Närvisüsteemi vahendajad ja modulaatorid. Sünapsid ja kesknärvisüsteemi vahendajad

Vastavalt keemilisele struktuurile on vahendajad heterogeenne rühm. See sisaldab koliini estrit (atsetüülkoliini); monoamiinide rühm, sealhulgas katehhoolamiinid (dopamiin, norepinefriin ja epinefriin); indoolid (serotoniin) ja imidasoolid (histamiin); happelised (glutamaat ja aspartaat) ja aluselised (GABA ja glütsiin) aminohapped; puriinid (adenosiin, ATP) ja peptiidid (enkefaliinid, endorfiinid, aine P). Sellesse rühma kuuluvad ka ained, mida ei saa liigitada tõelisteks neurotransmitteriteks – steroidid, eikosanoidid ja mitmed ROS-id, eelkõige NO.

Ühendi neurotransmitteri olemuse üle otsustamiseks kasutatakse mitmeid kriteeriume. Peamised on loetletud allpool.

1. Aine peab kogunema presünaptilistesse otstesse ja vabanema vastusena sissetulevale impulsile. Presünaptiline piirkond peab sisaldama selle aine sünteesi süsteemi ja postsünaptiline tsoon peab tuvastama selle ühendi spetsiifilise retseptori.
2. Kui presünaptiline piirkond on stimuleeritud, peaks selle ühendi Ca-sõltuv vabanemine (eksotsütoosi teel) intersünaptilisse pilusse proportsionaalselt stiimuli tugevusega.
3. Endogeense neurotransmitteri ja oletatava vahendaja mõju kohustuslik identsus, kui seda rakendatakse sihtrakule, ning oletatava vahendaja toime farmakoloogilise blokeerimise võimalus.
4. Oletatava vahendaja tagasihaardesüsteemi olemasolu presünaptilistes otstes ja/või naaberastrogliiarakkudes. Võib esineda juhtumeid, kus mitte vahendaja ise, vaid selle lõhustumisprodukt on allutatud tagasihaardele (näiteks koliin pärast atsetüülkoliini lõhustamist ensüümi atsetüülkoliinesteraasi poolt).

Ravimite mõju sünaptilise ülekande vahendaja funktsiooni erinevatele etappidele

	Mõju muutmine	Tulemus mõju
Süntees vahendaja	Eelkäija lisamine Tagasihaarde blokaad Sünteesiensüümide blokaad	↓ ↓
Kogunemine	Omastamise pärssimine vesiikulites Seondumise pärssimine vesiikulites
Valik (eksotsütoos)	Inhibeerivate autoretseptorite stimuleerimine Autoretseptorite blokaad Eksotsütoosi mehhanismide rikkumine	↓ ↓
Tegevus	Agonistide mõju retseptoritele
retseptoritel	Postsünaptiliste retseptorite blokeerimine
Hävitamine vahendaja	Neuronite ja/või glia tagasihaarde blokaad Hävitamise pärssimine neuronites
	Hävitamise pärssimine sünaptilises pilus

Mediaatorifunktsiooni testimiseks on erinevate meetodite, sealhulgas kõige kaasaegsemate (immunohistokeemiline, rekombinantne DNA jne) kasutamine keeruline enamiku individuaalsete sünapside piiratud kättesaadavuse, aga ka sihtotstarbeliste farmakoloogiliste ainete piiratud hulga tõttu. .

Püüdes määratleda mõistet "vahendajad" tuleb ette mitmeid raskusi, kuna viimastel aastakümnetel on ainete loetelu, mis täidavad närvisüsteemis sama signaalimisfunktsiooni nagu klassikalised vahendajad, kuid erinevad neist keemilise olemuse, sünteesiteede, retseptorite poolest. , on oluliselt laienenud. Esiteks kehtib ülaltoodu suure hulga neuropeptiidide, aga ka ROS-i ja eelkõige lämmastikoksiidi (nitroksiid, NO) kohta, mille vahendaja omadused on hästi kirjeldatud. Erinevalt "klassikalistest" vahendajatest on neuropeptiidid reeglina suuremad, sünteesitakse madala kiirusega, akumuleeruvad madalates kontsentratsioonides ja seonduvad madala spetsiifilise afiinsusega retseptoritega, lisaks puuduvad neil presünaptilised terminaalsed tagasihaardemehhanismid. Samuti varieerub oluliselt neuropeptiidide ja vahendajate toime kestus. Mis puutub nitroksiidi, siis vaatamata selle osalemisele rakkudevahelises interaktsioonis, võib selle mitmete kriteeriumide kohaselt omistada mitte vahendajatele, vaid sekundaarsetele sõnumitoojatele.

Algselt arvati, et närvilõpp võib sisaldada ainult ühte neurotransmitterit. Tänaseks on näidatud võimalust, et terminalis on mitu mediaatorit, mis vabanevad ühiselt vastusena impulsile ja toimivad ühele sihtrakule - samaaegsed (koos eksisteerivad) vahendajad (vahendajad, kaastransmitterid). Sel juhul toimub erinevate vahendajate kuhjumine samas presünaptilises piirkonnas, kuid erinevates vesiikulites. Vahendajateks on näiteks klassikalised neurotransmitterid ja neuropeptiidid, mis erinevad sünteesikoha poolest ja paiknevad reeglina ühes otsas. Kaastransmitterite vabanemine toimub vastusena teatud sagedusega ergastavate potentsiaalide seeriale.

Kaasaegses neurokeemias eraldatakse lisaks neurotransmitteritele aineid, mis moduleerivad nende toimet – neuromodulaatoreid. Nende tegevus on oma olemuselt toniseeriv ja ajaliselt pikem kui vahendajate tegevus. Nendel ainetel võib olla mitte ainult neuronaalne (sünaptiline), vaid ka gliaalne päritolu ja need ei pruugi olla närviimpulsside vahendatud. Erinevalt neurotransmitterist ei mõjuta modulaator mitte ainult postsünaptilist membraani, vaid ka teisi neuroni osi, sealhulgas intratsellulaarselt.

On olemas pre- ja postsünaptiline modulatsioon. Mõiste "neuromodulaator" on laiem kui "neurotransmitter". Mõnel juhul võib vahendaja olla ka modulaator. Näiteks sümpaatilisest närvilõpmest vabanev norepinefriin toimib a1 retseptoritel neurotransmitterina, kuid a2 adrenergilistel retseptoritel neuromodulaatorina; viimasel juhul vahendab see järgneva norepinefriini sekretsiooni pärssimist.

Vahendajafunktsioone täitvad ained erinevad mitte ainult oma keemilise struktuuri poolest, vaid ka sellest, millistes närviraku osades neid sünteesitakse. Klassikalised väikese molekuliga vahendajad sünteesitakse aksoni terminalis ja lisatakse säilitamiseks ja vabastamiseks väikestesse sünaptilistesse vesiikulitesse (läbimõõt 50 nm). NO sünteesitakse ka terminalis, kuid kuna seda ei saa vesiikulitesse pakendada, siis difundeerub see kohe närvilõpmest välja ja mõjutab sihtmärki. Peptiidsed neurotransmitterid sünteesitakse neuroni keskosas (perikarüonis), pakitakse suurteks, tiheda keskmega vesiikuliteks (läbimõõt 100-200 nm) ja transporditakse aksonaalvooluga närvilõpmetesse.

Atsetüülkoliin ja katehhoolamiinid sünteesitakse ringlevatest prekursoritest, samas kui aminohapete vahendajad ja peptiidid moodustuvad lõpuks glükoosist. Nagu teada, ei suuda neuronid (nagu ka teised kõrgemate loomade ja inimeste rakud) trüptofaani sünteesida. Seetõttu on esimene samm, mis viib serotoniini sünteesi alguseni, trüptofaani hõlbustatud transport verest ajju. See aminohape, nagu ka teised neutraalsed aminohapped (fenüülalaniin, leutsiin ja metioniin), transporditakse verest ajju spetsiaalsete monokarboksüülhapete kandjate perekonda kuuluvate kandjate abil. Seega on üheks oluliseks teguriks, mis määrab serotoniini taseme serotonergilistes neuronites, trüptofaani suhteline kogus toidus võrreldes teiste neutraalsete aminohapetega. Näiteks näitasid vabatahtlikud, kellele toideti ühe päeva jooksul madala valgusisaldusega dieeti ja seejärel trüptofaanivaba aminohapete segu, agressiivset käitumist ja une-ärkveloleku tsüklite muutust, mis olid seotud serotoniini taseme langusega ajus.

Valikud(saatjad) - füsioloogiliselt aktiivsed ained, mis edastavad otse teavet ühest rakust teise spetsiaalsete rakkudevaheliste kontaktide - sünapside kaudu.

Perifeerias toimivad vahendajatena enamasti kaks ainet - ACh (ANS-i parasümpaatilise divisjoni neuromuskulaarsed sünapsid ja sünapsid) ja NA (ANS-i sümpaatilise divisjoni postganglioniliste kiudude sünapsid). Kuid kesknärvisüsteemis saab ergastust ja pärssimist neuronilt neuronile edastada paljude vahendajate abil. Levinumad ergastavad vahendajad on glutamaat, ACh, NA, D, serotoniin ning inhibeerivad GABA ja glütsiin. Kuid on ka üsna haruldasi keemilisi sõnumitoojaid, mida toodetakse suhteliselt väikeses arvus närvirakkudes. Arvatakse, et vahendajateks meie ajus on vähemalt 35-40 erinevat ainet. Just vahendajate tootmise või kasutamise rikkumised on paljude närvi- ja psüühikahäirete peamiseks põhjuseks.

