکی آن را تعیین می کند. این به ما امکان می دهد "خودمان" را تشخیص دهیم ( سازگار با بافت) از «بیگانه» (ناسازگار). دو دسته اصلی ژن و Ags وجود دارد MNS.

کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MHC کلاس 1 و 2). ژن های MHC I و MHC II.

مولکول های کلاس I و IIکنترل پاسخ ایمنی آنها با تمایز سطحی CD-Ar سلول های هدف به طور مشترک شناسایی می شوند و در واکنش های سمیت سلولی سلولی که توسط لنفوسیت های T سیتوتوکسیک (CTLs) انجام می شود، شرکت می کنند.

ژن های کلاس I MHCتعیین Ag بافت. کلاس Ag MHC Iبر روی سطح تمام سلول های هسته دار ارائه می شود.

ژن های MHC کلاس IIکنترل پاسخ به Ag وابسته به تیموس. Ags کلاس II عمدتاً بر روی غشای سلول‌های دارای قابلیت ایمنی، از جمله ماکروفاژها، مونوسیت‌ها، لنفوسیت‌های B و سلول‌های T فعال بیان می‌شوند.

بر روی غشای سیتوپلاسمی تقریباً تمام سلولهای ماکروارگانیسم یافت می شود آنتی ژن های سازگاری بافتی. بیشتر آنها مربوط می شود به سیستمکام اصلیکمپلکس سازگاری بافتی, یا MNS(خلاصه از انگلیسی. اصلی هیستوسازگاری مجتمع).

آنتی ژن های سازگاری بافتی نقش کلیدی در اجرای خاص دارند تشخیص "دوست یا دشمن".و القای یک پاسخ ایمنی اکتسابیآنها سازگاری اندام ها و بافت ها را در طول پیوند در همان گونه، محدودیت ژنتیکی پاسخ ایمنی و سایر اثرات را تعیین می کنند.

شایستگی بزرگ در مطالعه MNS به عنوان یک پدیده جهان بیولوژیکی متعلق به J. Dosset، P. Dougherty، P. Gorer، G. Snell، R. Zinkernagel، R. V. Petrov است که بنیانگذاران آن شدند. ایمونوژنتیک

MHC اولین بار در دهه 60 قرن بیستم کشف شد. در آزمایشات روی خطوط ژنتیکی خالص (همخون) موش ها هنگام تلاش برای پیوند بین بافت های تومور (P. Gorer, G. Snell). در موش ها، این کمپلکس H-2 نام داشت و به کروموزوم 17 نقشه برداری شد.

در انسان، MHC کمی بعد در آثار J. Dosset شرح داده شد. او به عنوان تعیین شد HLA (خلاصه از انگلیسی.انسان لکوسیت آنتی ژن ), از آنجایی که با لکوسیت ها مرتبط است.

بیوسنتزHLAتوسط ژن ها تعیین می شود، در چندین مکان از بازوی کوتاه کروموزوم 6 موضعی شده است.

MHC ساختار پیچیده و پلی مورفیسم بالایی دارد. از نظر ماهیت شیمیایی، آنتی ژن های سازگاری بافتی هستند گلیکوپروتئین ها، محکم به سیتوپلاسم متصل استغشای سلول ماتیک. تکه تکه های آنها دارند همسانی ساختاری با مولکول های ایمونوگلوبولین و بنابراین متعلق به همان است سوپرخانواده

تمیز دادن دو دسته اصلی از مولکول های MHC.

به طور معمول پذیرفته شده است که MHC کلاس I عمدتاً یک پاسخ ایمنی سلولی را القا می کند.

MHC کلاس II - هومورال.

کلاس های اصلی بسیاری از آنتی ژن های مشابه ساختاری را که توسط ژن های آللی بسیاری کدگذاری می شوند، ترکیب می کنند. در این مورد، بیش از دو نوع محصول از هر ژن MHC را نمی توان بر روی سلول های یک فرد بیان کرد، که برای حفظ ناهمگونی جمعیت و بقای هر فرد و کل جمعیت به عنوان یک کل مهم است.

MNSمنکلاسشامل دو زنجیره پلی پپتیدی غیرکووالانسی با وزن مولکولی متفاوت است: یک زنجیره آلفای سنگین و یک زنجیره بتا سبک. زنجیره آلفا دارای یک ناحیه خارج سلولی با ساختار دامنه (آل-، a2- و a3-دامنه)، ترانس غشایی و سیتوپلاسمی است. زنجیره بتا یک میکروگلوبولین بتا-2 است که پس از بیان زنجیره آلفا بر روی غشای سیتوپلاسمی سلول به دامنه a3 می‌چسبد.

زنجیره آلفا ظرفیت جذب بالایی برای پپتیدها دارد. این ویژگی توسط دامنه‌های al- و a2 تعیین می‌شود که به اصطلاح «شکاف Bjorkman» را تشکیل می‌دهند - یک ناحیه بیش‌متغیر مسئول جذب و ارائه مولکول‌های آنتی ژن. "شکاف Björkman" کلاس I MHC حاوی یک نانوپپتید است که در این شکل به راحتی توسط آنتی بادی های خاص شناسایی می شود.

فرآیند تشکیل مجموعه آنتی ژن MHC کلاس I رخ می دهد داخل سلولی به طور مداوم.

آن شامل هرپپتیدهای سنتز شده درون زا،از جمله موارد ویروسی این کمپلکس در ابتدا در شبکه آندوپلاسمی مونتاژ می شود، جایی که با کمک یک پروتئین خاص، پروتئازوم ها،پپتیدها از سیتوپلاسم منتقل می شوند. پپتید موجود در کمپلکس پایداری ساختاری را به MHC کلاس I می دهد. در غیاب آن، عملکرد یک تثبیت کننده انجام می شود همراه(کالنکسین).

MHC کلاس I با نرخ بالای بیوسنتز مشخص می شود - فرآیند در 6 ساعت تکمیل می شود.

این مجتمع بیان می شوندعملا در سطح تمام سلول هابه جز گلبول های قرمز خون (در سلول های هسته دار وجود نداردمی گویدبیوسنتز) و سلول های تروفوبلاست پرز ("پیشگیری" از رد جنین). چگالی MHC کلاس I به 7000 مولکول در هر سلول می رسد و حدود 1٪ از سطح آن را می پوشانند. بیان مولکول ها به طور قابل توجهی توسط سیتوکین هایی مانند اینترفرون-γ افزایش می یابد.

در حال حاضر، بیش از 200 نوع مختلف از کلاس HLAI در انسان وجود دارد. آنها توسط ژن های نقشه برداری شده در سه زیر لوکوس اصلی کروموزوم 6 کدگذاری می شوند و به طور مستقل به ارث می رسند و بیان می شوند: HLA-A، HLA-B و HLA-C. لوکوس A بیش از 60 نوع، B - 130 و C - حدود 40 را متحد می کند.

تایپ کردن یک فرد مطابق HLA کلاس I با استفاده از روش های سرولوژیکی - در یک واکنش میکرولنفوسیتولیز با سرم های خاص - روی لنفوسیت ها انجام می شود. برای تشخیص، از آنتی‌بادی‌های اختصاصی پلی کلونال استفاده می‌شود که در سرم خون زنان چندزا، بیمارانی که درمان گسترده با انتقال خون دریافت کرده‌اند و همچنین مونوکلونال‌ها یافت می‌شود.

با در نظر گرفتن وراثت مستقل ژن های ساب لوکوس، تعداد نامحدودی از ترکیبات غیر تکراری کلاس HLAI در جمعیت تشکیل می شود. بنابراین، هر فرد از نظر مجموعه ای از آنتی ژن های سازگاری بافتی کاملاً منحصر به فرد است، به استثنای تنها دوقلوهای همسان، که از نظر مجموعه ژن های خود کاملاً مشابه هستند.

زیست شناسان پایهنقش واقعی HLAمنکلاساین است که آنها تعیین می کنند فرد بیولوژیکیness ("گذرنامه بیولوژیکی")و هستند نشانگرهای "خود" برای سلول های ایمنی. عفونت یک سلول با یک ویروس یا جهش ساختار را تغییر می دهدHLAIکلاس حاویپپتیدهای خارجی یا اصلاح شده مولکول MHCمنکلاس غیر معمولی داردساختار ارگانیسم داده شده و سیگنالی برای فعال شدن کشنده های T است (CO8 + -Lim-فوسیت ها). سلول هایی که در آنها متفاوت استمنکلاس،به عنوان بیگانگان نابود شدند

MNS 1 -برای تسهیل تشخیص عفونت داخل سلولی.

در ساختار و عملکرد MNSIIکلاس تعدادی تفاوت اساسی وجود دارد.

اولا، آنها ساختار پیچیده تری دارند. این کمپلکس توسط دو زنجیره پلی پپتیدی غیرکووالانسی (زنجیره آلفا و زنجیره بتا) با ساختار دامنه مشابه تشکیل شده است. زنجیره آلفا دارای یک ناحیه کروی و زنجیره بتا دارای دو ناحیه است. هر دو زنجیره، به عنوان پپتیدهای گذرنده، از سه بخش تشکیل شده اند - خارج سلولی، ترانس غشایی و سیتوپلاسمی.

در مرحله دوم، "شکاف Björkman" در کلاس II MHC به طور همزمان توسط هر دو زنجیره تشکیل می شود. این یک اولیگوپپتید بزرگتر (12-25 باقی مانده اسید آمینه) را در خود جای می دهد و دومی کاملاً در داخل این شکاف "پنهان" است و در این حالت توسط آنتی بادی های خاص شناسایی نمی شود.

ثالثاً، کلاس II MHC شامل پپتید گرفته شده از محیط خارج سلولیتوسط اندوسیتوز،و توسط خود سلول سنتز نمی شود.

چهارم، MNSIIکلاس اکسپرسروی سطح تعداد محدودی قرار داردسلول ها: دندریتیک، لنفوسیت های B، سلول های کمک کننده T، ماکروفاژهای فعال، ماست، سلول های اپیتلیال و اندوتلیال. تشخیص MHC کلاس II بر روی سلول های آتیپیک در حال حاضر به عنوان آسیب شناسی ایمنی در نظر گرفته می شود.

بیوسنتز MHC کلاس II در شبکه آندوپلاسمی رخ می دهد، کمپلکس دیمری حاصل سپس در غشای سیتوپلاسمی ادغام می شود. قبل از اینکه پپتید در آن گنجانده شود، کمپلکس توسط یک چاپرون (کالنکسین) تثبیت می شود. MHC کلاس II در عرض یک ساعت پس از اندوسیتوز آنتی ژن بر روی غشای سلولی بیان می شود. بیان کمپلکس را می توان با γ-اینترفرون افزایش داد و با پروستاگلاندین Eg کاهش داد

طبق داده های موجود، بدن انسان با پلی مورفیسم بسیار بالای HLA کلاس II مشخص می شود که تا حد زیادی توسط ویژگی های ساختاری زنجیره بتا تعیین می شود. این مجموعه شامل محصولات سه جایگاه اصلی HLA DR، DQ و DP می باشد. در همان زمان، مکان DR حدود 300 شکل آللی، DQ - حدود 400، و DP - حدود 500 را متحد می کند.

