سیتوکروم P450 و فارماکوکینتیک داروها. اکسیداسیون میکروزومی باعث افزایش واکنش پذیری مولکول ها می شود تاریخچه سیتوکروم p450

سیتوکروم P450

ابرخانواده سیتوکروم P-450 (CYP-450) مسئول اکسیداسیون میکروزومی است و گروهی از آنزیم ها با ایزوفرم های فراوان (بیش از 1000) است که نه تنها داروها را متابولیزه می کند، بلکه در سنتز هورمون های استروئیدی، کلسترول و غیره نیز شرکت می کند. مواد

بیشترین تعداد سیتوکروم ها در سلول های کبدی و همچنین در اندام هایی مانند روده ها، کلیه ها، ریه ها، مغز و قلب یافت شد. بر اساس همسانی توالی های نوکلئوتیدی و اسید آمینه، ایزوآنزیم های سیتوکروم به خانواده هایی تقسیم می شوند که به نوبه خود به زیر خانواده ها تقسیم می شوند. نمایندگان خانواده های مختلف در ویژگی سوبسترا و تنظیم کننده های فعالیت (القاء کننده ها و بازدارنده ها) متفاوت هستند. اگرچه تک تک اعضای خانواده ممکن است دارای ویژگی "متقاطع" و القاء کننده و بازدارنده "متقابل" باشند. بنابراین، نشان داده شده است که داروی ضد ویروسی ریتوناویر توسط هفت آنزیم (CYP1A1، CYP2A6، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4) متابولیزه می شود و سایمتیدین چهار آنزیم (CYP2P2PYA2، CYP2PYA2، CYP2PYA2، CYP2PYA2، CYP2PYA2، CYP2PYA2، CYP2PYA2، CYP2PYA2، CYP2PYA6، CYP2P39، CYP2C19) را مهار می کند. مهمترین آنها برای تبدیل زیستی دارو سیتوکروم های CYP1A1، CYP2A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP3A4، CYP3A5 هستند. سهم نسبی سیتوکروم های مختلف و سایر آنزیم های فاز سم زدایی I در متابولیسم دارو در شکل 7.2.2 نشان داده شده است.

هر ایزوآنزیم سیتوکروم P-450 توسط ژن خاص خود کدگذاری می شود که روی کروموزوم های مختلف قرار دارد. برخی از این ژن ها دارای شبه زا با فاصله نزدیک (نسخه های بیان نشده) هستند که به طور قابل توجهی آزمایش ژنتیکی را پیچیده می کند.

به دلیل پلی مورفیسم ژن های متابولیسم، فعالیت آنزیم های مربوطه در افراد مختلف می تواند به طور قابل توجهی متفاوت باشد. بسته به این ویژگی های بین فردی، سه گروه از افراد متمایز می شوند که در فعالیت یک آنزیم متابولیک خاص متفاوت هستند. اینها متابولیزورهای "گسترده" نامیده می شوند - افرادی با سرعت طبیعی متابولیسم داروها (بخش اصلی جمعیت)، متابولیسم های "آهسته" (افراد با سرعت متابولیسم داروهای خاص) و "سریع" ( متابولیزه کننده های "بیش از حد فعال" - افرادی با افزایش سرعت تبدیل زیستی برخی داروها. نسبت متابولیسم‌های «آهسته» و «سریع» برای آنزیم‌های متابولیک فردی، تفاوت‌های بین جمعیتی قابل توجهی را نشان می‌دهد. در عین حال، همیشه همبستگی کامل ژنوتیپ و فنوتیپ در میزان متابولیسم دارو مشاهده نمی شود که نشان دهنده نیاز به استفاده از کنترل بیوشیمیایی در ژنوتیپ سازی آنزیم های متابولیک است.

اجازه دهید ویژگی‌های عملکردی پلی‌مورفیسم ژن‌های اصلی ابرخانواده‌های سیتوکروم CYP-450 را درگیر در متابولیسم دارو در نظر بگیریم. اطلاعات دقیق در مورد خواص آنزیم های متابولیک، ویژگی های سوبسترا و پلی مورفیسم ژنتیکی را می توان در مجموعه ای از تک نگاری ها و کتاب های درسی داخلی در مورد فارماکوژنتیک بالینی یافت.

خانواده P-450 CYP1 بخش نسبتاً کمی از بیگانه‌بیوتیک‌ها را متابولیزه می‌کند که مهمترین آنها هیدروکربن‌های آروماتیک چند حلقه‌ای (PAHs) هستند که اجزای اصلی دود تنباکو هستند.

نقش مهمی در این امر متعلق به ژن‌های CYP1A1 و CYP1A2 واقع در کروموزوم 15 است. بیان هر دو ژن توسط کمپلکسی که گیرنده Ah با مولکول PAH القا می‌کند، تنظیم می‌شود که به هسته نفوذ می‌کند و به طور خاص بیان اینها را تحریک می‌کند. ژن ها

CYP1A1 پروتئینی با فعالیت آریل هیدروکربنات هیدروکسیلاز را کد می کند که متابولیسم اولیه PAH ها را کنترل می کند و منجر به تشکیل مواد سرطان زا می شود (به عنوان مثال، بنزوپیرن، که در طول سیگار کشیدن ایجاد می شود). پلی‌مورفیسم ژن CYP1A1 توسط جهش‌های سه نقطه‌ای ایجاد می‌شود: C4887A و A4889G در اگزون 7 و T6235C در ناحیه 3'-جانب. جایگزینی G4889(Val)+C6235 با ظهور آلل "سریع" *2B مشخص می شود. این آلل 3 برابر فعال تر از آلل نوع وحشی است. * 2B در 7 درصد از قفقازی ها رخ می دهد و یک عامل خطر برای سرطان ریه در نظر گرفته می شود. نشان داده شده است که در حضور آلل *2B در افراد سیگاری، خطر ابتلا به سرطان ریه در مقایسه با افراد غیر سیگاری بیش از هفت برابر افزایش می یابد. اگر علاوه بر آلل *2B ژن CYP1A1، فرد سیگاری یک آلل پایین تر از ژن GSTM1 نیز داشته باشد، خطر حتی بیشتر می شود. آلل *2A (C6235) و *4 (A4887(Asp) در جمعیت تنها با فراوانی 1-3٪ رخ می دهد، در عین حال، آلل *2A با استعداد ارثی به سرطان خون و مقاومت به درمان دارویی همراه است. برای این بیماری

محصول ژن CYP1A2 تنها PAH ها را متابولیزه می کند، بلکه ترکیباتی مانند کافئین، تئوفیلین و غیره را نیز متابولیزه می کند. نشان داده شده است که وجود آلل *1A ژن CYP1A2 متابولیسم داروهایی مانند کافئین، دازپام، وراپامیل، متادون، تئوفیلین، استرادیول.

خانواده P-450 CYP2 توسط گروهی از مهم‌ترین آنزیم‌های کاربردی که تعداد زیادی از داروهای مختلف را متابولیزه می‌کنند، نشان داده می‌شود. فعالیت آنها وابستگی شدید به پلی مورفیسم ژنتیکی را نشان می دهد.

زیرخانواده CYP2A مهمترین ایزوآنزیم این زیرخانواده است. در تبدیل نیکوتین به کوتینین، هیدروکسیلاسیون کومارین و سیکلوفوسامید نقش دارد و به متابولیسم ریتوناویر، پاراستامول و والپروئیک اسید کمک می کند. CYP2A6 در فعال سازی زیستی اجزای دود تنباکو - نیتروزامین ها که باعث سرطان ریه می شود، نقش دارد. ژن CYP1A6 در کروموزوم 19 در جایگاه 19q13.2 قرار دارد. این ژن عمدتاً در کبد بیان می شود. نشان داده شده است که آلل *4 ژن CYP1A6 محافظ است، یعنی با خطر کمتر سرطان ریه مرتبط است. وجود آلل های *2 و *3 با کاهش متابولیسم کومارین همراه است که در هنگام مصرف این دارو به دلیل اثرات احتمالی سمیت کبدی مهم است.