Vahendajaks muutuva aine omadused on näidatud joonisel fig. 9.4.

Riis. 9.4.

1 - neuronis peavad olema vahendaja ja selle keemilised prekursorid; 2 - vahendaja peab sisalduma sünaptilistes vesiikulites suurtes kontsentratsioonides; 3 - neuroni sünaptiline lõpp ja (või) keha peab sisaldama ensümaatilist süsteemi vahendaja sünteesiks; 4 - neurotransmitter peaks vabanema vesiikulitest sünaptilisse pilusse, kui AP jõuab närvilõpmesse; 5 - vahendaja vabanemisele sünaptilisse lõhe stimulatsiooni ajal peaks eelnema kaltsiumiioonide sisenemine lõppu; 6 - sünaptilises pilus peab olema süsteem neurotransmitteri lagunemiseks ja (või) süsteem selle tagasihaarmiseks presünaptilisse lõppu; 7 - postsünaptilisel membraanil peavad olema neurotransmitteri retseptorid

Omal moel keemiline olemus vahendajad võib jagada " klassikaline", mis on modifitseeritud aminohapped ja " mitteklassikaline"- peptiid ja gaasiline (tabel 9.1). Traditsiooniliselt nimetatakse katehhoolamiinideks IA- ja D-mediaatoreid, mis sünteesitakse organismis toidust saadavast aminohappest fenüülalaniinist, mis sisaldab katehhoolsüdamikku. Serotoniin, mis sünteesitakse aminohappest trüptofaanist ja on oma keemilise olemuse poolest indooli derivaat, kuulub koos NA ja D-ga biogeensete amiinide hulka, kuigi teiste vahendajate hulgas on palju “amiine”.

Tabel 9.1

Mõned vahendajad leitud loomadest

Oma toime järgi jagunevad klassikalised mediaatorid ergastavateks ja inhibeerivateks. Palju hiljem kui "klassikalised" vahendajad avastati peptiidsed vahendajad, mis on väikesed aminohapete ahelad. Mitmete peptiidide vahendaja roll on tõestatud ja mitukümmend peptiidi on "kahtluse all". Ja lõpuks, üsna ootamatu oli avastus rakkude võimest toota mitmeid gaasilisi aineid, mille eritumine ei vaja vesiikulitesse "pakendamist"; sellest hoolimata on nad täieõiguslikud vahendajad. Teistest gaasidest paremini vahendajana on lämmastikoksiid (NO) tuntud, kuid CO ja H 2 S vahendajaomadused on samuti väljaspool kahtlust.

Igal vahendajal, olenemata keemilisest või füüsikalisest olemusest, on oma eluring, mis sisaldab järgmisi samme:

• - süntees;
• - transport presünaptilisse lõppu;
• - akumuleerumine vesiikulites;
• - vabanemine sünaptilisse pilusse;
• - interaktsioon postsünaptilise membraani retseptoriga;
• - hävimine sünaptilises pilus;
• - tekkinud metaboliitide transport tagasi presünaptilisse lõppu.

Vahendajate süntees võib toimuda nii neuroni kehas kui ka presünaptilistes otstes endis. Peptiidse olemusega mediaatorite molekulid "lõigatakse" ensümaatiliselt välja suurtest prekursorvalkudest, mis sünteesitakse neuroni kehas töötlemata ER-l. Siis need

vahendajad pakitakse Golgi aparaadis suurteks vesiikuliteks, mis aksonaalse transpordi abil liiguvad mööda aksonit sünapsidesse. "Klassikalised" neurotransmitterid sünteesitakse päris lõpus, kus aksonaalse transpordi kaudu tulevad ensüümid molekulide sünteesiks ja vesiikulitesse pakkimiseks. Enamikus neuronites domineerib üks vahendaja, kuid viimastel aastatel on kindlaks tehtud, et samas neuronis ja pealegi samas sünapsis võib olla mitu vahendajat. Need võivad paikneda nii ühes kui ka erinevates vesiikulites. Sellist kooseksisteerimist on näidatud näiteks biogeensete amiinide ja peptiidide vahendajate puhul.

Vahendaja vabanemine sünaptilisse lõhe toimub hetkel, kui AP jõuab närvilõpuni ja presünaptiline membraan depolariseerub (joon. 9.5).

Riis. 9.5.

• 1 - PD iresünaptilises kius, mis viib närvilõpme osalise depolarisatsioonini; 2 - Ca 2+ rakuvälises ruumis; 3 - Ca 2+ kanal, mis avaneb membraani depolariseerumisel; 4 - vesiikulid koos vahendajaga;
• 5 - vesiikul interakteerub Ca 2+ -ga ja on kinnitunud presünaptilisse membraani, väljutades vahendaja sünaptilisse pilusse; 6 - vesiikul interakteerub Ca 2+ -ga ja moodustab lühiajalise kontakti mitteresünaptilise membraaniga, et vabastada vahendaja pilusse; 7 - Ca 2+ eemaldatakse mitteresünaptilisest otsast kiiresti rakkudevahelisse keskkonda, endoplasmaatilisesse retikulumi ja mitokondritesse

Sel hetkel avanevad membraanis pingest sõltuvad kaltsiumikanalid ja Ca 2+ siseneb presünaptilisse lõppu, seondudes teatud valguga vesiikuli membraani välisküljel ning käivitades vesiikuli ja presünaptilise membraani sulandumise protsessi. Vesiikul võib esiteks sellesse täielikult integreeruda ja kogu selle sisu sünaptilisse lõhe välja visata (“täielik sulandumine”). Teiseks võib vesiikulite membraani ja terminaalse membraani vahel tekkida spetsiaalsete valkude lühiajaline kontakt ("fusioonpoor"). Liitmispooride kaudu õnnestub mõnel vahendaja molekulil siseneda sünaptilisse pilusse (seda vahendaja sekretsiooni meetodit nimetatakse " suudle ja jookse" (inglise keelest tõlgitud "suudle ja jookse").

Niipea, kui vahendaja on tühimikus, on vaja kiiresti eemaldada närvilõpmesse sattunud kaltsium. Selleks on spetsiaalsed kaltsiumi siduvad puhvervalgud, samuti kaltsiumipumbad, mis pumpavad kaltsiumi endoplasmaatilisesse retikulumi, mitokondritesse ja väliskeskkonda. Sel ajal laastatud ( suudle ja jookse) või täituvad närvilõpus uuesti moodustuvad vesiikulid taas mediaatormolekulidega.

Sünaptilisse pilusse sisenenud saatja molekulid jõuavad difusiooni teel postsünaptilisse membraani ja interakteeruvad retseptorid. Traditsiooniliselt tähistab termin "retseptor" spetsiaalseid rakke või rakutundlikke moodustisi, mis reageerivad välis- ja sisekeskkonna stiimulitele: fotoretseptorid, mehhanoretseptorid jne. Kaasaegses bioloogias kasutatakse terminit "retseptor" ka rakumembraani sisseehitatud või tsütoplasmas paiknevate valgumolekulide kohta, mis on võimelised reageerima nende kuju ja olekut muutes igat tüüpi retseptorite spetsiifilistele mõjudele. On leitud retseptoreid vahendajatele, hormoonidele, antikehadele ja teistele elussüsteemides infoedastuseks olulistele signaalmolekulidele.

Signaali edastamine läbi membraani hõlmab kolme etappi:

• 1) signaalmolekuli interaktsioon retseptoriga;
• 2) retseptormolekuli kuju (konformatsiooni) muutus, mis põhjustab muutusi spetsialiseeritud membraanimediaatorvalkude aktiivsuses;
• 3) molekulide või ioonide (sekundaarsed sõnumitoojad ehk sekundaarsed sõnumitoojad) moodustumine rakus, mis aktiveerivad või, vastupidi, pärsivad teatud rakusiseseid mehhanisme, muutes kogu raku aktiivsust.

Eraldada kaks peamist tüüpi retseptorid - ionotroopsed (kanal) ja metabotroopsed.

Näide kanali retseptor võib toimida ligandiga aktiveeritud (kemosensitiivse) ACh retseptorina, mis paikneb skeletilihaskiudude membraanil (vt joonis 8.17). Selliseid retseptoreid aktiveerib lisaks looduslikule ACh-le ka tubaka alkaloid nikotiin. Seetõttu nimetatakse neid nikotiini või H-kolinergilisteks retseptoriteks. Lisaks vöötlihastele leidub selliseid retseptoreid ka kesknärvisüsteemis. Kanal koosneb viiest valgu subühikust, mis on kokku pandud omamoodi toruks, mis tungib läbi membraani. Need kaks allüksust on samad ja on tähistatud a. Kui kaks vahendaja ACh molekuli on seotud a-subühikute spetsiaalsete seondumiskohtade külge, avaneb kanal Na + ja Ca 2+ katioonide jaoks (joonis 9.6).

