По химическому строению медиаторы являются неоднородной группой. В нее входят эфир холина (ацетилхолин); группа моноаминов, включающая катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин); индолы (серотонин) и имидазолы (гистамин); кислые (глутамат и аспартат) и основные (ГАМК и глицин) аминокислоты; пурины (аденозин, АТФ) и пептиды (энкефалины, эндорфины, вещество Р). К этой же группе примыкают вещества, которые не могут быть классифицированы как истинные нейромедиаторы - стероиды, эйкозаноиды и ряд АФК, прежде всего N0.
Для решения вопроса о нейромедиаторной природе какого-либо соединения используется ряд критериев. Основные из них изложены ниже.
- Вещество должно накапливаться в пресинаптических окончаниях, высвобождаться в ответ на приходящий импульс. Пресинаптическая область должна содержать систему синтеза этого вещества, а постсинаптическая зона - обнаруживать специфический рецептор для данного соединения.
- При стимуляции пресинаптической области должно происходить Са-зависимое выделение (путем экзоцитоза) этого соединения в межсинаптическую щель, пропорциональное силе стимула.
- Обязательная идентичность эффектов эндогенного нейромедиатора и предполагаемого медиатора при его аппликации на клетку-мишень и возможность фармакологического блокирования эффектов предполагаемого медиатора.
- Наличие системы обратного захвата предполагаемого медиатора в пресинаптические терминали и/или в соседние астроглиальные клетки. Возможны случаи, когда обратному захвату подвергается не сам медиатор, а продукт его расщепления (например, холин после расщепления ацетилхолина ферментом ацетилхолинэстеразой).
Влияние лекарственных препаратов на различные этапы медиаторной функции в синаптической передаче
|
Модифицирующее влияние |
Результат |
|
|
Синтез |
Добавка предшественника |
↓ |
|
Накопление |
Торможение захвата в везикулы Торможение связывания в везикулах |
|
|
Выделение |
Стимуляция тормозных ауторецепторов Блокада ауторецепторов |
↓ |
|
Действие |
Эффекты агонистов на рецепторы |
|
|
на рецепторы |
Блокада постсинаптических рецепторов |
|
|
Разрушение |
Блокада обратного захвата нейронами и/или глией |
|
|
Торможение разрушения в синаптической щели |
Применение различных методов тестирования медиаторной функции, в том числе и самых современных (иммуногистохимических, рекомбинантных ДНК и др.), затруднено из-за ограниченной доступности большинства индивидуальных синапсов, а также из-за ограниченности набора средств направленного фармакологического воздействия.
Попытка дать определение понятия «медиаторы» наталкивается на ряд трудностей, поскольку в последние десятилетия значительно расширился список веществ, которые выполняют в нервной системе ту же сигнальную функцию, что и классические медиаторы, но отличаются от них по химической природе, путям синтеза, рецепторам. Прежде всего, сказанное относится к обширной группе нейропептидов, а также к АФК, и в первую очередь к оксиду азота (нитроксиду, N0), для которого медиаторные свойства описаны достаточно хорошо. В отличие от «классических» медиаторов, нейропептиды, как правило, имеют больший размер, синтезируются с невысокой скоростью, накапливаются в небольших концентрациях и связываются с рецепторами, обладающими низким специфическим сродством, кроме того, они не имеют механизмов обратного захвата пресинаптической терминалью. Продолжительность эффекта нейропептидов и медиаторов также значительно различается. Что касается нитроксида, то, несмотря на его участие в межклеточном взаимодействии, по ряду критериев он может быть отнесен скорее не к медиаторам, а ко вторичным посредникам.
Первоначально считалось, что нервное окончание может содержать только один медиатор. К настоящему времени показана возможность наличия в терминали нескольких медиаторов, высвобождающихся совместно в ответ на импульс и воздействующих на одну клетку-мишень - сопутствующие (сосуществующие) медиаторы (комедиаторы, котрансмиттеры). При этом происходит накопление разных медиаторов в одной пресинаптической области, но в разных везикулах. Примером комедиаторов могут служить классические медиаторы и нейропептиды, которые различаются местом синтеза и, как правило, локализуются в одном окончании. Высвобождение комедиаторов происходит в ответ на серию возбуждающих потенциалов определенной частоты.
В современной нейрохимии кроме нейромедиаторов выделяют вещества, модулирующие их эффекты, - нейромодуляторы. Их действие носит тонический характер и более продолжительно во времени, чем действие медиаторов. Эти вещества могут иметь не только нейрональное (синаптическое), но и глиальное происхождение и не обязательно опосредоваться нервными импульсами. В отличие от нейромедиатора модулятор действует не только на постсинаптическую мембрану, но и на другие части нейрона, в том числе и внутриклеточно.
Различают пре- и постсинаптическую модуляцию. Понятие «нейромодулятор» является более широким, чем понятие «нейромедиатор». В ряде случаев медиатор может являться и модулятором. Например, норадреналин, высвобождающийся из симпатического нервного окончания, действует как нейромедиатор на а1-рецепторы, но как нейромодулятор - на а2-адренорецепторы; в последнем случае он опосредует торможение последующей секреции норадреналина.
Вещества, осуществляющие медиаторные функции, различаются не только по химическому строению, но и по тому, в каких компартментах нервной клетки происходит их синтез. Классические низкомолекулярные медиаторы синтезируются в аксонной терминали и включаются в маленькие синаптические пузырьки (50 нм в диаметре) для хранения и высвобождения. N0 также синтезируется в терминали, но, поскольку не может быть упакован в пузыръки, то сразу же диффундирует из нервного окончания и оказывает воздействие на мишени. Пептидные нейромедиаторы синтезируются в центральной части нейрона (перикарионе), упаковываются в большие везикулы с плотным центром (100-200 нм в диаметре) и транспортируются с помощью аксонального тока к нервным окончаниям.
Ацетилхолин и катехоламины синтезируются из циркулирующих в крови предшественников, тогда как аминокислотные медиаторы и пептиды в конечном счете образуются из глюкозы. Как известно, нейроны (как и другие клетки организма высших животных и человека) не могут синтезировать триптофан. Поэтому первым шагом, ведущим к началу синтеза серотонина, является облегченный транспорт триптофана из крови в мозг. Эта аминокислота, как и другие нейтральные аминокислоты (фенилаланин, лейцин и метионин), транспортируется из крови в мозг специальными переносчиками, относящимися к семейству переносчиков монокарбоновых кислот. Таким образом, одним из важных факторов, определяющих уровень серотонина в серотонинергических нейронах, является относительное по сравнению с другими нейтральными аминокислотами количество триптофана в пище. Например, добровольцы, которых кормили пищей с низким содержанием белка в течение одного дня, а затем давали смесь аминокислот, не содержавшую триптофана, демонстрировали агрессивное поведение и изменение цикла «сон-бодрствование», что связано со снижением уровня серотонина в мозге.
Медиаторы (трансмиттеры) - физиологически активные вещества, непосредственно передающие информацию от одной клетки к другой через специальные межклеточные контакты - синапсы.
На периферии медиаторами чаще всего служат два вещества - АХ (нервно-мышечные синапсы и синапсы парасимпатического отдела ВНС) и НА (синапсы постганглиоиарных волокон симпатического отдела ВНС). Но в ЦНС возбуждение и торможение могут передаваться с нейрона на нейрон при помощи многих медиаторов. Среди возбуждающих медиаторов чаще всего встречаются глутамат, АХ, НА, Д, серотонин, а среди тормозных - ГАМК и глицин. Но есть и довольно редко встречающиеся химические посредники, вырабатываемые в относительно малом числе нервных клеток. Считают, что медиаторами в нашем мозге являются не менее 35-40 различных веществ. Именно нарушения в выработке или утилизации медиаторов являются основной причиной множества нервных и психических расстройств.
