Цитохром P450 и фармакокинетика лекарственных средств. Микросомальное окисление повышает реакционную способность молекул История цитохрома р450

24.11.202227.05.2017

Цитохромы Р450

Суперсемейство цитохромов Р-450 (CYP-450) отвечает за микро- сомальное окисление и представляет собой группу ферментов, имеющих множество изоформ (более 1000), которые не только осуществляют метаболизм лекарств, но и участвуют в синтезе стероидных гормонов, холестерина и других веществ.

Наибольшее количество цитохромов обнаружено в гепатоцитах, а также в таких органах, как кишечник, почки, легкие, головной мозг, сердце . Изоферменты цитохромов на основании гомологии нуклеотидной и аминокислотной последовательностей подразделяют на семейства, которые, в свою очередь, делят на подсемейства. Представители различных семейств отличаются субстратной специфичностью и регуляторами активности (индукторы и ингибиторы). Хотя отдельные члены семейств могут иметь «перекрестную» специфичность и «перекрестные» индукторы и ингибиторы . Так, показано, что противовирусный препарат ритонавир метаболизируется семью ферментами (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4), а циметидин ингибирует четыре фермента (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) . Наиболее важными для биотрансформации лекарств являются цитохромы CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Относительный вклад различных цитохромов и других ферментов I фазы детоксикации в метаболизме лекарств представлен на рисунке 7.2.2.

Каждый изофермент цитохрома Р-450 кодируется своим геном, которые локализуются на разных хромосомах. Часть таких генов имеет близко расположенные к ним псевдогены (неэкспрессирующиеся копии), которые существенно осложняют проведение генетического тестирования.

Вследствие полиморфизма генов метаболизма активность соответствующих ферментов у разных лиц может существенно варьировать. В зависимости от этих межиндивидуальных особенностей выделяют три группы лиц, различающихся по активности того или иного фермента метаболизма . Это так называемые «экстенсивные» ме- таболизаторы - лица с нормальной скоростью метаболизма лекарств (основная часть популяции), «медленные» метаболизаторы (лица со сниженной скоростью метаболизма определенных лекарств) и «быстрые» («сверхактивные») метаболизаторы - индивиды с повышенной скоростью биотрансформации некоторых лекарств. Доля «медленных» и «быстрых» метаболизаторов по отдельным ферментам метаболизма обнаруживает существенные межпопуляционные различия. Вместе с тем далеко не всегда отмечается полная корреляция генотипа и фенотипа в скорости метаболизма лекарства, что свидетельствует о необходимости использования биохимического контроля при генотипировании ферментов метаболизма .

Рассмотрим функциональные особенности полиморфизма основных генов суперсемейств цитохромов CYP-450, принимающих участие в метаболизме лекарств. Подробную информацию о свойствах ферментов метаболизма, их субстратных характеристиках и генетическом полиморфизме можно найти в серии отечественных монографий и учебников по клинической фармакогенетике .

Семейство Р-450 CYP1 метаболизирует сравнительно небольшую часть ксенобиотиков, самые важные из которых представлены полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ) - основными компонентами табачного дыма.

Особенно важная роль в этом принадлежит генам CYP1A1 и CYP1A2, локализованным на хромосоме 15. Экспрессию обоих генов регулирует комплекс, образуемый Ah-рецептором с индуцирующей молекулой ПАУ, который проникает в ядро и специфически стимулирует экспрессию этих генов.

CYP1A1 кодирует белок с арилгидрокарбонат-гидроксилазной активностью, контролирующий начальный метаболизм ПАУ, приводящий к образованию канцерогенов (например, бензопирена, который образуется при табакокурении). Генный полиморфизм CYP1A1 обусловлен тремя точковыми мутациями: С4887А и A4889G в экзо- не 7 и T6235C в 3’-фланкирующей области. Замена G4889(Val)+C6235 характеризуется появлением «быстрого» аллеля *2B. Он обладает в 3 раза более высокой активностью по сравнению с аллелем дикого типа. *2B встречается почти у 7 % представителей европеоидной расы и рассматривается как фактор риска рака легких. Показано, что при наличии *2B-аллеля у курильщиков риск развития рака легкого по сравнению с некурящими возрастает более чем в семь раз. Риск становится еще больше, если, кроме аллеля *2B гена CYP1A1, курящий индивид имеет также «неполноценный» аллель гена GSTM1. Аллели *2A (C6235) и *4 (A4887(Asp) встречаются в популяции с частотой всего 1-3 %. При этом *2A-аллель ассоциирован с наследственной предрасположенностью к лейкозу и резистентностью к лекарственной терапии этого заболевания .

Продукт гена CYP1A2 метаболизирует на только ПАУ, но и такие соединения, как кофеин, теофиллин и др. Показано, что наличие *1А-аллеля гена CYP1A2 тормозит метаболизм таких препаратов, как кофеин, деазепам, верапамил, метадон, теофиллин, эстрадиол.

Семейство Р-450 CYP2 - представлено группой функционально наиболее значимых ферментов, метаболизирующих огромное количество различных препаратов. Их активность обнаруживает выраженную зависимость от генетического полиморфизма.

Подсемейство CYP2A является наиболее важным изоферментом данного подсемейства. Он участвует в превращении никотина в коти- нин, в гидроксилировании кумарина и циклофосамида, вносит вклад в метаболизм ритонавира, парацетамола и вальпроевой кислоты. CYP2A6 принимает участие в биоактивации компонентов табачного дыма - нитрозаминов, вызывающих рак легких . Ген CYP1A6 локализован на 19 хромосоме в локусе 19q13.2. В основном ген экспрессируется в печени. Показано, что аллель *4 гена CYP1A6 является про- тективным, т. е. ассоциируется с меньшим риском возникновения рака легкого . Наличие аллелей *2 и *3 ассоциировано со сниженным метаболизмом кумарина, что имеет значение при дозировании этого препарата из-за возможного гепатотоксического действия .