Selle tulemusena areneb postsünaptilisele membraanile EPSP ja rakk võib ergastuda. Mediaatori interaktsioon retseptoriga kestab 1-2 ms ja seejärel tuleb vahendaja molekul eraldada, vastasel juhul "kaob retseptor tundlikkuse" ja ajutiselt lakkab reageerimast.

keerake vahendaja uutele osadele. Kanali tüüpi vastuvõtt on väga kiire, kuid see taandub kas postsünaptilise raku depolarisatsioonini katioonikanalite avamise kaudu või hüperpolarisatsioonini kloriidikanalite avamisega.

Riis. 9.6.

A- ehitusskeem; 6 - kork.;: suletud; V- kanal on avatud; A – angström (1SG 10 m)

Metabotroopsed retseptorid on valgumolekulid, mida "tõmmatakse" läbi rakumembraani seitse korda, moodustades kolm silmust raku sees ja kolm rakumembraani välisküljel (joonis 9.7).

Riis. 9.7.

A, p, y - allüksused G-valge ka

Nüüd on avastatud palju sarnaseid retseptorvalke, kusjuures valgumolekuli osa on suunatud raku sisemuse poole, mis on seotud vastava G-valguga. G-valgud on nimetatud nende võime järgi lagundada GTP (guanosiintrifosfaat) SKT-ks (guanosiindifosfaat) ja fosforhappe jäägiks. Need valgud koosnevad kolmest alaühikust: a, p, y (vt joonis 9.7) ja teada on mitmeid a-subühikute alatüüpe. Üks või teine ​​G-valgu moodustavate a-subühikute alatüüp määrab, millist protsessi rakus see G-valk mõjutab. Näiteks Gj-valk (st. sisaldab 5 subühikut) stimuleerib AC ensüümi, G q stimuleerib fosfolipaasi C, G 0 seondub ioonikanalitega, Gj pärsib vererõhu aktiivsust. Sageli mõjutab ühte tüüpi G-valk rakus mitmeid protsesse. Kui puudub ligand (mediaator või hormoon), mis võiks seostuda metabotroopse retseptoriga, G valk mitteaktiivne. Kui vastav aktiveeriv ligand seondub retseptoriga, aktiveerub a-subühik (GDP asendatakse GTP-ga), eraldub Py subühiku kompleksist ja interakteerub lühiajaliselt sihtvalkudega, käivitades või vastupidi, pärssides rakusiseseid protsesse. G-valgu subühikud ei saa pikka aega eraldi eksisteerida ja pärast GTP hüdrolüüsi α-subühiku poolt moodustavad nad ühe inaktiivse G-valgu. Mitmetele ensüümidele ja ioonikanalitele toimides käivitavad aktiveeritud G-valgud rakusiseste keemiliste reaktsioonide kaskaadi, mille tulemusena muutub mitmete regulatoorsete molekulide kontsentratsioon - teisesed vahendajad(primaarsed vahendajad - molekulid, mis kannavad signaali rakust rakku, st vahendaja, hormoon).

Levinumad sekundaarsed sõnumitoojad (messengers) on cAMP, mis moodustub ATP-st ensüümi AC toimel. Kui ligandi toime tulemusena retseptorile aktiveerub valgu G^-vorm, siis see aktiveerib ensüümi fosfolipaasi C, mis omakorda stimuleerib kahe mediaatori moodustumist membraani fosfolipiididest: IP 3 ( inositooltrifosfaat) ja DAG (diatsüülglütserool). Mõlemad vahendajad põhjustavad kaltsiumi kontsentratsiooni suurenemist rakus, kuna see siseneb väljastpoolt (ioonkanalite kaudu) või vabaneb rakusisest depoodest. Ca 2+ on kõige võimsam rakusisene elutähtsate protsesside stimulaator. Lisaks stimuleerivad IF-3 ja DAG rakkude kasvu, soodustavad geeniekspressiooni, vahendajate vabanemist, hormoonide sekretsiooni jne. Teine sõnumitooja mõjutab aga otse või mitmete vaheetappide kaudu kemosensitiivseid ioonikanaleid – avab või sulgeb need. See aitab kaasa raku ergutamise või pärssimise arengule, olenevalt sellest, milliseid kanaleid mõjutati. Potentsiaalide suurus ja kestus sõltuvad vahendaja molekulide ja retseptoritega interaktsiooni tüübist, kogusest ja ajast ning lõpuks sellest, milline sekundaarsete sõnumitoojate süsteem vahendaja toimel aktiveeritakse.

Metabotroopse vastuvõtu iseloomulik tunnus on selle kaskaad, mis võimaldab mitmekordistada vahendaja mõju rakule (joon. 9.8).

Riis. 9.8.

Nagu juba mainitud, ei tohiks vahendaja interakteeruda ionotroopse või metabotroopse retseptoriga kauem kui 1–2 ms. Neuromuskulaarsetes sünapsides lagundatakse ACh ensüüm atsetüülkoliinesteraasi toimel kiiresti koliiniks ja atsetaadiks. Saadud koliin transporditakse presünaptilisse lõppu ja seda kasutatakse uuesti ACh sünteesiks. Samamoodi hävitatakse sünaptilise pilu vastavate ensüümide toimel teisi vahendajaid (ATP, peptiidid).

Teine levinud viis neurotransmitteri eemaldamiseks sünaptilisest lõhest on selle tagasihaaramine (ingl. tagasihaaret) presünaptilisse lõppu või gliiarakkudesse. NA, D ja serotoniin pärast lõppude kinnipüüdmist pakitakse uuesti vesiikulitesse või võivad rakusisesed ensüümid neid hävitada. GABA ja glutamaat transporditakse sünaptilisest pilust gliiarakkudesse ja pärast rea biokeemilisi transformatsioone sisenevad need uuesti närvilõpmetesse.

Loodus on evolutsiooni käigus loonud palju füsioloogiliselt aktiivseid aineid, mis toimivad vahendajate ainevahetusele. Paljusid neist ainetest toodavad taimed kaitseotstarbel. Samal ajal toodavad mõned loomad mürke, mis mõjutavad neurotransmitterite elutsüklit ja sünaptilist ülekannet: saagi ründamiseks või kiskjate eest kaitsmiseks.

Inimene loob kunstlikult tohutul hulgal keemilisi ühendeid, mis mõjutavad vahendajasüsteemide tööd, otsides uusi ravimeid, mis mõjutavad NS toimimist.

• Vt punkt 10.3.

7.4. KNS-I VAHENDID JA RETSEPTORID

Kesknärvisüsteemi vahendajad on paljud struktuurilt heterogeensed keemilised ained (ajust on praeguseks leitud umbes 30 bioloogiliselt aktiivset ainet). Aine, millest neurotransmitter (mediaatori eelkäija) sünteesitakse, siseneb neuronisse või selle lõppu verest või tserebrospinaalvedelikust, biokeemiliste reaktsioonide tulemusena muutub ensüümide toimel vastavaks vahendajaks, seejärel transporditakse sünaptilisse. vesiikulid. Keemilise struktuuri järgi võib neid jagada mitmeks rühmaks, millest peamised on amiinid, aminohapped, polüpeptiidid. Piisavalt lai

Kõige tavalisem vahendaja on atsetüülkoliin.

A. Atsetüülkoliin leidub ajukoores, pagasiruumis, seljaajus, tuntud peamiselt ergastava vahendajana; eelkõige on see skeletilihaseid innerveerivate seljaaju a-mo-toneuronite vahendaja. Atsetüülkoliini abil edastavad a-motoneuronid ergastavat toimet Renshaw inhibeerivatele rakkudele läbi nende aksonite külgmiste. Ajutüve retikulaarses formatsioonis, hüpotalamuses leiti M- ja H-kolinergilised retseptorid. Kesknärvisüsteemil on 7 tüüpi H-kolinergilisi retseptoreid. Kesknärvisüsteemis on peamised M-kolinergilised retseptorid M g ja M 2 retseptorid. M,-ho-linoretseptorid lokaliseeritud hipokampuse, juttkeha, ajukoore neuronitel. M 2 -kolinergilised retseptorid lokaliseeritud väikeaju, ajutüve rakkudel. N-kolinergilised retseptoridüsna tihedalt paiknev hüpotalamuses ja rehvides. Neid retseptoreid on uuritud üsna hästi, nende eraldamisel on kasutatud kobra mürgis sisalduvat α-bungarotoksiini (vöötkraidi mürgi põhikomponent) ja α-neurotoksiini. Kui atsetüülkoliin interakteerub H-kolinergilise retseptori valguga, muudab viimane oma konformatsiooni, mille tulemusena avaneb ioonkanal. Kui atsetüülkoliin interakteerub M-kolinergilise retseptoriga, aktiveeritakse ioonikanalid (K +, Ca 2+) teiste intratsellulaarsete vahendajate (cAMP - tsükliline adenosiinmonofosfaat M 2 retseptori jaoks ja IP3 / DAG - inositool) abil. -3-fosfaat (diatsüülglütserool M ,-retseptori jaoks).Atsetüülkoliin aktiveerib nii ergastavaid kui ka inhibeerivaid neuroneid, mis määrab selle toime. Atsetüülkoliin omab pärssivat toimet M-koliinergiliste retseptorite abil ajukoore sügavates kihtides, ajukoores. ajutüvi, sabatuum.