زیرخانواده CYP2B. تمام آنزیم های این زیرخانواده توسط فنوباربیتال القا می شوند. مهم‌ترین آنزیم CYP2B6 است که بسیاری از داروهای سیتواستاتیک (سیکلوفوسامید)، ضد ویروس‌ها (افاویرنز و نویراپین)، داروهای ضد افسردگی (بوپروپیون)، بی‌حس‌کننده‌ها (پروپوفول) و مواد افیونی مصنوعی (متادون) را متابولیزه می‌کند و همچنین در متابولیسم استروئیدهای درون‌زا نقش دارد. ژن CYP2B6 در همان مکان ژن CYP2A6 قرار دارد و عمدتاً در کبد بیان می شود. وجود آلل های کند ژن CYP2B6 (*2، *4، *5، *6) سرعت متابولیسم داروهای ضد ویروسی را کاهش می دهد که منجر به کاهش کلیرانس و افزایش خطر عوارض CNS می شود.

زیرخانواده CYP2C نقش کلیدی در متابولیسم بسیاری از داروها دارد. ویژگی مشترک این ایزوآنزیم ها وجود فعالیت 4 هیدرولاز در برابر داروی ضد تشنج مفنی توئین است.

به ویژه برای فارماکوژنتیک بالینی، آزمایش پلی مورفیسم ژن CYP2C9، که در جایگاه 10q24 قرار دارد، مهم است. این ژن عمدتاً در کبد بیان می شود و متابولیسم اصلی مهارکننده های گیرنده آنژیوتانسین (لوزارتان و ایربسارتان) است. سوبستراهای آن نیز ضد انعقاد (وارفارین)، داروهای کاهنده قند (گلی‌پیزید)، ضد تشنج‌ها (فنی توئین، دیازپام)، داروهای ضد افسردگی (آمی‌تریپتیلین، کلومیپرامین، ایمی‌پرامین)، مهارکننده‌های پمپ پروتون (امپرازول)، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی ایبوپروفن، پیروکسیکام)، تولبوتامین. همانطور که قبلا ذکر شد، تجزیه و تحلیل پلی مورفیسم ژن CYP2C9 اولین آزمایش ژنتیکی رسمی تایید شده بود (به بالا مراجعه کنید). تعداد افراد با کاهش فعالیت این آنزیم در جمعیت خانگی تا 20 درصد است. در عین حال، برای جلوگیری از عوارض ناخواسته، دوز درمانی داروهای فوق در حاملان آلل *2 و *3 ژن CYP2C9 باید 2-4 برابر کاهش یابد.

ژن CYP2C19 در جایگاه 10q24.1-q24.3 قرار دارد و در کبد بیان می شود. محصول پروتئینی آن آنزیم اصلی در متابولیسم مهارکننده های پمپ پروتون (امپرازول) و ضد تشنج ها (پروگوانیل، والپروئیک اسید، دیازپام، باربیتورات ها) است. فراوانی آلل "آهسته" آن (*2) در جمعیت اروپا از 5 تا 200٪ متغیر است.

زیرخانواده CYP2D. سیتوکروم CYP2D6 حدود 20 درصد از تمام داروهای شناخته شده را متابولیزه می کند. ژن CYP2D6 در کروموزوم 22 در جایگاه 22q13.1 قرار دارد. محل اصلی بیان آن کبد است. در حال حاضر، بیش از 36 آلل در ژن CYP2D6 شناسایی شده است، برخی از آنها با عدم وجود محصول پروتئینی مشخص می شوند، در حالی که برخی دیگر منجر به ظهور آنزیمی با خواص تغییر یافته می شوند. سوبستراهای آنزیم CYP2D6 داروهایی هستند که به طور گسترده در عمل بالینی مورد استفاده قرار می گیرند، مانند مسدود کننده های بتا، داروهای ضد افسردگی، مواد ضد روانگردان، ضد آریتمی ها، داروهای ضد روان پریشی، داروهای ضد فشار خون، مهارکننده های مونواکسید ردوکتاز، مشتقات مورفین، انتقال دهنده های عصبی (اپیترانسمیترها، دووپامین). با توجه به اینکه حدود 6 تا 10 درصد از ساکنان قفقازی متابولیزه کننده کند این آنزیم هستند، نیاز به آزمایش ژنتیکی CYP2D6 به منظور تنظیم دوز این داروها آشکار است. علاوه بر این، آلل های "تضعیف عملکردی" این ژن با استعداد ارثی به بیماری های جدی مانند سرطان ریه، سرطان روده و غیره مرتبط است.

زیرخانواده CYP2E. سیتوکروم CYP2E1 متعلق به آنزیم های القایی با اتانول است. زیرلایه های آن کربن تتراکلرید، دی متیل نیتروزامین است. شواهدی وجود دارد که نشان می دهد CYP2E1، همراه با CYP1A2، در تبدیل پاراستامول به N-acetylbenzoquinoneimine، که دارای اثر سمی کبدی قوی است، نقش دارد. علاوه بر این، مهم ترین ایزوآنزیم گروهی از سیتوکروم ها است که کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم را اکسید می کند که به نوبه خود منجر به تشکیل پلاک های آترواسکلروتیک می شود. ژن CYP2E1 در جایگاه 10q24.3-qter قرار دارد و در کبد بزرگسالان بیان می شود. پلی مورفیسم Taq1 در ژن CYP2E1 منجر به کاهش فعالیت این آنزیم می شود. هموزیگوت های M/M برای آلل ضعیف شده ژن CYP2E1 به دلیل سم زدایی تاخیری، حساسیت بیشتری به داروهای فوق نشان می دهند.

سیتوکروم P-450 خانواده CYP3

زیرخانواده CYP3A بیشترین تعداد را دارد. حدود 30 درصد از کل ایزوآنزیم های سیتوکروم P-450 در کبد و 70 درصد از تمام ایزوآنزیم های دیواره دستگاه گوارش را تشکیل می دهد. مهم ترین آنزیم های CYP3A4 و CYP3A5 هستند که ژن های آنها در جایگاه 7q22.1 قرار دارند. ژن CYP3A4 عمدتاً در کبد بیان می شود، در حالی که CYP3A5 در دستگاه گوارش بیان می شود.

آنزیم CYP3A4 بیش از 60 درصد از تمام داروها را متابولیزه می کند و نقش مهمی در متابولیسم تستوسترون و استروژن دارد. انواع آللی ژن CYP3A4 بسیار زیاد است، اما داده ها در مورد تأثیر آنها بر فارماکوکینتیک داروهای مربوطه متناقض است.

آنزیم CYP3A5 برخی از داروهایی را که CYP3A4 با آنها تداخل دارد متابولیزه می کند. نشان داده شده است که وجود آلل *3 ژن CYP3A5 منجر به کاهش کلیرانس داروهایی مانند آلپرازولام، میدازولام، ساکویناویر می شود.