وجود و نوع آنتی ژن های سازگاری بافتی کلاس II در واکنش های سرولوژیکی (آزمایش میکرولنفوسیتوتوکسیک) و واکنش های ایمنی سلولی (کشت مخلوط لنفوسیت ها یا MCL) تعیین می شود. تایپ سرولوژیکی MHC کلاس II بر روی لنفوسیت های B با استفاده از آنتی بادی های خاص موجود در سرم خون زنان چندزا، بیمارانی که درمان گسترده با انتقال خون دریافت کرده اند و همچنین با روش های مهندسی ژنتیک سنتز شده اند، انجام می شود. آزمایش در SCL امکان شناسایی اجزای جزئی MHC کلاس II را فراهم می کند که از نظر سرولوژیکی قابل تشخیص نیستند. اخیراً PCR به طور فزاینده ای مورد استفاده قرار گرفته است.

نقش بیولوژیکی MHCIIکلاس فوق العاده بزرگ است در واقع این مجموعه درگیر است القای اکتسابیجواب ماهقطعاتی از مولکول آنتی ژن بر روی غشای سیتوپلاسمی گروه خاصی از سلول ها بیان می شود که به نام سلول های ارائه دهنده آنتی ژن (APCs). این دایره حتی باریک‌تر در میان سلول‌هایی است که قادر به سنتز MHC کلاس II هستند. سلول دندریتیک فعال ترین APC و پس از آن لنفوسیت B و ماکروفاژ در نظر گرفته می شود.

آنتی ژن های سازگاری بافتی، گلیکوپروتئین هایی هستند که در سطح همه سلول ها وجود دارند. در ابتدا به عنوان آنتی ژن های هدف اصلی در واکنش های پیوند شناسایی شد. پیوند بافت از یک اهداکننده بالغ به فردی از همان گونه (آلوترانسپلنت) یا گونه‌ای متفاوت (زینوپیوند) معمولاً منجر به رد آن می‌شود. آزمایشات روی پیوند پوست بین سویه های مختلف موش نشان داد که رد پیوند ناشی از واکنش ایمنی به آنتی ژن های خارجی واقع در سطح سلول های آن است. بعدها نشان داده شد که سلول های T در این واکنش ها نقش دارند. این واکنش ها علیه انواع ژنتیکی "خارجی" گلیکوپروتئین های سطح سلول، به نام مولکول های سازگاری بافتی (یعنی سازگاری بافت) هدایت می شوند.

مولکول‌های اصلی سازگاری بافتی، خانواده‌ای از گلیکوپروتئین‌ها هستند که توسط ژن‌های سازنده کدگذاری می‌شوند. کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MNS - کمپلکس اصلی سازگاری بافتی). در داخل MHC، ژن‌هایی که آنتی ژن‌های اصلی پیوند و ژن‌هایی را که شدت پاسخ ایمنی به یک آنتی‌ژن خاص را تعیین می‌کنند، کنترل می‌کنند. ژن های IR (پاسخ ایمنی). مولکول های MHC روی سطح سلول های تمام مهره داران بالاتر وجود دارد. آنها ابتدا در موش ها یافت شدند و آنتی ژن H2 نامیده شدند. بافت سازگاری-2). در انسان به آنها گفته می شود HLA(لکوسیت، مرتبط با لکوسیت انسانی، از آنجایی که آنها در ابتدا بر روی لکوسیت ها کشف شدند.

دو دسته اصلی از مولکول های MHC وجود دارد که هر کدام مجموعه ای از گلیکوپروتئین های سطح سلولی هستند. مولکول ها MHC کلاس Iتقریبا بر روی تمام سلول ها، مولکول ها بیان می شود کلاس II- روی سلول های درگیر در پاسخ های ایمنی (لنفوسیت ها، ماکروفاژها). مولکول‌های کلاس I توسط سلول‌های T سیتوتوکسیک (سلول‌های قاتل) شناسایی می‌شوند، که باید با هر سلولی در بدن که توسط ویروس آلوده می‌شود تعامل داشته باشند، در حالی که مولکول‌های کلاس II توسط سلول‌های T کمکی (Tx) که عمدتاً با سلول‌های دیگر تعامل دارند شناسایی می‌شوند. در پاسخ های ایمنی، مانند لنفوسیت های B و ماکروفاژها (سلول های ارائه دهنده آنتی ژن) نقش دارند.

مطابق با نظریه انتخاب کلونال ایمنی، در بدن گروه های (کلون) متعددی از لنفوسیت ها وجود دارد که به طور ژنتیکی برای پاسخ به یک یا چند آنتی ژن برنامه ریزی شده اند. بنابراین، هر آنتی ژن خاص یک اثر انتخابی دارد و تنها آن دسته از لنفوسیت هایی را تحریک می کند که میل ترکیبی با عوامل تعیین کننده سطح آن دارند.

در اولین ملاقات با آنتی ژن (به اصطلاح پاسخ اولیه) لنفوسیت ها تحریک می شوند و به شکل های بلاست تبدیل می شوند که قادر به تکثیر و تمایز به ایمونوسیت ها هستند. در نتیجه تکثیر، تعداد لنفوسیت های کلون مربوطه که آنتی ژن را "تشخیص می دهند" افزایش می یابد. تمایز منجر به ظهور دو نوع سلول می شود - عاملو سلول ها حافظه. سلول های اثرگذار مستقیماً در از بین بردن یا خنثی سازی مواد خارجی نقش دارند. سلول های موثر شامل لنفوسیت های فعال و سلول های پلاسما هستند. سلول های حافظه لنفوسیت هایی هستند که به حالت غیرفعال برمی گردند، اما حامل اطلاعات (حافظه) در مورد مواجهه با یک آنتی ژن خاص هستند. هنگامی که این آنتی ژن دوباره وارد می شود، آنها قادر به ارائه یک پاسخ ایمنی سریع با شدت بیشتر هستند (به اصطلاح پاسخ ثانویه) به دلیل افزایش تکثیر لنفوسیت ها و تشکیل ایمونوسیت ها.

بسته به مکانیسم تخریب آنتی ژن، بین ایمنی سلولی و ایمنی هومورال تمایز قائل می شود.

در ایمنی سلولیسلول های موثر لنفوسیت های T سیتوتوکسیک یا لنفوسیت های کشنده هستند. آنها مستقیماً در تخریب سلول های خارجی سایر اندام ها یا سلول های پاتولوژیک خود (مثلاً تومور) نقش دارند و مواد لیتیک ترشح می کنند. این واکنش زمینه ساز پس زدن بافت های خارجی در حین پیوند یا زمانی است که پوست در معرض مواد شیمیایی (حساس کننده) قرار می گیرد که باعث ایجاد حساسیت (به اصطلاح ازدیاد حساسیت نوع تاخیری) و سایر واکنش ها می شود.

در ایمنی هومورالسلول‌های موثر، سلول‌های پلاسما هستند که آنتی‌بادی‌ها را سنتز کرده و در خون آزاد می‌کنند.

برخی از اصطلاحات طب عملی:

· آگاماگلوبولینمی(آگاماگلوبولینمی; الف- + گاماگلوبولین + یونانی. هایماخون؛ مترادف: هیپوگاماگلوبولینمی، سندرم کمبود آنتی بادی) نام عمومی گروهی از بیماری ها است که با فقدان یا کاهش شدید سطح ایمونوگلوبولین ها در سرم خون مشخص می شود.

· اتوآنتی ژن ها(آنتی ژن های ++) - آنتی ژن های طبیعی خود بدن و همچنین آنتی ژن هایی که تحت تأثیر عوامل مختلف بیولوژیکی و فیزیکوشیمیایی ایجاد می شوند و در رابطه با آنها اتوآنتی بادی ها تشکیل می شوند.

· واکنش خود ایمنی- پاسخ ایمنی بدن به اتوآنتی ژن ها؛

· آلرژی (آلرژی; یونانی allosدیگر، متفاوت + ارگونعمل) - حالت تغییر واکنش بدن به شکل افزایش حساسیت به قرار گرفتن مکرر در معرض هر ماده یا اجزای بافت خود. آلرژی بر اساس یک پاسخ ایمنی است که باعث آسیب بافتی می شود.

· ایمنی فعالایمنی ناشی از پاسخ ایمنی بدن به معرفی یک آنتی ژن؛

· سلول های اصلی که واکنش های ایمنی را انجام می دهند لنفوسیت های T و B (و مشتقات آنها - پلاساسیت ها)، ماکروفاژها و همچنین تعدادی از سلول های در تعامل با آنها (مست سل ها، ائوزینوفیل ها و غیره) هستند.

لنفوسیت ها

· جمعیت لنفوسیت ها از نظر عملکردی ناهمگن است. سه نوع اصلی لنفوسیت وجود دارد: لنفوسیت های T, لنفوسیت های Bو به اصطلاح صفرلنفوسیت ها (0-سلول). لنفوسیت ها از پیش سازهای لنفوئیدی تمایز نیافته مغز استخوان ایجاد می شوند و پس از تمایز، ویژگی های عملکردی و مورفولوژیکی (وجود نشانگرها، گیرنده های سطحی) را دریافت می کنند که با روش های ایمونولوژیک شناسایی می شوند. لنفوسیت های صفر (تهی) فاقد نشانگرهای سطحی هستند و به عنوان جمعیت ذخیره ای از لنفوسیت های تمایز نیافته در نظر گرفته می شوند.

· لنفوسیت های T- پرشمارترین جمعیت لنفوسیت ها که 70-90 درصد لنفوسیت های خون را تشکیل می دهند. آنها در غده تیموس - تیموس (از این رو نام آنها) متمایز می شوند، وارد خون و لنف می شوند و مناطق T را در اندام های محیطی سیستم ایمنی - غدد لنفاوی (بخش عمیق قشر)، طحال (غلاف های اطراف شریانی لنفوئید) پر می کنند. گره ها)، در فولیکول های منفرد و چندگانه اندام های مختلف، که در آنها تحت تأثیر آنتی ژن ها، ایمونوسیت های T (اثرگر) و سلول های T حافظه تشکیل می شوند. لنفوسیت‌های T با حضور گیرنده‌های خاصی بر روی پلاسمالما مشخص می‌شوند که قادر به تشخیص و اتصال آنتی‌ژن‌ها هستند. این گیرنده ها محصول ژن های پاسخ ایمنی هستند. لنفوسیت های T فراهم می کنند سلولیایمنی، شرکت در تنظیم ایمنی هومورال، تولید سیتوکین ها تحت تأثیر آنتی ژن ها.

· در جمعیت لنفوسیت های T، چندین گروه عملکردی از سلول ها متمایز می شوند: لنفوسیت های سیتوتوکسیک (TC)، یا سلول های T کشنده(Tk) سلول های کمکی T(Tx)، سرکوبگرهای T(Tch). Tcs در واکنش‌های ایمنی سلولی شرکت می‌کنند و از تخریب (لیز) سلول‌های خارجی و سلول‌های تغییر یافته خود (مثلاً سلول‌های تومور) اطمینان می‌دهند. گیرنده ها به آنها اجازه می دهند پروتئین های ویروس ها و سلول های تومور را روی سطح خود تشخیص دهند. در این حالت فعال شدن TC (قاتل ها) تحت تاثیر اتفاق می افتد آنتی ژن های سازگاری بافتیروی سطح سلول های خارجی

· علاوه بر این، لنفوسیت های T با کمک Tx و Tc در تنظیم ایمنی هومورال نقش دارند. Tx تمایز لنفوسیت های B، تشکیل سلول های پلاسما از آنها و تولید ایمونوگلوبولین ها (Ig) را تحریک می کند. Tx دارای گیرنده‌های سطحی است که به پروتئین‌های پلاسمالمای سلول‌های B و ماکروفاژها متصل می‌شوند و Tx و ماکروفاژها را تحریک می‌کنند تا تکثیر شوند، اینترلوکین‌ها (هورمون‌های پپتیدی) تولید می‌کنند و سلول‌های B برای تولید آنتی‌بادی.