Свойства вещества, способного стать медиатором, представлены на рис. 9.4.
Рис. 9.4.
1 - медиатор и его химические предшественники должны присутствовать в нейроне; 2 - медиатор должен содержаться в высоких концентрациях в синаптических везикулах; 3 - в синаптическом окончании и (или) в теле нейрона должна содержаться ферментативная система синтеза медиатора; 4 - медиатор должен высвобождаться из везикул в синаптическую щель при приходе ПД к нервному окончанию; 5 - выбросу медиатора в синаптическую щель при стимуляции должен предшествовать вход в окончание ионов кальция; 6 - в синаптической щели должна присутствовать система деградации медиатора и (или) система его обратного захвата в пресинаптическое окончание; 7 - на постсинаптической мембране должны присутствовать рецепторы к медиатору
По своей химической природе медиаторы можно подразделить на «классические », являющиеся видоизмененными аминокислотами, и «неклассические » - пептидные и газообразные (табл. 9.1). Традиционно медиаторы ИА и Д, синтезируемые в организме из пищевой аминокислоты фенилаланина, содержащей катехоловое ядро, называют катехоламинами. Серотонин, синтезируемый из аминокислоты триптофана и по своей химической природе представляющий собой производное индола, вместе с НА и Д относят к группе биогенных аминов, хотя и среди других медиаторов встречается множество «аминов».
Таблица 9.1
Некоторые медиаторы, обнаруженные в организме животных
По своим эффектам классические медиаторы подразделяют на возбуждающие и тормозные. Много позднее «классических» медиаторов были открыты пептидные медиаторы, представляющие собой небольшие цепочки из аминокислот. Доказана медиаторная роль нескольких пептидов, и несколько десятков пептидов находятся «под подозрением». И наконец, достаточно неожиданным было обнаружение способности клеток вырабатывать ряд газообразных веществ, для секреции которых не нужны «упаковка» в везикулы; тем не менее они являются полноценными медиаторами. Лучше других газов в роли медиатора известен оксид азота (NO), но медиаторные свойства СО и H 2 S также не вызывают сомнений.
Любой медиатор, независимо от химической или физической природы, имеет свой жизненный цикл , включающий следующие этапы:
- - синтез;
- - транспорт в пресинаптическое окончание;
- - накопление в везикулах;
- - выделение в синаптическую щель;
- - взаимодействие с рецептором на постсинаптической мембране;
- - разрушение в синаптической щели;
- - транспорт получившихся метаболитов обратно в пресинаптическое окончание.
Синтез медиаторов может происходить как в теле нейрона, так и в самих пресинаптических окончаниях. Молекулы медиаторов пептидной природы ферментативно «вырезаются» из крупных белков-предшественников, которые синтезируются в теле нейрона на шероховатом ЭПР. Затем эти
медиаторы упаковываются в аппарате Гольджи в крупные везикулы, которые при помощи аксонального транспорта движутся но аксону к синапсам. «Классические» медиаторы синтезируются в самом окончании, куда ферменты для синтеза и упаковки молекул в везикулы поступают за счет аксонального транспорта. В большинстве нейронов доминирует какой-то один медиатор, однако в последние годы установлено, что в одном и том же нейроне и, более того, в одном и том же синапсе могут присутствовать несколько медиаторов. Они могут находиться как в одних и тех же, так и в различных везикулах. Такое сосуществование показано, например, для биогенных аминов и пептидных медиаторов.
Выброс медиатора в синаптическую щель происходит в тот момент, когда ПД достигает нервной терминали и пресинаптическая мембрана деполяризуется (рис. 9.5).
Рис. 9.5.
- 1 - ПД в иресинаптическом волокне, приводящий к частичной деполяризации нервного окончания; 2 - Са 2+ во внеклеточном пространстве; 3 - Са 2+ -канал, открывающийся при деполяризации мембраны; 4 - везикулы с медиатором;
- 5 - везикула взаимодействует с Са 2+ и встраивается в пресинаптическую мембрану, выбрасывая медиатор в синаптическую щель; 6 - везикула взаимодействует с Са 2+ и формирует краткосрочный контакт с нресинаптической мембраной для выброса медиатора в щель; 7 - Са 2+ быстро удаляется из нресинаптического окончания в межклеточную среду, эндоплазматическую сеть и митохондрии
В этот момент в мембране открываются потенциалзависимые кальциевые каналы и Са 2+ входит в пресинаптическое окончание, связываясь с определенным белком на внешней стороне мембраны везикул и запуская процесс слияния везикулы и пресинаптической мембраны. Везикула может, во-первых, встроиться в нее целиком и «выбросить» все свое содержимое в синаптическую щель («полное слияние»). Во-вторых, может образовываться краткосрочный контакт («пора слияния») из специальных белков между мембраной везикулы и мембраной окончания. Через пору слияния часть молекул медиатора успевает выйти в синаптическую щель (такой способ секреции медиатора называется «kiss-and-run » (в переводе с англ, «целуй и беги»).
Как только медиатор оказался в щели, необходимо очень быстро убрать вошедший в нервное окончание кальций. Для этого существуют специальные связывающие кальций белки-буферы, а также кальциевые насосы, откачивающие кальций в эндоплазматическую сеть, в митохондрии и во внешнюю среду. В это время опустошенные (kiss-and-run ) или заново формирующиеся в нервном окончании везикулы снова наполняются молекулами медиатора.
Попавшие в синаптическую щель молекулы медиатора достигают постсинаптической мембраны за счет диффузии и взаимодействуют с рецепторами . Традиционно термином «рецептор» обозначаются специальные клетки или клеточные чувствительные образования, реагирующие на раздражители внешней и внутренней среды: фоторецепторы, механорецепторы и т.п. В современной биологии термин «рецептор» употребляют также по отношению к молекулам белков, встроенных в клеточную мембрану или находящихся в цитоплазме и способных реагировать изменением своей формы и состояния па специфические для каждого вида рецепторов воздействия. Рецепторы найдены для медиаторов, гормонов, антител и других сигнальных молекул, важных для передачи информации в живых системах.
Передача сигнала через мембрану включает в себя три стадии:
- 1) взаимодействие сигнальной молекулы с рецептором;
- 2) изменение формы (конформации) рецепторной молекулы, приводящее к изменениям активности специализированных мембранных белков- посредников;
- 3) образование в клетке молекул или ионов (вторичных мессенджеров, или вторичных посредников), которые активируют или, напротив, тормозят определенные внутриклеточные механизмы, изменяя деятельность всей клетки.
Выделяют два основных вида рецепторов - ионотропные (канальные) и метаботропные.
Примером канального рецептора может служить лиганд-активируемый (хемочувствительный) рецептор для АХ, располагающийся на мембране волокон скелетных мышц (см. рис. 8.17). Такие рецепторы помимо природного АХ активируются алкалоидом табака - никотином. Поэтому их называют никотиновыми или Н-холинорецепторами. Кроме поперечно-полосатых мышц такие рецепторы встречаются и в ЦНС. Канал состоит из пяти белковых субъединиц, собранных в своеобразную трубку, пронизывающий мембрану насквозь. Две субъединицы одинаковы и обозначаются а. Когда две молекулы медиатора АХ присоединяются к специальным местам связывания на а-субъединицах, канал открывается для катионов Na + и Са 2+ (рис. 9.6).
В результате на постсинаптической мембране развивается ВПСП, и клетка может возбудиться. Взаимодействие медиатора с рецептором продолжается 1-2 мс, а затем молекула медиатора должна отсоединиться, иначе рецептор «потеряет чувствительность» и временно перестанет реа-
гировать на новые порции медиатора. Канальный вид рецепции очень быстр, однако он сводится или к деполяризации постсинаптической клетки посредством открытия катионных каналов, или к се гиперполяризации путем открытия хлорных каналов.