پاراکسوناز آنزیمی است که مسئول سنتز پاراکسوناز، پروتئین پلاسمای خون است. علاوه بر این، آنزیم ارگانوفسفره ها، ارگانوفسفره ها، کاربامات ها و استرهای اسید استیک را غیر فعال می کند. برخی از این مواد عوامل جنگ شیمیایی هستند - سارین، سومان، تابون. از بین سه ایزوفرم شناخته شده، PON1 مهمترین آنهاست. ژن آن در جایگاه 7q21.3 قرار دارد. مهم ترین و مورد مطالعه پلی مورفیسم، جایگزینی گلوتامین به جای آرژنین در موقعیت 192 (چند شکلی L/M) است. نشان داده شده است که آلل M با کاهش متابولیسم ترکیبات ارگانوفسفر مرتبط است.

آلل M و ژنوتیپ M/M خطر ابتلا به بیماری پارکینسون را به ویژه در ترکیب با آلل 5 ژن GSTP1 افزایش می دهند و با تشکیل پلاک های آترواسکلروتیک مرتبط هستند.

الکل و آلدهید دهیدروژنازها

الکل دهیدروژناز یک آنزیم کلیدی در کاتابولیسم اتانول و سایر الکل ها است که الکل ها را به آلدئید اکسید می کند. در بزرگسالان، ژن ADH1B در کبد بیان می شود. پویایی خاصی در سطح بیان آن بسته به سن وجود دارد. ژن ADH1B (ADH2) در جایگاه 4q22 قرار دارد. پلی مورفیسم مورد مطالعه G141A است. نشان داده شده است که آلل A با افزایش فعالیت آنزیم همراه است که منجر به تجمع بیش از حد محصولات متابولیک میانی - آلدئیدها می شود که دارای اثر سمی واضح هستند. افراد دارای آلل A ژن ADH1B حساسیت بیشتری به اتانول دارند و کمتر مستعد الکلیسم هستند.

دو آلدهید دهیدروژناز نیز در سلول های کبد وجود دارد: ALDH1 (سیتوزولی) و ALDH2 (میتوکندری). ژن ALDH2 در جایگاه 12q24.2 قرار دارد؛ محصول آن نقش کلیدی در تبدیل آلدئیدهای سمی به کربوکسیلیک اسیدهای مربوطه دارد که به راحتی از بدن خارج می شوند. ALDH2 نقش مهمی در کاتابولیسم الکل دارد. مشخص است که در نمایندگان نژاد زرد، مسمومیت با الکل به دلیل عدم وجود ALDH2 در تقریبا 50٪ از جمعیت است. پلی مورفیسم در ژن ALDH2 منجر به جایگزینی Glu در موقعیت 487 پروتئین (آلل ALDH2*1) با Lys (الل ALDH2*2) می شود. آلل ALDH2*2 آنزیمی با فعالیت کاهش یافته را کد می کند. در هتروزیگوت ها، فعالیت آنزیم 10 برابر کاهش می یابد. آنزیم ALDH2 در پاتوژنز سرطان های مختلف مرتبط با الکل - کارسینوم سلول های کبدی، سرطان مری، حلق و حفره دهان نقش دارد.

مصرف شدید الکل در افراد مبتلا به انواع آللی نامطلوب ژن های ADH1B و ALDH2 می تواند منجر به ایجاد سریع عوارض کبدی شود: بیماری الکلی و سیروز کبدی.

P450 پروتئین های غشایی هستند.

سیستم سیتوکروم P450 در اکسیداسیون ترکیبات متعدد، هم درون زا و هم برون زا نقش دارد. آنزیم های این گروه نقش مهمی در متابولیسم استروئیدها، اسیدهای صفراوی، اسیدهای چرب غیراشباع، متابولیت های فنولیک و همچنین در خنثی سازی بیگانه بیوتیک ها (داروها، سموم، داروها) دارند.

واکنش های مربوط به سیستم سیتوکروم P450

مونواکسیژنازهای وابسته به سیتوکروم P450 تجزیه مواد مختلف را کاتالیز می کنند. هیدروکسیلاسیونبا مشارکت الکترون دهنده NADP H و اکسیژن مولکولی. در این واکنش یک اتم اکسیژن به بستر اضافه می شود و دومی به آب تبدیل می شود.

آنزیم های خانواده سیتوکروم P450، بر خلاف سایر هموپروتئین ها، به عنوان یک قاعده، دارای یک نوع فعالیت و عملکرد کاملاً تعریف شده هستند، در عملکردها، انواع فعالیت آنزیمی بسیار متنوع هستند و اغلب دارای ویژگی سوبسترای پایینی هستند. P450 ها می توانند هم فعالیت مونواکسیژناز و هم فعالیت اکسیژناز را از خود نشان دهند و بنابراین گاهی اوقات به عنوان اکسیدازهای با عملکرد مخلوط نیز شناخته می شوند.

واکنش های اکسیژناز کاتالیز شده توسط سیتوکروم P450 بسیار متنوع است. یکی از رایج‌ترین واکنش‌های اکسیداسیون بیگانه‌بیوتیک‌ها، دالکیلاسیون اکسیداتیو است که با اکسیداسیون یک گروه آلکیل متصل به اتم‌های N، O یا S همراه است. این فرآیند در شبکه آندوپلاسمی (EPR) سلول‌های کبدی رخ می‌دهد. ویژگی بستر آنها کم است. آنها به بهترین نحو اکسیداسیون ترکیبات غیر قطبی را با حلقه های آلیفاتیک یا آروماتیک کاتالیز می کنند. P450 کبد، از جمله، در اکسیداسیون الکل ها به آلدئیدهای مربوطه نقش دارد. هیدروکسیلاسیون ترکیبات آبگریز حلالیت آنها در آب را بهبود می بخشد و باعث دفع از طریق کلیه ها می شود. در افراد مختلف، مجموعه سیتوکروم های P450 در EPR به دلیل ویژگی های ژنتیکی متفاوت است. در این راستا مطالعه سیستم آنزیمی P450 برای فارماکولوژی از اهمیت بالایی برخوردار است. تمام آنزیم های دیگر خانواده P450 روی آن قرار دارند * ، و مراکز کاتالیزوری آنها رو به ماتریس است.

نوع متداول دیگر واکنش هیدروکسیلاسیون ترکیبات حلقوی (هیدروکربن های معطر، اشباع و هتروسیکلیک) است. آنزیم های خانواده P450 همچنین می توانند واکنش های هیدروکسیلاسیون ترکیبات آلیفاتیک، اکسیداسیون N، دآمیناسیون اکسیداتیو، واکنش های کاهش ترکیبات نیترو را کاتالیز کنند.