بنابراین، عملکرد اصلی Tx شناسایی آنتی ژن های خارجی (ارائه شده توسط ماکروفاژها)، ترشح اینترلوکین ها است که لنفوسیت های B و سایر سلول ها را برای شرکت در واکنش های ایمنی تحریک می کند.

· کاهش تعداد Tx در خون منجر به تضعیف واکنش های دفاعی بدن می شود (این افراد بیشتر مستعد ابتلا به عفونت هستند). کاهش شدید تعداد Tx در افراد آلوده به ویروس ایدز مشاهده شد.

· T ها قادر به مهار فعالیت Tx، لنفوسیت های B و سلول های پلاسما هستند. آنها در واکنش های آلرژیک و واکنش های حساسیت مفرط نقش دارند. Tc تمایز لنفوسیت های B را سرکوب می کند.

· یکی از وظایف اصلی لنفوسیت های T تولید است سیتوکینهاکه دارای اثر محرک یا بازدارنده بر روی سلول های درگیر در پاسخ ایمنی هستند (عوامل کموتاکتیک، فاکتور بازدارنده ماکروفاژ - MIF، مواد سیتوتوکسیک غیر اختصاصی و غیره).

· قاتلان طبیعی. در میان لنفوسیت‌های خون، علاوه بر TCهای توصیف شده در بالا که عملکرد کشنده‌ها را انجام می‌دهند، به اصطلاح کشنده‌های طبیعی نیز وجود دارند (NK, N.K.) که در ایمنی سلولی نیز نقش دارند. آنها اولین خط دفاعی را در برابر سلول های خارجی تشکیل می دهند و بلافاصله عمل می کنند و به سرعت سلول ها را از بین می برند. NK ها در بدن خود سلول های تومور و سلول های آلوده به ویروس را از بین می برند. TC ها خط دوم دفاعی را تشکیل می دهند، زیرا رشد آنها از لنفوسیت های T غیر فعال زمان می برد، بنابراین دیرتر از NK ها وارد عمل می شوند. NK لنفوسیت های بزرگی با قطر 12-15 میکرون، دارای هسته لوبولی و گرانول های آزوروفیل (لیزوزوم) در سیتوپلاسم هستند.

· توسعه لنفوسیت های T و B

· جد تمام سلول های سیستم ایمنی، سلول های بنیادی خونساز (HSC) است. HSC ها در دوره جنینی در کیسه زرده، کبد و طحال قرار می گیرند. در دوره بعدی جنین زایی، آنها در مغز استخوان ظاهر می شوند و در زندگی پس از زایمان به تکثیر خود ادامه می دهند. از BMSC، یک سلول پیش ساز لنفاوی (سلول پیش ساز چند توان لنفوئیدی) در مغز استخوان تشکیل می شود که دو نوع سلول تولید می کند: سلول های پیش-T (سلول های T پیش ساز) و سلول های پیش-B (سلول های پیش ساز B).

تمایز لنفوسیت های T

· سلول های Pre-T از مغز استخوان از طریق خون به اندام مرکزی سیستم ایمنی - غده تیموس - مهاجرت می کنند. حتی در طول رشد جنینی، یک ریزمحیط در غده تیموس ایجاد می شود که برای تمایز لنفوسیت های T مهم است. در تشکیل ریزمحیط، نقش ویژه ای به سلول های رتیکولواپیتلیال این غده داده می شود که قادر به تولید تعدادی از مواد فعال بیولوژیکی هستند. سلول های Pre-T که به تیموس مهاجرت می کنند، توانایی پاسخ به محرک های ریزمحیطی را به دست می آورند. سلول های Pre-T در تیموس تکثیر می شوند و به لنفوسیت های T تبدیل می شوند که حامل آنتی ژن های غشایی مشخصه (CD4+, CD8+) هستند. لنفوسیت های T 3 نوع لنفوسیت: Tc، Tx و Tc را به گردش خون و نواحی وابسته به تیموس اندام های لنفوئیدی محیطی تولید می کنند و "تحویل" می کنند. لنفوسیت های T "بکر" که از غده تیموس مهاجرت می کنند (لنفوسیت های T بکر) کوتاه مدت هستند. برهمکنش خاص با آنتی ژن در اندام های لنفوئیدی محیطی به عنوان آغاز فرآیندهای تکثیر و تمایز آنها به سلول های بالغ و با عمر طولانی (سلول های T-effector و حافظه T) است که اکثر لنفوسیت های T در حال گردش را تشکیل می دهند.

· همه سلول ها از غده تیموس مهاجرت نمی کنند. برخی از لنفوسیت های T می میرند. عقیده ای وجود دارد که علت مرگ آنها اتصال یک آنتی ژن به گیرنده خاص آنتی ژن است. هیچ آنتی ژن خارجی در غده تیموس وجود ندارد، بنابراین این مکانیسم می تواند برای حذف لنفوسیت های T که می توانند با ساختارهای خود بدن واکنش نشان دهند، عمل کند. عملکرد محافظت در برابر واکنش های خود ایمنی را انجام دهد. مرگ برخی از لنفوسیت ها به طور ژنتیکی برنامه ریزی شده است (آپوپتوز).

· آنتی ژن های تمایز سلول های T. در طی فرآیند تمایز لنفوسیت ها، مولکول های غشایی خاصی از گلیکوپروتئین ها روی سطح آنها ظاهر می شوند. چنین مولکول هایی (آنتی ژن ها) را می توان با استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال خاص شناسایی کرد. آنتی بادی های مونوکلونال به دست آمده اند که تنها با یک آنتی ژن غشای سلولی واکنش می دهند. با استفاده از مجموعه ای از آنتی بادی های مونوکلونال، می توان زیرجمعیت های لنفوسیت ها را شناسایی کرد. مجموعه ای از آنتی بادی ها برای آنتی ژن های تمایز لنفوسیت انسانی وجود دارد. آنتی بادی ها گروه های نسبتا کمی (یا "خوشه ها") را تشکیل می دهند که هر یک از آنها یک پروتئین سطح سلولی را تشخیص می دهند. یک نام گذاری از آنتی ژن های تمایز لکوسیت های انسانی شناسایی شده توسط آنتی بادی های مونوکلونال ایجاد شده است. این نامگذاری سی دی ( سی دی - خوشه تمایز- خوشه تمایز) بر اساس گروه هایی از آنتی بادی های مونوکلونال است که با آنتی ژن های تمایز مشابه واکنش نشان می دهند.

· آنتی بادی های مولتی کلونال برای تعدادی از آنتی ژن های تمایز لنفوسیت های T انسانی به دست آمده است. هنگام تعیین جمعیت کل سلول های T، می توان از آنتی بادی های مونوکلونال با ویژگی های CD (CD2، CD3، CDS، CD6، CD7) استفاده کرد.

· آنتی ژن های تمایز سلول های T شناخته شده است، که مشخصه مراحل خاصی از انتوژنز یا زیرجمعیت هایی هستند که در فعالیت عملکردی متفاوت هستند. بنابراین، CD1 نشانگر مرحله اولیه بلوغ سلول T در تیموس است. در طی فرآیند تمایز تیموسیت، نشانگرهای CD4 و CD8 به طور همزمان بر روی سطح آنها بیان می شوند. با این حال، متعاقباً نشانگر CD4 از برخی سلول‌ها ناپدید می‌شود و تنها در زیرجمعیتی باقی می‌ماند که بیان آنتی ژن CD8 را متوقف کرده است. سلول های CD4+ بالغ Tx هستند. آنتی ژن CD8 بر روی تقریباً ⅓ سلول های T محیطی که از لنفوسیت های T CD4+/CD8+ بالغ می شوند بیان می شود. زیر مجموعه سلول های T CD8+ شامل لنفوسیت های سیتوتوکسیک و سرکوبگر T است. آنتی بادی های گلیکوپروتئین های CD4 و CD8 به طور گسترده ای برای تشخیص و جداسازی سلول های T به Tx و Tx استفاده می شوند.

· علاوه بر آنتی ژن های تمایز، نشانگرهای اختصاصی لنفوسیت های T شناخته شده است.

گیرنده های آنتی ژن سلول T هترودیمرهای آنتی بادی مانندی هستند که از زنجیره های α- و β پلی پپتیدی تشکیل شده اند. طول هر زنجیره 280 اسید آمینه است و بخش بزرگ خارج سلولی هر زنجیره به دو حوزه Ig مانند تا می شود: یکی متغیر (V) و دیگری ثابت (C). هترودایمر شبه آنتی بادی توسط ژن‌هایی کدگذاری می‌شود که از بخش‌های ژنی متعدد در طول رشد سلول T در تیموس جمع می‌شوند.

· تمایز و تخصص لنفوسیت های B و T مستقل از آنتی ژن و وابسته به آنتی ژن وجود دارد.

· مستقل از آنتی ژنتکثیر و تمایز به طور ژنتیکی برنامه ریزی شده اند تا سلول هایی تولید کنند که قادر به ایجاد نوع خاصی از پاسخ ایمنی در هنگام مواجهه با یک آنتی ژن خاص به دلیل ظهور "گیرنده های" ویژه بر روی پلاسمالمای لنفوسیت ها هستند. این بیماری در اندام‌های مرکزی سیستم ایمنی (تیموس، مغز استخوان یا بورس فابریسیوس در پرندگان) تحت تأثیر عوامل خاصی که توسط سلول‌هایی که ریزمحیط را تشکیل می‌دهند (استرومای شبکه‌ای یا سلول‌های رتیکولواپیتلیال در تیموس) ایجاد می‌شود.

· وابسته به آنتی ژنتکثیر و تمایز لنفوسیت‌های T و B زمانی اتفاق می‌افتد که با آنتی‌ژن‌های موجود در اندام‌های لنفاوی محیطی مواجه می‌شوند و سلول‌های مؤثر و سلول‌های حافظه (حفظ اطلاعات درباره آنتی ژن فعال) تشکیل می‌شوند.

لنفوسیت های T حاصل یک استخر را تشکیل می دهند عمر طولانی، لنفوسیت های در حال گردش و لنفوسیت های B - کوتاه مدتسلول ها.

66. خصوصیات لنفوسیت های B.

لنفوسیت های B سلول های اصلی درگیر در ایمنی هومورال هستند. در انسان، آنها از HSC های مغز استخوان قرمز تشکیل می شوند، سپس وارد خون می شوند و بیشتر مناطق B اندام های لنفاوی محیطی - طحال، غدد لنفاوی، و فولیکول های لنفاوی بسیاری از اندام های داخلی را پر می کنند. خون آنها شامل 10-30٪ از کل جمعیت لنفوسیت ها است.

لنفوسیت های B با حضور گیرنده های ایمونوگلوبولین سطحی (SIg یا MIg) برای آنتی ژن های روی پلاسمالما مشخص می شوند. هر سلول B حاوی 50000 ... 150000 مولکول SIg اختصاصی آنتی ژن است. در جمعیت لنفوسیت های B سلول هایی با SIgs مختلف وجود دارد: اکثریت (⅔) حاوی IgM، تعداد کمتر (⅓) - IgG و حدود 1-5٪ - IgA، IgD، IgE. پلاسمالمای لنفوسیت های B نیز حاوی گیرنده های مکمل (C3) و گیرنده های Fc ​​است.

هنگامی که در معرض یک آنتی ژن قرار می گیرند، لنفوسیت های B در اندام های لنفاوی محیطی فعال شده، تکثیر می شوند و به سلول های پلاسما تمایز می یابند که به طور فعال آنتی بادی هایی از کلاس های مختلف را که وارد خون، لنف و مایع بافتی می شوند، سنتز می کنند.