B. Amiinid (dopamiin, norepinefriin, serotoniin, histamiin). Enamikku neist leidub märkimisväärses koguses ajutüve neuronites ja väiksemates kogustes muudes kesknärvisüsteemi osades.

Amiinid tagavad ergastus- ja inhibeerimisprotsesside esinemise, näiteks vahekehas, mustasaines, limbilises süsteemis, juttkehas. Noradrenergilised neuronid on koondunud peamiselt locus coeruleusesse (keskaju), kus neid on vaid paarsada. Kuid nende aksonite harusid leidub kogu kesknärvisüsteemis.

Norepinefriin on väikeaju ja perifeersete ganglionide Purkinje rakkude inhibeeriv vahendaja; ergastav - hüpotalamuses, epitalamuse tuumades. α- ja β-adrenergilised retseptorid leiti ajutüve ja hüpotalamuse retikulaarses formatsioonis.

Dopamiini retseptorid jagunevad alatüüpideks D g ja D 2. D, retseptorid paiknevad juttkeha rakkudel, toimivad läbi dopamiinitundliku adenülaattsüklaasi nagu D2 retseptorid. D2-retseptoreid leidub hüpofüüsis. Dopamiini toimel neile inhibeeritakse prolaktiini, oksütotsiini, melanotsüüte stimuleeriva hormooni ja endorfiini süntees ja sekretsioon. D2-retseptoreid on leitud juttkeha neuronitelt, kus nende funktsiooni pole veel kindlaks tehtud.

Serotoniin. Tema abiga kanduvad ergastavad ja inhibeerivad mõjud edasi ajutüve neuronites ning pärssivad mõjud ajukoores. Serotoninoretseptoreid on mitut tüüpi. Serotoniin realiseerib oma mõju ionotroopsete ja metabotroopsete retseptorite (cAMP ja IFz/DAG) abil. Serotoniini leidub peamiselt autonoomsete funktsioonide reguleerimisega seotud struktuurides. Eriti palju seda limbilises süsteemis, raphe tuumades. Nende struktuuride neuronites leiti serotoniini sünteesis osalevaid ensüüme. Nende neuronite aksonid läbivad bulbospinaaltrakte ja lõpevad seljaaju erinevate segmentide neuronites. Siin puutuvad nad kokku preganglioniliste sümpaatiliste neuronite rakkudega ja želatiinse aine interkalaarsete neuronitega. Arvatakse, et mõned neist niinimetatud sümpaatilistest neuronitest (ja võib-olla kõik) on autonoomse närvisüsteemi serotonergilised neuronid. Nende aksonid lähevad viimastel andmetel seedetrakti organitesse ja stimuleerivad nende kokkutõmbeid.

Gnetami n. Selle üsna kõrge kontsentratsioon leiti hüpofüüsis ja hüpotalamuse keskmises eminentsis - siin on koondunud peamine arv histaminergilisi neuroneid. Teistes kesknärvisüsteemi osades on histamiini tase väga madal. Selle vahendaja rolli on vähe uuritud. Määrake H, -, H 2 - ja H 3 -histamiini retseptorid. H-retseptorid asuvad hüpotalamuses ja osalevad toidu tarbimise reguleerimises, termoregulatsioonis, prolaktiini ja antidiureetilise hormooni sekretsioonis. H 2 retseptoreid leidub gliiarakkudel. Histamiin rakendab oma mõju teiste vahendajate (cAMP ja IF 3 / DAG) abil.

B. Aminohapped. Happelised aminohapped (glütsiin, gamma-aminovõihape) on inhibeerivad vahendajad kesknärvisüsteemi sünapsides ja toimivad vastavatele retseptoritele (vt lõik 7.8), glütsiin - seljaajus, ajutüves, GABA - närvisüsteemis. ajukoor, väikeaju, ajutüvi, seljaaju. Neutraalsed aminohapped (alfa-glutamaat, alfa-aspartaat) edastavad ergastavaid mõjusid ja toimivad vastavatele ergastavatele retseptoritele. Eeldatakse, et glutamaat võib olla seljaaju aferentide vahendaja. Glutamiini ja asparagiinhappe aminohapete retseptoreid leidub seljaaju, väikeaju, talamuse, hipokampuse ja ajukoore rakkudes. Glutamaat on kesknärvisüsteemi peamine ergastav vahendaja (75% ergastavatest aju sünapsidest). Glutamaadi retseptorid on ionotroopsed (K +, Ca 2+, Na +) ja metabotroopsed (cAMP ja IPs/DAG).

D. Polüpeptiidid täidavad ka vahendaja funktsiooni kesknärvisüsteemi sünapsides. Eelkõige on aine P valusignaale edastavate neuronite vahendaja. Eriti palju seda polüpeptiidi leidub seljaaju dorsaalsetes juurtes. See oli aluseks oletamisele, et aine P võib olla tundlike närvirakkude vahendaja nende üleminekul interkalaarseteks neuroniteks. Ainet P leidub suurtes kogustes hüpotalamuse piirkonnas. Substantsi II retseptoreid on kahte tüüpi: SP-P tüüpi retseptorid, mis asuvad ajuvaheseina neuronitel, ja SP-E tüüpi retseptorid, mis asuvad ajukoore neuronitel.

Enkefaliinid ja endorfiinid on neuronite vahendajad, mis blokeerivad valuimpulsse. Nad rakendavad oma mõju läbi sobiva opiaatide retseptorid, mis paiknevad eriti tihedalt limbilise süsteemi rakkudel, palju on neid ka mustaine rakkudel, vahe- ja üksildase trakti tuumadel, need on sinilille, seljaaju rakkudel. Nende ligandid on p-endorfiin, dünorfiin, leu- ja me-tenkefaliin. Erinevaid opiaatide retseptoreid tähistatakse kreeka tähestiku tähtedega: c, k, su, 1, e. K-retseptorid interakteeruvad dünorfiini ja leu-enkefaliiniga, teiste ligandide toime selektiivsust opiaadiretseptoritele ei ole tõestatud.

Angiotensiin osaleb teabe edastamises keha veevajaduse kohta, luliberiin - seksuaaltegevuses.

ness. Angiotensiini seondumine retseptoritega põhjustab rakumembraanide Ca 2+ läbilaskvuse suurenemist. Seda reaktsiooni ei põhjusta mitte retseptori valgu konformatsioonilised muutused, vaid membraanivalkude fosforüülimise protsessid, mis on tingitud adenülaattsüklaasi süsteemi aktiveerimisest ja prostaglandiinide sünteesi muutustest. Angiotensiini retseptoreid on leitud aju neuronitest, keskaju rakkudest, vaheaju rakkudest ja ajukoorest.

leitud aju neuronitel VIP retseptorid ja somatostatiini retseptorid. Koletsüstokiniini retseptorid leidub ajukoore rakkudel, sabatuumadel, haistmissibulatel. Koletsüstokiniini toime retseptoritele suurendab membraani läbilaskvust Ca 2+ jaoks, aktiveerides adenülaattsüklaasi süsteemi.

D. ATP võib mängida ka klassikalise vahendaja rolli, eriti frenulumneuronites (ergastav toime). Seljaajus eritub see koos GABA K-ga, kuid täidab ergastavat funktsiooni. ATP retseptorid on väga mitmekesised, mõned neist on ionotroopsed, teised metabotroopsed. ATP ja adenosiin osalevad valu tekkes, piiravad kesknärvisüsteemi üleerututamist.

E. Veres ringlevad kemikaalid(mõned hormoonid, prostaglandiinid), millel on sünapside aktiivsust moduleeriv toime. Prostaglandiinid - rakkudest eralduvad küllastumata hüdroksükarboksüülhapped mõjutavad paljusid sünaptilise protsessi osi, näiteks vahendaja sekretsiooni, adenülaattsüklaaside tööd. Neil on kõrge füsioloogiline aktiivsus, kuid need inaktiveeritakse kiiresti ja toimivad seetõttu lokaalselt.

G. Hüpotalamuse neurohormoonid. reguleerivad ka hüpofüüsi funktsiooni vahendaja roll.

Mõnede aju vahendajate toime füsioloogilised mõjud. H umbes r-adrenaliini reguleerib meeleolu, emotsionaalseid reaktsioone, tagab ärkveloleku säilimise, osaleb une, unenägude mõne faasi kujunemise mehhanismides; dopamiin – naudingutunde kujunemisel, emotsionaalsete reaktsioonide reguleerimisel, ärkveloleku säilitamisel. Striataalne dopamiin reguleerib keerulisi lihasliigutusi. Seroton kiirendab õppimisprotsessi, valu teket, sensoorset taju, uinumist; angiotensiin -

vererõhu tõus, katehhoolamiinide sünteesi pärssimine, stimuleerib hormoonide sekretsiooni, teavitab kesknärvisüsteemi vere osmootsest rõhust. Oligopeptiidid - meeleolu, seksuaalkäitumise vahendajad; notsitseptiivse erutuse ülekandumine perifeeriast kesknärvisüsteemi, valuaistingu teke. Endorfiinid, enkefaliinid, peptiid, mis põhjustab delta a-c on n, annavad valuvastaseid reaktsioone, suurendavad vastupidavust stressile, und. Prostaglandiinid põhjustavad vere hüübimise suurenemist; silelihaste toonuse muutus, vahendajate ja hormoonide füsioloogilise toime suurenemine. Ajuspetsiifilised valgud aju erinevates osades mõjutavad õppimisprotsesse.