ژن های سیتوکروم P450 انسانی

خانواده	کارکرد	ترکیب	عناوین
CYP1	متابولیسم داروها و استروئیدها (به ویژه استروژن)	3 زیر خانواده، 3 ژن، 1 شبه	CYP1A1، CYP1A2، CYP1B1
CYP2	متابولیسم دارو و استروئید	13 زیر خانواده، 16 ژن، 16 شبه	CYP2A6، CYP2A7، CYP2A13، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C18، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، CYP2F1، CYP2J2، CYP2R2SW1، CYP
CYP3	متابولیسم دارو و استروئید (از جمله تستوسترون)	1 زیرخانواده، 4 ژن، 2 شبه ژن	CYP3A4، CYP3A5، CYP3A7، CYP3A43
CYP4	متابولیسم اسید آراشیدونیک	6 زیر خانواده، 12 ژن، 10 شبه	CYP4A11، CYP4A22، CYP4B1، CYP4F2، CYP4F3، CYP4F8، CYP4F11، CYP4F12، CYP4F22، CYP4V2، CYP4X1، CYP4
CYP5	سنتز ترومبوکسان A2	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP5A1 (ترومبوکسان سنتاز A 2)
CYP7	بیوسنتز اسیدهای صفراوی، مشارکت در متابولیسم استروئید	2 زیر خانواده، 2 ژن	CYP7A1، CYP7B1
CYP8	مختلف	2 زیر خانواده، 2 ژن	CYP8A1 (سنتز پروستاسیکلین)، CYP8B1 (بیوسنتز اسید صفراوی)
CYP11	بیوسنتز استروئید	2 زیر خانواده، 3 ژن	CYP11A1، CYP11B1، CYP11B2
CYP17	بیوسنتز استروئید، 17-آلفا هیدروکسیلاز	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP17A1
CYP19	بیوسنتز استروئید (آروماتاز ​​که استروژن را سنتز می کند)	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP19A1
CYP20	نصب نشده	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP20A1
CYP21	بیوسنتز استروئید	2 زیر خانواده، 1 ژن، 1 شبه	CYP21A2
CYP24	تجزیه زیستی ویتامین D	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP24A1
CYP26	هیدروکسیلاسیون رتینولیک اسید	3 زیر خانواده، 3 ژن	CYP26A1، CYP26B1، CYP26C1
CYP27	مختلف	3 زیر خانواده، 3 ژن	CYP27A1 (بیوسنتز اسید صفراوی)، CYP27B1 (ویتامین D3 فعال کننده 1-آلفا هیدروکسیلاز ویتامین D3)، CYP27C1 (عملکرد ثابت نشده)
CYP39	7-آلفا هیدروکسیلاسیون 24-هیدروکسی کلسترول	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP39A1
CYP46	کلسترول 24 هیدروکسیلاز	1 زیرخانواده، 1 ژن	CYP46A1
CYP51	بیوسنتز کلسترول	1 زیرخانواده، 1 ژن، 3 شبه ژن	CYP51A1 (14-alpha دی متیلازلانوسترول)

نظر خود را در مورد مقاله سیتوکروم P450 بنویسید

یادداشت

1. ، با. 180-181.
2. ، با. 310-311.
3. دانیلسون پی.بی.(انگلیسی) // متابولیسم فعلی دارو. - 2002. - جلد. 3، نه 6 . - ص 561-597. - PMID 12369887 .برای اصلاح
4. اورتیز د مونتلانو، پل آر.سیتوکروم P450: ساختار، مکانیسم و ​​بیوشیمی - چاپ سوم. - نیویورک: Kluwer Academic/Plenum Publishers، 2005. - ISBN 0-306-48324-6.
5. ، با. 348-349.
6. .

ادبیات

• دی. نلسون، ام. کاکس.مبانی بیوشیمی لنینگر: در 3 جلد - M.: BINOM، 2014. - V. 2. - S. 348-349. - 636 ص. - شابک 978-5-94774-366-1.
• بریتون جی.. - مسکو: میر، 1986. - 422 ص. - 3050 نسخه.
• یان کولمن، کلاوس هاینریش رهم.= Taschenatlas der Biochemie. - مسکو: میر، 2000. - 470 ص. - 7000 نسخه.
• پونومارنکو تی. ام.، سیچف دی. آ.، چیکالو آ. او.، بردنیکووا ن. جی.، کوکس وی.// فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک. - 2012. - شماره 1. - S. 25-28.

پیوندها

• .
• .
• .