Рис. 9.6.
а - схема строения; 6 - капа.;: закрыт; в - канал открыт; А - ангстрем (1СГ 10 м)
Метаботропные рецепторы представляют собой молекулы белков, которые семь раз «продернуты» через клеточную мембрану, образуя три петли внутри клетки и три - на наружной стороне клеточной мембраны (рис. 9.7).
Рис. 9.7.
а, р, у - субъединицы G-бел ка
В настоящее время обнаружено множество подобных рецепторных белков, причем часть белковой молекулы, обращенная внутрь клетки, связана с соответствующим G-белком. G-белки получили свое название за способность расщеплять ГТФ (гуанозинтрифосфат) до ГДФ (гуанозиндифосфат) и остатка фосфорной кислоты. Эти белки состоят из трех субъединиц: а, р, у (см. рис. 9.7), причем известно несколько подтипов а-субъединиц. Тот или иной подтип а-субъединиц, входящих в состав G-белка, определяет, на какой процесс в клетке будет влиять данный G-белок. Например, Gj.-белок (т.е. включающий в себя а 5 -субъединицу) стимулирует фермент АЦ, G q стимулирует фосфолипазу С, G 0 связывается с ионными каналами, Gj тормозит активность АД. Часто одна разновидность G-белка воздействует на несколько процессов в клетке. В отсутствие лиганда (медиатора или гормона), который может связаться с метаботропным рецептором, G-белок неактивен. Если же с рецептором связался соответствующий ему активирующий лиганд - а-субъединица активируется (ГДФ замещается на ГТФ), отсоединяется от комплекса субъединиц Ру и короткое время взаимодействует с белками-мишенями, запуская или, напротив, тормозя внутриклеточные процессы. Субъединицы G-белка не могут существовать раздельно в течение долгого времени и после гидролиза ГТФ а-субъедииицей образуют единый неактивный G-белок. Действуя на целый ряд ферментов и ионных каналов, активированные G-белки запускают каскад внутриклеточных химических реакций, в результате которых меняется концентрация ряда регуляторных молекул - вторичных посредников (первичные посредники - молекулы, переносящие сигнал от клетки к клетке, г.е. медиатор, гормон).
К наиболее распространенным вторичным посредникам (мессенджерам) относят цАМФ, который образуется из АТФ под действием фермента АЦ. Если же в результате воздействия лиганда на рецептор активируется G^-форма белка, то она активирует фермент фосфолипазу С, которая в свою очередь стимулирует образование из фосфолипидов мембран двух посредников: ИФ 3 (инозитолтрифосфата) и ДАГ (диацилглицерола). Оба посредника приводят к увеличению в клетке концентрации кальция за счет его поступления извне (через ионные каналы) или при выбросе его из внутриклеточных депо. Са 2+ - мощнейший внутриклеточный стимулятор процессов жизнедеятельности клетки. Кроме того, ИФ 3 и ДАГ стимулируют рост клеток, способствуют экспрессии генов, высвобождению медиаторов, секреции гормонов и т.п. Однако вторичный посредник прямо или через ряд промежуточных стадий влияет на хемочувствительные ионные каналы - открывает или закрывает их. Это способствует развитию возбуждения или торможения клетки, в зависимости от того, какие каналы подверглись воздействию. Величина и продолжительность потенциалов будет зависеть от вида, количества и времени взаимодействия молекул медиатора с рецепторами, а в итоге - от того, какая система вторичных посредников активируется под действием медиатора.
Характерной чертой метаботропной рецепции является ее каскадность, позволяющая многократно усилить воздействие медиатора на клетку (рис. 9.8).
Рис. 9.8.
Как уже говорилось, медиатор не должен взаимодействовать с ионотропным или метаботропным рецептором дольше 1-2 мс. В нервно-мышечных синапсах АХ очень быстро разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой до холина и ацетата. Образовавшийся холин транспортируется в пресинап- тическое окончание и снова используется для синтеза АХ. Аналогично разрушаются соответствующими ферментами в синаптической щели и другие медиаторы (АТФ, пептиды).
Другой распространенный вариант устранения медиатора из синаптической щели - это его обратный захват (англ, reuptake ) в пресинаптическое окончание или в глиальные клетки. НА, Д и серотонин после захвата окончаниями снова «пакуются» в везикулы или могут быть разрушены внутриклеточными ферментами. ГАМК и глутамат транспортируются из синаптической щели в клетки глии и, претерпев ряд биохимических превращений, снова попадают в нервные окончания.
В процессе эволюции природа создала множество физиологически активных веществ, действующих на метаболизм медиаторов. Много таких веществ производят растения в целях защиты. Вместе с тем, яды, действующие на жизненный цикл медиаторов и синаптическую передачу, вырабатывают некоторые животные: для нападения на жертву или для обороны от хищников.
Огромное количество химических соединений, влияющих на работу медиаторных систем, создается искусственно человеком в поисках новых лекарственных средств, оказывающих влияние на функционирование НС.
- См. параграф 10.3.
7.4. МЕДИАТОРЫ И РЕЦЕПТОРЫ ЦНС
Медиаторами ЦНС являются многие химические вещества, разнородные в структурном отношении (в головном мозге к настоящему времени обнаружено около 30 биологически активных веществ). Вещество, из которого синтезируется медиатор (предшественник медиатора), попадает в нейрон или его окончание из крови или ликвора, в результате биохимических реакций под действием ферментов превращается в соответствующий медиатор, затем транспортируется в синапти-ческие везикулы. По химическому строению их можно разделить на несколько групп, главными из которых являются амины, аминокислоты, полипептиды. Достаточно широ-
ко распространенным медиатором является ацетилхолин.
А. Ацетилхолин встречается в коре большого мозга, в стволе, в спинном мозге, известен в основном как возбуждающий медиатор; в частности, является медиатором а-мо-тонейронов спинного мозга, иннервирующих скелетную мускулатуру. С помощью ацетил-холина а-мотонейроны по коллатералям своих аксонов передают возбуждающее влияние на тормозные клетки Реншоу. В ретикулярной формации ствола мозга, в гипоталамусе обнаружены М- и Н-холинорецепторы. В ЦНС установлено 7 типов Н-холинорецеп-торов. В ЦНС основными М-холинорецепто-рами являются М г и М 2 -рецепторы. М,-хо-линорецепторы локализуются на нейронах гиппокампа, полосатого тела, коры большого мозга. М 2 -холинорецепторы локализованы на клетках мозжечка, ствола мозга. Н-холинорецепторы довольно плотно расположены в области гипоталамуса и покрышки. Эти рецепторы изучены достаточно хорошо, они выделены с помощью а-бунгаротоксина (основной компонент яда ленточного крайта) и а-нейротоксина, содержащегося в яде кобры. При взаимодействии ацетилхолина с Н-холи-норецепторным белком последний изменяет свою конформацию, в результате чего открывается ионный канал. При взаимодействии ацетилхолина с М-холинорецептором активация ионных каналов (К + , Са 2+) осуществляется с помощью вторых внутриклеточных посредников (цАМФ - циклический аденозинмонофосфат для М 2 -рецептора и ИФз/ДАГ - инозитол-3-фосфат (диацилгли-церол для М,-рецептора). Ацетилхолин активирует как возбуждающие, так и тормозные нейроны, что и определяет его эффект. Тормозное влияние ацетилхолин оказывает с помощью М-холинорецепторов в глубоких слоях коры большого мозга, в стволе мозга, хвостатом ядре.
Б. Амины (дофамин, норадреналин, серото-нин, гистамин). Большинство из них в значительных количествах содержится в нейронах ствола мозга, в меньших количествах выявляется в других отделах ЦНС.