تمایز سلول های B

پیش سازهای سلول های B (سلول های قبل از B) در پرندگان در بورس فابریسیوس (بورسا)، جایی که نام لنفوسیت های B از آنجا آمده است، و در انسان و پستانداران - در مغز استخوان رشد می کنند.

بورس فابریسیوس (bursa Fabricii) اندام مرکزی ایمنی در پرندگان است که در آن رشد لنفوسیت های B رخ می دهد که در کلواکا قرار دارد. ساختار میکروسکوپی آن با وجود چین های متعدد پوشیده شده با اپیتلیوم مشخص می شود که در آن گره های لنفاوی قرار دارند که توسط یک غشاء محدود شده اند. گره ها حاوی سلول های اپیتلیال و لنفوسیت ها در مراحل مختلف تمایز هستند. در طول جنین زایی، یک ناحیه مدولاری در مرکز فولیکول و یک ناحیه قشر مغزی در حاشیه (خارج از غشاء) تشکیل می شود که احتمالاً لنفوسیت های ناحیه مدولاری به داخل آن مهاجرت می کنند. با توجه به اینکه فقط لنفوسیت های B در بورس فابریسیوس در پرندگان تشکیل می شود، شی مناسبی برای مطالعه ساختار و ویژگی های ایمونولوژیکی این نوع لنفوسیت است. ساختار اولترا میکروسکوپی لنفوسیت های B با حضور گروه هایی از ریبوزوم ها به شکل روزت در سیتوپلاسم مشخص می شود. این سلول ها به دلیل افزایش محتوای یوکروماتین، هسته های بزرگتر و کروماتین کمتری نسبت به لنفوسیت های T دارند.

لنفوسیت های B از نظر توانایی آنها در سنتز ایمونوگلوبولین ها با سایر انواع سلول متفاوت است. لنفوسیت های B بالغ Ig را بر روی غشای سلولی بیان می کنند. چنین ایمونوگلوبولین های غشایی (MIg) به عنوان گیرنده های اختصاصی آنتی ژن عمل می کنند.

سلول های Pre-B IgM سیتوپلاسمی داخل سلولی را سنتز می کنند اما گیرنده های ایمونوگلوبولین سطحی ندارند. لنفوسیت های بکر B مغز استخوان دارای گیرنده های IgM در سطح خود هستند. لنفوسیت های B بالغ گیرنده های ایمونوگلوبولین از طبقات مختلف را بر روی سطح خود حمل می کنند - IgM، IgG و غیره.

لنفوسیت های B تمایز یافته وارد اندام های لنفوئیدی محیطی می شوند، جایی که تحت تأثیر آنتی ژن ها، تکثیر و تخصص بیشتر لنفوسیت های B با تشکیل پلاساسیت ها و سلول های B حافظه (MB) رخ می دهد.

بسیاری از سلول‌های B در طول رشد خود از تولید آنتی‌بادی‌های یک کلاس به تولید آنتی‌بادی‌های دسته‌های دیگر تغییر می‌کنند. این فرآیند تغییر کلاس نامیده می شود. تمام سلول های B فعالیت های سنتز آنتی بادی خود را با تولید مولکول های IgM آغاز می کنند که در غشای پلاسمایی تعبیه شده و به عنوان گیرنده های آنتی ژن عمل می کنند. سپس، حتی قبل از تعامل با آنتی ژن، اکثر سلول های B به سنتز همزمان مولکول های IgM و IgD می پردازند. هنگامی که یک سلول B بکر از تولید IgM متصل به غشاء به تنهایی به تولید همزمان IgM و IgD متصل به غشاء تغییر می کند، احتمالاً تغییر به دلیل تغییر در پردازش RNA رخ می دهد.

هنگامی که توسط آنتی ژن تحریک می شوند، برخی از این سلول ها فعال می شوند و شروع به ترشح آنتی بادی های IgM می کنند که در پاسخ هومورال اولیه غالب هستند.

سایر سلول های تحریک شده با آنتی ژن به تولید آنتی بادی های IgG، IgE یا IgA روی می آورند. سلول های B حافظه این آنتی بادی ها را روی سطح خود حمل می کنند و سلول های B فعال آنها را ترشح می کنند. مولکول‌های IgG، IgE و IgA در مجموع آنتی‌بادی‌های کلاس ثانویه نامیده می‌شوند، زیرا به نظر می‌رسد که تنها پس از تحریک آنتی‌ژنی تشکیل می‌شوند و در پاسخ‌های هومورال ثانویه غالب هستند.

با کمک آنتی بادی های مونوکلونال، می توان آنتی ژن های تمایز خاصی را شناسایی کرد، که حتی قبل از ظهور زنجیره میکرو سیتوپلاسمی، امکان طبقه بندی لنفوسیت حامل آنها را به عنوان یک رده سلولی B فراهم می کند. بنابراین، آنتی ژن CD19 اولین نشانگری است که به یک لنفوسیت اجازه می دهد تا به عنوان یک سلول B طبقه بندی شود. این روی سلول های pre-B در مغز استخوان و در تمام سلول های B محیطی وجود دارد.

آنتی ژن شناسایی شده توسط آنتی بادی های مونوکلونال گروه CD20 برای لنفوسیت های B اختصاصی است و مراحل بعدی تمایز را مشخص می کند.

در بخش های بافت شناسی، آنتی ژن CD20 بر روی سلول های B مراکز زایایی گره های لنفاوی و در قشر غدد لنفاوی شناسایی می شود. لنفوسیت های B همچنین دارای تعدادی نشانگر دیگر (مثلا CD24، CD37) هستند.

67. ماکروفاژها نقش مهمی در ایمنی طبیعی و اکتسابی بدن دارند. مشارکت ماکروفاژها در ایمنی طبیعی در توانایی آنها برای فاگوسیتوز و در سنتز تعدادی از مواد فعال - آنزیم های گوارشی، اجزای سیستم مکمل، فاگوسیتین، لیزوزیم، اینترفرون، پیروژن درون زا و غیره آشکار می شود که اصلی ترین آنها هستند. عوامل ایمنی طبیعی نقش آنها در ایمنی اکتسابی، انتقال غیرفعال آنتی ژن به سلول های ایمنی (لنفوسیت های T و B) و القای یک پاسخ خاص به آنتی ژن ها است. ماکروفاژها همچنین با کنترل تکثیر سلول هایی که با تعدادی از ناهنجاری ها (سلول های تومور) مشخص می شوند، در تضمین هموستاز ایمنی نقش دارند.

برای توسعه بهینه واکنش‌های ایمنی تحت تأثیر بیشتر آنتی‌ژن‌ها، مشارکت ماکروفاژها هم در اولین مرحله القایی ایمنی، زمانی که لنفوسیت‌ها را تحریک می‌کنند و هم در مرحله نهایی آن (مولد)، زمانی که در تولید شرکت می‌کنند، ضروری است. آنتی بادی ها و تخریب آنتی ژن. آنتی ژن هایی که توسط ماکروفاژها فاگوسیتوز می شوند در مقایسه با آنتی ژن هایی که توسط آنها فاگوسیتوز نشده اند، پاسخ ایمنی قوی تری را القا می کنند. مسدود کردن ماکروفاژها با وارد کردن سوسپانسیون ذرات بی اثر (به عنوان مثال، لاشه) به بدن حیوان به طور قابل توجهی پاسخ ایمنی را ضعیف می کند. ماکروفاژها می‌توانند هم آنتی‌ژن‌های محلول (مثلاً پروتئین‌ها) و هم آنتی‌ژن‌های سلولی را فاگوسیتوز کنند. آنتی ژن های کورپوسکولار باعث پاسخ ایمنی قوی تری می شوند.

برخی از انواع آنتی ژن ها، به عنوان مثال پنوموکوک، حاوی یک جزء کربوهیدرات در سطح، می توانند فقط پس از انجام اولیه فاگوسیتوز شوند. opsonization. اگر عوامل آنتی ژنی سلول های خارجی اپسونیزه شوند، فاگوسیتوز بسیار تسهیل می شود. به یک آنتی بادی یا مجموعه ای از آنتی بادی و مکمل متصل است. فرآیند اپسونیزاسیون با حضور گیرنده هایی بر روی غشای ماکروفاژ تضمین می شود که بخشی از مولکول آنتی بادی (قطعه Fc) یا بخشی از مکمل (C3) را به هم متصل می کند. فقط آنتی بادی های کلاس IgG می توانند مستقیماً به غشای ماکروفاژ در انسان متصل شوند که با آنتی ژن مربوطه ترکیب شوند. IgM می تواند در حضور مکمل به غشای ماکروفاژ متصل شود. ماکروفاژها قادر به "تشخیص" آنتی ژن های محلول مانند هموگلوبین هستند.

دو مرحله در مکانیسم تشخیص آنتی ژن وجود دارد که ارتباط نزدیکی با یکدیگر دارند. مرحله اول شامل فاگوسیتوز و هضم آنتی ژن است. در مرحله دوم، پلی پپتیدها، آنتی ژن های محلول (آلبومین های سرم) و آنتی ژن های باکتریایی سلولی در فاگولیزوزوم های ماکروفاژ تجمع می یابند. چندین آنتی ژن معرفی شده را می توان در همان فاگولیزوزوم ها یافت. مطالعه ایمنی زایی بخش های مختلف درون سلولی نشان داد که تشکیل فعال ترین آنتی بادی در اثر ورود لیزوزوم ها به بدن ایجاد می شود. آنتی ژن در غشای سلولی نیز یافت می شود. بیشتر مواد آنتی ژنی فرآوری شده آزاد شده توسط ماکروفاژها اثر تحریکی بر تکثیر و تمایز کلون های لنفوسیت T و B دارد. مقدار کمی از مواد آنتی ژنی می تواند برای مدت طولانی در ماکروفاژها به شکل ترکیبات شیمیایی متشکل از حداقل 5 پپتید (احتمالا در ارتباط با RNA) باقی بماند.

در مناطق B غدد لنفاوی و طحال ماکروفاژهای تخصصی (سلول های دندریتیک) وجود دارد که در سطح فرآیندهای متعدد آنها آنتی ژن های زیادی ذخیره می شود که وارد بدن می شوند و به کلون های مربوطه لنفوسیت های B منتقل می شوند. در نواحی T فولیکول های لنفاوی سلول های درهم تنیده ای وجود دارد که بر تمایز کلون های لنفوسیت T تأثیر می گذارد.

بنابراین، ماکروفاژها نقش مستقیم فعالی در تعامل مشترک سلول‌ها (لنفوسیت‌های T و B) در واکنش‌های ایمنی بدن دارند.

چارلز ب . نجار (چارلز که در . نجار)

آنتی ژن هایی که تفاوت های درون گونه ای را بین افراد ایجاد می کنند به عنوان آلوآنتی ژن تعیین می شوند و هنگامی که در فرآیند رد پیوند بافت آلوژنیک قرار می گیرند، نام آنتی ژن های سازگاری بافتی را به خود می گیرند. Evolution یک ناحیه واحد از ژن‌های سازگاری بافتی را ثابت کرده است که محصولات آن در سطح سلول مانعی قوی برای پیوند آلوترانسپلنت ایجاد می‌کند. اصطلاحات "آنتی ژن های سازگاری بافتی اصلی" و "مجموعه ژن سازگاری بافتی اصلی" (MHC) به ترتیب به محصولات ژنی و ژن های این ناحیه کروموزومی اشاره دارند. برعکس، بسیاری از آنتی ژن های سازگاری بافتی جزئی توسط نواحی متعدد ژنوم کدگذاری می شوند. آنها مربوط به تفاوت های آلوآنتی ژنی ضعیف تر در مولکول هایی هستند که عملکردهای مختلفی را انجام می دهند. ساختارهای حامل عوامل تعیین کننده MHC نقش مهمی در ایمنی و خودشناسی در طول تمایز سلولی و بافتی دارند. اطلاعات مربوط به کنترل MHC پاسخ ایمنی در آزمایشات حیوانی به دست آمد، زمانی که ژن های پاسخ ایمنی در MHC در موش (H-2)، موش (RT1)، و خوکچه هندی (GPLA) نقشه برداری شدند. در انسان، MHC HLA نامیده می شود. حروف اختصاری HLA معانی مختلفی دارند و طبق توافق بین المللی، HLA برای تعیین مجموعه MHC انسانی استفاده می شود.