گزیده ای که سیتوکروم P450 را مشخص می کند

هم کنتس و هم سونیا فهمیدند که مسکو، آتش مسکو، هر چه که باشد، البته برای ناتاشا مهم نیست.
شمارش دوباره رفت پشت پارتیشن و دراز کشید. کنتس به سمت ناتاشا رفت، مانند زمانی که دخترش مریض بود، با دست رو به بالا سر او را لمس کرد، سپس با لب هایش پیشانی او را لمس کرد، انگار که بفهمد آیا تب دارد، و او را بوسید.
- سردت شده همش میلرزید تو باید به رختخواب بروی.» او گفت.
- دراز کشیدن؟ بله، باشه، میرم بخوابم. ناتاشا گفت من الان میرم بخوابم.
از آنجایی که امروز صبح به ناتاشا گفته شد که شاهزاده آندری به شدت مجروح شده است و با آنها سفر می کند ، او فقط در همان دقیقه اول خیلی پرسید که کجا؟ مانند؟ آیا او به طور خطرناکی مجروح شده است؟ و آیا او می تواند او را ببیند؟ اما پس از اینکه به او گفته شد که اجازه ملاقات با او را ندارد، او به شدت مجروح شده است، اما جانش در خطر نیست، او آشکارا آنچه را که به او گفته شده باور نکرد، اما متقاعد شد که هر چقدر هم بگوید، او همان جواب را می داد، از پرسیدن و صحبت کردن دست کشید. ناتاشا در تمام طول مسیر با چشمانی درشت که کنتس آن را خوب می‌شناخت و کنتس از بیان آن می‌ترسید، بی‌حرکت در گوشه کالسکه نشسته بود و حالا به همان شکل روی نیمکتی که روی آن نشسته بود، نشسته بود. او به چیزی فکر می کرد ، چیزی که تصمیم می گرفت یا قبلاً در ذهن خود تصمیم گرفته بود - کنتس این را می دانست ، اما آنچه بود ، او نمی دانست و این او را می ترساند و عذاب می داد.
- ناتاشا لباسشو در بیار عزیزم، روی تختم دراز بکش. (فقط کنتس به تنهایی روی تخت تخت خوابیده بود؛ من شوس و هر دو خانم جوان مجبور بودند روی زمین در یونجه بخوابند.)
ناتاشا با عصبانیت گفت: نه مامان، من اینجا روی زمین دراز می کشم، به سمت پنجره رفت و آن را باز کرد. صدای ناله آجودان به وضوح از پنجره باز شنیده می شد. او سرش را در هوای مرطوب شب بیرون آورد و کنتس دید که شانه های نازک او از هق هق می لرزد و به چارچوب می زند. ناتاشا می دانست که این شاهزاده آندری نیست که ناله می کند. او می دانست که شاهزاده آندری در همان اتصالی که آنها بودند، در کلبه دیگری در آن سوی گذرگاه دراز کشیده بود. اما این ناله وحشتناک بی وقفه او را به گریه انداخت. کنتس با سونیا نگاهی رد و بدل کرد.
کنتس در حالی که به آرامی شانه ناتاشا را با دست لمس کرد گفت: "دراز بکش عزیزم، دراز بکش دوست من." -خب برو بخواب
ناتاشا با عجله لباس هایش را درآورد و رشته های دامنش را پاره کرد: "آه، بله ... الان دراز می کشم." لباسش را درآورد و ژاکتی پوشید، پاهایش را جمع کرد، روی تختی که روی زمین آماده شده بود نشست و با انداختن قیطان کوتاه و نازک روی شانه اش، شروع به بافتن آن کرد. انگشتان معمولی بلند نازک به سرعت، ماهرانه از هم جدا شدند، بافتند، یک قیطان گره خوردند. سر ناتاشا، با یک حرکت معمولی، ابتدا به یک طرف، سپس به طرف دیگر چرخید، اما چشمان او که به شدت باز بود، ثابت به جلو خیره شد. وقتی لباس شب تمام شد، ناتاشا بی سر و صدا روی ملافه ای که از لبه در روی یونجه پهن شده بود فرو رفت.
سونیا گفت: "ناتاشا، وسط دراز بکش."
ناتاشا گفت: "نه، من اینجا هستم." با ناراحتی اضافه کرد: برو بخواب. و صورتش را در بالش فرو کرد.
کنتس، من شوس و سونیا با عجله لباس‌هایشان را درآوردند و دراز کشیدند. یک چراغ در اتاق مانده بود. اما در حیاط از آتش مالی میتیشچی در دو فرسخی روشن بود و گریه های مستی مردم در میخانه که توسط قزاق های مامون شکسته شده بود، روی تار، در خیابان و بی وقفه وزوز می کرد. ناله آجودان همیشه شنیده می شد.
ناتاشا برای مدت طولانی به صداهای داخلی و خارجی که به او می رسید گوش می داد و حرکت نمی کرد. او ابتدا دعا و آه مادرش، صدای خش خش تخت زیرش، خرخر سوت آشنای m me Schoss، نفس های آرام سونیا را شنید. سپس کنتس ناتاشا را صدا کرد. ناتاشا جوابی به او نداد.
سونیا به آرامی پاسخ داد: "به نظر می رسد او خواب است، مادر." کنتس پس از مکثی دوباره تماس گرفت، اما کسی جواب او را نداد.
کمی بعد، ناتاشا صدای نفس های مادرش را شنید. ناتاشا با وجود اینکه پای برهنه کوچکش که از زیر پوشش بیرون زده بود، روی زمین لخت می لرزید، حرکت نکرد.
انگار که پیروزی بر همه را جشن می گرفت، جیرجیرک در کراک فریاد زد. خروس از دور بانگ زد، بستگان پاسخ دادند. در میخانه، فریادها خاموش شد، فقط همان ایستادن آجودان شنیده شد. ناتاشا بلند شد.
- سونیا؟ آيا شما خواب هستيد؟ مادر؟ او زمزمه کرد. کسی جواب نداد ناتاشا به آرامی و با احتیاط از جایش بلند شد، روی خود صلیب شد و با احتیاط با پای برهنه باریک و انعطاف پذیرش روی زمین سرد کثیف قدم گذاشت. تخته کف جیر جیر کرد. او در حالی که به سرعت پاهایش را حرکت می داد، مانند یک بچه گربه چند قدمی دوید و براکت سرد در را گرفت.
به نظرش می رسید که چیزی سنگین و به طور مساوی به تمام دیوارهای کلبه می کوبید: قلبش را که از ترس، از وحشت و عشق می مرد، ترکید.
در را باز کرد، از آستانه عبور کرد و به زمین مرطوب و سرد ایوان رفت. سرمایی که گریبانش را گرفته بود او را سرحال کرد. مرد خوابیده را با پای برهنه خود احساس کرد، از روی او گذشت و در کلبه ای را که شاهزاده آندری در آن خوابیده بود باز کرد. هوا در این کلبه تاریک بود. در گوشه پشتی، کنار تخت، که چیزی روی آن خوابیده بود، روی یک نیمکت، شمعی پیه ای ایستاده بود که با یک قارچ بزرگ سوخته بود.
صبح ناتاشا وقتی در مورد زخم و حضور شاهزاده آندری به او گفتند تصمیم گرفت که او را ببیند. او نمی‌دانست این برای چیست، اما می‌دانست که قرار ملاقات دردناک خواهد بود، و حتی بیشتر متقاعد شده بود که لازم است.
تمام روز فقط به این امید زندگی می کرد که شب او را ببیند. اما اکنون که لحظه فرا رسیده بود، از آنچه که می دید وحشت داشت. چگونه او را مثله کردند؟ چه چیزی از او باقی ماند؟ آیا او چنین بود، آن ناله بی وقفه آجودان چه بود؟ بله او بود. او در تخیل او مظهر آن ناله وحشتناک بود. وقتی توده‌ای نامشخص را در گوشه‌ای دید و زانوهای او را که زیر روکش‌هایش بلند شده بود، گرفت، بدن وحشتناکی را تصور کرد و با وحشت ایستاد. اما یک نیروی مقاومت ناپذیر او را به جلو کشید. او با احتیاط یک قدم و سپس قدم دیگری برداشت و خود را در وسط یک کلبه کوچک به هم ریخته دید. در کلبه، زیر تصاویر، یک نفر دیگر روی نیمکت دراز کشیده بود (تیموکین بود) و دو نفر دیگر روی زمین دراز کشیده بودند (آنها یک پزشک و یک خدمتکار بودند).
خدمتکار بلند شد و چیزی زمزمه کرد. تیموخین که از درد پای زخمی اش رنج می برد، نخوابید و با تمام چشمانش به ظاهر عجیب دختری با پیراهن، ژاکت و کلاه ابدی نگاه کرد. سخنان خواب آلود و ترسناک نوکر؛ "چی میخوای، چرا؟" - آنها فقط ناتاشا را وادار کردند تا در اسرع وقت به گوشه ای برسد. به همان اندازه که این بدن وحشتناک بود، باید برای او قابل مشاهده باشد. او از پیشخدمت رد شد: قارچ سوزان شمع افتاد و او به وضوح شاهزاده آندری را دید که روی پتو دراز کشیده بود، همانطور که همیشه او را دیده بود.
مثل همیشه بود. اما رنگ ملتهب صورتش، چشمان درخشانی که مشتاقانه به او خیره شده بود، و به خصوص گردن ظریف کودکانه ای که از یقه عقب پیراهنش بیرون زده بود، نگاهی خاص، معصومانه و کودکانه به او می بخشید، اما او هرگز ندیده بود. در شاهزاده آندری به سمت او رفت و با حرکتی سریع، نرم و جوان، زانو زد.
لبخندی زد و دستش را به سمت او دراز کرد.

برای شاهزاده آندری، هفت روز از بیدار شدنش در ایستگاه لباس در زمین بورودینو می گذرد. در تمام این مدت تقریباً در بیهوشی مداوم بود. تب و التهاب روده ها که آسیب دیده بود، به نظر دکتری که با مجروح همسفر بود، حتما او را با خود برده است. اما روز هفتم با لذت یک تکه نان با چای خورد و دکتر متوجه شد که تب عمومی کاهش یافته است. شاهزاده آندری صبح به هوش آمد. شب اول پس از ترک مسکو بسیار گرم بود و شاهزاده آندری در یک کالسکه بخوابد. اما در میتیشچی خود مجروح خواست که او را اجرا کنند و به او چای بدهند. درد ناشی از حمل به کلبه باعث شد شاهزاده آندری با صدای بلند ناله کند و دوباره از هوش برود. وقتی او را روی تخت کمپ خواباندند، مدتها بدون حرکت با چشمان بسته دراز کشید. سپس آنها را باز کرد و به آرامی زمزمه کرد: "چای؟" این خاطره برای جزئیات کوچک زندگی دکتر را تحت تاثیر قرار داد. نبضش را حس کرد و در کمال تعجب و ناراحتی متوجه شد که نبض بهتر شده است. دکتر در کمال ناخشنودی متوجه این موضوع شد، زیرا از تجربه خود متقاعد شده بود که شاهزاده آندری نمی تواند زندگی کند و اگر او اکنون نمی میرد، مدتی بعد با رنج بسیار می میرد. آنها با شاهزاده آندری سرگرد هنگ خود تیموکین را که در مسکو به آنها ملحق شده بود با بینی قرمز و در همان نبرد بورودینو از ناحیه پا مجروح کردند. آنها را یک پزشک، پیشخدمت شاهزاده، کالسکه او و دو خفاش همراهی می کردند.
به شاهزاده آندری چای دادند. با حرص نوشید و با چشمانی تب دار به در نگاه می کرد، انگار می خواست چیزی را بفهمد و به خاطر بسپارد.
- من دیگه نمیخوام تیموکین اینجا؟ - او درخواست کرد. تیموکین در امتداد نیمکت به سمت او خزید.
«من اینجا هستم، عالیجناب.
- زخم چطوره؟
- پس من با؟ هیچ چی. بفرمایید؟ - شاهزاده آندری دوباره فکر کرد ، انگار چیزی را به یاد می آورد.
- می تونی کتاب بگیری؟ - او گفت.
- کدام کتاب؟
- انجیل! من ندارم.
دکتر قول داد که آن را دریافت کند و شروع به سؤال از شاهزاده در مورد احساسش کرد. شاهزاده آندری با اکراه اما منطقی به تمام سوالات دکتر پاسخ داد و سپس گفت که باید غلتکی روی او می گذاشت ، در غیر این صورت ناجور و بسیار دردناک بود. دکتر و پیشخدمت کتی را که با آن پوشانده شده بود بالا آوردند و در حالی که از بوی سنگین گوشت گندیده که از زخم پخش می شد، می پیچیدند و شروع به بررسی این مکان وحشتناک کردند. دکتر از چیزی بسیار ناراضی بود، چیز دیگری را تغییر داد، مجروح را برگرداند تا دوباره ناله کرد و از درد در حین چرخش، دوباره از هوش رفت و شروع به هیاهو کرد. او مدام صحبت می کرد که این کتاب را در اسرع وقت به دست بیاورد و در آنجا بگذارد.