Амины обеспечивают возникновение процессов возбуждения и торможения, например, в промежуточном мозге, в черной субстанции, в лимбической системе, в полосатом теле. Норадренергические нейроны сконцентрированы в основном в области голубого пятна (средний мозг), где их насчитывается всего несколько сотен. Но ответвления их аксонов встречаются по всей ЦНС.
Норадреналин является тормозным медиатором клеток Пуркинье мозжечка и периферических ганглиев; возбуждающим - в гипоталамусе, в ядрах эпиталамуса. В ретикулярной формации ствола мозга и гипоталамусе обнаружены а- и р-адренорецепторы.
Дофаминорецепторы подразделяют на Д г и Д 2 -подтипы. Д,-рецепторы локализуются на клетках полосатого тела, действуют посредством дофаминчувствительной аденилатцикла-зы, как и Д 2 -рецепторы. Д 2 -рецепторы обнаружены в гипофизе. При действии на них дофамина угнетаются синтез и секреция про-лактина, окситоцина, меланоцитстимулиру-ющего гормона, эндорфина. Д 2 -рецепторы найдены на нейронах полосатого тела, где их функция пока не определена.
Серотонин. С его помощью в нейронах ствола мозга передаются возбуждающие и тормозящие влияния, в коре мозга - тормозящие влияния. Имеется несколько типов серотонинорецепторов. Серотонин реализует свое влияние с помощью ионотропных и ме-таботропных рецепторов (цАМФ и ИФз/ДАГ). Серотонин содержится главным образом в структурах, имеющих отношение к регуляции вегетативных функций. Особенно много его в лимбической системе, ядрах шва. В нейронах названных структур выявлены ферменты, участвующие в синтезе серотони-на. Аксоны этих нейронов проходят в буль-боспинальных путях и оканчиваются на нейронах различных сегментов спинного мозга. Здесь они контактируют с клетками преган-глионарных симпатических нейронов и со вставочными нейронами желатинозной субстанции. Полагают, что часть этих так называемых симпатических нейронов (а может быть, и все) являются серотонинергическими нейронами вегетативной нервной системы. Их аксоны, согласно последним данным, идут к органам желудочно-кишечного тракта и стимулируют их сокращения.
Гнетами н. Довольно высокая его концентрация обнаружена в гипофизе и срединном возвышении гипоталамуса - именно здесь сконцентрировано основное количество гистаминергических нейронов. В остальных отделах ЦНС уровень гистамина очень низок. Медиаторная роль его изучена мало. Выделяют Н,-, Н 2 - и Н 3 -гистаминорецепто-ры. Н,-рецепторы имеются в гипоталамусе и участвуют в регуляции потребления пищи, терморегуляции, секреции пролактина и антидиуретического гормона. Н 2 -рецепторы обнаружены на глиальных клетках. Свое влияние гистамин реализует с помощью вторых посредников (цАМФ и ИФ 3 /ДАГ).
В. Аминокислоты. Кислые аминокислоты (глицин, гамма-аминомасляная кислота) являются тормозными медиаторами в синапсах ЦНС и действуют на соответствующие рецепторы (см. раздел 7.8), глицин - в спинном мозге, в стволе мозга, ГАМК - в коре большого мозга, мозжечке, стволе мозга, спинном мозге. Нейтральные аминокислоты (альфа-глутамат, альфа-аспартат) передают возбуждающие влияния и действуют на соответствующие возбуждающие рецепторы. Предполагается, что глутамат может быть медиатором аффе-рентов в спинном мозге. Рецепторы глутами-новой и аспарагиновой аминокислот имеются на клетках спинного мозга, мозжечка, та-ламуса, гиппокампа, коры большого мозга. Глутамат - основной возбуждающий медиатор ЦНС (75 % возбуждающих синапсов мозга). Рецепторы глутамата ионотропные (К + , Са 2+ , Na +) и метаботропные (цАМФ и ИФз/ДАГ).
Г. Полипептиды также выполняют медиа-торную функцию в синапсах ЦНС. В частности, вещество П является медиатором нейронов, передающих сигналы боли. Особенно много этого полипептида содержится в дорсальных корешках спинного мозга. Это послужило основанием к предположению, что вещество П может быть медиатором чувствительных нервных клеток в области их переключения на вставочные нейроны. Вещество П в больших количествах содержится в гипо-таламической области. Различают два вида рецепторов вещества П: рецепторы типа SP-Р, расположенные на нейронах мозговой перегородки, и рецепторы типа SP-E, расположенные на нейронах коры большого мозга.
Энкефалины и эндорфины - медиаторы нейронов, блокирующих болевую импульсацию. Они реализуют свое влияние посредством соответствующих опиатных рецепторов, которые особенно плотно располагаются на клетках лимбической системы, много их также на клетках черной субстанции, ядрах промежуточного мозга и солитар-ного тракта, имеются они на клетках голубого пятна, спинного мозга. Их лигандами являются р-эндорфин, динорфин, лей- и ме-тэнкефалины. Различные опиатные рецепторы обозначаются буквами греческого алфавита: ц, к, су, 1, е. К-рецепторы взаимодействуют с динорфином и лей-энкефалином, избирательность действия других лигандов на опиатные рецепторы не доказана.
Ангиотензин участвует в передаче информации о потребности организма в воде, люлиберин - в половой актив-
ности. Связывание ангиотензина с рецепторами вызывает увеличение проницаемости клеточных мембран для Са 2+ . Эта реакция обусловлена не конформационными изменениями рецепторного белка, а процессами фосфорилирования мембранных белков вследствие активации аденилатциклазной системы и изменением синтеза простаглан-динов. Рецепторы к ангиотензину обнаружены на нейронах головного мозга, на клетках среднего и промежуточного мозга, коры большого мозга.
На нейронах головного мозга выявлены ВИП-рецепторы и рецепторы к соматостати-ну. Рецепторы к холецистокинину обнаружены на клетках коры большого мозга, хвостатого ядра, обонятельных луковиц. Действие холе-цистокинина на рецепторы повышает проницаемость мембран для Са 2+ посредством активации аденилатциклазной системы.
Д. АТФ также может выполнять роль классического медиатора, в частности в нейронах уздечки (возбуждающий эффект). В спинном мозге выделяется вместе с ГАМ К, но выполняет возбуждающую функцию. Весьма разнообразны рецепторы к АТФ, одни из них ионотропные, другие - метабо-тропные. АТФ и аденозин участвуют в формировании болевых ощущений, ограничивают перевозбуждение ЦНС.
Е. Химические вещества, циркулирующие в крови (некоторые гормоны, простагланди-ны), оказывающие модулирующее влияние на активность синапсов. Простагландины - ненасыщенные оксикарбоновые кислоты, высвобождаемые из клеток, влияют на многие звенья синаптического процесса, например на секрецию медиатора, работу адени-латциклаз. Они обладают высокой физиологической активностью, но быстро инактиви-руются и потому действуют локально.
Ж. Гипоталамические нейрогормоны. регулирующие функцию гипофиза, также выполняют медиаторную роль.
Физиологические эффекты действия некоторых медиаторов головного мозга. Н о р-адреналин регулирует настроение, эмоциональные реакции, обеспечивает поддержание бодрствования, участвует в механизмах формирования некоторых фаз сна, сновидений; дофамин - в формировании чувства удовольствия, регуляции эмоциональных реакций, поддержании бодрствования. Дофамин полосатого тела регулирует сложные мышечные движения. С е р о т о-н и н ускоряет процессы обучения, формирование болевых ощущений, сенсорное восприятие, засыпание; ангиотензин -
повышение АД, торможение синтеза катехол-аминов, стимулирует секрецию гормонов, информирует ЦНС об осмотическом давлении крови. Олигопептиды - медиаторы настроения, полового поведения; передачи ноцицептивного возбуждения от периферии к ЦНС, формирования болевых ощущений. Эндорфины, энкефалины, пептид, вызывающий дельт а-с о н, дают антиболевые реакции, повышение устойчивости к стрессу, сон. Простагландины вызывают повышение свертываемости крови; изменение тонуса гладких мышц, усиление физиологического эффекта медиаторов и гормонов. Мозгоспецифичные белки различных отделов головного мозга влияют на процессы обучения.