Dale’i põhimõtte kohaselt sünteesib ja kasutab üks neuron sama neurotransmitterit oma aksoni kõigis harudes ("üks neuron – üks neurotransmitter"). Lisaks peamisele vahendajale, nagu selgus, võivad aksoni lõppudes vabaneda ka teised - kaasasolevad vahendajad (mediaatorid), mis mängivad moduleerivat rolli või toimivad aeglasemalt. Seljaajus on aga ühte inhibeerivasse neuronisse paigaldatud kaks kiiretoimelist tüüpilist vahendajat - GAM K ja glütsiin ning isegi üks inhibeeriv (GABA.) Ja üks ergastav (ATP). Seetõttu kõlas Dale'i põhimõte uues väljaandes esmalt järgmiselt: "Üks neuron - üks kiire neurotransmitter" ja seejärel: "Üks neuron - üks kiire sünaptiline efekt."

Vahendaja toime oleneb peamiselt postsünaptilise membraani ioonkanalite omadustest. See nähtus ilmneb eriti selgelt, kui võrrelda üksikute vahendajate mõju kesknärvisüsteemis ja keha perifeersetes sünapsides. Atsetüülkoliin näiteks ajukoores koos mikrorakendustega erinevatele neuronitele võib tekitada erutust ja pärssimist, südame sünapsides - inhibeerimist, seedetrakti silelihaste sünapsides - erutust. Katehhoolamiinid stimuleerivad südametegevust, kuid pärsivad mao ja soolte kontraktsioone.

Rakkudevaheline interaktsioon ei realiseeru mitte ainult hästi uuritud vahendajate, vaid ka arvukate ainete abil, mis madalal kontsentratsioonil muudavad neuronites rakusiseseid biokeemilisi protsesse, aktiveerivad gliiarakke ja muudavad neuroni reaktsiooni vahendajale. . Kõiki neid aineid nimetatakse "infoaineteks". Signaalide keemiline edastamine närvisüsteemis võib toimuda nii "anatoomilisel aadressil" (rakendatud sünapsis klassikaliste vahendajate abil) kui ka "keemilisel aadressil". Viimasel juhul sünteesivad ja eritavad rakud rakkudevahelisse vedelikku või verre erinevaid informatsioonilisi aineid, mis suunatakse aeglase difuusse liikumisega sihtrakkudesse, mis võivad paikneda aine sünteesi kohast märkimisväärsel kaugusel.

Vahendajaprotsesside uurimine on üks neurokeemia ülesandeid, mis on viimastel aastakümnetel saavutanud olulisi edusamme närvisüsteemi aluseks olevate mehhanismide mõistmisel normaalsetes ja patoloogilistes tingimustes. Saavutused neurokeemias moodustasid aluse neuro- ja psühhofarmakoloogia, neuro- ja psühhoendokrinoloogia arengule.

Närvisüsteemi infoaineid saab klassifitseerida erinevate kriteeriumide järgi. Piirdume nende jagamisega kahte rühma: 1) klassikalised vahendajad, vabaneb presünaptilises lõpus ja edastab otse ergastuse sünapsis ja 2) modulaatorid , või reguleerivad peptiidid, mis muudavad raku vastust klassikalistele vahendajatele või muudele närvirakkude aktiivsuse vormidele (kuigi mõned neist võivad täita ka ülekandefunktsiooni).

Klassikalised valikud

Atsetüülkoliin (AH) -üks esimesi uuritud vahendajaid. Selle molekul koosneb lämmastikku sisaldavast ainest koliinist ja ülejäänud osast äädikhappest. ACh toimib vahendajana kolmes närvisüsteemi funktsionaalses blokis: 1) skeletilihaste neuromuskulaarsetes sünapsides (sünteesitakse motoorsetes neuronites); 2) ANS-i perifeerses osas (sünteesitakse preganglionilistes sümpaatilistes ja parasümpaatilistes neuronites, postganglionaalsetes parasümpaatilistes neuronites); 3) ajupoolkerades, kus kolinergilisi süsteeme esindavad mõnede silla retikulaarsete tuumade neuronid, juttkeha interneuronid, läbipaistva vaheseina tuumade neuronid. Nende neuronite aksonid liiguvad erinevatesse eesaju struktuuridesse, peamiselt neokorteksisse ja hipokampusesse. Hiljutised uurimistulemused näitavad, et kolinergiline süsteem mängib õppimises ja mälus olulist rolli. Seega on Alzheimeri tõbe põdevate surnud inimeste ajus ajupoolkerades kolinergiliste neuronite arvu järsk langus.

ACh sünaptilised retseptorid jagunevad nikotiin( põnevil ACh ja nikotiini poolt) ja muskariinne(erutavad ACh ja kärbseseene toksiin muskariin). Nikotiiniretseptorid avavad naatriumikanaleid ja põhjustavad EPSP-de moodustumist. Need paiknevad skeletilihaste neuromuskulaarsetes sünapsides, autonoomsetes ganglionides ja veidi ka kesknärvisüsteemis. Autonoomsed ganglionid on nikotiini suhtes kõige tundlikumad, seetõttu põhjustavad esimesed suitsetamiskatsed väljendunud autonoomseid ilminguid - vererõhu langus, iiveldus, pearinglus. Harjumisprotsessis jääb põhiliselt sümpaatne tegevus. Nikotiini retseptorid esinevad ka kesknärvisüsteemis, tänu millele on nikotiinil psühhoaktiivse ainena kesknärvisüsteemi stimuleeriv toime. Nikotiiniretseptorite antagonistid – mürkkurare sarnased ühendid – toimivad peamiselt neuromuskulaarsetele sünapsidele, põhjustades skeletilihaste halvatust. Muskariini retseptorid asuvad autonoomsete postganglioniliste (peamiselt parasümpaatiliste) neuronite sünapsides, kesknärvisüsteemis. Nende erutus võib avada nii kaaliumi- kui ka naatriumikanaleid. Klassikaline muskariiniretseptori antagonist on atropiin, mis põhjustab sümpaatilist toimet, motoorset ja kõneerutust ning hallutsinatsioone. ACh inaktiveeritakse ensüümi atsetüülkoliinesteraasi poolt. Selle ensüümi pöörduvad blokaatorid parandavad neuromuskulaarset ülekannet ja neid kasutatakse neuroloogilises praktikas, pöördumatud blokaatorid põhjustavad ohtlikku mürgistust (klorofoss, närvigaasid).

Biogeensed amiinid (BA) - aminorühma sisaldav vahendajate rühm. Need jagunevad katehhoolamiinideks (norepinefriin, dopamiin) ja serotoniiniks.

Norepinefriin (NA) perifeerses NS-s sünteesitakse sümpaatiliste ganglionide neuronites, kesknärvisüsteemis - keskaju sinises täpis ja interpedunkulaarses tuumas. Nende tuumade rakkude aksonid on laialt levinud pea- ja seljaaju erinevates struktuurides. Adrenergiliste retseptorite ergastamine võib suurendada nii naatriumi (EPSP) kui ka kaaliumi (TPSP) juhtivust. NA-ergiliste sünapside agonistid on efedriin ja teised bronhiaalastma ravimid, vasokonstriktorid - naftüsiin, galasoliin. Antagonistid on ravimid, mida kasutatakse vererõhu langetamiseks (blokaatorid).

Kesknärvisüsteemis on NA mõjud:

ärkveloleku taseme tõstmine;

Sensoorsete voolude pärssiv reguleerimine, anesteesia;

Füüsilise aktiivsuse taseme tõstmine;

Suurenenud agressiivsus, steenilised emotsioonid stressireaktsioonide ajal (erutus, riskirõõm, väsimuse ületamine). Mõnede depressioonivormide puhul toimub NA taseme langus ja paljud antidepressandid stimuleerivad selle teket.

Dopamiin (JAH) – HA vahetu eelkäija. See toimib kesknärvisüsteemis, kus eristatakse kolme peamist DA-ergilise süsteemi:

1) must aine - juttkeha. Selle süsteemi põhiülesanne on säilitada motoorse aktiivsuse üldine tase, tagada motoorsete programmide täitmise täpsus ja kõrvaldada mittevajalikud liigutused. Dopamiini puudumine selles süsteemis põhjustab parkinsonismi arengut;

2) keskaju tegmentumi retikulaarsed tuumad - KBP (uus, vana, iidne). Reguleerib emotsionaalseid ja mõtteprotsesse, "vastutab" positiivsete emotsioonide eest, mida kõige sagedamini seostatakse liikumisrõõmuga, tagab mõtteprotsesside korrastatuse ja järjepidevuse. Selle süsteemi puudulikkus võib põhjustada depressiooni arengut, teatud skisofreenia vormide korral täheldatakse liigset aktiivsust (eriti suur hulk DA-retseptoreid);

3) hüpotalamus - hüpofüüsi. Osaleb hüpotalamuse-hüpofüüsi süsteemi reguleerimises (eriti inhibeerib DA prolaktiini sekretsiooni), põhjustab nälja, agressiivsuse, seksuaalkäitumise, naudingukeskuse erutuse keskuste pärssimist.