دراپکینا O.M.

i>آکادمیک ایواشکین V.T.: - Oksana Mikhailovna، شما این فرصت را دارید که ارائه خود را با عنوان "سیتوکروم P450 و فارماکوکینتیک داروها" ارائه دهید. لطفا!

پروفسور دراپکینا O.M.:- امروز به من رسید که در مورد سیتوکروم P450 و تداخلات دارویی احتمالی صحبت کنم. و، اساسا، من فوراً می گویم، موضوع تعامل مهارکننده های پمپ پروتون و کلوپیدوگرل را لمس خواهم کرد. پست های زیادی در مورد این موضوع. به طور کلی، هنوز همه چیز کاملاً مشخص نیست، اما من سعی خواهم کرد دیدگاه خود را در مورد این مشکل ارائه دهم.

بنابراین، اگر ما در مورد تداخلات دارویی صحبت می کنیم، پس ظاهراً می توانیم یا باید ابتدا تعریف کنیم که تداخلات دارویی تغییر در اثر فارماکولوژیک یک یا چند دارو (دارو) با مصرف همزمان یا متوالی آنها است.

و همانطور که به طور کلی در زندگی همه تداخلات را می توان تقسیم کرد، تداخلات دارویی نیز می تواند به موارد زیر تقسیم شود:

• اثر حساس کننده؛
• عمل افزایشی؛
• آن لحظاتی که جمع عمل اتفاق می افتد.
• و تقویت اثرات

همه اینها متعلق به کلاس هم افزایی است، زمانی که واکنش دوستانه داروها یا تضاد رخ می دهد.

انواع تداخلات دارویی نیز بر اساس فارماکوکینتیک بالینی به موارد زیر تقسیم می شوند:

- دارویی، که متضمن فعل و انفعالات مختلف خارج از بدن است.

- فارماکوکینتیک - این تغییر در ویژگی های فارماکوکینتیک مواد دارویی است.

- فارماکودینامیک، زمانی که تغییری در یکی از داروهای مورد استفاده وجود دارد.

تمام داروهایی که بیمار ما استفاده می کند و ما با شما استفاده می کنیم، همین مسیر را طی می کنند. اینها دو فاز هستند.

فاز I فاز اکسیداسیون است. و فقط در اینجا سیستم سیتوکروم P450 نقش بزرگ یا نقش اصلی را ایفا می کند.

و فاز دوم، که در آن می توان چندین زیرفاز از این قبیل را نیز متمایز کرد که با متیلاسیون و کونژوگاسیون با مواد مختلف ارائه شده در اسلاید به پایان می رسد.

باید بگویم که سیستم سیتوکروم P450 یک سیستم بسیار پیچیده است، این یک سیستم اکسیداسیون میکروزومی است. اگر یا به دلیل این سیستم به زندگی و عمر طولانی ادامه دهیم و تلاش کنیم تا بیمارانمان عمر طولانی داشته باشند، زیرا راه اصلی سم زدایی و متابولیسم داروهاست و علاوه بر آن این راه اصلی و فرصت اصلی برای مواد را محلول کرده و از بدن دفع می کند.

محل اصلی کبد است، اگرچه این سیستم در برخی از اندام های دیگر وجود دارد. و همانطور که گفتم وظیفه اصلی ساختن سیستم های پیچیده، سمیت کمتر و محلول بهتر مواد است تا از طریق کلیه ها دفع شوند.

من سعی خواهم کرد به طور خلاصه نحوه عملکرد سیتوکروم P450 را توضیح دهم. این یک سیستم قدرتمند است. آنقدر قدرتمند است که می تواند یک اتم اکسیژن را بشکند، یعنی. O 2، آن را به دو الکترون تقسیم کنید و یک الکترون را در یک بیگانه بیوتیک یا دارویی که محلول کمی است وارد کنید. بنابراین، ما یک ماده کم محلول یا یک بیگانه بیوتیک داریم، اکسیژن O 2 وجود دارد، و یک عامل کاهنده جهانی NADP + H + وجود دارد. این H + نیز برای داده شدن یک پروتون اضافی مورد نیاز است. و در نتیجه تبدیل از طریق سیستم سیتوکروم P450، می بینیم که در نتیجه این واکنش، آب تشکیل می شود، عامل کاهنده اکسید شده NADP و در حال حاضر یک زنوبیوتیک، که در آن پروتون و الکترون اکسیژن ساخته شده است. این زنوبیوتیک از قبل می تواند به عنوان یک ماده محلول دفع شود.

کار اصلی در این خانواده بزرگ که از ایزوفرم های مختلف سیتوکروم P450 تشکیل شده است، البته کار اصلی بر روی CYP3A4 است که تقریباً 34٪ است. اما امروز بیشتر بر روی ایزوفرم که مسئول 8 درصد متابولیسم و ​​مهارکننده پمپ پروتون است تمرکز خواهم کرد، در بیشتر موارد، آن نیز با کمک سیتوکروم و ایزوفرم CYP2C19 آن متابولیزه می شود. همچنین توسط سیتوکروم و ایزوفرم CYP2C19 آن متابولیزه می شود.

ویژگی های آن به گونه ای است که اندکی، تنها حدود 1% از سیتوکروم های کبدی را تشکیل می دهد، در حالی که همانطور که در اسلاید قبلی نشان داده شده است، حدود 8% از داروها را متابولیزه می کند. مشخصه آن پلی مورفیسم ژنتیکی است و متابولیسم آن عمدتاً با امپرازول مورد مطالعه قرار گرفته است، بنابراین در دو اسلاید بعدی سینتیک و تبدیل امپرازول ارائه خواهد شد. در این اسلاید آثاری با بسترهای دیگر وجود دارد که در این اسلاید ارائه شده است. اما برای کلینیک ما، البته، متابولیسم وارفارین بیشترین علاقه را دارد، زیرا تعداد بیشتری از بیماران مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی، پروپرانولول و مهارکننده‌های پمپ پروتون وجود دارد.

بنابراین می‌توانیم بگوییم، یا وضعیت را مدل کنیم، که سه الگوی ممکن از تداخلات دارو و دارو وجود دارد.

اولین مورد زمانی است که دارو و داروی دوم که یک القاء کننده سیتوکروم است (مثلاً فنوباربیتال) منجر به تسریع متابولیسم و ​​کاهش طول عمر پلاسمایی دارو می شود که ابتدا در این اسلاید نشان داده شده است.