Согласно принципу Дейла, один нейрон синтезирует и использует один и тот же медиатор во всех разветвлениях своего аксона («один нейрон - один медиатор»). Кроме основного медиатора, как выяснилось, в окончаниях аксона могут выделяться и другие - сопутствующие медиаторы (комедиаторы), играющие модулирующую роль или более медленно действующие. Однако в спинном мозге установлено два быстродействующих типичных медиатора в одном тормозном нейроне - ГАМ К и глицин и даже один тормоз-ный (ГАМК.) и один возбуждающий (АТФ). Поэтому принцип Дейла в новой редакции сначала звучал так: «Один нейрон - один быстрый медиатор», а затем: «Один нейрон - один быстрый синаптический эффект».
Эффект действия медиатора зависит в основном от свойств ионных каналов постсинаптической мембраны. Это явление особенно ярко демонстрируется при сравнении эффектов отдельных медиаторов в ЦНС и в периферических синапсах организма. Ацетилхолин, например, в коре мозга при микроаппликациях на разные нейроны может вызывать возбуждение и торможение, в синапсах сердца - торможение, в синапсах гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта - возбуждение. Катехоламины стимулируют сердечную деятельность, но тормозят сокращения желудка и кишечника.
Межклеточное взаимодействие реализуется не только с помощью хорошо изученных медиаторов, но и с помощью многочисленных веществ, которые в низких концентрациях изменяют внутриклеточные биохимические процессы в нейронах, активируют глиальные клетки, изменяют реакцию нейрона на медиатор. Все эти вещества принято называть «информационными субстанциями». Химическая передача сигналов в нервной системе может происходить как по «анатомическому адресу» (реализуется в синапсах с помощью классических медиаторов) так и по «химическому адресу». В последнем случае клетки синтезируют и выделяют в межклеточную жидкость или кровь различные информационные субстанции, направляющиеся путем медленного диффузного перемещения к клеткам-мишеням, которые могут находиться на значительном расстоянии от места синтеза вещества.
Изучение медиаторных процессов входит в круг задач нейрохимии, которая в последние десятилетия добилась значительных успехов в понимании глубинных механизмов работы нервной системы в норме и патологии. Достижениия нейрохимии легли в основу развития нейро- и психофармакологии, нейро-и психоэндокринологии.
Информационные субстанции нервной системы можно классифицировать по разным признакам. Мы ограничимся разделением их на две группы: 1) классические медиаторы, выделяющиеся в пресинаптическом окончании и непосредственно передающие возбуждение в синапсе и 2) модуляторы , или регуляторные пептиды, изменяющие реакцию клетки на классические медиаторы или другие формы активности нервных клеток (хотя некоторые из них могут выполнять и передаточную функцию).
Классические медиаторы
Ацетилхолин (АХ) – один из первых изученных медиаторов. Его молекула состоит из азотсодержащего вещества холина и остатка уксусной кислоты. АХ работает в качестве медиатора в трех функциональных блоках нервной системы: 1) в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры (синтезируется в мотонейронах); 2) в периферической части ВНС (синтезируется в преганглионарных симпатических и парасимпатических нейронах, постганглионарных парасимпатических нейронах); 3) в больших полушариях, где холинэргические системы представлены нейронами некоторых ретикулярных ядер моста, интернейронами полосатого тела, нейронами ядер прозрачной перегородки. Аксоны этих нейронов направляются к различным структурам переднего мозга, в первую очередь, в новую кору и гиппокамп. Результаты последних исследований показывают, что холинэргическая система играет важную роль в процессах обучения и памяти. Так, в мозге умерших людей, страдавших болезнью Альцгеймера, наблюдается резкое снижение количества холинэргических нейронов в больших полушариях.
Синаптические рецепторы к АХ разделяются на никотиновые (возбуждаются АХ и никотином) и мускариновые (возбуждаются АХ и токсином мухомора мускарином). Никотиновые рецепторы открывают натриевые каналы и приводят к формированию ВПСП. Они расположены в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры, в вегетативных ганглиях и немного – в ЦНС. Наиболее чувствительны к никотину вегетативные ганглии, поэтому первые попытки курения приводят к выраженным вегетативным проявлениям – перепады артериального давления, тошнота, головокружение. По мере привыкания сохраняются в основном симпатическое действие. Никотиновые рецепторы присутствуют и в ЦНС, благодаря чему никотин, являясь психоактивным веществом, оказывает центральное стимулирующее действие. Антагонисты никотиновых рецепторов – соединения, подобные яду кураре - действуют в основном на нервно-мышечные синапсы, вызывая паралич скелетной мускаулатуры. Мускариновые рецепторы расположены в синапсах вегетативных постганглионарных (в основном парасимпатических) нейронов, в ЦНС. Их возбуждение может открывать как калиевые, так и натриевые каналы. Классический антагонист мускариновых рецепторов – атропин, вызывающий симпатические эффекты, двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации. Инактивация АХ осуществляется ферментом ацетилхолинэстеразой. Обратимые блокаторы этого фермента улучшают нервно-мышечную передачу и используются в неврологической практике, необратимые – вызывают опасные отравления (хлорофос, нервно-паралитические газы).
Биогенные амины (БА) - группа медиаторов, имеющих в своем составе аминогруппу. Разделяются на катехоламины (норадреналин, дофамин) и серотонин.
Норадреналин (НА) в периферической НС синтезируется в нейронах симпатических ганглиев, в ЦНС – в голубом пятне и межножковом ядре среднего мозга. Аксоны клеток этих ядер широко распространены в различных структурах головного и спинного мозга. Возбуждение адренорецепторов может увеличивать как натриевую проводимость (ВПСП), так и калиевую (ТПСП). Агонистами НА-эргических синапсов являются эфедрин и др. средства от бронхиальной астмы, сосудосуживающие препараты - нафтизин, галазолин. Антагонисты – средства, использующиеся для снижения артериального давления (адреноблокаторы).
В ЦНС эффектами НА являются:
Повышение уровня бодрствования;
Тормозная регуляция сенсорных потоков, обезболивание;
Повышение уровня двигательной активности;
Повышение агрессивности, стенические эмоции во время стрессовых реакций (азарт, удовольствие от риска, преодоления усталости). При некоторых формах депрессии отмечается снижение уровня НА, а многие антидепрессанты стимулируют его образование.
Дофамин (ДА) – непосредственный предшественник НА. Функционирует в ЦНС, где выделяют три основных ДА-эргических системы:
1) черная субстанция – полосатое тело. Основная функция этой системы – поддержание общего уровня двигательной активности, обеспечение точности выполнения моторных программ, устранение лишних движений. Недостаточность дофамина в этой системе ведет к развитию паркинсонизма;
2) ретикулярные ядра покрышки среднего мозга – КБП (новая, старая, древняя). Регулирует эмоциональные и мыслительные процессы, «отвечает» за положительные эмоции, которые чаще всего связаны с удовольствием от движений, обеспечивает упорядоченность и системность мыслительных процессов. Недостаточность в этой системе может приводить к развитию депрессий, избыточная активность (в частности, большое количество ДА рецепторов) наблюдается при некоторых формах шизофрении;
3) гипоталамус - гипофиз. Участвует в регуляции гипоталамо–гипофизарной системы (в частности, ДА тормозит секрецию пролактина), вызывает торможение центров голода, агрессивности, полового поведения, возбуждение центра удовольствия.