تعمیم های متعددی در مورد MHC می توان انجام داد. اول، یک ناحیه کوچک (کمتر از 2 سانتی مورگان) از MHC سه دسته از محصولات ژنی را رمزگذاری می کند. مولکول‌های کلاس I، که تقریباً توسط همه سلول‌ها بیان می‌شوند، حاوی یک زنجیره پلی‌پپتیدی سنگین و یک زنجیره سبک هستند و محصول سه مکان تکرار شده - HLA-A، HLA-B و HLA-C هستند. مولکول‌های کلاس II که بیان آن‌ها محدود به لنفوسیت‌های B، مونوسیت‌ها و لنفوسیت‌های T فعال است، حاوی دو زنجیره پلی‌پپتیدی (a و b) با اندازه نابرابر هستند و محصول چندین ژن به هم مرتبط هستند که در مجموع به عنوان HLA-D شناخته می‌شوند. منطقه مولکول های کلاس III از اجزای مکمل C4، C2 و Bf هستند. ثانیاً، مولکول های کلاس I و II با آنتی ژن کاذب یک کمپلکس تشکیل می دهند، یا آنتی ژن سازگاری بافتی و آنتی ژن کاذب به طور مشترک توسط لنفوسیت های T که گیرنده مربوط به آنتی ژن را دارند، شناسایی می شوند. شناخت خود و غیر خود در شروع و در مرحله موثر پاسخ ایمنی مستقیماً توسط مولکول های کلاس I و II هدایت می شود. ثالثاً، محدودیت‌های واضحی بر روی فعل و انفعالات بین سلولی که در آن لنفوسیت‌های T سرکوبگر شرکت می‌کنند، در انسان شناسایی نشده است، اما نقش ژن‌های HLA برای برخی از تظاهرات فعالیت سلول‌های T سرکوب‌گر بسیار مهم است. چهارم، ژن‌های سیستم‌های آنزیمی که مستقیماً با ایمنی مرتبط نیستند، اما برای رشد و تکامل اسکلتی مهم هستند، در ناحیه MHC قرار دارند. مکان های شناخته شده HLA در بازوی کوتاه کروموزوم 6 در 63-1 نشان داده شده است.

مکان های سیستم HLA.آنتی ژن های کلاس I آنتی ژن های کلاس I HLA از طریق سرولوژی با استفاده از سرم های انسانی، عمدتاً از زنان چندزا، و تا حدی با استفاده از آنتی بادی های مونوکلونال تعیین می شوند. آنتی ژن های کلاس I با تراکم های مختلف در بسیاری از بافت های بدن از جمله سلول های B، سلول های T، پلاکت ها حرکت می کنند، اما روی گلبول های قرمز بالغ نمی روند. تعداد ویژگی های قابل تشخیص سرولوژیکی زیاد است و سیستم HLA چندشکلی ترین سیستم ژنتیکی شناخته شده انسان است. در کمپلکس HLA، سه جایگاه به وضوح برای آنتی ژن های HLA کلاس I قابل تشخیص سرولوژیکی تعریف شده است. هر آنتی ژن کلاس 1 حاوی یک زیر واحد b2 میکروگلوبولین (وزن مولکولی 11500) و یک زنجیره سنگین (وزن مولکولی 44000) است که دارای ویژگی آنتی ژن است (63-2). 70 ویژگی A و B کاملاً تعریف شده و هشت ویژگی مکان C وجود دارد. نام HLA معمولاً در نام‌گذاری آنتی‌ژن‌های کمپلکس اصلی سازگاری بافتی استفاده می‌شود، اما زمانی که زمینه اجازه می‌دهد ممکن است حذف شود. آنتی ژن هایی که به طور قطعی توسط WHO طبقه بندی نشده اند با حرف w بعد از نام مکان مشخص می شوند. عددی که به دنبال تعیین مکان است به عنوان نام مناسب آنتی ژن عمل می کند. آنتی ژن های HLA در جمعیت آفریقا، آسیا و اقیانوسیه در حال حاضر به خوبی تعریف نشده اند، اگرچه آنها برخی از آنتی ژن های رایج مشخصه مردم اروپای غربی را شامل می شوند. توزیع آنتی ژن های HLA در گروه های نژادی مختلف متفاوت است و می توان از آنها به عنوان نشانگرهای انسان شناختی در مطالعه بیماری ها و فرآیندهای مهاجرت استفاده کرد.

63-1. نمایش شماتیک کروموزوم 6.

محلی سازی ناحیه HLA در ناحیه 21 بازوی کوتاه نشان داده شده است. جایگاه‌های HLA-A، HLA-B و HLA-C زنجیره‌های سنگین کلاس I (44000) را کد می‌کنند، در حالی که زنجیره سبک b2-microglobulin (11500) از مولکول‌های کلاس I توسط ژن کروموزوم 15 کدگذاری می‌شود. HLA-D منطقه (کلاس II) در ارتباط با جایگاه‌های A، B و C با ژن‌های نزدیک به اجزای مکمل C4A، C4B، Bf و C2 در ناحیه B-D به‌صورت مرکزی قرار دارد. ترتیب ژن های مکمل مشخص نشده است. هر مولکول منطقه D کلاس II توسط زنجیره های a- و b تشکیل می شود. آنها بر روی سطح سلول در مناطق مختلف (DP، DQ و DR) حرکت می کنند. عدد قبل از a و b به این معنی است که ژن های مختلفی برای یک نوع زنجیره مشخص وجود دارد، به عنوان مثال برای DR سه ژن زنجیره b وجود دارد، بنابراین مولکول های بیان شده می توانند 1ba، 2ba یا 3ba باشند. آنتی ژن های DRw52 (MT2) و DRw53 (MT3) در زنجیره 2b هستند، در حالی که DR روی زنجیره lb هستند. DR غیر چندشکلی است و مولکول های آنتی ژن DQ در هر دو زنجیره a و b چند شکل هستند (2a2b). سایر انواع DQ (1a1b) دارای چندشکلی محدود هستند. پلی مورفیسم DP با زنجیره های b مرتبط است. طول کل ناحیه HLA حدود 3 سانتی متر است.

از آنجایی که کروموزوم ها جفت هستند، هر فرد دارای حداکثر شش آنتی ژن HLA-A، HLA-B و HLA-C است که از نظر سرولوژیکی قابل تشخیص است، سه آنتی ژن از هر والدین. هر یک از این مجموعه ها یک هاپلوتیپ تعیین می شود و طبق وراثت ساده مندلی، یک چهارم فرزندان هاپلوتیپ های یکسان دارند، نیمی از هاپلوتیپ های مشابه دارند و یک چهارم بقیه کاملا ناسازگار هستند (63-3). اهمیت نقش این مجموعه ژنی در پاسخ پیوند با این واقعیت تأیید می‌شود که انتخاب جفت‌های اهداکننده- گیرنده در بین فرزندان یک نسل بر اساس هاپلوتیپ بهترین نتایج را در پیوند کلیه ارائه می‌کند - حدود 85 تا 90 درصد درازمدت. بقا (فصل 221).

آنتی ژن های کلاس II ناحیه HLA-D در مجاورت جایگاه های کلاس I در بازوی کوتاه کروموزوم 6 قرار دارد (63-1). این ناحیه مجموعه ای از مولکول های کلاس II را رمزگذاری می کند که هر کدام شامل یک زنجیره a (MW 29000) و یک زنجیره b (MW 34000) است (63-2). ناسازگاری در این ناحیه، به ویژه در آنتی ژن های DR، پاسخ تکثیری لنفوسیت ها را در شرایط آزمایشگاهی تعیین می کند. واکنش لنفوسیتی مخلوط (MLR) با سطح تکثیر در یک کشت لنفوسیتی مخلوط (MLC) ارزیابی می شود و حتی زمانی که آنتی ژن های HLA-A، HLA-B و HLA-C یکسان هستند، می تواند مثبت باشد (63-3). آنتی ژن های HLA-D با استفاده از لنفوسیت های محرک استاندارد که برای HLA-D هموزیگوت هستند و با اشعه ایکس یا میتومایسین C غیرفعال می شوند تا پاسخی یک طرفه ایجاد کنند، شناسایی می شوند. 19 آنتی ژن (HLA-Dwl-19) با استفاده از تایپ سلولی هموزیگوت کشف شده است.

تلاش‌ها برای تشخیص HLA-D با روش‌های سرولوژیکی در ابتدا مجموعه‌ای از آنتی‌ژن‌های مرتبط با D (DR) را نشان داد که بر روی مولکول‌های کلاس II توسط سلول‌های B، مونوسیت‌ها و سلول‌های T فعال بیان می‌شوند. سپس سایر سیستم‌های آنتی ژنی مرتبط با هم توصیف شدند که نام‌های مختلفی دریافت کردند (MB، MT، DC، SB). هویت گروه‌های جداگانه مولکول‌های کلاس II اکنون مشخص شده است و ژن‌های مربوط به a - و رشته های b جدا و توالی یابی شدند. نقشه ژن کلاس II نشان داده شده در 63-1 حداقل تعداد ژن ها و مناطق مولکولی را منعکس می کند. اگرچه یک مولکول جرم II ممکن است حاوی DRa از هاپلوتیپ یکی از والدین، و DRb از دیگری (ترامپلمانتاسیون) باشد، ترکیبات خارج از هر یک از مناطق DP، DQ، DR نادر است، اگر غیرممکن نباشد. مولکول های DR و تا حدی DQ ممکن است به عنوان محرک برای MLR اولیه عمل کنند. MLR ثانویه به عنوان یک آزمایش لنفوسیت اولیه (PLT) تعریف می شود و نتایج را به جای 6-7 روز برای پاسخ اولیه در 24-36 ساعت ارائه می دهد. آلوآنتی ژن های DP به دلیل توانایی آنها در ایجاد تحریک PLT کشف شدند، اگرچه آنها باعث ایجاد MLR اولیه نمی شوند. اگرچه سلول‌های B و سلول‌های T فعال شده، هر سه دسته از مولکول‌های کلاس II را بیان می‌کنند، آنتی‌ژن‌های DQ در 60 تا 90 درصد مونوسیت‌های DP و DR مثبت بیان نمی‌شوند.

63-2. نمایش شماتیک مولکول های سطح سلولی کلاس I و کلاس II.

مولکول های کلاس I از دو زنجیره پلی پپتیدی تشکیل شده اند. زنجیر سنگین با اسکله. با وزن 44000 از غشای پلاسمایی عبور می کند. بخش بیرونی آن از سه حوزه (1، 2 و 3) تشکیل شده است که توسط پیوندهای دی سولفیدی تشکیل شده است. زنجیر سبک با مول. با وزن 11500 (b2-microglobulin، b2mu) توسط کروموزوم 15 کدگذاری شده و به صورت غیر کووالانسی با زنجیره سنگین مرتبط است. همسانی اسید آمینه بین مولکول های کلاس I 80-85٪ است، که در مناطق a1 و a2 به 50٪ کاهش می یابد، که احتمالاً مربوط به مکان های پلی مورفیسم آلوآنتی ژنیک است. مولکول‌های کلاس II توسط دو زنجیره پلی‌پسپتیدی غیرکووالانسی، یک زنجیره a با یک مول تشکیل می‌شوند. با جرم 34000 و زنجیره b با جرم مولکولی 29000. هر زنجیره شامل دو حوزه است که توسط پیوندهای دی سولفیدی تشکیل شده است (از S. B. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. رکتور، نیویورک: سامیدرز، 1985).