حالت دوم زمانی است که فرد از یک مهارکننده سیتوکروم (مثلاً فلوروکینولون ها) همراه با دارو یا دارو استفاده می کند. این منجر به کاهش سرعت متابولیسم و ​​افزایش زمان "زندگی" در پلاسمای خون می شود.

چنین حالتی نیز وجود دارد که دو دارو در ایزوفرم یکسان سیستم سیتوکروم P450 CYP داروی 1 و داروی 2 متابولیزه می شوند و در این حالت متابولیسم هر دو دارو کند می شود. این دقیقاً طرح امروز است، تا حد زیادی، من در نظر خواهم گرفت.

قبلاً گفته ام که سیتوکروم P450 CYP2C19 است، عامل نشانگر آن امپرازول است و بنابراین تأثیر امپرازول بر روی سیستم سیتوکروم P450 به خوبی بررسی شده است. شناخته شده است که آن چیزی را که القا می کند و متابولیزه می کند مهار می کند.

امپرازول های مختلفی وجود دارد. راست چرخشی و چپگردی را می شناسیم. اما در واقع، با وجود انتشارات فراوان مبنی بر اینکه ایزومرهای چرخشی دارای خواص کمی متفاوت و متابولیسم کمی متفاوت هستند. سیتوکروم P450، یعنی ایزوفرم CYP2C19، مسئول هر دو متابولیسم امپرازول، هم ایزومر راست چرخشی و هم ایزومر چرخشی است که ما آن را به نام اسموپرازول می شناسیم.

همانطور که گفتم، سهم پلی مورفیسم های ژنتیکی مهم است. این تقریباً 3٪ از جمعیت است. این منجر به این واقعیت می شود که غلظت امپرازول در پلاسمای خون افزایش می یابد، و بر این اساس، هر چه غلظت امپرازول بیشتر باشد، خطر تداخلات دارویی بیشتر است، به عنوان مثال، با کلوپیدوگرل، که همچنین توسط سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه می شود. دقیقاً توسط ایزوفرم CYP2C19.

مطالعات اخیر نشان داده است که زندگی یک فرد مبتلا به سندرم حاد کرونری ممکن است به فعالیت این سیتوکروم نیز بستگی داشته باشد، بنابراین، افرادی که متابولیسم سیتوکروم P450 کاهش یافته است، پیش آگهی شدیدتری دارند و خطر ترومبوز استنت در انفارکتوس های مکرر میوکارد بیشتر است. در نژاد قفقازی، این تقریباً 2٪ است و مغولوئیدها کمی بیشتر از این متابولیسم های کند دارند.

اگر اکنون به فارماکوکینتیک کلوپیدوگرل بپردازیم، همچنین می دانیم که این یک ماده غیرفعال است و برای تبدیل شدن به یک مشتق تیول فعال کلوپیدوگرل، کلوپیدوگرل باید از طریق کبد به این ماده غیر فعال، از طریق سیستم CYP2C19 برود. در مرحله میانی به 2-oxo-clopidogrel تبدیل می شود. و تنها در این صورت است که این مشتق تیول می تواند به طور برگشت ناپذیری به گیرنده های پلاکت های القا شده توسط ATP متصل شود.

بنابراین، معلوم می شود که تعامل فارماکودینامیک کلوپیدوگرل، که در چند اسلاید قبلا نشان داده شده است، نه تنها به این واقعیت بستگی دارد که همان ایزوفرم سیتوکروم بارگذاری شده است، بلکه به دوز نیز بستگی دارد. به عنوان مثال، هر چه دوز امپرازول یا یک مهارکننده پمپ پروتون دیگر بیشتر باشد، به ترتیب دوز متابولیت فعال کلوپیدوگرل کمتر باشد، خطر ترومبوز در این بیماران بیشتر می شود.

این سوال پیش می آید: چه باید کرد؟ شما نمی توانید از کلوپیدوگرل، به عنوان مثال، در بیماران استفاده کنید. یا ارزش جایگزینی کلوپیدوگرل با آسپرین را دارد. امپرازول ممکن است حذف شود یا امپرازول ممکن است با سایر مهارکننده های پمپ پروتون (PPI) جایگزین شود. به نظر من به دو سوال اول به خصوص سوال اول پاسخ منفی خواهیم داد. جایگزینی یا عدم استفاده از کلوپیدوگرل غیرممکن است، زیرا آمارها نشان می دهد که هر روز استنت های بیشتری نصب می شود، همچنین بیماری های عروق کرونر قلب بسیاری با عوارض مختلف وجود دارد. بنابراین، تمام داده ها، در اینجا یکی از مطالعات است - مطالعه CURE، نشان داد که با این وجود، استفاده از پلاکت درمانی دو جزئی (کلوپیدوگرل + آسپرین) خطر ابتلا به انفارکتوس حاد میوکارد را تا 31٪ کاهش می دهد. داده های مشابه یا مشابهی در مطالعه ACAPRI پیدا شد، زمانی که در همان ابتدا نشان داده شد که کلوپیدوگرل به اندازه آسپرین موثر است.

سوال دوم این است: آیا از نظر بالینی تعامل معنی‌داری بین PPI و آسپرین وجود دارد؟ به نظر می رسد که در سال 2011، کاری منتشر شد که نشان داد تعاملات بالینی بین آسپرین و مهارکننده های پمپ پروتون نیز امکان پذیر است. و این مطالعه نشان داد که حدود 50000 بیمار مبتلا به انفارکتوس حاد میوکارد، در صورت مصرف PPI، خطر انفارکتوس حاد میوکارد تا 46 درصد افزایش می یابد.

و در نهایت کلوپیدوگرل. به ویژه پس از مطالعه ACAPRI اعتقاد بر این است که کلوپیدوگرل به همان اندازه موثر است و به نظر می رسد بی خطرتر باشد. اما، با این وجود، حتی این ایمنی کمی بیشتر همچنان با این واقعیت مرتبط است که خطر ابتلا به زخم معده وجود دارد. این خطر به ویژه با مصرف ترکیبی کلوپیدوگرل و آسپرین افزایش می یابد و 7 برابر بیشتر است. و بر این اساس، PPI ها مطمئناً می توانند در اینجا کمک کنند.

امکان تجویز پیشگیرانه مهارکننده های پمپ پروتون در بسیاری از مطالعات ثابت شده است. این هم آمار. PPI در پس زمینه استفاده از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی خونریزی دستگاه گوارش را تا 37٪ کاهش می دهد. و می بینیم که دوزهای پایین آسپرین در بیماران، که به طور تقریبی آن را با مهارکننده های پمپ پروتون می پوشانیم، خطر خونریزی را نیز به طور متوسط ​​حدود یک سوم کاهش می دهد.

بنابراین، توصیه‌هایی که اکنون ارائه می‌شود نشان می‌دهد که PPI (نه امپرازول) برای بیماران مبتلا به استنت‌های عروق کرونر که کلوپیدوگرل دریافت می‌کنند، بالای 65 سال، که سابقه بیماری زخم پپتیک داشته‌اند و عوامل دیگری دارند، اندیکاسیون دارد. افزایش خطر خونریزی گوارشی این در واقع مقیاس جنگ صلیبی است که پروفسور زاتیشچیکوف امروز در مورد آن صحبت کرد. بسیاری از متاآنالیزها انجام شده است. و در واقع، اکنون در توصیه ها، به میل پزشک نیز داده شده است که کدام PPI را انتخاب کند، اما، با این وجود، آن متاآنالیزهای ارائه شده در این اسلاید نشان می دهد که، با این وجود، PPI ها فعالیت کلوپیدوگرل را کاهش می دهند و درجات کمتری بر سینتیک سیتوکروم P450 CYP2C19، یعنی رابپرازول و پانتوپرازول تأثیر می گذارد.