Подсемейство CYP2B. Все ферменты этого подсемейства индуцируются фенобарбиталом. Наиболее значимым ферментом является CYP2B6, который метаболизирует многие цитостатики (циклофос- амид), противовирусные препараты (эфавиренц и невирапин), антидепрессанты (бупропион), анестетики (пропофол) и снитетические опиоиды (метадон), а также участвует в метаболизме эндогенных стероидов. Ген CYP2B6 локализован в том же локусе, что и ген CYP2A6, экпрессируется преимущественно в печени. Наличие медленных аллелей гена CYP2B6 (*2, *4, *5, *6) снижает скорость метаболизма противовирусных препаратов, что приводит к снижению клиренса и повышает риск осложнений со стороны ЦНС .

Подсемейство CYP2C играет ключевую роль в метаболизме многих лекарств. Общим свойством этих изоферментов является наличие 4-гидролазной активности в отношении противосудорожного препарата мефенитоина .

Особенно важным для клинической фармакогенетики является тестирование полиморфизма гена CYP2C9, локализованного в локусе 10q24. Ген экпрессируется преимущественно в печени, является главным метаболизатором ингибиторов ангиотензиновых рецепторов (лозартана и ирберсартана). Его субстратами также являются антикоагулянты (варфарин), сахаро снижающие препараты (глипизид), противосудорожные препараты (фенитоин, диазепам), антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), ингибиторы протоновых помп (омепразол), нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, ибупрофен, пироксикам), толбутамин . Как уже упоминалось, анализ полиморфизма гена CYP2C9 стал первым официально одобренным генетическим тестом (см. выше). Количество индивидов, имеющих сниженную активность данного фермента, в отечественной популяции составляет до 20 % . При этом во избежание нежелательных побочных эффектов лечебную дозу вышеперечисленных препаратов у носителей аллелей *2 и *3 гена CYP2C9 необходимо уменьшать в 2-4 раза.

Ген CYP2C19 локализован в локусе 10q24.1-q24.3, экспрессируется в печени. Его белковый продукт является основным ферментом метаболизма ингибиторов протонного насоса (омепразол) и противосудорожных препаратов (прогуанил, вальпроевая кислота, диазепам, барбитураты). Частота его «медленного» аллеля (*2) в европейской популяции колеблется от 5 до 20 0% .

Подсемейство CYP2D. Цитохром CYP2D6 метаболизирует около 20 % всех известных лекарственных средств. Ген CYP2D6 локализован на 22 хромосоме в локусе 22q13.1. Основным местом его экспрессии является печень. В настоящее время в гене CYP2D6 идентифицировано более 36 аллелей, некоторые из них характеризуются отсутствием белкового продукта, а другие приводят к появлению фермента с измененными свойствами. Субстратами фермента CYP2D6 являются такие широко используемые в клинической практике лекарственные средства, как бета-адреноблокаторы, антидепрессанты, антипсихотропные вещества, антиаритмические, нейролептики, противогипертонические препараты, ингибиторы монооксидредуктазы, производные морфина, нейротрансмиттеры (допамины), анальгетики, опиаты. Принимая во внимание, что около 6-10 % европеоидов относятся к медленным метаболизаторам по этому ферменту, очевидна необходимость в генетическом тестировании CYP2D6 с целью коррекции доз упомянутых препаратов. Кроме того, «функционально ослабленные» аллели этого гена ассоциированы с наследственной предрасположенностью к таким тяжелым болезням, как рак легкого, рак кишечника и др.

Подсемейство CYP2E. Цитохром CYP2E1 относится к этанолин- дуцибельным ферментам. Его субстратами являются карбонтетрахлорид, диметилнитрозамин. Есть данные о том, что CYP2E1, наряду с CYP1A2, участвует в превращении парацетамола в N-ацетилбензохи- нонимин, обладающий мощным гепатотоксическим действием . Кроме того, он является наиболее важным изоферментом группы ци- тохромов, окисляющих холестерин липопротеинов низкой плотности, что, в свою очередь, ведет к образованию атеросклеротических бляшек. Ген CYP2E1 локализован в локусе 10q24.3-qter, экспрессируется в печени взрослых людей. Taq1-полиморфизм в гене CYP2E1 приводит к снижению активности данного фермента. Гомозиготы M/M по ослабленному аллелю гена CYP2E1 обнаруживают повышенную чувствительность к вышеуказанным препаратам вследствие их замедленной детоксикации.

Семейство цитохрома Р-450 CYP3

Подсемейство CYP3A наиболее многочисленное. На его долю приходится около 30 % всех изоферментов цитохрома Р-450 в печени и 70 % всех изоферментов стенки желудочно-кишечного тракта . Наиболее значимыми являются ферменты CYP3A4 и CYP3A5, гены которых локализованы в локусе 7q22.1. В печени экпрессиру- ется преимущественно ген CYP3A4, а в желудочно-кишечном тракте - CYP3A5.

Фермент CYP3A4 метаболизирует свыше 60 % всех лекарств и играет большую роль в метаболизме тестостерона и эстрогенов. Аллельные варианты гена CYP3A4 весьма многочисленны, но данные об их влиянии на фармакокинетику соответствующих лекарственных средств противоречивы.

Фермент CYP3A5 метаболизирует часть лекарств, с которыми взаимодействует CYP3A4. Показано, что наличие аллеля *3 гена CYP3A5 приводит к снижению клиренса таких лекарств, как альпраза- лам, мидазолам, саквинавир .