63-3. منطقه HLA کروموزوم 6: وراثت هاپلوتیپ های HLA. هر بخش کروموزومی از ژن‌های مرتبط، یک هاپلوتیپ تعیین می‌شود و هر فرد از هر والدین یک هاپلوتیپ را به ارث می‌برد. نمودار آنتی ژن های A، B و C هاپلوتیپ های a و b را برای یک فرد فرضی نشان می دهد. در زیر نام های هاپلوتیپ مطابق با متن آمده است. اگر مردی با هاپلوتیپ ab با زنی با هاپلوتیپ cd ازدواج کند، فرزندان فقط می توانند چهار نوع باشند (از نظر HLA). اگر نوترکیبی در یکی از والدین در طول میوز رخ دهد (که با خطوط شکسته مشخص شده است)، این منجر به تشکیل هاپلوتیپ تغییر یافته می شود. فراوانی هاپلوتیپ‌های تغییر یافته در کودکان به‌عنوان اندازه‌گیری فواصل روی هگ ژنتیکی عمل می‌کند (1% فرکانس نوترکیبی == 1 سانتی‌متر؛ 63-1) (از G. V. Carpenter. Kidney International, G)78. 14.283).

ژنتیک مولکولی. هر زنجیره پلی پپتیدی از مولکول‌های کلاس I و II شامل چندین ناحیه چند شکلی علاوه بر یک تعیین‌کننده آنتی ژنی «خصوصی» است که توسط آنتی‌سرم‌ها شناسایی می‌شود. آزمایش لنفولیز با واسطه سلولی (CML) ویژگی سلول‌های T کشنده (سلول‌های T) را که در طی فرآیند تکثیر در MLR به وجود می‌آیند، با آزمایش بر روی سلول‌های هدف از اهداکنندگانی که منبع سلول‌های محرک MLR نیستند، تعیین می‌کند. سیستم‌های آنتی ژنی تعیین‌شده با این روش، همبستگی نزدیک اما ناقصی را با آنتی‌ژن‌های «خصوصی» کلاس 1 نشان می‌دهند. شبیه‌سازی سلول‌های سیگوتوکسیک تشخیص مجموعه‌ای از اهداف تعیین‌کننده پلی‌مورفیک روی مولکول‌های HLA را ممکن می‌سازد، که برخی از آنها با استفاده از alloantisera و monoclonal قابل شناسایی نیستند. آنتی بادی های بدست آمده از ایمن سازی سلول های انسانی موش. برخی از این معرف‌ها را می‌توان برای شناسایی عوامل تعیین‌کننده HLA «خاص» استفاده کرد، در حالی که برخی دیگر به سمت تعیین‌کننده‌های «عمومی» (که گاهی اوقات به آن سوپرتایپ‌پذیر می‌گویند) هدایت می‌شوند. یکی از این سیستم های آنتی ژن HLA-B "متداول" دارای دو آلل Bw4 و Bw6 است. اکثر HLA-Bهای "خصوصی" با Bw4 یا Bw6 مرتبط هستند. سیستم های دیگر با زیرگروه های آنتی ژن های HLA مرتبط هستند. به عنوان مثال، زنجیره های سنگین HLA-B مثبت حاوی مناطق اضافی مشترک برای B7، B27، Bw22 و B40 یا B5، B15، B18 و Bw35 هستند. انواع دیگری از تعیین کننده های آنتی ژنی همپوشانی وجود دارد که با واکنش آنتی بادی های مونوکلونال با ناحیه مشترک زنجیره های سنگین HLA-A و HLA-B مشهود است. مطالعه توالی اسید آمینه و نقشه‌های پستید برخی از مولکول‌های HLA نشان داد که نواحی بیش‌متغیر آنتی‌ژن‌های کلاس I در حوزه خارجی a 1 (63-2) و ناحیه مجاور حوزه a 2 متمرکز شده‌اند. توالی های متغیر مولکول های کلاس II برای مکان های مختلف متفاوت است. قابل توجه است که دامنه a 3 از کلاس I، دامنه a 2 از کلاس II و دامنه b2 و همچنین بخشی از مولکول غشایی T8 (Leu 2) که در برهمکنش های بین سلولی نقش دارند (فصل 62) ، همولوژی توالی اسید آمینه قابل توجهی را با مناطق ثابت ایمونوگلوبولین نشان می دهد. این فرضیه در مورد شکل گیری تکاملی خانواده ای از محصولات ژنی را تأیید می کند که عملکردهای تشخیص ایمنی را انجام می دهند. هنگام بررسی DNA ژنومی HLA، توالی‌های معمولی اگزون-اینترون برای مولکول‌های کلاس I و II، و اگزون‌ها برای پپتیدهای سیگنال (5) هر یک از حوزه‌ها، بخش آبگریز گذرنده و بخش سیتوپلاسمی شناسایی شدند (3). پروب های cDNA برای اکثر زنجیره های HLA در دسترس هستند، و استفاده از هیدرولیزهای آنزیمی برای ارزیابی وضعیت پلی مورفیسم طول قطعه محدود (RFLP) داده هایی را تولید کرده است که با نتایج مطالعات سرولوژیکی مولکول های کلاس 11 در MLR همبستگی دارد. با این حال، تعداد زیاد (20-30) ژن کلاس 1، ارزیابی پلی مورفیسم توسط RFLP را دشوار می کند. بسیاری از این ژن‌ها بیان نمی‌شوند (شبه‌زا)، اگرچه برخی ممکن است با جایگاه‌های کلاس I دیگری مطابقت داشته باشند که فقط روی سلول‌های T فعال بیان می‌شوند. عملکرد آنها ناشناخته است. توسعه آزمایش‌های خاص برای جایگاه‌های HLA-A و HLA-B به درک این مشکل نسبتاً پیچیده کمک می‌کند.

مکمل (کلاس III). ژن های ساختاری سه جزء مکمل - C4، C2 و Bf - در ناحیه HLA-B-D قرار دارند (63-1). اینها دو جایگاه C4 هستند که C4A و C4B را کد می کنند، که در ابتدا به ترتیب به عنوان آنتی ژن های گلبول قرمز راجرز و چیدو توصیف شده اند. معلوم شد که این آنتی ژن ها در واقع مولکول های C4 هستند که از پلاسما جذب شده اند. سایر اجزای مکمل به HLA متصل نمی شوند. هیچ تلاقی بین ژن های C2، Bf و C4 توصیف نشده است. همه آنها توسط ناحیه ای بین HLA-B و HLA-DR با طول حدود 100 کیلوبایت کدگذاری می شوند. دو آلل C2، چهار Bf، هفت C4A و سه C4B وجود دارد، علاوه بر این، آلل های QO خاموش در هر مکان وجود دارد. چندشکلی استثنایی هیستوتیپ های کمپلمان (کمپلوتیپ) این سیستم را برای تحقیقات ژنتیکی مناسب می کند.

جدول 63-1. رایج ترین هاپلوتین های HLA

روی میز 63-1 نشان دهنده چهار هاپلوتیپ رایج است که در افراد اروپایی تبار یافت می شود. نتایج MLR در افراد نامرتبط که برای سازگاری روی این هاپلوتیپ‌ها انتخاب می‌شوند منفی هستند، در حالی که معمولاً زمانی که افراد نامرتبط فقط برای سازگاری HLA-DR و DQ مطابقت داده می‌شوند، واکنش رخ می‌دهد. چنین هاپلوتیپ های مشترک یکسان احتمالاً بدون تغییر از یک اجداد منفرد منشا می گیرند.

سایر ژن های کروموزوم 6 کمبود استروئید 21-هیدروکسیلاز، یک صفت اتوزومال مغلوب، باعث سندرم هیپرپلازی مادرزادی آدرنال می شود (فصل 325 و 333). ژن این آنزیم در ناحیه HLA-B-D قرار دارد. ژن 21 هیدروکسیلاز مجاور ژن C4A در افراد مبتلا به سندرم مذکور همراه با C4A (C4AQO) حذف می شود و ژن HLA-B با تبدیل B13 به Bw47 نادر که فقط در هاپلوتیپ های تغییر یافته بر خلاف کمبود 21 هیدروکسیلاز مرتبط با HLA با شروع دیررس، هیپرپلازی مادرزادی آدرنال مرتبط با کمبود 21b هیدروکسیلاز مرتبط با HLA نیست. چندین مطالعه خانوادگی نشان داده اند که هموکروماتوز ایدیوپاتیک، یک اختلال اتوزومال مغلوب، به HLA مرتبط است (فصل 310). اگرچه پاتوژنز اختلالات جذب آهن در دستگاه گوارش ناشناخته است، مشخص شده است که ژن های تعدیل کننده این فرآیند در نزدیکی ناحیه HLA-A قرار دارند.

جدول 63-2. ارتباط نقایص ژنتیکی
	بومی سازی	قابل تشخیص
		هاپلوتیپ ها
کمبود C2		Aw25، B18، BfS، DR2
کمبود 21-OH		A3، Bw47، BfF، DR7
کمبود 21-OH (تظاهر دیررس)
هموکروماتوز ایدیوپاتیک
بیماری پاژه
آتاکسی نخاعی مخچه ای
بیماری هوچکین

63-4. طرح نقش نسبی آنتی ژن های HLA-A، HLA-B، HLA-C و HLA-D در شروع پاسخ آلئوایمنی و در تشکیل سلول های موثر و آنتی بادی ها.

دو دسته اصلی از لنفوسیت‌های T آنتی‌ژن‌ها را تشخیص می‌دهند: سلول‌های T، پیش‌سازهای سلول‌های «قاتل» سیتوتوکسیک، و سلول‌های کمکی Tx، که باعث ایجاد پاسخ سیتوتوکسیک می‌شوند. Tx همچنین به لنفوسیت های B در ایجاد پاسخ IgG "بالغ" کمک می کند. توجه به این نکته مهم است که Tx معمولاً آنتی ژن های کلاس I را تشخیص می دهد، در حالی که سیگنال Tx عمدتاً توسط HLA-D ایجاد می شود که ارتباط نزدیکی با آنتی ژن های کلاس II دارد (از C. B. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).