اثر متقابل در بسیاری از آثار مورد توجه قرار گرفته است. من چندین مورد از آنها را جمع آوری کرده ام. اولین مطالعه روی 26 بیمار است که در ابتدا کلوپیدوگرل با دوز بارگیری همراه با لانزوپرازول بود که منجر به کاهش 13 درصدی غلظت کلوپیدوگرل شد.

یک مطالعه آینده نگر دیگر - بیماران (در حال حاضر 300 نفر از آنها وجود دارد) با سندرم حاد کرونری، پس از آنژیوپلاستی، کلوپیدوگرل با پانتوپرازول - کاهش آماری ناچیز در اثر کلوپیدوگرل بر پلاکت ها.

در نهایت، یک مطالعه گذشته نگر روی بیش از 16000 بیمار تحت آنژیوپلاستی، کلوپیدوگرل با PPI نیز افزایش خطر رسیدن به نقطه پایانی ترکیبی را نشان داد.

مطالعه زیر یک مطالعه نسبتاً معروف است هو و نویسندگان همکارهمچنین یک مطالعه کوهورت گذشته نگر، بیماران مبتلا به سندرم حاد کرونری. آنها به مدت 3 سال تحت تعقیب قرار گرفتند. آنها به مدت 3 سال کلوپیدوگرل دریافت کردند. افزایش در مرگ و میر و ACS مکرر مشاهده شد، به عنوان مثال. انفارکتوس میوکارد، در گروه بیمارانی که PPI را همراه با کلوپیدوگرل دریافت کردند، 25٪.

در کانادا نیز این داده ها تایید شده است. بیش از 13000 بیمار مبتلا به ACS. افزایش مرگ و میر در برابر پس زمینه استفاده از کلوپیدوگرل همراه با PPI (امپرازول بود) تا 40٪ مشاهده شد. استثنا بیمارانی بودند که رابپرازول و پانتوپرازول دریافت کردند که تأثیر کمتری بر CYP2C19 داشتند و همچنین هیچ افزایشی در مرگ و میر در پس زمینه H2-blockers وجود نداشت.

علاوه بر این، مطالعاتی وجود داشت که تغییراتی در عملکرد پلاکتی، سرکوب عملکرد پلاکتی، در مقابل پس‌زمینه مصرف کلوپیدوگرل همراه با آسپرین نشان داد و سپس امپرازول به این ترکیب اضافه شد. بنابراین در این بیمارانی که امپرازول دریافت کردند، تا روز هفتم افزایش قابل توجهی در واکنش پلاکتی مشاهده شد. بنابراین، رابپرازول و پانتوپرازول، به نظر من، داروهایی هستند که باید در بیماران تحت درمان ضد پلاکتی دوگانه استفاده شوند.

و همچنین چند تائید. مطالعه شارارا، که هدف آن بررسی این بود که آیا کلوپیدوگرل با رابپرازول یا کلوپیدوگرل با ازپرازول بر خواص ضد پلاکتی تأثیر می گذارد یا خیر. مشخص شد که درصد بیمارانی که در آنها واکنش پذیری عروق تغییر کرده است در گروه کلوپیدوگرل به همراه امپرازول بیشتر بود.

و مطالعه بعدی، آخرین موردی که روی آن تمرکز خواهم کرد. محققان تصمیم گرفتند تا به بررسی اثر رابپرازول بر روی خواص ضد پلاکتی کلوپیدوگرل بپردازند. ما رابپرازول را به عنوان پاره ای می شناسیم که در عمل بالینی ما ارزیابی می شود. شاخص واکنش پلاکتی بررسی شد. و وقتی نگاه کردیم، گروه دارونما، گروه امپرازول و گروه رابپرازول را مقایسه کردیم، مشخص شد که هیچ تغییری وجود ندارد، یعنی. تغییرات از نظر آماری معنی دار نیستند. با این حال، هنگامی که ما بیمارانی را که به خوبی به درمان با کلوپیدوگرل پاسخ دادند، بررسی و ارزیابی کردیم، مشخص شد که در گروه رابپرازول، این تغییر در شاخص واکنش پلاکتی تقریباً مشابه دارونما بود. اما در امپرازول 43.2 درصد بود. رقم کوچکی (47.3- و 43.2- درصد) اما دارای یک ویژگی آماری معنی دار بود که نشان می داد در گروه امپرازول، شاخص واکنش پلاکتی واقعاً تغییر کرده است.

بنابراین، اگر بیمار با پلاکت درمانی دوگانه به ما مراجعه کند، ابتدا باید خطر NSAID ها و داروهای ضد پلاکت را ارزیابی کرد. ما آنها را به بیماران پرخطر، بیماران با خطر متوسط ​​و بیماران کم خطر در صورت عدم وجود عوامل خطر تقسیم می کنیم. پس ریسک بالاست سابقه زخم پیچیده، عوامل خطر متعدد. خطر متوسط ​​سن بالای 65 سال، دوز بالای NSAID ها است.

و بر این اساس، با جمع بندی همه این توصیه ها، طرح زیر را پیشنهاد می کنم. PPI ها هنگام مصرف داروهای ضد پلاکتی، دوباره می خواهم بگویم - رابپرازول، پاریت، باید برای همه بیماران با سابقه عوارض زخم، بدون خونریزی، افراد با سابقه خونریزی گوارشی، همه کسانی که در حال حاضر تحت درمان دوگانه ضد پلاکت هستند، تجویز شود. درمان همزمان ضد انعقاد دارد و یکی از عوامل خطر را دارد، به عنوان مثال سن، درمان با کورتیکواستروئیدها یا داشتن تظاهرات بیماری ریفلاکس معده به مری.

بیمار قرن 21 چیست؟ ما عمدتاً با بیماران بالای 65 سال سروکار داریم. و این بیمار چگونه است؟ در این بیمار تقریباً هر چیزی که می تواند مسدود شود مسدود می شود. با مسدودکننده‌های کانال کلسیم، مسدودکننده‌های بتا، و داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون تأثیر می‌گذارند، گیرنده‌های مربوطه را مسدود کردیم. آسپرین و کلوپیدوگرل سیکلواکسیژناز هستند و پلاکت ها نیز مسدود می شوند. خدای ناکرده این بیماران همچنان چاق هستند و خدای ناکرده از داروهایی استفاده می کند که سطح اورلیستات (یک مهارکننده لیپاز پانکراس) را کاهش می دهد. GMC-CoA ردوکتاز نیز با روزوواستاتین مسدود می شود و با متفورمین مسدود می شود. بنابراین بیش از 50 بیمار بالای 6 سال که به ما مراجعه می کنند بیش از 5 دارو مصرف می کنند. بر این اساس، تداخلات دارویی در اینجا اجتناب ناپذیر است. و البته در این مورد بهتر است دارویی را انتخاب کنید که با کار سیتوکروم P450 تداخل نداشته باشد یا به میزان کمتری تداخل داشته باشد. و بنابراین در این دوره بین اسکیلا و چاریبدیس، در یک بیمار با درمان ضد پلاکتی دوگانه یا حتی با درمان تک پلاکتی، از یک طرف زخم و خونریزی، از طرف دیگر کاهش حوادث عروق کرونر، رابپرازول (پاریت) می تواند احتمالا کمک می کند با تشکر از توجه شما!

(0)