Параоксоназа - фермент, отвечающий за синтез параоксо- назы - белка плазмы крови. Помимо этого фермент инактивирует фосфорорганические соединения, органофосфаты, карбаматы, эфиры уксусной ксилоты. Часть из этих веществ является боевыми отравляющими веществами - зарин, зоман, табун. Из известных трех изоформ наибольшее значение имеет фермент PON1. Ген его локализован в локусе 7q21.3. Наиболее значимым и изученным полиморфизмом является замена глютамина на аргинин в 192 положении (L/M-полиморфизм). Показано, что аллель М ассоциирован со сниженным метаболизмом фосфорорганических соединений.

Аллель М и М/М-генотип увеличивают риск развития болезни Паркинсона, особенно в сочетании с 5-аллелем гена GSTP1, и ассоциированы с образованием атеросклеротических бляшек.

Алкоголь- и альдегиддегидрогеназы

Алкогольдегидрогеназа является ключевым ферментом в катаболизме этанола и других спиртов, окисляя спирты до альдегидов. У взрослого человека ген ADH1B экспрессируется в печени. Существует определенная динамика уровня его экспрессии в зависимости от возраста. Ген ADH1B (ADH2) локализован в локусе 4q22. Наиболее изученный полиморфизм - G141A. Показано, что аллель А связан с повышенной активностью фермента, что приводит к избыточному накоплению промежуточных продуктов метаболизма - альдегидов, обладающих выраженным токсическим эффектом. Индивидуумы с аллелем А гена ADH1B имеют повышенную чувствительность к этанолу и менее подвержены алкоголизму.

В клетках печени присутствуют также две альдегиддегидрогеназы: ALDH1 (цитозольная) и ALDH2 (митохондриальная). Ген ALDH2 локализован в локусе 12q24.2, его продукт играет ключевую роль в превращении токсичных альдегидов в соответствующие карбоновые кислоты, легко удаляемые из организма. ALDH2 играет важную роль в катаболизме алкоголя. Известно, что у представителей желтой расы алкогольная интоксикация обусловлена отсутствием ALDH2 почти у 50 % населения. Полиморфизм в гене ALDH2 приводит к замене Glu в 487 положении белка (ALDH2*1-аллель) на Lys (ALDH2*2-аллель). ALDH2*2-aллель кодирует фермент со сниженной активностью. У гетерозигот активность фермента снижена в 10 раз. Фермент ALDH2 вовлечен в патогенез различных раков, связанных с чрезмерным потреблением алкоголя, - гепатоцеллюлярная карцинома, рак пищевода, глотки и ротовой полости.

Интенсивный прием алкоголя у лиц с неблагоприятными аллельными вариантами генов ADH1B и ALDH2 может привести к быстрому развитию печеночных осложнений: алкогольной болезни и циррозу печени.

P450 являются мембранными белками .

Система цитохрома P450 участвует в окислении многочисленных соединений, как эндогенных, так и экзогенных. Ферменты этой группы играют важную роль в обмене стероидов , желчных кислот , ненасыщеных жирных кислот , фенольных метаболитов, а также в нейтрализации ксенобиотиков (лекарств , ядов , наркотиков) .

Реакции с участием системы цитохрома P450

Цитохром Р450-зависимые монооксигеназы катализируют расщепление различных веществ посредством гидроксилирования с участием донора электрона НАДФ Н и молекулярного кислорода . В этой реакции один атом кислорода присоединяется к субстрату, а второй восстанавливается до воды .

Ферменты семейства цитохрома P450, в отличие от остальных гемопротеинов , как правило, обладающих одним типом активности и строго определённой функцией, достаточно разнообразны по функциям, типам ферментативной активности, зачастую обладают малой субстратной специфичностью. P450 могут проявлять как монооксигеназную, так и оксигеназную активность, поэтому иногда относятся к оксидазам со смешанной функцией .

Оксигеназные реакции, катализируемые цитохромом Р450, весьма разнообразны. Одна из самых распространённых реакций окисления ксенобиотиков - окислительное деалкилирование, сопровождающееся окислением алкильной группы, присоединённой к атомам N, O или S. Этот процесс происходит в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) гепатоцитов . Их субстратная специфичность невелика. Они наиболее эффективно катализирует окисление неполярных соединений с алифатическими или ароматическими кольцами . P450 печени, помимо прочего, участвует в окислении спиртов до соответствующих альдегидов . Гидроксилирование гидрофобных соединений улучшает их растворимость в воде и способствует выведению через почки . У разных людей набор цитохромов Р450 в ЭПР различается в силу генетических особенностей. В связи с этим изучение ферментативной системы Р450 имеет большое значение для фармакологии . Все другие ферменты семейства Р450 локализованы на * , и их каталитические центры обращены в сторону матрикса .

Другой распространённый тип реакций - гидроксилирование циклических соединений (ароматических , предельных и гетероциклических углеводородов). Ферменты семейства Р450 могут также катализировать реакции гидроксилирования алифатических соединений, N-окисление, окислительное дезаминирование , реакции восстановления нитросоединений .