Средства, блокирующие рецепторы к дофамину, используются в медицине в качестве нейролептиков. Такие опасные психоактивные вещества, как психостимуляторы и кокаин, усиливают действие ДА (увеличивают выброс или блокируют обратный захват медиатора).
Серотонин относится к той же химической группе, что и катехоламины. Серотонин является не только медиатором, но и тканевым гормоном с многочисленными функциями: вызывает изменение просвета кровеносных сосудов, усиливает моторику ЖКТ, тонус матки, бронхиальных мышц, выделяется из тромбоцитов при ранении сосудов и способствует остановке кровотечения, является одним из факторов воспаления. В ЦНС синтезируется в ядрах шва. Аксоны серотонинэргических нейронов заканчиваются в полосатом теле, новой коре, структурах лимбической системы, ядрах среднего мозга, спинном мозге. Из этого следует, что серотонин влияет практически на все функции мозга. Действительно, установлено участие серотонина в регуляции уровня бодрствования, работе сенсорных систем, обучении, эмоционально-мотивационных процессах. В системе сон-бодрствование серотонин конкурирует с катехоламинами, вызывая снижение уровня бодрствования (ядра шва – один из центров сна). В сенсорных системах серотонин оказывает тормозящее действие, чем объясняется его противоболевой эффект (в задних рогах спинного мозга активирует тормозные нейроны). В корковых зонах сенсорных систем ограничивает избыточное распространение сенсорных сигналов, обеспечивая «фокусировку» сигнала. Блокада этого механизма может сильно исказить процессы восприятия, вплоть до возникновения иллюзий и галлюцинаций. Сходное действие серотонин оказывает в ассоциативных зонах коры, «организуя» интегративные процессы, в частности, мышление. Участвует в процессах обучения, причем в большей степени, если выработка рефлексов связана с положительным подкреплением (вознаграждение), тогда как норадреналин способствует закреплению тех форм поведения, которые направлены на избегание наказания. В эмоционально-мотивационной сфере серотонин оказывает успокаивающее действие (снижение тревожности, аппетита). Представляет интерес одна из групп веществ, блокирующих серотониновые рецепторы - производные лизергиновой кислоты (алкалоиды спорыньи). Используются в медицине (стимуляция матки, при мигрени) и являются действующим началом галлюциногенов (ЛСД – синтетический галлюциноген).
Инактивация серотонина, как и других биогенных аминов, происходит под действием фермента моноаминоксидазы (МАО). Интересно, что такая психологическая особенность людей, как стремление к поиску новых сильных ощущений, может быть связана с малым количеством этого фермента в ЦНС. Ингибиторы МАО или ингибиторы обратного захвата серотонина используются в медицине в качестве антидептессантов.
Аминокислотные медиаторы (АК). Более 80% нейронов ЦНС используют аминокислотные медиаторы. АК достаточно просты по своему составу, характеризуются большей специфичностью синаптических эффектов (имеют либо возбуждающие – глутаминовая и аспарагиновая кислоты, либо тормозные свойства – глицин и ГАМК).
Глутаминовая кислота (ГК) – основной возбуждающий медиатор ЦНС. Имеется в любой белковой пище, но пищевая ГК в норме очень плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, что защищает мозг от сбоев в его деятельности. Практически вся ГК, необходимая мозгу, синтезируется в нервной ткани. Однако при употреблении в пищу большого количества солей ГК может наблюдаться ее нейротропное действие: происходит активация ЦНС, и это используют в клинике, назначая глутамат в таблетках (2-3г) при задержках психического развития или истощении нервной системы. Глутамат широко применяется в пищевой промышленности как вкусовая добавка, и входит в состав пищевых концентратов, колбасных изделий и пр. (имеет мясной вкус). При одномоментном употреблении с пищей 10-30г глутамата может произойти избыточное возбуждение сосудодвигательного центра, повышается АД, учащается пульс. Это опасно для здоровья, особенно для детей и людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Антагонисты ГК, например калипсол (кетамин), используются в клинике как мощные анальгетики и средства для быстрого наркоза. Побочный эффект – появление галлюцинаций. Некоторые вещества этой группы являются сильными галлюциногенными наркотиками.
Инактивация ГК происходит путем захвата астроцитами, где происходит ее превращение в аспарагиновую кислоту и ГАМК.
Гамма-аминомасляная (ГАМК) – непищевая АК (полностью синтезируется в организме). Играет важную роль во внутриклеточном метаболизме; лишь небольшая часть ГАМК выполняет медиаторные функции. Является медиатором мелких тормозных нейронов, широко распространенных в ЦНС. Этот медиатор используют также клетки Пуркинье, нейроны бледного шара. На постсинаптической мембране открывает Ка + и Cl - - каналы. У рецепторов к ГАМК сложная структура, они имеют центры, связывающиеся с другими веществами, что приводит к изменению эффектов медиатора. Такие вещества используются как седативные и транквилизаторы, снотворные, противоэпилептические, средства для наркоза. Иногда все эти эффекты может вызывать одно и то же вещество в зависимости от дозы. Например, барбитураты, которые используются для наркоза (гексенал), при тяжелых формах эпилепсии (бензонал, фенобарбитал). В меньших дозах действуют как снотворные, но используются ограниченно, поскольку нарушают нормальную структуру сна (укорачивают парадоксальную фазу), после такого сна долго сохраняется заторможенность и нарушение координации движений. Длительное применение барбитуратов вызывает наркотическую зависимость. Алкоголь усиливает действие барбитуратов, легко возникает передозировка, приводящая к остановке дыхания. Другая группа агонистов ГАМК- бензодиазепины. Они действующие более избирательно и мягко, в качестве снотворных увеличивают глубину и продолжительность сна (реланиум, феназепам). В больших количествах также вызывают заторможенность после сна. Агонисты ГАМК используются как транквилизаторы (успокаивающие) или анксиолитики (снижающие тревожность). Возможно формирование зависимости. Лекарства на основе ГАМК используются в качестве мягких психостимуляторов при возрастных изменениях, сосудистых заболеваниях, умственной отсталости, после инсультов и травм. Они действуют за счет улучшения работы интернейронов и относятся к группе ноотропов, улучшающих обучение и память, повышающие устойчивость ЦНС к неблагоприятным воздействиям, восстанавливающие нарушенные функции мозга (аминалон, пантогам, ноотропил). Как и все нейротропные препараты, должны применяться только по строгим медицинским показаниям.
Глицин – тормозной медиатор, но менее распространенный, чем ГАМК. Глицинэргические нейроны в основном тормозят мотонейроны и предохраняют их от перевозбуждения. Антагонистом глицина является стрихнин (яд, вызывающий судороги и удушье). Глицин используют как успокаивающее и улучшающее мозговой метаболизм средство.
Модулирующие медиаторы
Пурины – вещества, содержащие аденозин. Влияют на пресинаптическую мембрану, уменьшая выброс медиатора. Такое же действие оказывают АТФ, АДФ, АМФ. Физиологическая роль заключается в защите нервной системы от истощения. Если заблокировать эти рецепторы, активируются многие медиаторные системы, нервная система будет работать «до упора». Таким действием обладают кофеин, теобромин, теофиллин (кофе, чай, какао, орехи кола). При большой дозе кофеина быстро истощаются запасы медиаторов, наступает «запредельное торможение». При постоянном введении кофеина количество пуриновых рецепторов увеличивается, поэтому отказ от кофе вызывает депрессию и сонливость.
Пептидные медиаторы – вещества, состоящие из коротких аминокислотных цепочек.
Вещество Р (от англ.powder - порошок: его выделили из сухого порошка спинного мозга коров). Вырабатывается в нейронах спинальных ганглиев, участвующих в проведении болевых импульсов. В нейронах задних рогов спинного мозга вещество Р работает вместе с глутаминовой кислотой как классический медиатор, передавая болевые сигналы. Обнаруживается в чувствительных окончаниях кожи, откуда выделяется при повреждении, вызывая воспалительный процесс. Вырабатывается также некоторыми интернейронами ЦНС, выполняя функцию модулирующего медиатора.