Dopamiini retseptoreid blokeerivaid ravimeid kasutatakse meditsiinis antipsühhootikumidena. Ohtlikud psühhoaktiivsed ained, nagu psühhostimulandid ja kokaiin, suurendavad DA toimet (suurendavad vabanemist või blokeerivad neurotransmitterite tagasihaaret).

Serotoniin kuulub katehhoolamiinidega samasse keemilisse rühma. Serotoniin pole mitte ainult vahendaja, vaid ka paljude funktsioonidega koehormoon: see põhjustab muutusi veresoonte luumenis, suurendab seedetrakti motoorikat, emaka toonust, bronhide lihaseid, vabaneb vereliistakutest, kui veresooned on vigastatud ja aitab. peatada verejooks, on üks põletikulisi tegureid. Kesknärvisüsteemis sünteesitakse see raphe tuumades. Serotonergiliste neuronite aksonid lõpevad juttkehas, neokorteksis, limbilise süsteemi struktuurides, keskaju tuumades ja seljaajus. Sellest järeldub, et serotoniin mõjutab peaaegu kõiki ajufunktsioone. Tõepoolest, serotoniini osalemine ärkveloleku taseme reguleerimises, sensoorsete süsteemide töös, õppimises, emotsionaalsetes ja motivatsiooniprotsessides on kindlaks tehtud. Une-ärkveloleku süsteemis konkureerib serotoniin katehhoolamiinidega, põhjustades ärkveloleku taseme langust (raphe tuum on üks une keskusi). Sensoorsetes süsteemides on serotoniinil pärssiv toime, mis seletab selle valuvaigistavat toimet (seljaaju tagumistes sarvedes aktiveerib inhibeerivaid neuroneid). Sensoorsete süsteemide kortikaalsetes tsoonides piirab see sensoorsete signaalide liigset levikut, tagades signaali "fokuseerimise". Selle mehhanismi blokaad võib oluliselt moonutada tajuprotsesse kuni illusioonide ja hallutsinatsioonide ilmnemiseni. Serotoniinil on sarnane toime ajukoore assotsiatiivsetes tsoonides, "korraldades" integratiivseid protsesse, eriti mõtlemist. Osaleb õppeprotsessides ja suuremal määral, kui reflekside arenemine on seotud positiivse tugevdamisega (tasu), samas kui norepinefriin aitab kinnistada neid käitumisvorme, mis on suunatud karistuse vältimisele. Emotsionaalses ja motivatsioonisfääris on serotoniinil rahustav (ärevust, söögiisu vähendav) toime. Huvipakkuv on üks serotoniini retseptoreid blokeerivatest ainete rühmadest - lüsergiinhappe derivaadid (tungaltera alkaloidid). Neid kasutatakse meditsiinis (emaka stimuleerimine, migreeniga) ja need on hallutsinogeenide (LSD on sünteetiline hallutsinogeen) toimeaineks.

Serotoniini inaktiveerimine, nagu ka teised biogeensed amiinid, toimub ensüümi monoamiini oksüdaasi (MAO) toimel. Huvitaval kombel võib selline inimeste psühholoogiline omadus, nagu soov otsida uusi tugevaid aistinguid, olla seotud selle ensüümi väikese kogusega kesknärvisüsteemis. MAO inhibiitoreid või serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid kasutatakse meditsiinis antidepressantidena.

Aminohapete vahendajad (AA). Rohkem kui 80% kesknärvisüsteemi neuronitest kasutavad aminohapete vahendajaid. AA-d on oma koostiselt üsna lihtsad, mida iseloomustab sünaptiliste efektide suurem spetsiifilisus (neil on kas ergastavad omadused - glutamiin- ja asparagiinhape või inhibeerivad omadused - glütsiin ja GABA).

Glutamiinhape (HA) – kesknärvisüsteemi peamine ergastav neurotransmitter. Seda leidub igas valgurikkas toidus, kuid toidu HA tungib tavaliselt väga halvasti läbi hematoentsefaalbarjääri, mis kaitseb aju selle tegevuse ebaõnnestumiste eest. Peaaegu kogu ajule vajalik HA sünteesitakse närvikoes. Suures koguses HA soolade söömisel võib aga täheldada selle neurotroopset toimet: aktiveerub kesknärvisüsteem ja seda kasutatakse kliinikus, kirjutades välja glutamaadi tablette (2-3g) vaimse alaarengu või närvisüsteemi kurnatuse korral. . Glutamaati kasutatakse laialdaselt toiduainetööstuses lõhna- ja maitseainena ning see sisaldub toidukontsentraatides, vorstides jne (on lihamaitseline). 10-30 g glutamaadi samaaegsel kasutamisel koos toiduga võib tekkida vasomotoorse keskuse liigne erutus, vererõhk tõuseb ja pulss kiireneb. See on tervisele ohtlik, eriti lastele ja südame-veresoonkonna haigustega inimestele. GC antagoniste, nagu kalipsooli (ketamiin), kasutatakse kliiniliselt tugevate valuvaigistite ja kiire anesteesia ainetena. Kõrvaltoime on hallutsinatsioonide ilmnemine. Mõned selle rühma ained on tugevad hallutsinogeensed ravimid.

HA inaktiveerimine toimub astrotsüütide neeldumisel, kus see muundatakse asparagiinhappeks ja GABA-ks.

Gamma-aminovõihape (GABA) – toiduks mittekasutatav AA (organismis täielikult sünteesitud). Mängib olulist rolli rakusiseses ainevahetuses; vaid väike osa GABA-st täidab vahendaja funktsioone. See on kesknärvisüsteemis laialt levinud väikeste inhibeerivate neuronite vahendaja. Seda vahendajat kasutavad ka Purkinje rakud, globus palliduse neuronid. Avab Ka + ja Cl - kanalid postsünaptilisel membraanil. GABA retseptoritel on keeruline struktuur, neil on keskused, mis seonduvad teiste ainetega, mis toob kaasa muutuse vahendaja toimes. Selliseid aineid kasutatakse rahustite ja trankvilisaatoritena, uinutite, epilepsiavastaste ainete ja anesteetikumidena. Mõnikord võib sama aine sõltuvalt annusest põhjustada kõiki neid toimeid. Näiteks barbituraadid, mida kasutatakse anesteesiaks (heksenaal), epilepsia raskete vormide (bensonaal, fenobarbitaal) korral. Väiksemates annustes toimivad need uinutina, kuid neid kasutatakse piiratud määral, kuna need rikuvad une normaalset struktuuri (lühendavad paradoksaalset faasi), pärast sellist und püsivad letargia ja liigutuste koordineerimise häired pikka aega. Barbituraatide pikaajaline kasutamine põhjustab uimastisõltuvust. Alkohol suurendab barbituraatide toimet, tekib kergesti üleannustamine, mis viib hingamisseiskumiseni. Teine GABA agonistide rühm on bensodiasepiinid. Need toimivad selektiivsemalt ja õrnemalt, kuna unerohud suurendavad une sügavust ja kestust (Relanium, Phenazepam). Suured kogused põhjustavad ka pärast und letargiat. GABA agoniste kasutatakse rahustitena (rahustav) või anksiolüütikumina (ärevuse vähendamine). Võimalik on sõltuvuse teke. GABA-põhiseid ravimeid kasutatakse kergete psühhostimulantidena vanusega seotud muutuste, veresoonte haiguste, vaimse alaarengu, insultide ja vigastuste korral. Need toimivad interneuronite tööd parandades ja kuuluvad nootroopiliste ainete rühma, mis parandavad õppimist ja mälu, suurendavad kesknärvisüsteemi vastupanuvõimet kahjulikele mõjudele ning taastavad kahjustatud ajufunktsioone (aminaloon, pantogaam, nootropiil). Nagu kõiki neurotroopseid ravimeid, tuleks neid kasutada ainult rangetel meditsiinilistel põhjustel.

Glütsiin – inhibeeriv neurotransmitter, kuid vähem levinud kui GABA. Glütsinergilised neuronid pärsivad peamiselt motoorseid neuroneid ja kaitsevad neid üleerutuse eest. Glütsiini antagonist on strühniin (krampe ja lämbumist põhjustav mürk). Glütsiini kasutatakse rahustava ainena ja see parandab aju ainevahetust.

Moduleerivad vahendajad

Puriinid - adenosiini sisaldavad ained. Need mõjutavad presünaptilist membraani, vähendades neurotransmitteri vabanemist. ATP, ADP, AMP mõju on sama. Füsioloogiline roll on kaitsta närvisüsteemi kurnatuse eest. Kui need retseptorid on blokeeritud, aktiveeruvad paljud vahendajasüsteemid, närvisüsteem töötab "peatuseni". Seda mõju avaldavad kofeiin, teobromiin, teofülliin (kohv, tee, kakao, koolapähklid). Suure kofeiiniannuse korral ammenduvad vahendajate varud kiiresti ja hakkab kehtima “üüratu pärssimine”. Kofeiini pideva kasutuselevõtuga suureneb puriini retseptorite arv, mistõttu kohvist keeldumine põhjustab depressiooni ja unisust.

Peptiidide vahendajad- ained, mis koosnevad lühikestest aminohappeahelatest.