Гены цитохрома P450 человека

Семейство	Функции	Состав	Названия
CYP1	метаболизм лекарств и стероидов (особенно эстрогена)	3 подсемейства, 3 гена, 1 псевдоген	CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1
CYP2	метаболизм лекарств и стероидов	13 подсемейств, 16 генов, 16 псевдогенов	CYP2A6 , CYP2A7 , CYP2A13 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP2F1 , CYP2J2 , CYP2R1 , CYP2S1 , CYP2U1 , CYP2W1
CYP3	метаболизм лекарств и стероидов (включая тестостерон)	1 подсемейство, 4 гена, 2 псевдогена	CYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 , CYP3A43
CYP4	метаболизм арахидоновой кислоты	6 подсемейств, 12 генов, 10 псевдогенов	CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP4Z1
CYP5	синтез тромбоксана A 2	1 подсемейство, 1 ген	CYP5A1 (синтаза тромбоксана A 2)
CYP7	биосинтез желчных кислот, участие в метаболизме стероидов	2 подсемейства, 2 гена	CYP7A1 , CYP7B1
CYP8	различные	2 подсемейства, 2 гена	CYP8A1 (синтез простациклина), CYP8B1 (биосинтез желчных кислот)
CYP11	биосинтез стероидов	2 подсемейства, 3 гена	CYP11A1 , CYP11B1 , CYP11B2
CYP17	биосинтез стероидов, 17-альфа гидроксилаза	1 подсемейство, 1 ген	CYP17A1
CYP19	биосинтез стероидов (ароматаза , синтезирующая эстроген)	1 подсемейство, 1 ген	CYP19A1
CYP20	не установлены	1 подсемейство, 1 ген	CYP20A1
CYP21	биосинтез стероидов	2 подсемейства, 1 ген, 1 псевдоген	CYP21A2
CYP24	биодеградация витамина D	1 подсемейство, 1 ген	CYP24A1
CYP26	гидроксилирование ретиноловой кислоты	3 подсемейства, 3 гена	CYP26A1 , CYP26B1 , CYP26C1
CYP27	различные	3 подсемейства, 3 гена	CYP27A1 (биосинтез желчных кислот), CYP27B1 (1-альфа-гидроксилаза витамин D 3 , активирующая витамин D 3), CYP27C1 (функция не установлена)
CYP39	7-альфа-гидроксилирование 24-гидроксихолестерола	1 подсемейство, 1 ген	CYP39A1
CYP46	холестерол 24-гидроксилаза	1 подсемейство, 1 ген	CYP46A1
CYP51	биосинтез холестерола	1 подсемейство, 1 ген, 3 псевдогена	CYP51A1 (14-альфа деметилаза ланостерола)

Напишите отзыв о статье "Цитохром P450"

Примечания

, с. 180-181.
, с. 310-311.
Danielson P. B. (англ.) // Current drug metabolism. - 2002. - Vol. 3, no. 6 . - P. 561-597. - PMID 12369887 . исправить
Ortiz de Montellano, Paul R. Cytochrome P450: structure, mechanism, and biochemistry. - 3rd edition. - New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - ISBN 0-306-48324-6 .
, с. 348-349.
.

Литература

Д. Нельсон, М. Кокс. Основы биохимии Ленинджера: в 3 т. - М .: БИНОМ, 2014. - Т. 2. - С. 348-349. - 636 с. - ISBN 978-5-94774-366-1 .
Бриттон Г. . - Москва: Мир, 1986. - 422 с. - 3050 экз.
Ян Кольман, Клаус-Генрих Рем. = Taschenatlas der Biochemie. - Москва: Мир, 2000. - 470 с. - 7000 экз.
Пономаренко Т. М., Сычёв Д. А., Чикало А. О., Бердникова Н. Г., Кукес В. Г. // Фармакокинетика и Фармакодинамика. - 2012. - № 1 . - С. 25-28 .