Опиоидные пептиды – вещества, подобные опиуму. Опиум – алкалоид снотворного мака. Действующее вещество - морфин, вызывающий обезболивание (через задние рога спинного мозга), эйфорию (стимуляция центра удовольствия гипоталамуса), засыпание (торможение стволовых структур). Передозировка ведет к торможению дыхательного центра. Такое быстрое и сильное действие морфина связано с тем, что в ЦНС имеются рецепторы к опиатам, которые были обнаружены в 70-х годах 20 века. Позже были открыты несколько разновидностей опиоидных пептидов. Основной механизм их действия – пресинаптическое торможение выделения медиаторов. Биохимические процессы в клетке очень быстро приспосабливаются к действию опиатов, и для достижения эффекта нужна все большая доза. При отказе от морфина нейроны имеют «запас» веществ, облегчающих передачу сигналов, поэтому болевые и другие импульсы проводятся очень интенсивно, что обусловливает наступление «ломки» при абстинентном синдроме. Морфин с XIX века широко применяли для обезболивания, особенно во время войн в госпиталях. Побочным эффектом было формирование зависимости. Синтез героина стал результатом попыток создать менее опасное обезболивающее средство. Он был в 10 раз активнее морфина, но вскоре оказалось, что скорость привыкания к героину еще выше, чем к морфину, и в 20–е годы героин был запрещен для применения, перейдя в разряд наркотиков. Морфиноподобные препараты применяются для обезболивания в самых тяжелых случаях (наркотические анальгетики). Кроме морфина, используется кодеин (тоже алкалоид мака), обладающий противокашлевым эффектом.
Кроме перечисленных, функции модулирующих медиаторов выполняют некоторые гипоталамические, гипофизарные и тканевые гормоны. Например, тиролиберин вызывает эмоциональную активацию, повышение уровня бодрствования, стимулирует дыхательный центр. Холецистокинин – вызывает тревожность и страх. Вазопрессин – активирует запоминание. АКТГ – стимулирует внимание и улучшает обменные процессы в нервных клетках. Существуют нейропептиды, избирательно управляющие половым поведением, пищевой мотивацией, терморегуляцией. Все они образуют сложную иерархическую систему взаимодействий, тонко регулирующую работу ЦНС.
Лекция 5. ОСОБЕННОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ. ЛИКВОР И ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР
Кровоснабжение головного и спинного мозга
Работа мозга связана с большими энергетическими затратами. Головной мозг составляет около 2 % от массы тела, однако 15 % крови, выбрасываемой сердцем в аорту за одно сокращение, поступает в сосуды головного мозга. Нарушение мозгового кровообращения неизбежно сказывается на функционировании нервной системы.
Головной мозг снабжается артериальной кровью из двух основных источников – внутренних сонных артерий, отходящих от общих сонных артерий, берущих начало от дуги аорты, и от позвоночных артерий, отходящих от подключичных артерий. Общие сонные и подключичные артерии берут начало от дуги аорты.
Внутренние сонные артерии – крупные сосуды, их диаметр – около 1 см. Они входят в полость черепа через яремные отверстия в височных костях, проходят через твердую мозговую оболочку, разветвляются и кровоснабжают глазные яблоки, зрительные тракты, промежуточный мозг, базальные ядра, лобные теменные, височные, островковые доли больших полушарий. Наиболее крупные ветви – передняя и средняя мозговые артерии .
Позвоночные артерии начинаются от подключичных артерий на уровне 7 шейного позвонка, идут вверх через поперечные отверстия шейных позвонков и проникают в полость черепа через большое затылочное отверстие. Ветви этих артерий кровоснабжают спинной мозг, продолговатый мозг и мозжечок, а также оболочки мозга. У заднего края моста правая и левая позвоночные артерии соединяются, образуя базиллярную артерию, проходящую в одноименной борозде на вентральной поверхности моста. У переднего края моста базиллярная артерия делится на две задние мозговые артерии. Ее ветви кровоснабжают мост, мозжечок, продолговатый мозг, средний мозг, частично промежуточный мозг, затылочные доли больших полушарий.
На основании головного мозга ветви внутренней сонной артерии и базиллярной артерии соединяются между собой, образуя артериальный (виллизиев) круг большого мозга . Этот круг располагается в подпаутинном пространстве и охватывает зрительный перекрест и гипоталамус. Благодаря этому кругу уравниваются потоки крови к различным частям мозга, даже если один из сосудов (сонная или позвоночная артерия) пережимается или недостаточно развит.
Спинной мозг кровоснабжается ветвями позвоночных артерий (шейные сегменты), а также ветвями грудной и брюшной части аорты.
Ветви мозговых артерий расположены в мягкой мозговой оболочке, которую также называют сосудистой, и вместе с ее волокнами проникают в ткань мозга, где разветвляются на мелкие артериолы и капилляры.
Капилляры – это мельчайшие сосуды, стенка которых состоит из одного слоя клеток. Через эту стенку вещества, растворенные в крови, проникают в ткань мозга, а продукты мозгового метаболизма переходят в кровь. Капилляры собираются в венулы, затем в вены, лежащие в сосудистой оболочке мозга. Тонкие кровеносные сосуды мягкой мозговой оболочки проникают в желудочки мозга, где образуют сосудистые сплетения. В конечном итоге венозная кровь оттекает в синусы твердой мозговой оболочки, откуда попадает в крупные вены большого круга кровообращения.
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота - является главным тормозным нейромедиатором в головном мозге, она причастна как к постсинаптического, так и к пресинаптического торможения. ГАМК образуется из глутамата под влиянием глутаматдекарбоксилазы и взаимодействует с двумя типами ГАМК-рецепторов постсинаптических мембран синапсов: а) при взаимодействии с ГАМКд-рецепторами увеличивается проницаемость ионных каналов мембраны для ионов СГ, что имеет место в клинической практике при применении барбитуратов; б) при взаимодействии с ГАМКВ-рецепторами увеличивается проницаемость ионных каналов для ионов К +. Глицин - тормозной нейромедиатор, выделяется преимущественно нейронами спинного мозга и ствола мозга. Он увеличивает проводимость ионных каналов постсинаптической мембраны для ионов СГ, что приводит к развитию гиперполяризации - ГПСП. Антагонистом глицина является стрихнин, введение которого приводит к мышечной гиперактивности и судом, что подтверждает важную роль постсинаптического торможения в нормальной функции центральной нервной системы. Столбнячный токсин тоже приводит к возникновению судорог. Действуя на белок синаптобревин мембран везикул, он блокирует экзоцитоз пресинаптического тормозного нейромедиатора, в результате чего возникает резкое возбуждение ЦНС.
Электрические синапсы
Межнейронных передача возбуждения может происходить также электрическим путем, то есть без участия медиаторов. Условием для этого является плотный контакт между двумя клетками шириной до 9 нм. Итак, натриевый ток от одной из них может проходить через открытые каналы другой мембраны. То есть источником постсинаптического тока второго нейрона является пресинаптическая мембрана первого. Процесс безмедиаторний; обеспечивается исключительно канальными белками (липидные мембраны для ионов непроницаемые). Именно такие межклеточные связи назван Нексус (щелевыми контактами). Они расположены строго друг против друга в мембранах двух нейронов - то есть на одной линии; диаметром крупные (до 1,5 нм в поперечнике), пропускающие даже для макромолекул массой до 1000 Состоят из субъединиц массой до 25000, их наличие обычная для ЦНС как позвоночных, так и беспозвоночных; присуща группам синхронно функционирующих клеток (в частности, найдены в мозжечке между клетками-зернами).