ژن های پاسخ ایمنی هنگام مطالعه پاسخ آزمایشگاهی به آنتی ژن های پلی پپتیدی مصنوعی، هموسیانین، کلاژن، توکسوئید کزاز، مشخص شد که منطقه HLA-D شبیه به منطقه H-2 است. من در موش نمایش قطعات آنتی ژنی بر روی سطح ماکروفاژها یا سایر سلول های حامل مولکول های کلاس II مستلزم شناخت توأم مولکول کلاس II + کمپلکس آنتی ژن توسط لنفوسیت های T حامل گیرنده(های) مربوطه است (فصل 62). هسته اصلی این فرضیه «self-)-X» یا «خود اصلاح‌شده» این است که پاسخ ایمنی وابسته به T، عمل سلول‌های T helper/inducer (Tx)، تنها در صورتی رخ می‌دهد که تعیین‌کننده‌های کلاس II مربوطه سنتز شوند. ژن های دومی ژن Ir هستند. از آنجایی که عوامل تعیین کننده کلاس I آلوژنیک به عنوان قبلاً تغییر یافته شناخته می شوند، MLP آلوژنیک مدلی از سیستم ایمنی را نشان می دهد که در آن عبور یک آنتی ژن کاذب ضروری نیست (63-4). مراحل موثر ایمنی نیازمند شناخت آنتی ژن کاذب در ترکیب با ساختارهای خود است. دومی در انسان، مانند موش، مولکول هایی از آنتی ژن های سازگاری بافتی کلاس I هستند. رده های سلولی انسانی آلوده به ویروس آنفولانزا تنها در صورتی توسط لنفوسیت های T سیتوتوکسیک ایمنی (Tlymphocytes) لیز می شوند که سلول های پاسخ دهنده و سلول های هدف در جایگاه های HLA-A و HLA-B یکسان باشند. MLR آلوژنیک همچنین به عنوان مدلی برای تشکیل لنفوسیت های T سیتوتوکسیک محدود شده با کلاس I عمل می کند (63-4). جزئیات محدودیت برای مولکول‌ها و اپی‌توپ‌های کلاس I و II مختلف را می‌توان با استفاده از سلول‌های اولیه که تحت انبساط و شبیه‌سازی قرار گرفته‌اند، جدا کرد. به عنوان مثال، در سطح سلول های ارائه دهنده آنتی ژن، یک کلون Tx داده شده یک قطعه آنتی ژنی کمپلکس شده با ناحیه خاصی از یک مولکول کلاس II را با استفاده از گیرنده Ti تشخیص می دهد. عناصر محدود کننده برای برخی از آنتی ژن های میکروبی آلل های DR و Dw هستند.

سرکوب پاسخ ایمنی (یا سطح پاسخ پایین) به گرده سرو، آنتی ژن های استرپتوکوک و شیستوزوم غالب و مرتبط با HLA است که نشان دهنده وجود ژن های سرکوب کننده ایمنی (Is) است. وجود ارتباط آللی HLA با سطح پاسخ ایمنی نیز نشان داده شده است، به عنوان مثال، برای آنتی ژن دانه کرچک Ra5 - با DR2 و برای کلاژن - با DR4.

ارتباط با بیماری هااگر کمپلکس اصلی سازگاری بافتی عملکرد بیولوژیکی مهمی داشته باشد، آن عملکرد چیست؟ یک فرضیه این است که در نظارت ایمنی سلول های نئوپلاستیکی که در طول زندگی فرد ظاهر می شوند، نقش دارد. این سیستم در دوران بارداری از اهمیت بالایی برخوردار است، زیرا ناسازگاری بافتی همیشه بین مادر و جنین وجود دارد. درجه بالایی از پلی مورفیسم ممکن است به بقای گونه ها در مقابله با تعداد زیادی از عوامل میکروبی که در محیط سفر می کنند کمک کند. تحمل به "خود" (خود تحمل) می تواند به آنتی ژن های میکروبی گسترش یابد و در نتیجه حساسیت بالا منجر به عفونت های کشنده شود، در حالی که پلی مورفیسم در سیستم HLA به این واقعیت کمک می کند که بخشی از جمعیت عوامل خطرناک را به عنوان خارجی تشخیص داده و شامل پاسخ کافی می شود. این فرضیه ها نقش HLA را به مزایایی مرتبط می کنند که باعث می شود سیستم تحت فشار انتخابی دوام بیاورد.هر یک از این فرضیه ها دارای حمایت هایی هستند.

شواهد مهم برای نقش کمپلکس HLA در ایمونوبیولوژی، کشف ارتباط مثبت برخی از فرآیندهای پاتولوژیک با آنتی ژن های HLA بود. مطالعه این ارتباط با کشف ژن های پاسخ ایمنی مرتبط با کمپلکس H-2 در موش تحریک شد. روی میز 63-3 مهم ترین ارتباط های بیماری HLA را خلاصه می کند.

مشخص شده است که بروز HLA-B27 در برخی از بیماری های روماتیسمی، به ویژه در اسپوندیلیت آنکیلوزان، بیماری که به وضوح خانوادگی است، افزایش می یابد. آنتی ژن B27 تنها در 7 درصد از مردم اروپای غربی وجود دارد، اما در 80 تا 90 درصد از بیماران مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان یافت می شود. به طور نسبی، این بدان معنی است که این آنتی ژن مسئول حساسیت به ایجاد اسپوندیلیت آنکیلوزان است که در ناقلین آن 87 برابر بیشتر از جمعیت عمومی است. به طور مشابه، درجه بالایی از ارتباط با آنتی ژن B27 برای یووئیت حاد قدامی، سندرم رایتر و آرتریت واکنشی در حداقل سه عفونت باکتریایی (یرسینیوز، سالمونلوز و سوزاک) نشان داده شده است. اگرچه شکل رایج آرتریت روماتوئید نوجوانان نیز با B27 همراه است، یک نوع بیماری با سندرم مفصلی خفیف و عنبیه با B27 همراه است. در آرتریت پسوریاتیک نوع مرکزی، B27 شایع تر است، در حالی که Bw38 با هر دو نوع مرکزی و محیطی مرتبط است. پسوریازیس با Cw6 همراه است. بیماران مبتلا به آرتریت دژنراتیو یا نقرس هیچ تغییری در فراوانی بروز آنتی ژن نشان نمی دهند.

بیشتر ارتباط های دیگر با بیماری ها مشخصه آنتی ژن های ناحیه HLA-D است.به عنوان مثال، آنتروپاتی حساس به گلوتن در کودکان و بزرگسالان با آنتی ژن DR3 (نسبت به 21) مرتبط است. درصد واقعی بیماران مبتلا به این آنتی ژن از 63 تا 96 متغیر است. درصد در مقایسه با 22-27 درصد در گروه شاهد. همان آنتی ژن بیشتر در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن فعال و درماتیت هرپتیفورمیس یافت می شود که در عین حال از آنتروپاتی حساس به گلوتن رنج می برند. دیابت ملیتوس وابسته به انسولین نوجوانان (نوع I) با DR3 و DR4 همراه است و با DR2 ارتباط منفی دارد.یک آلل نادر Bf (M) در 25-17 درصد از بیماران مبتلا به دیابت نوع I یافت شد. دیابت بزرگسالان (نوع II) هیچ ارتباطی با HLA ندارد. پرکاری تیروئید در ایالات متحده با B8 و Dw3 همراه است، در حالی که در جمعیت ژاپنی با Bw35 همراه است. بررسی گسترده تر نمایندگان سالم و بیمار نژادهای مختلف به روشن شدن موضوع نشانگرهای جهانی HLA کمک می کند. به عنوان مثال، آنتی ژن B27 که در افراد سالم ژاپنی نادر است، در بیماران مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان شایع است. به طور مشابه، DR4 نشانگر شته های دیابت نوع I در نمایندگان همه نژادها است. گاهی اوقات یک نشانگر HLA به وضوح تنها با بخشی از علائم درون یک سندرم همراه است. به عنوان مثال، میاستنی گراویس بسیار قوی‌تر با آنتی‌ژن‌های B8 و DR3 در بیماران بدون تیموم، و مولتیپل اسکلروزیس با آنتی‌ژن DR2 در افرادی که سیر به‌سرعت پیشرونده بیماری دارند، مرتبط است. سندرم Goodpasture، همراه با آسیب خودایمنی به غشای پایه گلومرولی، گلومرولونفریت غشایی ایدیوپاتیک، منعکس کننده فرآیندهای خودایمنی با تشکیل آنتی بادی برای آنتی ژن های گلومرولی، و همچنین نفریت غشایی ناشی از طلا، به طور قابل توجهی با HLA-DR مرتبط هستند.

جدول 63-3. بیماری های مرتبط با آنتی ژن های HLA

بیماری ها		نسبت به
روماتوئید
اسپوندیلیت آنکیلوزان
سندرم رایتر
یووئیت حاد قدامی
آرتریت واکنشی (یرسینیا، سالمونلا، گونوکوک)
آرتریت پسوریاتیک (مرکزی)
آرتریت پسوریاتیک (محیطی)
آرتریت روماتوئید نوجوانان
آرتریت نوجوانان با سندرم مفصلی خفیف
روماتیسم مفصلی
سندرم شوگرن
لوپوس اریتماتوی سیستمیک
لوپوس اریتماتوز سیستمیک (در نتیجه
مصرف آپرسین)
دستگاه گوارش
انتروپاتی حساس به گلوتن
هپاتیت فعال مزمن
کولیت زخمی
هماتولوژیک
هموکروماتوز ایدیوپاتیک
کم خونی خطرناک
درماتیت هرپتی فرمیس
پسوریازیس ولگاریس
پسوریازیس ولگاریس (در جمعیت ژاپن)
پمفیگوس ولگاریس (در جمعیت اروپا)
بیماری بهجت
غدد درون ریز
دیابت نوع I
پرکاری تیروئید
پرکاری تیروئید (در جمعیت ژاپنی)
بیماری ها	نزدیک ترین آنتی ژن ها		نسبت به
نارسایی آدرنال
تیروئیدیت تحت حاد (دکوروین)
تیروئیدیت هاشیموتو
N نورولوژیک
میاستنی گراویس
اسکلروز چندگانه
اختلال شیدایی- افسردگی
روان‌گسیختگی
کلیوی
گلومرول غشایی ایدیوپاتیک
بیماری Goodpasture (ضد GMB)
بیماری با حداقل تغییر (استروئیدی
بیماری کلیه پلی‌کیستیک
نفروپاتی IgA
نفروپاتی ناشی از طلا
عفونی
جذام سل (در الاغ آسیایی)
فلج کامل
پاسخ کم به ویروس واکسن
نقص ایمنی
کمبود IgA ( اهداکنندگان خون )

چسبندگی نامتعادلاگرچه توزیع آلل های HLA در بین جمعیت های نژادی و قومی متفاوت است، اما برجسته ترین ویژگی ژنتیک جمعیت آنتی ژن های HLA وجود عدم تعادل پیوندی برای برخی آنتی ژن های A و B، آنتی ژن های B و C، B، D و جایگاه های مکمل است. عدم تعادل پیوندی به این معنی است که آنتی ژن‌های مکان‌های نزدیک به هم بیشتر از آنچه که از فرض ارتباط تصادفی انتظار می‌رود، با هم پیدا می‌شوند. یک مثال کلاسیک از عدم تعادل پیوند، ارتباط آنتی ژن موضعی AHLA-A1 با آنتی ژن جایگاه B HLA-B8 در افراد اروپایی تبار است. حضور همزمان A1 و B8 که بر اساس فراوانی ژن های آنها محاسبه می شود، باید با فرکانس 0.17 مشاهده شود. 0.11، یعنی تقریباً 0.02. در حالی که فراوانی مشاهده شده همزیستی آنها 0.08، یعنی 4 برابر بیشتر از حد انتظار است و تفاوت بین این مقادیر 0.06 است. مقدار دوم دلتا (D) تعیین می شود و به عنوان معیاری برای عدم تعادل عمل می کند. عدم تعادل پیوندی برای سایر هاپلوتیپ‌های جایگاه‌های A و B نیز یافت شد: A3 و B7، A2 و B 12، A29 و B12، A11 و Bw35. برای برخی از تعیین‌کننده‌های ناحیه D، عدم تعادل پیوند با آنتی‌ژن‌های جایگاه B شرح داده شده (به عنوان مثال، DR3 و AT 8)؛ و همچنین برای آنتی ژن های جایگاه B و C. آنتی ژن های HLA قابل تشخیص سرولوژیکی به عنوان نشانگر برای ژن های یک هاپلوتیپ کامل در یک خانواده و به عنوان نشانگر برای ژن های خاص در یک جمعیت عمل می کنند، اما فقط در حضور عدم تعادل پیوند.