Ссылки

Отрывок, характеризующий Цитохром P450

И графине и Соне понятно было, что Москва, пожар Москвы, что бы то ни было, конечно, не могло иметь значения для Наташи.
Граф опять пошел за перегородку и лег. Графиня подошла к Наташе, дотронулась перевернутой рукой до ее головы, как это она делала, когда дочь ее бывала больна, потом дотронулась до ее лба губами, как бы для того, чтобы узнать, есть ли жар, и поцеловала ее.
– Ты озябла. Ты вся дрожишь. Ты бы ложилась, – сказала она.
– Ложиться? Да, хорошо, я лягу. Я сейчас лягу, – сказала Наташа.
С тех пор как Наташе в нынешнее утро сказали о том, что князь Андрей тяжело ранен и едет с ними, она только в первую минуту много спрашивала о том, куда? как? опасно ли он ранен? и можно ли ей видеть его? Но после того как ей сказали, что видеть его ей нельзя, что он ранен тяжело, но что жизнь его не в опасности, она, очевидно, не поверив тому, что ей говорили, но убедившись, что сколько бы она ни говорила, ей будут отвечать одно и то же, перестала спрашивать и говорить. Всю дорогу с большими глазами, которые так знала и которых выражения так боялась графиня, Наташа сидела неподвижно в углу кареты и так же сидела теперь на лавке, на которую села. Что то она задумывала, что то она решала или уже решила в своем уме теперь, – это знала графиня, но что это такое было, она не знала, и это то страшило и мучило ее.
– Наташа, разденься, голубушка, ложись на мою постель. (Только графине одной была постелена постель на кровати; m me Schoss и обе барышни должны были спать на полу на сене.)
– Нет, мама, я лягу тут, на полу, – сердито сказала Наташа, подошла к окну и отворила его. Стон адъютанта из открытого окна послышался явственнее. Она высунула голову в сырой воздух ночи, и графиня видела, как тонкие плечи ее тряслись от рыданий и бились о раму. Наташа знала, что стонал не князь Андрей. Она знала, что князь Андрей лежал в той же связи, где они были, в другой избе через сени; но этот страшный неумолкавший стон заставил зарыдать ее. Графиня переглянулась с Соней.
– Ложись, голубушка, ложись, мой дружок, – сказала графиня, слегка дотрогиваясь рукой до плеча Наташи. – Ну, ложись же.
– Ах, да… Я сейчас, сейчас лягу, – сказала Наташа, поспешно раздеваясь и обрывая завязки юбок. Скинув платье и надев кофту, она, подвернув ноги, села на приготовленную на полу постель и, перекинув через плечо наперед свою недлинную тонкую косу, стала переплетать ее. Тонкие длинные привычные пальцы быстро, ловко разбирали, плели, завязывали косу. Голова Наташи привычным жестом поворачивалась то в одну, то в другую сторону, но глаза, лихорадочно открытые, неподвижно смотрели прямо. Когда ночной костюм был окончен, Наташа тихо опустилась на простыню, постланную на сено с края от двери.
– Наташа, ты в середину ляг, – сказала Соня.
– Нет, я тут, – проговорила Наташа. – Да ложитесь же, – прибавила она с досадой. И она зарылась лицом в подушку.
Графиня, m me Schoss и Соня поспешно разделись и легли. Одна лампадка осталась в комнате. Но на дворе светлело от пожара Малых Мытищ за две версты, и гудели пьяные крики народа в кабаке, который разбили мамоновские казаки, на перекоске, на улице, и все слышался неумолкаемый стон адъютанта.
Долго прислушивалась Наташа к внутренним и внешним звукам, доносившимся до нее, и не шевелилась. Она слышала сначала молитву и вздохи матери, трещание под ней ее кровати, знакомый с свистом храп m me Schoss, тихое дыханье Сони. Потом графиня окликнула Наташу. Наташа не отвечала ей.
– Кажется, спит, мама, – тихо отвечала Соня. Графиня, помолчав немного, окликнула еще раз, но уже никто ей не откликнулся.
Скоро после этого Наташа услышала ровное дыхание матери. Наташа не шевелилась, несмотря на то, что ее маленькая босая нога, выбившись из под одеяла, зябла на голом полу.
Как бы празднуя победу над всеми, в щели закричал сверчок. Пропел петух далеко, откликнулись близкие. В кабаке затихли крики, только слышался тот же стой адъютанта. Наташа приподнялась.
– Соня? ты спишь? Мама? – прошептала она. Никто не ответил. Наташа медленно и осторожно встала, перекрестилась и ступила осторожно узкой и гибкой босой ступней на грязный холодный пол. Скрипнула половица. Она, быстро перебирая ногами, пробежала, как котенок, несколько шагов и взялась за холодную скобку двери.
Ей казалось, что то тяжелое, равномерно ударяя, стучит во все стены избы: это билось ее замиравшее от страха, от ужаса и любви разрывающееся сердце.
Она отворила дверь, перешагнула порог и ступила на сырую, холодную землю сеней. Обхвативший холод освежил ее. Она ощупала босой ногой спящего человека, перешагнула через него и отворила дверь в избу, где лежал князь Андрей. В избе этой было темно. В заднем углу у кровати, на которой лежало что то, на лавке стояла нагоревшая большим грибом сальная свечка.
Наташа с утра еще, когда ей сказали про рану и присутствие князя Андрея, решила, что она должна видеть его. Она не знала, для чего это должно было, но она знала, что свидание будет мучительно, и тем более она была убеждена, что оно было необходимо.
Весь день она жила только надеждой того, что ночью она уввдит его. Но теперь, когда наступила эта минута, на нее нашел ужас того, что она увидит. Как он был изуродован? Что оставалось от него? Такой ли он был, какой был этот неумолкавший стон адъютанта? Да, он был такой. Он был в ее воображении олицетворение этого ужасного стона. Когда она увидала неясную массу в углу и приняла его поднятые под одеялом колени за его плечи, она представила себе какое то ужасное тело и в ужасе остановилась. Но непреодолимая сила влекла ее вперед. Она осторожно ступила один шаг, другой и очутилась на середине небольшой загроможденной избы. В избе под образами лежал на лавках другой человек (это был Тимохин), и на полу лежали еще два какие то человека (это были доктор и камердинер).
Камердинер приподнялся и прошептал что то. Тимохин, страдая от боли в раненой ноге, не спал и во все глаза смотрел на странное явление девушки в бедой рубашке, кофте и вечном чепчике. Сонные и испуганные слова камердинера; «Чего вам, зачем?» – только заставили скорее Наташу подойти и тому, что лежало в углу. Как ни страшно, ни непохоже на человеческое было это тело, она должна была его видеть. Она миновала камердинера: нагоревший гриб свечки свалился, и она ясно увидала лежащего с выпростанными руками на одеяле князя Андрея, такого, каким она его всегда видела.
Он был таков же, как всегда; но воспаленный цвет его лица, блестящие глаза, устремленные восторженно на нее, а в особенности нежная детская шея, выступавшая из отложенного воротника рубашки, давали ему особый, невинный, ребяческий вид, которого, однако, она никогда не видала в князе Андрее. Она подошла к нему и быстрым, гибким, молодым движением стала на колени.
Он улыбнулся и протянул ей руку.

Для князя Андрея прошло семь дней с того времени, как он очнулся на перевязочном пункте Бородинского поля. Все это время он находился почти в постояниом беспамятстве. Горячечное состояние и воспаление кишок, которые были повреждены, по мнению доктора, ехавшего с раненым, должны были унести его. Но на седьмой день он с удовольствием съел ломоть хлеба с чаем, и доктор заметил, что общий жар уменьшился. Князь Андрей поутру пришел в сознание. Первую ночь после выезда из Москвы было довольно тепло, и князь Андрей был оставлен для ночлега в коляске; но в Мытищах раненый сам потребовал, чтобы его вынесли и чтобы ему дали чаю. Боль, причиненная ему переноской в избу, заставила князя Андрея громко стонать и потерять опять сознание. Когда его уложили на походной кровати, он долго лежал с закрытыми глазами без движения. Потом он открыл их и тихо прошептал: «Что же чаю?» Памятливость эта к мелким подробностям жизни поразила доктора. Он пощупал пульс и, к удивлению и неудовольствию своему, заметил, что пульс был лучше. К неудовольствию своему это заметил доктор потому, что он по опыту своему был убежден, что жить князь Андрей не может и что ежели он не умрет теперь, то он только с большими страданиями умрет несколько времени после. С князем Андреем везли присоединившегося к ним в Москве майора его полка Тимохина с красным носиком, раненного в ногу в том же Бородинском сражении. При них ехал доктор, камердинер князя, его кучер и два денщика.
Князю Андрею дали чаю. Он жадно пил, лихорадочными глазами глядя вперед себя на дверь, как бы стараясь что то понять и припомнить.
– Не хочу больше. Тимохин тут? – спросил он. Тимохин подполз к нему по лавке.
– Я здесь, ваше сиятельство.
– Как рана?
– Моя то с? Ничего. Вот вы то? – Князь Андрей опять задумался, как будто припоминая что то.
– Нельзя ли достать книгу? – сказал он.
– Какую книгу?
– Евангелие! У меня нет.
Доктор обещался достать и стал расспрашивать князя о том, что он чувствует. Князь Андрей неохотно, но разумно отвечал на все вопросы доктора и потом сказал, что ему надо бы подложить валик, а то неловко и очень больно. Доктор и камердинер подняли шинель, которою он был накрыт, и, морщась от тяжкого запаха гнилого мяса, распространявшегося от раны, стали рассматривать это страшное место. Доктор чем то очень остался недоволен, что то иначе переделал, перевернул раненого так, что тот опять застонал и от боли во время поворачивания опять потерял сознание и стал бредить. Он все говорил о том, чтобы ему достали поскорее эту книгу и подложили бы ее туда.