Aine P (inglise keelest pulber - pulber: see eraldati lehmade seljaaju kuivpulbrist). Seda toodetakse seljaaju ganglionide neuronites, mis osalevad valuimpulsside juhtimises. Seljaaju tagumiste sarvede neuronites toimib aine P koos glutamiinhappega klassikalise neurotransmitterina, edastades valusignaale. Seda leidub naha tundlikes otstes, kust see kahjustumisel vabaneb, põhjustades põletikulise protsessi. Seda toodavad ka mõned kesknärvisüsteemi interneuronid, mis toimivad moduleeriva vahendajana.

Opioidsed peptiidid – ained nagu oopium. Oopium on uinutava unimaguna alkaloid. Toimeaine on morfiin, mis põhjustab valu leevendamist (seljaaju tagumiste sarvede kaudu), eufooriat (hüpotalamuse naudingukeskuse stimuleerimine), uinumist (tüvestruktuuride pärssimine). Üleannustamine põhjustab hingamiskeskuse pärssimist. Morfiini nii kiire ja tugev toime tuleneb sellest, et kesknärvisüsteemis on opiaatide retseptoreid, mis avastati 20. sajandi 70ndatel. Hiljem avastati mitut sorti opioidpeptiide. Nende peamine toimemehhanism on vahendaja vabanemise presünaptiline pärssimine. Biokeemilised protsessid rakus kohanduvad väga kiiresti opiaatide toimega ning efekti saavutamiseks on vaja annust suurendada. Morfiini keeldumisel on neuronitel ainete "reserv", mis hõlbustab signaalide edastamist, mistõttu valu ja muud impulsid viiakse läbi väga intensiivselt, mis põhjustab võõrutussündroomi "äratõmbumise" algust. Morfiini on laialdaselt kasutatud valu leevendamiseks alates 19. sajandist, eriti haiglates sõdade ajal. Kõrvalmõjuks oli sõltuvuse teke. Heroiini süntees oli vähem ohtlike valuvaigistite loomise katsete tulemus. See oli 10 korda aktiivsem kui morfiin, kuid peagi selgus, et heroiinisõltuvuse määr oli isegi kõrgem kui morfiinist ning 1920. aastatel keelati heroiini kasutamine, mis läks uimastite kategooriasse. Morfiinitaolisi ravimeid kasutatakse valu leevendamiseks kõige raskematel juhtudel (narkootilised analgeetikumid). Lisaks morfiinile kasutatakse kodeiini (samuti mooni alkaloidi), millel on köhavastane toime.

Lisaks neile täidavad moduleerivate vahendajate funktsioone mõned hüpotalamuse, hüpofüüsi ja koe hormoonid. Näiteks põhjustab türoliberiin emotsionaalset aktivatsiooni, ärkveloleku taseme tõusu ja stimuleerib hingamiskeskust. Koletsüstokiniin – põhjustab ärevust ja hirmu. Vasopressiin - aktiveerib mälu. ACTH - stimuleerib tähelepanu ja parandab ainevahetusprotsesse närvirakkudes. On olemas neuropeptiidid, mis kontrollivad selektiivselt seksuaalkäitumist, toidumotivatsiooni ja termoregulatsiooni. Kõik need moodustavad keeruka hierarhilise vastasmõjude süsteemi, mis reguleerib peenelt kesknärvisüsteemi tööd.

Loeng 5. AJURINGE OMADUSED. CSF JA HEMATOENTSEFAALNE BAJER

Aju ja seljaaju verevarustus

Aju töö on seotud suurte energiakuludega. Aju moodustab umbes 2% kehakaalust, kuid 15% südame poolt ühe kokkutõmbega aordi väljutatud verest siseneb aju veresoontesse. Ajuvereringe rikkumine mõjutab paratamatult närvisüsteemi toimimist.

Aju varustatakse arteriaalse verega kahest peamisest allikast - sisemistest unearteritest, mis hargnevad aordikaarest pärinevatest ühistest unearteritest, ja selgroogsetest arteritest, mis hargnevad subklaviaarteritest. Aordikaarest pärinevad ühised une- ja subklaviaarterid.

Sisemised unearterid- suured veresooned, nende läbimõõt on umbes 1 cm. Nad sisenevad kraniaalõõnde oimusluudes olevate kaelaavade kaudu, läbivad kõvakesta, hargnevad ja varustavad verega silmamunasid, nägemistrakte, vahekere, basaaltuumasid, frontaalparietaal , ajupoolkerade ajalised, saaresagarad. Suurimad oksad eesmised ja keskmised ajuarterid.

Lülisamba arterid alustage 7. kaelalüli tasemelt subklaviaarteritest, minge üles läbi kaelalülide põiki foramina ja tungige läbi foramen magnumi koljuõõnde. Nende arterite harud varustavad seljaaju, piklikaju ja väikeaju, samuti ajukelme. Silla tagumises servas ühinevad parem ja vasak lülisambaarter, moodustades basilaararteri, mis kulgeb silla ventraalsel pinnal samanimelises vagus. Silla eesmises servas jaguneb basilaararter kaheks tagumiseks ajuarteriks. Selle oksad varustavad verega silla, väikeaju, pikliku medulla, keskaju, osaliselt vaheaju ja ajupoolkerade kuklasagaraid.

Aju baasil on sisemise unearteri ja basilaararteri harud omavahel ühendatud, moodustades aju arteriaalne (willisian) ring. See ring asub subarahnoidaalses ruumis ja katab optilise kiasmi ja hüpotalamuse. Tänu sellele ringile võrdsustub verevool aju erinevatesse osadesse, isegi kui üks veresoontest (une- või selgrooarter) on pigistatud või vähearenenud.

Seljaaju varustatakse verega selgrooarterite (emakakaela segmentide) harude, samuti rindkere ja kõhuaordi harude kaudu.

Ajuarterite harud paiknevad pia mater’is, mida nimetatakse ka veresoonteks, ja koos selle kiududega tungivad ajukoesse, kus hargnevad väikesteks arterioolideks ja kapillaarideks.

Kapillaarid on väikseimad anumad, mille sein koosneb ühest rakukihist. Selle seina kaudu tungivad veres lahustunud ained ajukoesse ja aju ainevahetuse produktid liiguvad verre. Kapillaarid kogutakse veenidesse, seejärel veenidesse, mis asuvad aju soonkestas. Pia mater'i õhukesed veresooned tungivad aju vatsakestesse, kus nad moodustavad koroidpõimikud. Lõppkokkuvõttes voolab venoosne veri kõvakesta siinustesse, kust see siseneb süsteemse vereringe suurtesse veenidesse.

GABA - gamma-aminovõihape - on ajus peamine inhibeeriv neurotransmitter, osaleb nii postsünaptilises kui ka presünaptilises inhibeerimises. GABA moodustub glutamaadist glutamaadi dekarboksülaasi toimel ja interakteerub kahte tüüpi GABA retseptoritega postsünaptilistel sünaptilistel membraanidel: a) GABA retseptoritega interaktsiooni korral suureneb membraani ioonikanalite läbilaskvus SG ioonide jaoks, mis ilmneb kliinilises praktikas barbituraatide kasutamine; b) GABAB-i retseptoritega suhtlemisel suureneb ioonikanalite läbilaskvus K + ioonide jaoks. Glütsiin - inhibeeriv neurotransmitter, mida eritavad peamiselt seljaaju ja ajutüve neuronid. See suurendab postsünaptilise membraani ioonikanalite juhtivust SG-ioonide jaoks, mis põhjustab hüperpolarisatsiooni - HPSP - arengut. Glütsiini antagonist on strühniin, mille kasutuselevõtt põhjustab lihaste hüperaktiivsust ja otsustusvõimet, mis kinnitab postsünaptilise inhibeerimise olulist rolli kesknärvisüsteemi normaalses talitluses. Teetanuse toksiin põhjustab ka krampe. toimides valkudele sünaptobreviin vesiikulite membraanidel, blokeerib see presünaptilise inhibeeriva neurotransmitteri eksotsütoosi, mille tulemuseks on kesknärvisüsteemi järsk erutus.

elektrilised sünapsid

Ergastuse neuronaalne ülekanne võib toimuda ka elektriliselt, see tähendab ilma vahendajate osaluseta. Selle tingimuseks on tihe kontakt kahe kuni 9 nm laiuse raku vahel. Seega võib ühest neist tulev naatriumivool läbida teise membraani avatud kanaleid. See tähendab, et teise neuroni postsünaptilise voolu allikaks on esimese neuroni presünaptiline membraan. Protsess on vahendajavaba; tagavad eranditult kanalivalgud (lipiidmembraanid on ioonidele mitteläbilaskvad). Just neid rakkudevahelisi ühendusi nimetatakse Nexuseks (vaheühendusteks). Need asuvad kahe neuroni membraanides rangelt üksteise vastas - see tähendab samal joonel; suure läbimõõduga (läbimõõt kuni 1,5 nm), läbilaskev isegi kuni 1000 massiga makromolekulidele Koosnevad kuni 25000 kaaluvatest subühikutest, nende esinemine on tavaline nii selgroogsete kui ka selgrootute kesknärvisüsteemis; omane sünkroonselt toimivate rakkude rühmadele (eriti leidub väikeajus graanulirakkude vahel).