اهمیت عدم تعادل پیوندی بسیار زیاد است، زیرا چنین پیوندهای ژنی می تواند منجر به عملکردهای خاص شود. فشار انتخاب در طول تکامل ممکن است یک عامل اصلی در تداوم ترکیب‌های ژنی خاص در ژنوتیپ‌ها باشد. به عنوان مثال، یک نظریه وجود دارد که A1 و B8، و همچنین برخی از عوامل تعیین کننده D و مناطق دیگر، یک مزیت انتخابی در مواجهه با اپیدمی های بیماری هایی مانند طاعون یا آبله فراهم می کنند. با این حال، این امکان نیز وجود دارد که نوادگان افرادی که از چنین اپیدمی‌هایی جان سالم به در برده‌اند، مستعد ابتلا به بیماری‌های دیگر باقی بمانند، زیرا مجموعه ژنی منحصربه‌فرد آنها پاسخ مناسبی به سایر عوامل محیطی ارائه نمی‌دهد. مشکل اصلی این فرضیه این است که انتخاب بر روی چندین ژن به طور همزمان عمل می کند و در نتیجه وقوع مقادیر مشاهده شده A را تضمین می کند، اما نیاز به برهمکنش های پیچیده بین محصولات مکان های مختلف مجتمع MHC تنها اولیه است. پیوند برای پدیده های مشاهده شده و انتخاب می تواند عدم تعادل پیوند چندگانه را افزایش دهد. حفظ برخی از هاپلوتیپ های رایج که در بالا نام برده شد این دیدگاه را تایید می کند.

از سوی دیگر، فرضیه انتخاب لزوماً عدم تعادل پیوند را توضیح نمی دهد. هنگامی که جمعیتی فاقد برخی آنتی ژن ها با جمعیت دیگری که فراوانی بالایی از این آنتی ژن ها در تعادل دارد تلاقی داده شود، D ممکن است پس از چندین نسل ظاهر شود. به عنوان مثال، افزایش D برای A1 و B8 که در جمعیت‌هایی در جهت شرقی-غربی، از هند تا اروپای غربی یافت می‌شود، بر اساس مهاجرت و جذب جمعیت قابل توضیح است. در گروه‌های کوچک، عدم تعادل ممکن است به دلیل سازگاری، اثرات بنیان‌گذار و رانش ژنتیکی باشد. در نهایت، برخی از موارد عدم تعادل پیوندی ناشی از عبور غیر تصادفی در طول میوز است، زیرا بخش‌های کروموزومی ممکن است کم و بیش شکننده باشند. چه به دلیل فشار انتخاب یا محدودیت های عبوری، عدم تعادل پیوند ممکن است طی چند نسل از بین برود. تعداد زیادی ارتباط غیرتصادفی در مجموعه ژن HLA وجود دارد و شناسایی علل آنها ممکن است بینشی در مورد مکانیسم‌های زمینه‌ای حساسیت به بیماری ارائه دهد.

انسجام و انجمن ها.روی میز 63-2 بیماری هایی را فهرست می کند که به عنوان نمونه ای از پیوند با HLA عمل می کنند، زمانی که ویژگی های ارثی در داخل خانواده با هاپلوتیپ های مربوطه مشخص می شوند. به عنوان مثال، کمبود C2، 21-هیدروکسیلاز و هموکروماتوز ایدیوپاتیک به صورت مغلوب با کمبود نسبی در هتروزیگوت ها به ارث می رسد. این اختلالات ژنتیکی نیز مرتبط با HLA هستند و در اثر افزایش برخی از آلل های HLA در افراد مبتلا غیر مرتبط ایجاد می شوند. کمبود C2 معمولاً با هاپلوتیپ های HLA-Aw 25، B 18، B55، D/DR2 مرتبط است و در هموکروماتوز ایدیوپاتیک، هر دو ارتباط و ارتباط قوی بین HLA-A3 و B14 آشکار می شود. درجه بالایی از عدم تعادل پیوندی در این بیماری مورد ناشی از جهش در فردی است که منبع آن بوده است. علاوه بر این، دوره زمانی مورد نیاز برای بازگشت مخزن ژنی به تعادل کافی نبود. از این منظر، ژن های HLA نشانگرهای ساده ژن های مرتبط هستند. از سوی دیگر، تعامل با آلل های خاص HLA ممکن است برای آشکار شدن یک اختلال خاص مورد نیاز باشد. فرضیه دوم مستلزم تشخیص نرخ بالاتر جهش با بیان ژن‌های معیوب است، که تنها در شرایط ارتباط با ژن‌های HLA خاص رخ می‌دهد.

بیماری پاژه و آتاکسی نخاعی مغزی اختلالات ارثی اتوزومال غالب مرتبط با HLA هستند. آنها به طور همزمان در چندین عضو خانواده یافت می شوند. بیماری هوچکین تظاهر نقص ارثی مغلوب مرتبط با HLA است. هیچ ارتباطی با HLA در این بیماری ها یافت نشد، که نشان دهنده تعدد اولیه "بنیان گذاران" این بیماری ها با جهش های مرتبط با آلل های مختلف HLA است.

زمانی که ویژگی‌های غالب و مغلوب به راحتی قابل تشخیص باشند، یعنی زمانی که بیان بالا باشد و فرآیند با نقص در ژن‌های منفرد مشخص شود، پیوند به HLA به راحتی مشخص می‌شود. در اکثر انجمن ها، نشانگرهای HLA منعکس کننده فاکتورهای کا دخیل در اجرا و تعدیل پاسخ ایمنی تحت تأثیر چندین ژن هستند. یک مثال از یک بیماری ایمنی چند ژنی، آلرژی آتونیک است که در آن ارتباط HLA ممکن است تنها در افرادی با سطوح پایین تولید IgE کنترل شده ژنتیکی (نه به دلیل HLA) مشهود باشد. نمونه دیگری از این نوع کمبود IgA (جدول 63-3) مرتبط با HLA-DR3 است.

اهمیت بالینی سیستم HLAارزش بالینی تایپ HLA برای تشخیص محدود به تعیین B27 در تشخیص اسپوندیلیت آنکیلوزان است. اما در این حالت 10 درصد از نتایج مثبت کاذب و منفی کاذب مشاهده می شود. مطالعه HLA همچنین در انجام مشاوره‌های ژنتیکی برای تشخیص زودهنگام بیماری‌ها در خانواده‌های مبتلا به هموکروماتوز ایدیوپاتیک، هیپرپلازی مادرزادی آدرنال همراه با کمبود استروئید هیدروکسیلاز، به ویژه اگر تایپ HLA روی سلول‌های به‌دست‌آمده از آمنیوسنتز انجام شود، ارزشمند است. درجه بالای پلی مورفیسم در سیستم HLA آن را به ابزاری ارزشمند برای آزمایش داروهای مختلف سلولی، به ویژه در عمل پزشکی قانونی تبدیل می کند. برخی از بیماری ها، مانند دیابت نوع I و سایر بیماری ها، که ارتباط HLA برای آنها مشخص شده است، نیاز به مطالعه بیشتری در مورد نقش اجزای سیستم HLA در پاتوژنز این بیماری ها دارد.

در طی اولین پیوند قلب انسان که در سال 1967 توسط K. Barnard انجام شد و صدها مورد بعدی، جراحان با مشکل رد پیوند مواجه شدند. مشخص شد که مشکل اصلی نه در تکنیک جراحی، که در حال حاضر کاملاً توسعه یافته است، بلکه در ناسازگاری بافت های ناشی از مکانیسم های ایمنی است. بنابراین، در انسان، بقای پیوند از گیرندگان گرفته شده از یک اهداکننده تصادفی 10.5 روز است، در حالی که پیوند بین دوقلوهای همسان رد و بدل می شود. (ایزوگرافت)ریشه می گیرند. این به دلیل وجود آنتی ژن هایی در سطح سلول هایی به نام رخ می دهد آنتی ژن های پیوندییا آنتی ژن های سازگاری بافتیبیشتر آنتی ژن‌های پیوندی روی لکوسیت‌ها قرار دارند، اما روی تمام سلول‌های هسته‌دار دیگر (سلول‌های پوست، ریه‌ها، کبد، کلیه‌ها، روده‌ها، قلب و غیره) نیز وجود دارند. ژن هایی که برای این آنتی ژن ها کد می کنند نامیده می شوند ژن های سازگاری بافتیسیستم ژنی که آنتی ژن های پیوندی لکوسیت ها را کنترل می کند، مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC) نامیده می شود. ژن های سازگاری بافتی هم غالب هستند.

اثربخشی پیوند نه تنها به آنتی ژن های لکوسیت و گلبول قرمز بستگی دارد، بلکه به سیستم سازگاری بافتی جزئیپیوند بین دوقلوهای تک تخمکی زنده می ماند. با این حال، در خواهر و برادرهایی که در هاپلوتیپ‌های MHC مطابقت دارند اما در سیستم‌های سازگاری بافتی جزئی مطابقت ندارند، پیوند پوست رد می‌شود.

پس از ایمونوگلوبولین ها و گیرنده های سلول T، پروتئین های مجتمع اصلی سازگاری بافتی متنوع ترین پروتئین ها هستند. دو دسته از پروتئین های MHC وجود دارد. پروتئین های کلاس I تقریباً در سطح همه سلول ها یافت می شوند. یک مولکول پروتئین از دو زنجیره پلی پپتیدی تشکیل شده است: بزرگ و کوچک. سنجاب ها

MHC کلاس II در سطح برخی از سلول ها (لنفوسیت های B، ماکروفاژها، سلول های اپیتلیال تخصصی) وجود دارد و مولکول آنها از زنجیره های پلی پپتیدی تقریباً مساوی تشکیل شده است. پروتئین های MHC شباهت هایی با ایمونوگلوبولین ها دارند. نقش اصلی پروتئین های MHC این نیست. در رد بافت خارجی، اما در جهت واکنش سلول‌های T به آنتی‌ژن. سلول‌های T سیتوتوکسیک می‌توانند آنتی‌ژن را در صورتی که همراه با پروتئین‌های کلاس I MHC روی سطح یک سلول قرار داشته باشد، تشخیص دهند. سلول‌های T کمکی تشخیص می‌دهند. آنتی ژن در ترکیب با پروتئین های کلاس P MHC. این تحریک مضاعف محدودیت MHC-o نامیده می شود. سیستم اصلی سازگاری بافت موش H-2 اولین بار توسط P. Gorer در سال 1936 کشف شد. علاوه بر H-2، مکان های سازگاری بافتی بسیاری نیز یافت شد. روی تمام کروموزوم ها

در سال 1980، D. Snell، J. Dausset و B. Benatzeraff جایزه نوبل را برای "جنبه های مختلف تحقیقاتی که منجر به درک مدرن از سیستم ژن سازگاری بافتی انسانی شد" دریافت کردند. D. Snell قوانین ژنتیکی اساسی سازگاری بافت را فرموله کرد و داده هایی را در مورد ساختار ظریف مکان H-2 در موش به دست آورد.

سیستم H-2 به خوبی مورد مطالعه قرار گرفته است، بنابراین به عنوان یک مدل خوب برای مطالعه MHC در سایر گونه های جانوری عمل می کند. کمپلکس H-2 شامل چندین جایگاه نزدیک به هم به طول 0.35 سانتی متر است که در کروموزوم 17 قرار دارند. مجتمع N-2 به پنج ناحیه تقسیم می شود: K، I، S، G، D (شکل 56).