Драпкина О.М.

i>Академик Ивашкин В.Т.: – Оксана Михайловна, у Вас есть возможность выступить со своим сообщением «Цитохром Р450 и фармакокинетика лекарственных средств». Пожалуйста!

Профессор Драпкина О.М.: – Мне сегодня выпало говорить о цитохроме Р450 и о межлекарственных возможных взаимодействиях. И, в основном, я буду, сразу скажу, касаться вопроса взаимодействия ингибиторов протонной помпы и клопидогреля. Много публикаций на эту тему. В общем-то, все равно не до конца все ясно, но я попробую представить свою точку зрения на эту проблему.

Итак, если мы говорим о лекарственных взаимодействиях, то мы можем или должны сначала, по-видимому, дать определение, что лекарственные взаимодействия – это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких лекарственных средств (ЛС) при одновременном или последовательном их применении.

И как вообще в жизни все взаимодействия можно разделить, так же и лекарственные взаимодействия, на:

сенситизирующее действие;
аддитивное действие;
те моменты, когда происходит суммация действия;
и потенцирование эффектов.

Это все относится к классу синергизма, когда происходит содружественная реакция лекарственных средств, или антагонизм.

Виды лекарственных взаимодействий также делятся согласно клинической фармакокинетике на:

– фармацевтические, что подразумевает различные взаимодействия вне организма;

– фармакокинетические – это изменение фармакокинетических характеристик лекарственных веществ;

– фармакодинамические, когда происходит изменение одного из применяемых препаратов.

Все препараты, которые применяет наш пациент, которые мы с вами применяем, проходят один и тот же путь. Это две фазы.

I фаза – это фаза окисления. И как раз здесь большую роль, или основную роль берет на себя система цитохрома Р450.

И II фаза, в которой тоже можно выделить несколько таких подфаз, заканчивающихся метилированием и конъюгацией с различными веществами, представленными на слайде.

Надо сказать, что система цитохрома Р450 – это система очень сложно устроенная, это система микросомального окисления. Если, или благодаря, этой системе мы продолжаем жить и живем долго, и стремимся к тому, чтобы наши пациенты жили долго, поскольку основной путь детоксикации и метаболизма лекарственных средств, и, кроме того, это основной путь и основная возможность сделать вещества растворимыми и вывести их из организма.

Основная локализация – печень, хотя эта система представлена в некоторых других органах. И, как я уже сказала, основная задача – это сделать сложноустроенные системы, сделать вещества менее токсичными и лучше растворимыми для того, чтобы они вывелись почками.

Я попытаюсь коротко проиллюстрировать, как же работает цитохром Р450. Это мощная система. Она настолько мощна, что она может разорвать атом кислорода, т.е. О 2 , разделить его на два электрона, и один электрон вставить в ксенобиотик, или в препарат, который плохо растворим. Так вот, у нас есть плохо растворимое вещество, или ксенобиотик, есть кислород О 2 , и есть универсальный восстановитель НАДФ + Н + . Вот этот Н + нужен тоже для того, чтобы был дан дополнительный протон. И в результате трансформации через систему цитохрома Р450 мы видим, что в результате этой реакции образуется вода, окисленный восстановитель НАДФ и уже ксенобиотик, в которой встроен протон и электрон кислорода. Этот ксенобиотик уже может выводиться, будучи растворимым веществом.

Основную работу в этом большом семействе, состоящем из различных изоформ цитохрома Р450, конечно, основная работа приходится на CYP3А4, это практически 34%. Но я сегодня в большей степени остановлюсь на той изоформе, которая отвечает за 8% метаболизма и ингибитора протонной помпы, в большинстве своем тоже метаболизируется тоже с помощью цитохрома и его изоформы CYP2С19. Он тоже метаболизируется с помощью цитохрома и его изоформы CYP2C19.

Его особенности таковы, что он составляет немного, всего лишь около 1% от пула цитохромов печени, при этом, как было показано в предыдущем слайде, он метаболизирует около 8% лекарственных препаратов. Для него характерен генетический полиморфизм и его метаболизм изучен, в основном, на омепразоле, поэтому два последующих слайда, они будут представлять кинетику и превращение омепразола. Изученные есть работы с другими субстратами, которые представлены на данном слайде. Но вот для нашей клиники, конечно, наибольший интерес представляет метаболизм варфарина, поскольку таких пациентов становится все больше с фибрилляцией предсердий, пропранолола и ингибиторов протонной помпы.

Итак, мы можем сказать, или смоделировать ситуацию, что есть три возможных схемы межлекарственных взаимодействий.