Большинство электрических синапсов является возбуждающими. Но при определенных морфологических характеристиках они могут быть тормозными. При двусторонности проведения некоторые из них имеют выпрямительный эффект, то есть проводят электрический ток значительно лучше пресинаптических структур к постсинаптических, чем в обратном направлении.
Проведение возбуждения через синапсы
Каждый нервный центр имеет свою морфологическую и функциональную специфику. Но в основе нейродинамики любого из них заложено ряд общих черт. Они связаны с механизмами передачи возбуждения в синапсах; с взаимодействием между нейронами, которые входят в состав этого центра; с генетически запрограммированными функциональными особенностями нейронов и связей между ними.
Особенности проведения возбуждения через синапсы такие.
1 Односторонность проведения возбуждения. В аксоне возбуждения проходит в обоих направлениях от места его возникновения, в нервном центре - только в одном направлении: от рецептора к эффектора (т.е. на уровне синапса от пресинаптической мембраны к постсинаптической), что объясняется структурно функциональной организацией синапса, а именно - отсутствием синаптических пузырьков с медиатором в постсинаптических нейронах, 2 Сннаптнчна задержка проведения возбуждения. возбуждение в нервном центре проводится с меньшей скоростью, чем в других частях рефлекторной дуги. Это связано с тем, что тратится на процессы выделения медиатора, с физико-химическими процессами, которые происходят в синапсе, с возникновением ВПСП и генерацией ПД. На все это в одном синапсе расходуется 0,5-1 мс. Такое явление получило название синаптической задержки проведения возбуждения. Чем сложнее рефлекторная дуга, тем больше синапсов и, соответственно, большая синаптическая задержка.
Сумма синаптических задержек в рефлекторной дуге получила название настоящего времени рефлекса. Время от начала действия раздражителя до появления рефлекторного ответа называется скрытым, или латентным периодом (ЛП) рефлекса. Продолжительность этого периода зависит от количества нейронов, а следовательно и синапсов, участвующих в рефлексе. Например, сухожильный коленный рефлекс, рефлекторная дуга которого моносинаптических, имеет ЛП 24 мс, зрительная или слуховая реакция - 200 мс.
В зависимости от того, возбуждающие или тормозные нейроны осуществляют синаптические контакты, сигнал может усиливаться или подавляться. Механизмы взаимодействия между возбуждающими и тормозными влияниями на нейроне лежат в основе их интегративной функции.
Таким механизмом взаимодействия является суммирование на нейроне возбуждающих воздействий - возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), или тормозных влияний - тормозной постсинаптический потенциал (ТПСП), или одновременно возбуждающих (ВПСП) и тормозных (ГПСП).
3 Суммация нервных процессов - явление возникновения возбуждения при определенных условиях нанесения подпороговых раздражений. Суммирование описано И. М. Сеченова. Выделяют два вида суммации: временная суммация и пространственная суммация, (рис. 3.15).
Временная суммация - возникновение возбуждения на ряд подпороговых раздражений, последовательно поступают в клетку или центра от одного рецепторного поля (рис. 3.16). Частота стимулов должна быть такой,
РИС. 3.15. Суммация возбуждения. А - временная суммация. Б - пространственная суммация
РИС. 3.16.
чтобы интервал между ними был не более 15 мс, то есть короче продолжительность ВПСП. При таких условиях ВПСП на очередной стимул развивается до того, как завершится ВПСП на предыдущий стимул. ВПСП суммируются, их амплитуда растет и, наконец, при достижении критического уровня деполяризации, возникает ПД.
Пространственная суммация - возникновение возбуждения (ВПСП) при одновременном нанесении нескольких допороговых стимулов на разные участки рецепторного ПОЛЯ (рис. 3.17).
Если ВПСП возникают одновременно в нескольких синапсах нейрона (не менее 50), мембрана нейрона деполяризуется до критических значений и, как следствие, возникает ПД. Пространственная суммация процессов возбуждения (ВПСП) и торможения (ГПСП) обеспечивает интегративную функцию нейронов. Если преобладает торможение, информация не передается к следующему нейрона; если преобладает возбуждение - информация передается дальше к следующему нейрона благодаря генерации ПД на мембране аксона (рис. 3.18).
4 Трансформация ритма возбуждения - это несоответствие частоты ПД в афферентных и эфферентных звеньях рефлекторной дуги. Например, в ответ на одиночный стимул, приложенный
РИС. 3.17.
РИС. 3.18.
к афферентного нерва, центры по эфферентным волокнам посылают к рабочему органу целую серию импульсов один за другим. В другой ситуации при большой частоте стимуляции до эффектора поступает значительно меньше частота.
5 Последействие возбуждения - явление продолжение возбуждения в ЦНС после прекращения раздражения. Кратковременная последействие связана с большой продолжительностью ВПСП критического уровня. Длительное последействие обусловлена циркуляцией возбуждения замкнутыми нервными цепями. Такое явление называется реверберацией. Благодаря реверберации возбуждений (ПД) нервные центры постоянно находятся в состоянии тонуса. Развитие реверберации на уровне целостного организма важен при организации памяти.
6 Постгетанична потенциация - явление появления или усиления ответа на отдельные тестирующие сенсорные стимулы в течение некоторого времени после предыдущего слабого частого (100-200 НМЛ / с) ритмического раздражения. Потенциация обусловлена процессами а уровне пресинаптической мембраны и выражается увеличением выделения медиатора. Это явление имеет гомосинаптичну природу, то есть возникает в том случае, когда ритмичное раздражение и тестирующий импульс поступают к нейрону по одним и тем же афферентных волокнах. В основу потенциации положено, прежде всего, рост поступления Ca2f через пресинаптической мембраны. Это явление прогрессивно растет с каждым импульсом. И когда количество Са 2+ становится больше, чем способность митохондрий и эндоплазматического ретикулума их абсорбировать, наступает пролонгированное освобождение медиатора в синапс. Следовательно, имеет место мобилизация готовности к выделению медиатора большим количеством везикул и как следствие - увеличение количества квантов медиатора на постсинаптической мембране. По современным данным, в генезисе посттетанического потенциации большую роль играет секреция эндогенных нейропептидов, особенно при переходе кратковременной потенциации в долговременную. Среди них находятся нейромодуляторы, действующих как на пресинаптическую, так и на постсинаптической мембране. Стимуляторами является соматостатин, фактор роста, а ингибиторами - интерлейкин, тиролиберин, мелатонин. Значимые также арахидоновая кислота, NO. Потенциация имеет значение при организации памяти. Благодаря усиливающим цепям организуется обучение.
7 Утомляемость нервных центров. При длительном повторном выполнении того же рефлекса через некоторое время наступает состояние уменьшения силы рефлекторной реакции и даже полное ее подавления, то есть наступает усталость. Усталость в первую очередь развивается в нервном центре. Она связана с нарушением передачи в синапсах, истощением ресурсов медиатора в пресинаптических везикулах, снижением чувствительности рецепторов субсинаптичнои мембраны к медиаторам, а также ослаблением действия ферментных систем. Одной из причин является "" привыкания "" постсинаптической мембраны к действию медиатора - габитуация.
Некоторые химические вещества специфически влияют на соответствующие нервные центры, что связано со структурами этих химических веществ, которые могут быть родственными с соответствующими медиаторами нервных центров.
Среди них:
1 наркотизуючи - такие, используемых в хирургической практике для наркоза (хлорэтил, кетамин, барбитураты и др.);
2 транквилизаторы - успокаивающие средства (реланиум, аминазин, триоксазин, амизил, оксилидин, среди растительных препаратов - настой пустырника, пиона и др.);
3 нейротропные вещества избирательного действия (лобелин, цититон - возбудители дыхательного центра; апоморфин - возбудитель центра рвоты; мескалин - зрительный галлюциноген и др.).