Enamik elektrilisi sünapse on ergastavad. Kuid teatud morfoloogiliste omadustega võivad need olla inhibeerivad. Kahepoolse juhtivuse korral on mõnel neist alaldav toime, see tähendab, et nad juhivad elektrivoolu palju paremini kui presünaptilised struktuurid postsünaptilisse kui vastupidises suunas.

Impulsside juhtimine läbi sünapside

Igal närvikeskusel on oma morfoloogiline ja funktsionaalne eripära. Kuid ükskõik millise neist neurodünaamika põhineb paljudel ühistel tunnustel. Neid seostatakse sünapsides ergastuse edasikandumise mehhanismidega; selle keskuse moodustavate neuronite interaktsiooniga; neuronite geneetiliselt programmeeritud funktsionaalsete tunnustega ja nendevaheliste ühendustega.

Ergastuse sünapside kaudu juhtimise tunnused on järgmised.

1 Ergutuse ühekülgsus. Aksonis kulgeb erutus selle tekkekohast mõlemas suunas, närvikeskuses - ainult ühes suunas: retseptorist efektorini (st sünapsi tasemel presünaptilisest membraanist postsünaptilisse), mis on seletatav sünapsi struktuurse ja funktsionaalse korraldusega, nimelt - vahendajaga sünaptiliste vesiikulite puudumine postsünaptilistes neuronites, 2 Ergastuse viivitus. erutus närvikeskuses toimub väiksema kiirusega kui reflekskaare teistes osades. See on tingitud asjaolust, et see kulutatakse vahendajate vabanemise protsessidele, sünapsis toimuvatele füüsikalis-keemilistele protsessidele, EPSP-de esinemisele ja AP tekkele. Kõik see ühes sünapsis võtab aega 0,5-1 ms. Seda nähtust nimetatakse ergastuse juhtivuse sünaptiliseks viivituseks. Mida keerulisem on refleksikaar, seda rohkem sünapse ja vastavalt ka sünaptiline viivitus.

Refleksikaare sünaptiliste viivituste summat nimetatakse refleksi olevik. Aega stiimuli toime algusest kuni refleksreaktsiooni ilmnemiseni nimetatakse refleksi varjatud perioodiks ehk latentseks perioodiks (LP). Selle perioodi kestus sõltub neuronite arvust ja seega ka refleksis osalevatest sünapsidest. Näiteks kõõluse põlvetõmblus, mille reflekskaar on monosünaptiline, on latentsusajaga 24 ms, visuaalne või kuulmisreaktsioon 200 ms.

Sõltuvalt sellest, kas ergastavad või inhibeerivad neuronid loovad sünaptilisi kontakte, saab signaali võimendada või maha suruda. Nende integreeriva funktsiooni aluseks on neuroni ergastavate ja inhibeerivate mõjude vahelise koostoime mehhanismid.

Selliseks koostoimemehhanismiks on neuronile avalduvate ergastavate mõjude summeerimine – ergastav postsünaptiline potentsiaal (EPSP) või inhibeerivad mõjud – inhibeeriv postsünaptiline potentsiaal (IPSP) või nii ergastav (EPSP) kui ka inhibeeriv (GPSP).

3 Närviprotsesside summeerimine - ergastuse ilmnemise nähtus teatud alamläveärrituste rakendamise tingimustes. Summeerimist kirjeldab I. M. Sechenov. Summeerimist on kahte tüüpi: ajaline ja ruumiline liitmine (joonis 3.15).

Aja summeerimine - ergastuse esinemine mitmel alamlävi stiimulil, mis sisenevad järjestikku rakku või keskusesse ühest retseptoriväljast (joonis 3.16). Stiimuli sagedus peaks olema

RIIS. 3.15. ergastuse liitmine. A - aja summeerimine. B - ruumiline summeerimine

RIIS. 3.16.

nii et nende vaheline intervall ei oleks pikem kui 15 ms, see tähendab, et EPSP kestus on lühem. Sellistel tingimustel kujuneb järgmise stiimuli EPSP välja enne, kui eelmise stiimuli EPSP lõpeb. EPSP-d summeeritakse, nende amplituud kasvab ja lõpuks, kui saavutatakse depolarisatsiooni kriitiline tase, tekib AP.

Ruumiline summeerimine - ergastuse (EPSP) tekkimine mitme läveeelse stiimuli samaaegse rakendamisega retseptori VÄLJA erinevatele osadele (joon. 3.17).

Kui EPSP-d esinevad samaaegselt mitmes neuroni sünapsis (vähemalt 50), depolariseerub neuroni membraan kriitiliste väärtusteni ja selle tulemusena tekib AP. Ergastus- (EPSP) ja inhibeerimisprotsesside (GPSP) ruumiline liitmine tagab neuronite integreeriva funktsiooni. Kui domineerib pärssimine, ei edastata teavet järgmisele neuronile; ergastuse domineerimisel edastatakse informatsioon AP tekke tõttu aksonimembraanil edasi järgmisele neuronile (joonis 3.18).

4 Ergastusrütmi transformatsioon - see on lahknevus AP sageduse vahel reflekskaare aferentsetes ja eferentsetes lülides. Näiteks vastuseks ühele rakendatud stiimulile

RIIS. 3.17.

RIIS. 3.18.

aferentsele närvile saadavad eferentsete kiudude ääres asuvad keskused üksteise järel terve rea impulsse tööorganisse. Teises olukorras jõuab kõrge stimulatsioonisageduse korral efektorile palju madalam sagedus.

5 Ergutuse järelmõju - erutuse jätkumise nähtus kesknärvisüsteemis pärast ärrituse lakkamist. Lühiajaline järelmõju on seotud kriitilise taseme EPSP pika kestusega. Pikaajaline järelmõju on tingitud ergastuse ringlusest suletud närviahelate kaudu. Sellist nähtust nimetatakse reverb. Ergutuste järelkaja (PD) tõttu on närvikeskused pidevalt toonuses. Mälu korrastamisel on oluline järelkaja arendamine kogu organismi tasandil.

6 Posthetaaniline võimendamine - üksikute sensoorsete stiimulite testimise reaktsiooni ilmnemise või tugevnemise nähtus mõnda aega pärast eelmist nõrka sagedast (100–200 NML / s) rütmilist stimulatsiooni. Potentseerumine on tingitud protsessidest presünaptilise membraani tasemel ja seda väljendab vahendaja vabanemise suurenemine. Sellel nähtusel on homosünaptiline iseloom, see tähendab, et see tekib siis, kui rütmiline stimulatsioon ja testimisimpulss jõuavad neuronisse mööda samu aferentseid kiude. Potentseerumine põhineb ennekõike Ca2f sisenemise suurenemisel läbi presünaptilise membraani. See nähtus suureneb järk-järgult iga impulsiga. Ja kui Ca 2+ kogus muutub suuremaks kui mitokondrite ja endoplasmaatilise retikulumi võime neid absorbeerida, toimub vahendaja pikenenud vabanemine sünapsi. Järelikult mobiliseerub valmisolek vahendaja vabanemiseks suure hulga vesiikulite poolt ja selle tulemusena suureneb postsünaptilise membraani mediaatorkvantide arv. Kaasaegsetel andmetel on endogeensete neuropeptiidide sekretsioonil oluline roll post-teetanilise potentsiatsiooni tekkes, eriti lühiajalise potentsiatsiooni üleminekul pikaajalisele. Nende hulgas on neuromodulaatoreid, mis toimivad nii presünaptilistel kui ka postsünaptilistel membraanidel. Stimulaatorid on somatostatiin, kasvufaktor ja inhibiitorid on interleukiin, türoliberiin, melatoniin. Olulised on ka arahhidoonhape, NO. Potentsieerimine on mälu korraldamisel oluline. Tänu tugevdavatele ahelatele on õppimine korraldatud.

7 Väsimus närvikeskused. Sama refleksi pikaajalisel korduval sooritamisel tekib mõne aja pärast refleksreaktsiooni tugevuse langus ja isegi selle täielik mahasurumine, see tähendab väsimus. Väsimus areneb eelkõige närvikeskuses. Seda seostatakse sünapsi ülekande halvenemisega, presünaptiliste vesiikulite vahendajate ressursside ammendumise, subsünaptiliste membraaniretseptorite tundlikkuse vähenemisega vahendajate suhtes ja ensüümsüsteemide toime nõrgenemisega. Üks põhjusi on postsünaptilise membraani "sõltuvus" vahendaja tegevusest - harjumine.

Mõned kemikaalid avaldavad spetsiifilist mõju vastavatele närvikeskustele, mis on seotud nende kemikaalide struktuuridega, mis võivad olla seotud närvikeskuste vastavate neurotransmitteritega.

Nende hulgas:

1 narkootikumid - need, mida kasutatakse kirurgilises praktikas anesteesiaks (kloroetüül, ketamiin, barbituraadid jne);

2 rahustit - rahustid (relaan, kloorpromasiin, trioksasiin, amisiil, oksülidiin, taimsete preparaatide hulgas - emarohu, pojengi jt infusioon);

3 selektiivse toimega neurotroopset ainet (lobeliin, tsütoon - hingamiskeskuse tekitajad; apomorfiin - oksendamise keskuse põhjustaja; meskaliin - visuaalne hallutsinogeen jne).