Первая – когда лекарство и второе лекарство, которое, является индуктором цитохрома (например, фенобарбитал) приводят к ускорению метаболизма и уменьшению времени жизни в плазме крови вот того лекарства, которое изображено первым на данном слайде.

Вторая ситуация – когда к лекарству или с лекарством вместе употребляет человек ингибитор цитохрома (например, фторхинолоны). Это приводит к замедлению метаболизма и увеличению времени «жизни» в плазме крови.

Есть и такая ситуация, когда два лекарства метаболизируются в одной и той же изоформе системы CYP цитохрома Р450, лекарство 1 и лекарство 2, и в таком случае происходит замедление метаболизма обоих лекарств. Вот именно такую схему сегодня в большей степени я и рассмотрю.

Я уже сказала, что цитохром Р450 CYP2C19, его маркерный агент – омепразол, и поэтому очень хорошо изучено влияние омепразола на систему цитохрома Р450. Известно, что он ингибирует, что он индуцирует и метаболизируется.

Есть разные омепразолы. Мы знаем правовращающие и левовращающие. Но на самом деле, несмотря на множество публикаций о том, что левовращающие изомеры обладают несколько другими свойствами и несколько другим метаболизмом. Цитохром Р450, а именно изоформа CYP2C19 повинна и в том, и в другом случае метаболизма омепразола – и правовращающего, и левовращающего изомера, который мы знаем под названием эзомепразол.

Как я уже сказала, вклад генетических полиморфизмов важен. Это приблизительно 3% населения. Это приводит к тому, что концентрация омепразола увеличивается в плазме крови, и, соответственно, чем больше концентрация омепразола, тем больше риск лекарственных взаимодействий, например, с клопидогрелем, который также метаболизируется системой цитохрома Р450 именно изоформой CYP2C19.

Последние исследования доказали, что жизнь человека с острым коронарным синдромом тоже может зависеть от активности этого цитохрома, поэтому более тяжелый прогноз и более высокий риск тромбоза стента повторных инфарктов миокарда имеют люди со сниженным метаболизмом цитохрома Р450. В европеоидной расе это приблизительно 2%, и чуть больше таких медленных метаболизаторов у монголоидов.

Если теперь коснуться фармакокинетики клопидогрела, то тоже мы знаем, что это неактивное вещество, и для того, чтобы превратиться в активное тиольное производное клопидогрела, необходимо клопидогрелу к вот этому неактивному веществу пройти путь через печень, через систему CYP2C19, превращаясь на промежуточном этапе в 2-оксо-клопидогрел. И уже потом вот это тиольное производное может необратимо связываться с рецепторами на тромбоцитах, АТФ индуцированными.

Таким образом, получается, что фармакодинамическое взаимодействие клопидогреля, которое было проиллюстрировано несколько слайдов раньше, зависит не только от того, что нагружается одна и та же изоформа цитохрома, но и от дозы. Чем больше, например, доза омепразола или другого ингибитора протонной помпы, тем меньше доза активного метаболита клопидогреля, соответственно, тем больше риск развития тромбозов у данных пациентов.

Возникает вопрос: что делать? Можно не применять клопидогрел, например, у пациентов. Или стоит заменить клопидогрел аспирином. Можно не применять омепразол или заменить омепразол другими ингибиторами протонной помпы (ИПП). Мне кажется, на первые два вопроса, особенно, на первый вопрос, мы ответим отрицательно. Заменить или не применять клопидогрел невозможно, потому что статистика говорит о том, что стентов устанавливается все больше, ишемических болезней сердца с различными осложнениями тоже много. Поэтому все данные, вот одно из исследований – исследование CURE, показало, что все-таки применение двухкомпонентной тромбоцитарной терапии (клопидогрел + аспирин) снижает риск развития острого инфаркта миокарда на 31%. Такие же, или похожие данные были в исследовании АКАПРИ, когда было показано в самом начале, что клопидогрел настолько же эффективен, как и аспирин.

Второй вопрос: возможно ли клинически значимое взаимодействие между ИПП и аспирином? Оказывается, в 2011 году вышла работа, которая показала, что и между аспирином, и между ингибиторами протонной помпы тоже возможны клинические взаимодействия. И данное исследование продемонстрировало, что около 50 000 пациентов с острым инфарктом миокарда, если они принимали ИПП, риск острого инфаркта миокарда возрастал на 46%.

И, наконец, клопидогрел. Считается, особенно после исследования АКАПРИ, что клопидогрель столько же эффективен и как будто более безопасен. Но, тем не менее, даже эта чуть большая безопасность все равно ассоциируется в то, что есть риск развития гастродуоденальных язв. Риск особенно возрастает при комбинированном приеме клопидогреля и аспирина, в 7 раз он выше. И, соответственно, ИПП безусловно здесь могут помочь.

Целесообразность профилактического назначения ингибиторов протонной помпы доказана во многих исследованиях. Вот тоже статистика. ИПП на фоне применения нестероидных противовоспалительных препаратов снижает на 37% желудочно-кишечные кровотечения. И мы видим, что и низкие дозы аспирина у пациентов, которые мы, грубо говоря, прикрывали ингибиторами протонной помпы, также снижают риск кровотечений в среднем где-то на треть.

Таким образом, рекомендации, которые нам сейчас даются, говорят о том, что ИПП (не омепразол) показаны больным с установленными стентами в коронарные артерии, получающими клопидогрель, которые старше 65 лет, у которых в анамнезе была язвенная болезнь и которые имеют другие факторы повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений. Это, собственно говоря, та шкала CRUSADE, о которой сегодня говорил профессор Затейщиков. Было проведено много мета-анализов. И на самом деле сейчас в рекомендациях тоже это отдано на желание врача, какой ИПП выбрать, но, тем не менее, все-таки те приведенные на данном слайде мета-анализы говорят о том, что все-таки ИПП снижают активность клопидогреля и в меньшей степени влияют на кинетику цитохрома Р450 CYP2C19, именно рабепразол и пантопразол.

Эффект взаимодействия отмечен во многих работах. Я собрала несколько из них. Первое – исследование на 26 пациентах сначала это было, клопидогрел в нагрузочной дозе вместе с лансопразолом, приводило к тому, что концентрация клопидогреля снижалась на 13%.

Другое перспективное исследование – больные (их уже 300) с острым коронарным синдромом, после ангиопластики, клопидогрел с пантопразолом – статистически недостоверное уменьшение эффекта клопидогрела на тромбоциты.

И, наконец, ретроспективное исследование, пациентов – более 16 000, которые перенесли ангиопластику, клопидогрел с ИПП – тоже показало повышение риска достижения комбинированной конечной точки.

Следующее исследование – достаточно знаменитое исследование Ho и соавторов , тоже ретроспективное когортное исследование, пациенты с острым коронарным синдромом. За ними следили 3 года. В течение 3-х лет они получали клопидогрел. Было отмечено повышение смертности и повторные ОКС, т.е. инфаркты миокарда, в группе пациентов, которые получали ИПП вместе с клопидогрелем, на 25%.

В Канаде эти данные тоже получили подтверждение. Более 13 000 пациентов с ОКС. Повышение смертности было отмечено на фоне применения клопидогреля совместно с ИПП (это был омепразол) на 40%. Исключение составили больные, которые получали рабепразол и пантопразол, которые в меньшей степени влияли на CYP2C19, а также на фоне Н 2 -блокаторов тоже не было отмечено повышение смертности.

Кроме того, были работы, которые показывали изменения функции тромбоцитов, подавление функции тромбоцитов, на фоне применения клопидогреля вместе с аспирином и затем к этой комбинации добавлялся омепразол. Так вот у этих пациентов, которые получали омепразол, к 7-му дню отмечалось значительное повышение реактивности тромбоцитов. Таким образом, рабепразол и пантопразол – это те препараты, на мой взгляд, которые должны применяться пациентами с двойной антитромбоцитарной терапией.

И тоже несколько подтверждений. Исследование Sharara, которое решило поставить целью посмотреть: клопидогрель с рабепразолом или же клопидогрель с эзопразолом влияет ли на антиагрегантные свойства. Оказалось, что процент пациентов, у которых изменялась вазореактивность, был больше именно в группе клопидогреля с омепразолом.

И следующее исследование, последнее, на котором я остановлюсь. Исследователи поставили цель посмотреть влияние рабепразола на антиагрегантные свойства клопидогреля. Мы знаем рабепразол, как препарат париет, оценивающийся в нашей клинической практике. Оценивался индекс реактивности тромбоцитов. И оказалось, когда посмотрели, сравнили группу с плацебо, группу с омепразолом и группу с рабепразолом, что изменений нет, т.е. изменения статистически недостоверны. Однако когда посмотрели и оценили пациентов, которые ответили хорошо на терапию клопидогрелем, оказалось, что в группе рабепразола вот это вот изменение индекса реактивности тромбоцитов было практически таким же, как в плацебо. А вот в омепразоле это было – 43,2%. Маленькая цифра (–47,3% и –43,2%), однако она имела статистически достоверную характеристику, что говорило о том, что в группе омепразола действительно индекс реактивности тромбоцитов изменен.

Таким образом, если к нам поступает пациент с двойной тромбоцитарной терапией, то в первую очередь следует оценить риск действия нестероидных противовоспалительных средств и антитромбоцитарных препаратов. Мы их делим на пациентов высокого риска, умеренного риска и низкого риска, когда нет факторов риска. Итак, высокий риск. Осложненная язва в анамнезе, множественные факторы риска. Умеренный риск – это возраст старше 65 лет, высокая доза НПВС.

И соответственно, резюмируя все эти рекомендации, я предлагаю такую схему. ИПП при приеме антитромбоцитарных средств, еще раз хочу сказать – рабепразол, париет, назначать стоит всем больным с анамнезом язвенных осложнений, без кровотечения, лицам с анамнезом желудочно-кишечного кровотечения, всем тем, кто в данный момент получает двойную антитромбоцитарную терапию, сопутствующую антикоагулянтную терапию и имеет один из факторов риска, например, возраст, лечение ГКС или имеющие проявления гастроэзофагиальной рефлюксной болезни.

Что такое – пациент XXI столетия? В основном мы имеем дело с пациентами старше 65 лет. И вот что представляет из себя этот пациент? У этого пациента заблокировано практически все, что только можно заблокировать. С помощью блокаторов кальциевых каналов, и бета-блокаторов, и средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, мы заблокировали соответствующие рецепторы. Аспирин и клопидогрел – это циклооксигеназа и тромбоциты, тоже заблокированы. Не дай Бог, если эти пациенты еще тучные, и не дай Бог, если он применяет препараты, которые снижают уровень орлистата (ингибитор панкреатической липазы). ГМК-КоА-редуктаза с помощью розувастатина тоже заблокирована, метформином заблокирована. Поэтому более 50 пациентов, которые приходят к нам старше 6о лет, принимают более 5 препаратов. Соответственно, лекарственные взаимодействия здесь неизбежны. И конечно, в этом случае лучше выбрать то лекарственное средство, которое не будет или будет в меньшей степени вмешиваться в работу цитохрома Р450. И поэтому в этом течении между Сциллой и Харибдой у пациента с двойной антитромбоцитарной терапией или даже с одинарной тромбоцитарной терапией с одной стороны – язва и кровотечения, с другой стороны – уменьшение коронарных событий, наверно, помощь может составить рабепразол (париет). Спасибо за внимание!

(0)